DE69329574T2

DE69329574T2 - Pharmazeutisch wirksame bicyclisch heterocyclische amine

Info

Publication number: DE69329574T2
Application number: DE69329574T
Authority: DE
Inventors: E. Ayer; L. Bundy; Jon Jacobsen
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 2001-05-31
Anticipated expiration: 2013-03-17
Also published as: LV12794A; PL175327B1; HUT70954A; WO1993020078A1; PT633886E; CZ236494A3; KR950700912A; RU2103272C1; KR100284473B1; NO943655L; ES2150941T3; NO303542B1; RU94042466A; JPH08502721A; MX9301847A; SK119194A3; AU675932B2; ATE197051T1; LV12794B; EP0633886B1

Description

Diese Erfindung betrifft heterocyclische Amine, von denen einige neu sind, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die WO 87/01706, WO 87/07895, WO 88/08424 und WO 88/07527 beschreiben substituierte Verbindungen vom Aminotyp, die sich zur Behandlung derselben Krankheiten und Verletzungen wie die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen.
Die WO 92/02500 beschreibt zur Behandlung von Asthma, allergischen Störungen, Thrombose und Ischämie geeignete 2- Phenylindolderivate.
J. Heterocyclic Chem. 24:425 (1987) beschreibt Pyrrolopyrimidine, die an der Pyrimidineinheit durch Aminogruppen substituiert sind.
Die WO 91/04254 beschreibt Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, bei denen irgendwelche Substituenten am Pyrrolring einfach sind. An zwei der Stellungen bestehen die Gruppen aus H, Halogen oder Alkyl. An der dritten besteht sie aus H, Alkyl oder Aralkyl.
Venugopalan et al. beschreiben in J. Heterocyclic Chem. 25:1633 (1988) 6,7-Diemthoxypyrimido[4,5-b]indole als mögliche blutdrucksenkende Mittel. Zu den beschriebenen Verbindungen gehören 6,7-Dimethoxy-2,4-di(1-piperidinyl)-9H- pyrimido[4,5-b]indol und 6,7-Dimethoxy-2,4-di(4-methyl-1- piperazinyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol.

Zusammenfassung der Erfindung

Gegenstand einer ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die in Anspruch 1 definierte Verwendung. In ihrer zweiten Ausführungsform umfaßt die Erfindung neue Verbindungen gemäß der Definition von Anspruch 2.

Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (XXX) sind Amine und bilden als solche mit Säuren ausreichender Stärke Säureadditionssalze. Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen solche anorganischer und organischer Säuren. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gegenüber den entsprechenden freien Aminen bevorzugt, da sie besser wasserlösliche und stärker kristalline Verbindungen darstellen. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen Salze der folgenden Säuren: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Citronen- und Methansulfonsäure sowie CH&sub3;- (CH&sub2;)n1-COOH oder HOOC-(CH&sub2;)n1-COOH mit n1 gleich 0 bis 4, HOOC-CH=CH-COOH oder φ-COOH. Bezüglich anderer akzeptabler Salze vgl. Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986). Am meisten bevorzugt werden die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Maleat- und Methansulfonatsalze.
Vorzugsweise sind -NR&sub2;&submin;&sub1;R&sub2;&submin;&sub2; und -NR&sub4;&submin;&sub1;R&sub4;&submin;&sub2; identisch. Vorzugsweise bilden R&sub2;&submin;&sub1; und R&sub2;&submin;&sub2; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 1- Thiomorpholinyl oder 4-Methylpiperazin-1-yl. Insbesondere bilden R&sub2;&submin;&sub1; und R&sub2;&submin;&sub2; 1-Pyrrolidinyl oder 1-Piperazinyl vorzugsweise steht R&sub7; für -H, -CH&sub3;, -φ, 2- (1-Morpholinyl) ethyl oder 2-(1-Piperazinyl)ethyl.
Der Ausgangspunkt bei der Synthese der pharmakologisch aktiven heterocyclischen Amine (XXX) ist der halogenierte Pyrimidinring. Vor Bildung des zweiten Rings werden die letztlich gewünschten Substituenten (-NR&sub2;&submin;&sub1;R&sub2;&submin;&sub2; und -NR&sub4;&submin;&sub1;R&sub4;&submin;&sub2;) an den Heteroarylring addiert oder gebildet. Die Substituenten -NR&sub2;&submin;&sub1;R&sub2;&submin;&sub2; und -NR&sub4;&submin;&sub1;R&sub4;&submin;&sub2; können voneinander verschieden sein, zur Vereinfachung der chemischen Synthese sind sie vorzugsweise jedoch gleich. Die Bildung der tertiären Amine (-NR&sub2;&submin;&sub1;R&sub2;&submin;&sub2;, -NR&sub4;&submin;&sub1;R&sub4;&submin;&sub2;) aus halogenierten aromatischen/heteroaromatischen Verbindungen ist den Fachleuten bekannt (vgl. J. Med. Chem. 33:1145 (1990)). Im allgemeinen wird nach Bildung der gewünschten Gruppen an den C&sub2;- und C&sub4;- Stellungen der 5-gliedrige Ring nach den Fachleuten bekannten Verfahren gebildet. In einigen Fällen werden jedoch die -NR&sub2;&submin;&sub1;NR&sub2;&submin;&sub2;- und NR&sub4;&submin;&sub1;NR&sub4;&submin;&sub2;-Gruppen an das vorher gebildete heterocylische Amin (XXX) addiert. Die -NR&sub2;&submin;&sub1;NR&sub2;&submin;&sub2;- und NR&sub4;&submin;&sub1;NR&sub4;&submin; &sub2;-Gruppen können zur Bildung von Ringen einschließlich von 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperadinyl, 1-Morpholinyl, 1- Piperazinyl, 1-Aziridinyl, 1-Azetidinyl und einer Reihe anderer heterocyclischer Ringe cyclisiert werden. Diese Ringe können mit 1 bis 3 Gruppe(n) R&sub2;&submin;&sub3; substituiert sein. Wenn R&sub2;&submin; &sub3; für Alkyl steht, können an irgendeinem Kohlenstoffatom im Ring nicht mehr als 2 derartige Gruppen vorhanden sein. Wenn R&sub2;&submin;&sub3; von Alkyl verschieden ist, kann an irgendeinem Kohlenstoffatom lediglich eine derartige Gruppe vorhanden sein.
Die heterocyclischen Amine (XXX) werden nach dem Verfahren des Reaktionsschemas A und mithilfe bekannter Maßnahmen hergestellt (vgl. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky und C. W. Rees, Herausgeber, Band 4, Pergamon Press, 1984, S. 528). In Reaktionsschema A repräsentiert die Formel VII erfindungsgemäße Verbindungen, da R&sub5; und R&sup6; zusammen -Q- bilden.
Die Trihalogenpyrimidine (I) sind den Fachleuten bekannt oder im Handel erhältlich. Das bevorzugte 2,4,6- Trihalogenpyrimidin (I) besteht aus Trichlorpyrimidin (I). Ein Gemisch des Trihalogenpyrimidins (I) in einem inerten Lösungsmittel, wie THF, wird in Gegenwart eines Säurefängers mit 1 Äquivalent eines primären Amins R&sub7;-NH&sub2; (II) reagieren gelassen. Als Säurefänger eignen sich organische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat. Die Reaktionsteilnehmer werden bei erniedrigter Temperatur (-80º bis 0º) gemischt. Nachdem sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (20 bis 25º) erwärmen durfte, wird es oftmals bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylenchlorid, und einer wäßrigen anorganischen Base, wie Kaliumbicarbonat, verteilt. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird zur Abtrennung des gewünschten 4-Aminopyrimidins (III) auf Silicagel chromatographiert. Das 4-Aminopyrimidin (III) wird mit einem Überschuß eines sekundären Amins, NHR&sub2;&submin;&sub1;R&sub2;&submin;&sub2; (IV) gemischt, worauf das Gemisch 2 bis 24 h unter Rückfluß erwärmt wird. Das Gemisch darf sich dann abkühlen und wird schließlich eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird - wie zuvor beschrieben - zur Entfernung der anorganischen Salze verteilt. Das Rohprodukt wird auf übliche bekannte Weise (z. B. Kristallisation und/oder Chromatographie) gereinigt, um das gewünschte trisubstituierte Pyrimidin (V) darzustellen. Wird ein relativ nicht-flüchtiges sekundäres Amin verwendet, wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, verdünnt und danach mit einer wäßrigen anorganischen Base gewaschen. Andererseits läßt sich das erforderliche trisubstituierte Pyrimidin (V)-Zwischenprodukt durch Reagierenlassen eines 2,4- Diamino-6-halogenpyridins mit einem geeigneten primären Amin (II) bei erhöhten Temperaturen gewinnen. Das trisubstituierte Pyrimidin (V) wird mit einem α-Halogenketon, R&sub5;- CHX&sub1;-CO-R&sub6; (VI) mit X&sub1; vorzugsweise gleich -Cl oder -Br in Kontakt gebracht, um ein Ketopyrimidin-Zwischenprodukt herzustellen. Das Ketopyrimidin kann spontan bei 20 bis 25º zu dem gewünschten Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (VII) cyclisieren.
Die Cyclisierung kann durch Erwärmen des Ketopyrimidin- Zwischenprodukts in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise THF, Ethylacetat, Toluol, Methylenchlorid) in Gegenwart (oder Abwesenheit) eines milden Dehydratisierungsmittels, wie Magnesiumsulfat, eines Molekularsiebs, eines Trialkylorthoformiats und dgl., bewerkstelligt werden. Die Cyclisierung läßt sich auch durch übliches Chromatographieren des Zwischenprodukts auf Silicagel erreichen. Das Endprodukt wird durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren gereinigt. Die heterocylischen Amine (XXX) eignen sich zur Behandlung/Verhinderung von Wirbelsäulenverletzungen, milden und/oder mäßigen bis schweren Kopfverletzungen, subarachnoidaler Blutung und anschließendem ischämischem (thromboembolischem) Schlaganfall, Asthma und zur Verminderung einer Schleimbildung/Sekretion in der Lunge, von Muskeldystrophie, Adriamycin-Herztoxizität, Parkinsonismus, Alzheimer'scher Krankheit, sonstiger degenerativer neurologischer Störungen, multipler Sklerose, Organschädigung während der Reperfusion nach einer Transplantation, Hauttransplantatabstoßung, hämorrhagischem, traumatischem und septischem Schock und Störungen, z. B. schweren Verbrennungen, ARDS, entzündlichen Krankheiten, wie Knochenentzündung oder primär chronischer Polyarthritis, nephrotischem Syndrom (immunologisch), systemischem Lupus Erythematosis, allergischen Reaktionen, Diabetes, Atherosklerose, Entzündungen (dermatologische, entzündungshemmende und Antipsoriasis-Mittel), Emphysem, Krebs (begrenzt eine Metastasierung, begrenzt ein Tumorwachstum), (streßinduzierten) Geschwüren, ulceröser Colitis und Morbus Crohn. Die Verbindungen eigenen sich ferner zur prophylaktischen Behandlung vor Durchführung neurologischer Maßnahmen zur Behandlung von Herzinfarkten, allergischen Reaktionen auf Arzneimittel, Ischämie nach einer Wiederbelebung oder Migränekopfschmerzen. Die Verbindungen sind ferner in der Augenheilkunde, beispielsweise bei der Behandlung von diabetischer Retinopathie, altersbedingter Macularathrophie, Katarakten und Glaukom, lichtinduzierter Netzhautschädigung und in bei der Augenchirurgie verwendeten Spülungen einsetzbar.
Bei Menschen eignen sich die heterocyclischen Amine (XXX) der vorliegenden Erfindung zur Behandlung subarachnoidaler Blutungen und anschließender Hirngefäßspasmen, globaler cerabraler Ischämie, bei Wiederbelebung (CPR) zur Verhinderung einer postischämischen Hirnschädigung, von Hirntumoren (nervenschützend), Bell-Lähmung, sonstigen degenerativen neurologischen Störungen, Lebernekrose (beispielsweise aufgrund einer Virushepatitis), einigen Formen einer Strahlenschädigung (beispielsweise während einer Strahlenbehandlung oder aufgrund einer zufälligen Strahleneinwirkung), von Herzschädigungen nach Myocardischämie, einer Leibesfruchtstrangulierung vor der Geburt und des Leibesfruchthypoxiesyndroms, von Augenstörungen, wie Uveitis, und Sehnervenentzündung sowie von ischämischem Darmsyndrom.
Bei Menschen eignen sich die heterocyclischen Amine (XXX) zur Verhinderung einer Schädigung nach Herz-Lungen- Wiederbelebung, neurologischer oder cardiovaskulärer Chirurgie und aufgrund von Herzinfarkt, oder einer Augenschädigung nach augenchirurgischen Maßnahmen (beispielsweise Starchirurgie).
Vorzugsweise werden die heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung von Asthma (und einer Verminderung der Schleimbildung/Sekretion in der Lunge), Muskeldystrophie, Parkinsonismus, Alzheimer'scher Krankheit und Schlaganfall eingesetzt.
Im allgemeinen werden die heterocyclischen Amine (XXX) wie die Glukocortikoidarzneimittel zur Behandlung der zuvor geschilderten Störungen sowie der unten aufgeführten tierischen Leiden benutzt. Während sich die heterocyclischen Amine (XXX) sowohl bei Menschen als auch Tieren zur Behandlung derselben Leiden und zur Verhinderung einer Schädigung aufgrund derselben Probleme eigenen wie Glukocortikoide, können die heterocyclischen Amine (XXX) auch zur Behandlung einer Reihe von Leiden und zur Verhinderung einer Schädigung aufgrund von Störungen bzw. Leiden, bei denen die Glukocortikoide nicht geeignet sind, verwendet werden.
Die heterocyclischen Amine (XXX) besitzen keine Glukocortikoid-Aktivität und können folglich anders als die Glukocortikoide täglich über lange Zeit hinweg (chronische Verwendbarkeit) ohne die bei den Glukocortikoiden auftretenden Nebenwirkungen gegeben werden. Dies stellt einen deutlichen Vorteil dar.
Selbstverständlich eignen sich die einzelnen heterocyclischen Amine (XXX) in unterschiedlichem Grad zur Behandlung der einzelnen zuvor geschilderten Leiden. Den einschlägigen Fachleuten ist jedoch bekannt, daß einige der bicyclischen heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung einiger Leiden besser geeignet sind und andere sich wiederum besser zur Behandlung anderer Leiden eignen.
Die Rattenhirnmalonyldialdehyd- und Mausrückenmarkneuronenlipidperoxidationstests (Hall et al., J. of Pcol. Exptl. Ther., 258, 688-694 (1991)) identifizieren Verbindungen, die Antioxidantien mit Lipidperoxidationshemmung darstellen und sich zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen, milden und/oder mäßigen bis schweren Kopfverletzungen, degenerativen neurologischen Störungen und dgl. eignen. Der einschlägige Test ermöglicht es dem Fachmann, den relativen Grad, bis zu dem sich die einzelnen heterocyclischen Amine (XXX) i eigenen, und welche bevorzugte Verbindungen darstellen, zu bestimmen. Ein weiteres Verfahren, mit dem sich bestimmen läßt, welche speziellen Verbindungen eine Lipidperoxidation hemmen und sich folglich zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen, milden und/oder mäßigen bis schweren Kopfverletzungen, degenerativen neurologischen Störungen und dgl. eignen, wird von Pryor in Methods of Enzymology 105, 293 (1984) beschrieben. Dieser Test gestattet dem Fachmann ebenfalls eine Bestimmung des relativen Grades, bis zu dem die einzelnen heterocyclischen Amine (XXX) brauchbar sind, und das Herausfinden der bevorzugten Verbindungen. Weiterhin stellt der Mauskopfverletzungstest von Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1980) einen Test dar, aufgrund dessen der Fachmann ohne weiteres bestimmen kann, welche speziellen heterocyclischen Amine (XXX) sich zur akuten Behandlung von Rückenmarksverletzungen oder milden und/oder mäßigen bis schweren Kopfverletzungen eignen. Auch dieser Test gestattet dem Fachmann die Bestimmung des relativen Grades, bis zu dem die einzelnen heterocyclischen Amine (XXX) brauchbar sind, und das Herausfinden der bevorzugten Verbindungen. Weiterhin stellt das 48 h-Degenerationsmodell motorischer Nerven der Katze von Hall et al., Exp. Neurol., 79, 488 (1983) einen Routmetest dar, aufgrund dessen der Fachmann ohne weiteres bestimmen kann, welche speziellen heterocyclischen Amine (XXX) sich zur Behandlung chronischer degenerativer neurologischer Leiden, z. B. von Parkinsonismus, Alzheimer'scher Krankheit und dgl. eignen. Dieser Test gestattet es dem Fachmann ferner, den relativen Grad, bis zu dem die einzelnen heterocyclischen Amine (XXX) geeignet sind, zu bestimmen und bevorzugte Verbindungen herauszufinden. H. Johnson beschrieb in Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 70, 169 (1983) einen Test mit ascarissensibilisierten Rhesusaffen auf Mittel gegen Asthma.
Die Standardbedingungen zur Behandlung bestehen in einer oralen oder parenteralen, beispielsweise i. v. (d. h. durch Injektion, Infusion oder Dauertropf) oder i. m., Gabe der heterocyclischen Amine (XXX) bei einer Standarddosis von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag i. v. bis zu 10 Tage oder etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich über den Mund.
Zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen, milden und mäßigen bis schweren Kopfverletzungen, einer Schädigung nach Herz-Lungen-Wiederbelebung, Herzinfarkt, einer Organschädigung während der Reperfusion nach einer Transplantation, von hämorrhagischen, traumatischen und septischen Schocks, schweren Verbrennungen, ARDS und nephrotischem Syndrom und zur Verhinderung einer Hauttransplantatabstoßung bedient man sich der betreffenden Standardbedingungen. Eine typische Behandlung besteht in einer Einschleichdosis, beispielsweise einer i. v.-Dosis von 0,01 mg bis 2 mg/kg bei anschließender Erhaltungsdosis, beispielsweise durch i. v.- Infusion, während eines Tages bis zu einer Woche in Abhängigkeit vom speziellen Leiden des Patienten und der speziell verwendeten Verbindung. Diese Behandlung kann durch i. m.- oder orale Dosierung während Tagen, Wochen oder Monaten zur Verhinderung einer verzögerten Neuronendegeneration bei neurologischer Applikation (beispielsweise Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen) ergänzt werden.
Bei der Behandlung subarachnoldaler Blutungen und anschließenden Gehirngefäßspasmen oder ischämischem (thromboembolischem) Schlaganfall bedient man sich der Standardbedingungen. Risikopatienten werden oral vorbehandelt.
Bei der Behandlung einer übermäßigen Schleimsekretion und von Asthma werden die heterocyclischen Amine (XXX) oral, i. v. oder durch Inhalieren in Standarddosierung verabreicht. Bei der Behandlung von übermäßiger Schleimsekretion beträgt die orale Dosis an den verwendeten heterocyclischen Aminen (XXX) etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag. Die Häufigkeit der Verabreichung ist ein- bis viermal täglich. Die orale Verabreichung der heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung übermäßiger Schleimsekretion kann monate- oder sogar jahrelang dauern. Die anfälligen Individuen können einige Stunden vor einem erwarteten Problem vorbehandelt werden. Die i. v.-Dosis beträgt etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag. Die Aerosolrezeptur enthält etwa 0,01 bis etwa 1,0% der bicyclischen heterocyclischen Amine (XXX) und wird nach Bedarf etwa viermal täglich verabreicht oder benutzt.
Bei der Behandlung von Muskeldytrophie, Parkinsonismus, Alzheimer'scher Krankheit und sonstiger degenerativer neurologischer Leiden (amyotrophischer lateraler Sklerose, multipler Sklerose) werden die heterocyclischen Amine (XXX) oral in einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag ein- bis viermal pro Tag verabreicht. Die Behandlung kann jahrelang dauern.
Darüber hinaus zeigen die heterocyclischen Amine (XXX) mit oder ohne verabreichtem oralem Heparin oder systemischen Heparinfragmenten (vgl. Science 221, 719 (1983)) eine Eignung bei Störungen oder physiologischen Phänomenen in Abhängigkeit von einer Angiogenese oder Gefäßneubildung, z. B. Embryoimplantation (Antifertilität), Arthritis und Atherosklerose.
Bei der Behandlung von adriamycininduzierter Herztoxizität werden die heterocyclischen Amine (XXX) oral oder i. v. in einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 50, vorzugsweise von 0,5 bis etwa 10 mg/kg/Tag verabreicht. Die heterocyclischen Amine (XXX) werden vorzugsweise gemeinsam mit dem i. v.- verabreichten Adriamycin gegeben oder der Patient wird mit den heterocyclischen Aminen (XXX) vorbehandelt.
Zur Prophylaxe vor und zur Verhinderung einer Schädigung nach neurologischer oder cardiovaskulärer Chirurgie werden die heterocyclischen Amine (XXX) unter Standardbedingungen eingesetzt. Der Patient kann mit einer einzigen i. v.- oder i. m.-Dosis unmittelbar vor dem chirurgischen Eingriff oder oral vor und nach dem chirurgischen Eingriff (vor)behandelt werden.
Bei der Behandlung von Knochenentzündung oder primär chronischer Polyarthritis und sonstiger entzündlicher Erkrankungen werden die heterocyclischen Amine (XXX) oral oder i. m. in Dosen von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich gegeben. Oral wird das Arzneimittel über Monate oder Jahre hinweg oder zusammen mit sonstigen steroidalen oder nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln gegeben. Die Einschleichdosis bei Patienten mit schwereren rheumatischen Leiden kann i. v. gegeben werden. Anschließend wird ein i. v.-Tropf bis zu 24 h oder mehr angelegt. Darüber hinaus kann man sich einer intraarteriellen Verabreichung bedienen.
Bei der Behandlung von allergischen Arzneimittelreaktionen werden die heterocyclischen Amine (XXX) in einer Dosis von etwa 0,05 bis 20 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich oder oral und i. v. gegeben. Eine typische Behandlung umfaßt eine i. v.-Einschleichdosierung und anschließende orale Dosierung während einiger Tage oder mehr.
Bei der Behandlung von Atherosklerose und Emphysem werden die heterocyclischen Amine (XXX) oral in einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich monate- oder jahrelang verabreicht.
Bei der Behandlung entzündlicher Hautleiden einschließlich Psoriasis werden die heterocyclischen Amine (XXX) oral in einer Dosis von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/kg/Tag ein- bis viermal täglich oder topisch als Creme, Salbe oder Lotion oder einer äquivalenten Dosierform in einer Konzentration von etwa 0,05 bis etwa 5% so lange wie nötig gegeben. Bei der Behandlung dieser Leiden können die heterocyclischen Amine (XXX) zusammen mit steroidalen Mitteln benutzt werden.
Die heterocyclischen Amine (XXX) eignen sich zur Verhinderung und Behandlung von Streßgeschwüren und von durch Arzneimittel, z. B. nicht-steroidale entzündungshemmende Verbindungen (NOSAC), hervorgerufener Magenintoleranz. Streßgeschwüre sind Geschwüre, die sich nach Einwirkung drastischer Ereignisse, wie Trauma, Verbrennungen, Sepsis, umfangreichen chirurgischen Maßnahmen, akuter Krankheit und dgl. entwickeln. Patienten in Intensivstationen sind für die Entwicklung von Streßgeschwüren besonders anfällig. Streßgeschwüre können auch Läsionen umfassen, die zu Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt führen können. Solche Blutungen lassen sich durch diese Verbindungen höchst wahrscheinlich verhindern. NOSAC umfassen Arzneimittel, wie Ibuprofen, Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam und dgl., wie sie üblicherweise bei Schmerzzuständen eingenommen werden. Sie sind oftmals von einer durch Schmerzen und zu Blutungen führenden Wunden gekennzeichneten Magen-Darm- Intoleranz begleitet. Die heterocyclischen Amine (XXX) werden vorzugsweise auf oralem Weg entweder als Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, in Dosen von etwa 5 bis etwa 500 mg zwei- bis dreimal täglich verabreicht. Die Behandlung ist entweder präventiv, d. h. sie beginnt vor der Geschwürbildung bei Risikopatienten für die Entwicklung solcher Läsionen oder therapeutisch, d. h. nachdem sich die Geschwüre gebildet haben. Bei Patienten, deren klinischer Zustand ein Schlucken oraler Verabreichungsformen ausschließt, werden die heterocyclischen Amine (XXX) entweder über eine durch die Nase eingeführte Magensonde oder parenteral, d. h. i. v. oder i. m., verabreicht. Die parenteralen Dosen reichen von etwa 1 bis 100 mg und werden ein- bis viermal pro Tag oder i. v. verabreicht.
Bei Hunden eignen sich die heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung von Verletzungen, Zwischenwirbelkrankheiten (Bandscheibenvorfall), traumatischem Schock, Flohbissen und sonstigen Allergien.
Bei Pferden eignen sich die heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung von endotoxischem oder septischem Schock nach einer Kolik, zur Vorbehandlung vor chirurgischer Kolikbehandlung und zur Behandlung von Founder (Laminitis).
Bei Rindern eignen sich die heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung akuter coliformer Mastitis, Rindermastitis, akuter allergischer Reaktion auf eine Futterlotimpfung und von Fleckfieber.
Bei Schweinen eignen sich die heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung von Schweinestreßsyndrom und Wärmestreßsyndrom.
Der Ausdruck "Behandlung" oder "behandeln" wird in diesem Patent in breitem Sinne benutzt und umfaßt sowohl die Behandlung eines vorhandenen Leidens als auch die Verhinderung - falls möglich, wie dem Fachmann bekannt - das Auftreten desselben Leidens. So können beispielsweise die heterocyclischen Amine (XXX) zur Behandlung von existierenden Asthmazuständen und zur Verhinderung des Auftretens zukünftiger Asthmaanfälle genutzt werden. Die heterocyclischen Amine (XXX) eignen sich beispielsweise zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen und zur Verhinderung einer Abstoßung von Hauttransplantaten.
Die heterocyclischen Amine (XXX) können in dem Fachmann bekannter Weise zur Behandlung der aufgeführten Leiden zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet werden.
Die genaue Dosis und Häufigkeit der Verabreichung hängen von den speziell verwendeten heterocyclischen Aminen (XXX), dem speziellen zu behandelnden Leiden, der Schwere des zu behandelnden Leidens, dem Alter, Gewicht, Allgemeinzustand des speziellen Patienten und eventuellen sonstigen vom Patienten eingenommenen Medikamenten in dem Fachmann bekannter Art und Weise ab. Sie lassen sich durch Bestimmen des Blutspiegels oder der Konzentration der heterocyclischen Amine (XXX) im Patientenblut und/oder des Ansprechens des Patienten auf das speziell zu behandelnde Leiden ab.

Definitionen und Übereinkünfte

Die im folgenden angegebenen Definitionen und Erläuterungen für verwendete Ausdrücke gelten für dieses gesamte Dokument einschließlich der Beschreibung und Ansprüche.

I. Übereinkünfte bezüglich Formeln und Definition von Variablen

Die chemischen Formeln, die durch die in der Beschreibung und in den Ansprüchen die verschiedensten Verbindungen oder Molekülbruchstücke dargestellt sind, können neben den ausdrücklich festgelegten Strukturmerkmalen variable Substituenten enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit tiefstehender Zahl, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri" mit "i" gleich einer ganzen Zahl, identifiziert. Diese variablen Substituenten sind entweder ein- oder zweiwertig, d. h. sie repräsentieren eine an die Formel durch eine oder zwei chemische Bindung(en) gebundene Gruppe. Eine Gruppe Z&sub1; steht beispielsweise für eine zweiwertige Variable, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-C(=Z&sub1;)H gebunden ist. Die Gruppen Ri und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)H&sub2; gebunden sind. Wenn chemische Formeln - wie oben - linear dargestellt sind, sind die in Klammern gehaltenen variablen Substituenten an das Atom unmittelbar zur Linken des in Klammern geschriebenen variablen Substituenten gebunden. Wenn zwei oder mehrere aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern gesetzt sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das zur Linken unmittelbar vorhergehende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden. So sind in der angegebenen Formel beide Reste Ri und Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Für irgendein Molekül mit einem etablierten System einer Kohlenstoffatomnumerierung, z. B. Steroide, werden ferner diese Kohlenstoffatome als Ci, mit "i" gleich einer ganzen Zahl entsprechend der Kohlenstoffatomzahl bezeichnet. So bezeichnet beispielsweise C&sub6; die 6-Stellung oder Kohlenstoffatomzahl in dem Steroidkern in der dem Fachmann auf dem Gebiet der Steroidchemie geläufigen traditionellen Bezeichnung. In gleicher Weise steht der Ausdruck "R&sub7;" für einen variablen Substituenten (entweder einwertig oder zweiwertig) in C&sub7;-Stellung.
Chemische Formeln oder Teile derselben in linearer Anordnung bezeichnen Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" steht im allgemeinen für eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. So bezeichnet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; eine 2-substituierte-1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise steht das Symbol "="für eine Doppelbindung, beispielsweise CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3;. Das Symbol " "steht für eine Dreifachbindung, beispielsweise HC C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: - CO- oder -C(=O)-, wobei erstere aus Gründen der Einfachheit bevorzugt wird.
Chemische Formeln cyclischer (Ring-)Verbindungen oder von Molekülfragmenten lassen sich in linearer Art und Weise darstellen. So kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin linear als N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl-CH=C*H dargestellt werden, wobei übereinkunftsgemäß die mit einem Sternchen (*) markierten Atome miteinander unter Ringbildung verbunden sind. In gleicher Weise kann das cyclische Molekülfragment 4- (Ethyl)-1-piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; wiedergegeben werden.
Eine starre cyclische (Ring-)Struktur für irgendwelche hierin beschriebenen Verbindungen legt für die an jedem Kohlenstoffatom der starren cyclischen Verbindung hängenden Substituenten eine Orientierung im Bezug auf die Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen mit zwei an einem Kohlenstoffatom, das Teil eines cyclischen Systems bildet, hängenden Substituenten, -C(X&sub1;)(X&sub2;)-, können die beiden Substituenten entweder in axialer oder äquatorialer Position relativ zum Ring vorliegen und zwischen axial/äquatorial wechseln. Die Position der beiden Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fest. Während einer der Substituenten gelegentlich in der Ringebene (äquatorial) anstatt über oder unter der Ebene (axial) liegen kann, liegt ein Substituent immer über dem anderen. In solche Verbindungen darstellenden chemischen Strukturformeln wird ein Substituent (X&sub1;), der "unter" einem anderen Substituenten (X&sub2;) liegt, als in Alpha(α)-Konfiguration befindlich identifiziert und durch eine unterbrochene, gepunktete oder gestrichelte Bindungslinie zu dem Kohlenstoffatom, d. h. durch das Symbol "---" oder "..." identifiziert. Der entsprechende Substituent "über" (X&sub2;) dem anderen (X&sub1;) wird als in Beta(β)-Konfiguration befindlich bezeichnet und durch eine ununterbrochene Linie zu dem Kohlenstoffatom angegeben.
Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Definition der Variablen zusammen genommen und/oder getrennt genommen werden. Wenn beispielsweise eine Variable Ri an einem Kohlenstoff wie folgt -C(=Ri)- hängt, könnte sie zweiwertig sein und als Oxo oder Keto oder als eine Carbonylgruppe (-CO-) bildend bezeichnet werden oder für zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α -Ri-j und β -Ri-k stehen.
Wenn eine zweiwertige Variable Ri derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, besitzt die zur Definition der zweiwertigen Variablen benutzte Übereinkunft die Form "α -Ri-j : β -Ri-k" oder irgendeiner Variante hiervon. In einem solchen Fall sind beide Reste α -Ri-j und β -Ri-k wie folgt -C(α -Ri-j) (β -Ri-k)- an das Kohlenstoffatom gebunden. Wenn beispielsweise die zweiwertige Variable R&sub6;, -C(=R&sub6;)- derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, sind die beiden einwertigen variablen Substituenten α -R&sub6;&submin;&sub1; : β -R&sub6;&submin;&sub2;, ... α -R&sub6;&submin;&sub9; : β -R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; und dgl. unter Bildung von -C(α -R&sub6;&submin;&sub1;) (β - R&sub6;&submin;&sub2;)-, ... -C(α -R&sub6;&submin;&sub9;)(β -R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- und dgl. In gleicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1;-C(=R&sub1;&sub1;)- die einwertigen variablen Substituenten α -R&sub1;&sub1;&submin;&sub1; : β -R&sub1;&submin;&sub1;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β- Orientierungen nicht existieren (beispielsweise infolge der Anwesenheit einer Kohlenstoffdoppelbindung im Ring) und für einen an ein Kohlenstoffatom, das keinen Teil eines Rings bildet, gebundenen Substituenten gilt die angegebenen Übereinkunft ebenfalls, wobei die α- und β-Bezeichnungen weggelassen werden.
Genauso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten auch zusammen eine zweiwertige Variable bildend definiert werden. So können beispielsweise in der Formel -C&sub1;(Ri)H- C&sub2;(Rj)H- (C&sub1; und C&sub2; stehen willkürlich für ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj derart definiert werden, daß sie zusammen
(1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder
(2) eine zweiwertige Gruppe, z. B. Oxa (-O-) bilden und die Formel demnach ein Epoxid umschreibt. Wenn Ri und Rj zusammengenommen eine komplexere Einheit, z. B. die Gruppe -X-Y-, bilden, ist die Orientierung der Einheit derart, daß C&sub1; in der angegebenen Formel an C und C&sub2; an Y gebunden sind. Übereinkunftgemäß bedeutet folglich die Bezeichnung "... Ri und Rj zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-..." ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-" bedeutet jedoch ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Die erste Art benutzt ein Präfix zu dem gesamten Namen der Variablen, z. B. "C&sub1;-C&sub4;", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen entsprechend der Mindestzahl und Höchstzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen bedeuten. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Abstand getrennt. So steht beispielsweise "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen hiervon, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges gesagt ist). Wenn dieses Präfix angegeben ist, steht es für den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen. So steht C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl für eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO- mit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art wird der Kohlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils der Definition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" eingeklammert und unmittelbar vor (ohne Zwischenraum) den Teil der festzulegenden Definition gesetzt wird. Aufgrund dieser gewählten Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4; Alkoxycarbonyl, da der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;" sich lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. Während C&sub2;-C&sub6; Alkoxyalkyl und (C&sub1;-C&sub3;) Alkoxy (C&sub1;-C&sub3;) alkyl Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen festlegen, unterscheiden sich in ähnlicher Weise beide Definitionen, da es erstere Definition ermöglicht, daß entweder der Alkoxy- oder Alkylteil alleine 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
Wenn die Ansprüche einen recht komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, findet sich am Ende der den speziellen Substituenten benennenden/bezeichnenden Phrase eine Bezeichnung (in Klammern), die demselben (derselben) Namen/Bezeichnung in einer der Reaktionsschemata, die auch die chemische Strukturformel des speziellen Substituenten offenbaren, entspricht.

II. Definitionen

Sämtliche Temperaturen sind Grad Celsius.
TLC steht für Dünnschichtchromatographie.
THF steht für Tetrahydrofuran.
DMF steht für Dimethylformamid.
Salzlake steht für ein gesättigtes wäßriges Natriumchloridgemisch.
IR steht für Infrarotspektroskopie.
CMR steht für C-13-Magnetresonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) stromabwärts von Tetramethylsilan angegeben.
NMR steht für (Proton)magnetische Kernresonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) stromabwärts von Tetramethylsilan angegeben.
TMS steht für Tetramethylsilan.
-Φ steht für Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
MS steht für Massenspektrometrie ausgedrückt als M/Z oder Masse / Ladungseinheit. [M + H]&spplus; bezeichnet das positive Ion einer Mutterverbindung plus ein Wasserstoffatom.
EI steht für Elektronenstoß. CI steht für chemische Ionisierung. FAB steht für Bombardierung mit schnellen Atomstrahlen.
HRMS steht für Hochrückmischmassenspektrometrie. Ether bezeichnet Diethylether.
"Pharmazeutisch akzeptabel" bezeichnet diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkten und für den mit der Zurichtung befaßten Arzneimittelchemiker aus physikalisch/chemischen Gesichtspunkten bezüglich Zusammensetzung, Rezeptur, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
Bei Verwendung von Lösungsmittelpaaren sind die Verhältnisse der verwendeten Lösungsmittel als Volumen/Volumen (v/v) angegeben.
Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel angegeben ist, ist das Verhältnis Feststoff/Lösungsmittel als Gewicht/Volumen (g/v) angegeben.

Beispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen. Insbesondere sind die Verbindungen der Beispiele 8 bis 12 bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung. Die Verbindung des Beispiels 8 wird am meisten bevorzugt. Die Beispiel A, B, C und D veranschaulichen detailliert in den anderen Beispielen durchgeführte Maßnahmen.

Beispiel 1

2,6-Dichlor-4-methylaminopyrimidin (III)

2,4,6-Trichlorpyrimidin (I, 30 g) wird in eine Suspension von Methylaminhydrochlorid (II, 10 g) in THF (250 ml) eingetragen, worauf das Gemisch auf -6º gekühlt und langsam mit Diisopropylethylamin (55 ml) versetzt wird. Nach dreitägigem Rühren des Gemischs bei 20 bis 25º wird es unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Methylenchlorid (1/1) auf Silicagel (75 g) absorbiert und auf eine in Ethylacetat/Hexan (1/1) gepackte Silicagel (1 kg)-Säule appliziert. Das Eluieren erfolgt mit Ethylacetat/Hexan (1/1), wobei 500 ml Fraktionen aufgefangen werden. Die geeigneten Fraktionen (8 bis 14) werden gepoolt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. NMR (CDCl&sub3;) 6.29, 6.2 und 2.9 δ.

Beispiel 2

4-Methylamino-2,6-di(1-pyrrolidinyl)pyrimidin (V)

Pyrrolidin (IV, 25 ml) wird zu 2,6-Dichlor-4- methylaminopyridin (III, Beispiel 1, 1,81 g) (exotherm) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 23 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, danach abkühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltenen Rückstand wird zwischen Ethylacetat und wäßriger Kaliumbicarbonatlösung verteilt. Die Phasen werden getrennt, worauf die organische Phase zu einem Feststoff eingeengt wird. Der Feststoff wird aus Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung eines Fp von 100,5 bis 103º erhalten wird. NMR (CDCl&sub3;) 4.74, 3.51, 3.43, 2.81 und 1.9δ. CMR (CDCl&sub3;) 164.50, 161.92, 160.18, 70.78, 46.06, 45.85, 28.47, 25.44, 25.19δ.
Andererseits läßt sich die Titelverbindung auch durch Umsetzen von 4-Chlor-2,6-di(1-pyrrolidinyl)pyrimidin und Methylamin (II) in Pyridin in einem Druckrohr bei 100º herstellen. MS (M+)247.

Beispiel 3

2-[(2,6-Dichlorpyrimidin-4-yl)amino]ethanol (III)

Nach den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 1 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von Ethanolamin (II, 1,65 ml) und 2,4,6-Trichlorpyrimidin (I, 5,00 g) die Titelverbindung erhalten. NMR (CDCl&sub3;) 6.33, 3.86, 3.59, 1.59 δ.

Beispiel 4

2-[(2,6-Di(1-pyrrolidinyl)pyrimidin-4-yl)amino]ethanol (V)

Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen von Beispiel 2 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von Pyrrolidin (IV, 10,0 ml) und 2-[(2,6-Dichlorpyrimidin- 4-yl)amino]ethanol (III, Beispiel 3, 2,77 g) die Titelverbindung eines Fp von 138 bis 140º erhalten. IR (Mineralöl) 1600, 1571, 1508, 1476, 1449, 1432, 1417, 1343 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 5.9-6.6, 4.8-5.1, 4.76, 3.74, 3.25-3.6, 1.7-2.0 8; MS (m/z)277, 249, 233 und 205.

Beispiel 5

4-tert.-Butylamino-2,6-dichlorpyrimidin (III)

Tert.-Butylamin (II; 6,23 ml) wird bei einer Temperatur von -20º (Temperatur steigt auf -14º) langsam in 2,4,6- Trichlorpyrimidin (I, 10,0 g) eingetragen. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (9,50 ml) wird das Gemisch 72 h bei 20 bis 25º gerührt. Beim basischen Aufarbeiten (Ethylacetat, 1 N Kaliumbicarbonat, Magnesiumsulfat) und Reinigen durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (9/1), Poolen und Einengen der gewünschten Fraktionen erhält man die Titelverbindung eines Fp von 192-193º. NMR (CDCl&sub3;) 6.29, 1.44 δ.

Beispiel 6

4-tert.-Butylamino-2,6-(1-pyrrolidinyl)pyrimidin (V).

Pyrrolidin (IV, 10,0 ml) wird bei -10º in 4-tert.- Butylamino-2,6-dichlorpyrimidin (III, Beispiel 5, 3,55 g) eingetragen, worauf das Gemisch 30 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Nach dem Abkühlen auf 20-25º, basischem Aufarbeiten (Ethylacetat, 1 N Kaliumbicarbonat, Waschen mit Salzlake, Magnesiumsulfat) erhält man die Titelverbindung in Form einer Flüssigkeit. NMR (CDCl&sub3;) 4.78, 4.26, 3,3-3.6, 1.85-2.0 und 1.41 δ.

Beispiel 7

2-Bromcyclohexanon (VI)

In einem 100 ml fassenden Kolben wird ein Gemisch aus Cyclohexanon (3,25 ml) in 30 ml Ethylacetat/Chloroform (1/1) vorgelegt. Das gerührte Gemisch wird in einer Portion mit festem Kupferbromid (13,96 g) versetzt. Der Kolbeninhalt wird 1,25 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, dann auf 20-25º abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit 20- ml-Portionen eines gesättigten Natriumbicarbonatgemischs gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Hierbei wird ein Öl (4,29 g) erhalten. Dieses wird auf 455 g Silicagel chromatographiert. Das Eluiermittel (3,5 l) besteht aus Ethylacetat/Hexan (19/l) und anschließend (9/1, 1,5 l). Ähnliche Fraktionen werden aufgrund ihrer TLC-Homogenität vereinigt und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. NMR (CDCl&sub3;, TMS) 4.45, 3.04-2.94, 2.39-2.19, 2.05-1.94, 1.87-1.71 δ.

Beispiel 8

5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-5H- pyrimido[4,5-b]indol (VII)

In einem 200 ml fassenden Kolben wird ein Gemisch aus 4- Methylamino-2,6-di(1-pyrrolidinyl)pyrimidin (V, Beispiel 2, 1,54 g), Diisopropylethylamin (1,15 ml) und 80 ml Acetonitril vorgelegt und unter Rühren bei 20-25º mit 2- Bromcyclohexanon (VI, Beispiel 7, 1,11 g) versetzt. Nach 29-stündigem Erwärmen auf Rückflußtemperatur wird der Kolbeninhalt auf 0ºC gekühlt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung eines Fp von 196-200º erhalten wird. NMR (CDCl&sub3;, TMS) 3.68, 3.59, 3.51,2.72, 2.61, 1.94-1.77 δ.

Beispiel 9

5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-5H- pyrimido[4,5-b]indol, Monomethansulfonat (VII-Salz)
Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen von Beispiel D und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von 5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-5H- pyrimido[4,5-b]indol (VII, Beispiel 8) die Titelverbindung eines Fp von 178-182º erhalten. NMR (CDCl&sub3;, TMS) 3.81-3.73, 2.78, 2.67, 2.57, 2.01-1.76 δ; HRMS (EI, m/z) M&spplus; beobachtet = 325.2273; berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5; = 325.2266, sonstige Ionen beobachtet bei m/z 297, 270, 256, 162, 141. IR (Mineralöl) 2269, 1625, 1569, 1442, 1247, 1164, 1036, 766 cm&supmin;¹.

Beispiel 10

9-Methyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol

Eine Suspension von 5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-2,4-di(1- pyrrolidinyl)-5H-pyrimido[4,5-b]indol (VII, Beispiel 8, 1,86 g) und Palladium-auf-Kohle (10%, 1,52 g) in Decalin (225 ml) wird 45 min auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen, einer chromatographischen Reinigung (auf Silicagel, Hexan, danach Aceton/Methylenchlorid (2/98)) und anschließendem Umkristallisieren (Methylenchlorid/Hexan) erhält man die Titelverbindung eines Fp von 153-154º. NMR (CDCl&sub3;) 7.88, 7.23, 7.10, 3.92, 3.75, 3.65 und 1.95; HRMS (EI)M+ beobachtet bei m/z 321.1957, berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub5; = 321.1953.

Beispiel 11

5,6,7,8-Tetrahydro-2,4-di(1-pyrrolidinyl)1H-pyrimido[4,5- b]indol (VII)

Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen von Beispiel 8 wird ausgehend von 4-tert.-Butylamino-2,6-di(1- pyrrolidinyl)pyrimidin (V, Beispiel 6) anstelle des Produkts von Beispiel 2 das 9-tert.-Butylderivat der Titelverbindung erhalten. Die Entfernung der tert.-Butylgruppe erfolgt entsprechend den Maßnahmen des Beispiels A.
Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels B wird das Methansulfonatsalz der Titelverbindung mit einem Fp von 253-254º erhalten. NMR (CDCl&sub3;, TMS) 12.47, 11.99, 3.74, 3.60, 2.89, 2.67, 1.93, 1.78 δ; MS (freie Base) berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub5;N&sub5; = 311.2110, gefunden = 311.2109.

Beispiel 12

5,6,7,8-Tetrahydro-9-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2,4-di(1- pyrrolidinyl)-5H-pyrimido[4,5-b]indolmaleat (VII)

Entsprechend den allgemeinen Maßnahmen des Beispiels 8 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von 2-[(2,6-Di(1-pyrrolidinyl)pyrimidin-4-yl)amino]ethanol (V, Beispiel 4), das N-9-Hydroxyethylzwischenprodukt entsprechend der Titelverbindung erhalten. Eine Umwandlung dieses Zwischenprodukts in die Titelverbindung erfolgt nach den allgemeinen Maßnahmen der Beispiele C und D unter Durchführung unkritischer Änderungen. Der Fp beträgt 155- 157º. MS (freie Base) berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub7; = 423.3110, gefunden = 423.3113.

Beispiel A

Trifluoressigsäure (18,0 ml) wird langsam bei 0º in ein Gemisch aus 7-tert.-Butyl-6-phenyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (1,2 g) und Methylenchlorid (4,0 ml) eingetragen, worauf sich das Gemisch auf 20-25º erwärmen darf. Nach 4-stündigem Rühren bei 20-25º wird das Gemisch eingeengt und basisch aufgearbeitet (Chloroform, 1 N Natriumhydroxid, Natriumsulfat). Hierbei wird 6-Phenyl-2,4- di(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin erhalten.

Beispiel B

Eine Suspension von 6-Phenyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-7- methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (500 mg) in 50 ml 2- Propanol/Wasser (95/5) wird mit 4,7 ml eines Gemischs aus 0,308 M Methansulfonsäure und 2-Propanol/Wasser (95/5) versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 1 h bei 20-25º gerührt wird. Innerhalb von 1 h wurde das Reaktionsgemisch homogen. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird bei 5º 30 min im Dunkeln mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1,70 ml) verrieben. Der Feststoff wird im Dunkeln isoliert und im Vakuumofen (24 h, 0,005 mm, 40º) getrocknet, wobei 7-Methyl-6- phenyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, Methansulfonat erhalten wird.

Beispiel C

Methansulfonylchlorid (0,25 ml) wird bei 0º in ein Gemisch aus 2-[6-Phenyl-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl]ethanol (0,83 g), Triethylamin (1,0 ml) und THF (20 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h bei 0º verrührt, dann mit Eis abgeschreckt und schließlich eingeengt wird. Beim wäßrigen Aufarbeiten (Ethylacetat, Waschen mit Salzlake, Magnesiumsulfat) erhält man 2-[6-Phenyl-2,4- di(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7- yl]ethylmethansulfonat.

Beispiel D

Ein Gemisch aus Piperazin (10,3 g) in Acetonitril (25 ml) wird bei 20-25º in ein Gemisch aus 2-[6-Methyl-2,4-di(1- pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7- yl]ethylmethansulfonat (0,875 g), Natriumiodid (10,0 mg), Kaliumcarbonat (1,18 g) und Acetonitril (25 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 7 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Nach dem Abkühlen auf 20-25º, basischem Aufarbeiten (1 N Kaliumcarbonat, Methylenchlorid, Natriumsulfat) und Reinigen durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid (5/95), Poolen und Einengen der gewünschten Fraktionen erhält man 6-Methyl-7-[2-(1- piperazinyl)ethyl)]-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin. Reaktionsschema A

Claims

1. Verwendung eines tricyclischen heterocyclischen Amins der Formel:

worin bedeuten:

Q - (CH&sub2;)&sub3;&submin;&sub5; oder -CR&sub5;&sub6;&submin;&sub1;=CR&sub5;&sub6;&submin;&sub2;-CR&sub5;&sub6;&submin;&sub3;=CR&sub5;&sub6;&submin;&sub4; mit R&sub5;&sub6;&submin;&sub1;, R&sub6;&submin;&sub2; R&sub5;&sub6;&submin;&sub3; und R&sub5;&sub6;&submin;&sub4; gleich -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH&sub3;, - OCH&sub2;-φ -NO&sub2;, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCH&sub3;, N(CH&sub3;)&sub2; oder - CO&sub2;R&sub5;&sub6;&submin;&sub5;, worin R&sub5;&sub6;&submin;&sub5; ist -H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl oder C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl;

R&sub2;&submin;&sub1;

(A) -H oder

(B) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, ggf. substituiert durch 1 bis 4

(1) -F,

(2) -Cl,

(3) -OR&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, worin R&sub2;&submin;&sub1;&sub0; ist

(a) -H,

(b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(c) Phosphat,

(d) Sulfat,

(e) -CO-R&sub2;&submin;&sub1;&sub2; mit R&sub2;&submin;&sub1;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub6;-C&sub9;- Aralkyl,

(f) -CO-NR&sub2;&submin;&sub1;&sub2;NR&sub2;&submin;&sub1;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub1;&sub2; und R&sub2;&submin;&sub1;&sub3;, die gleich oder verschieden sind, gleich -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,

(g) Sulfamat,

(h) Glucosyl,

(i) Galactosyl,

(j) Glucoronsäure,

(k) Maltosyl,

(l) Arabinosyl,

(m) Xylosyl,

(n) -CO-CH(NH&sub2;)-H,

(o) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub3;,

(p) -CO-CH(NH&sub2;)-CH(CH&sub3;)&sub2;,

(q) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;,

(r) -CO-CH(NH&sub2;)-CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub3;,

(s) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-OH,

(t) -CO-CH(NH&sub2;)-CH(OH)-CH&sub3;,

(u) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-φ

(v) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-[p-Phenyl]-OH,

(w) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-[2-Indolyl],

(x) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-SH,

(y) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub3;,

(z) -CO-C*H-NH-CH&sub2;-CH&sub2;-C*H&sub2;, worin * anzeigt, daß die (damit) gekennzeichneten Kohlenstoffatome miteinander unter Bildung eines heterocyclischen Rings verbunden sind,

(aa) -CO-C*H-NH-CH&sub2;-CH(OH)-C*H&sub2;, worin * anzeigt, daß die (damit) gekennzeichneten Kohlenstoffatome miteinander unter Bildung eines heterocyclischen Rings verbunden sind,

(bb) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-COOH,

(cc) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CONH&sub2;,

(dd) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-COOH,

(ee) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CONH&sub2;,

(ff) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-C*-NH-CH=N-C*H= , worin * anzeigt, daß die (damit) gekennzeichneten Kohlenstoffatome miteinander unter Bildung eines heterocyclischen Rings verbunden sind,

(gg) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH-C(=NH)-NH&sub2;,

(hh) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(ii) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-NH&sub2;,

(jj) -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(kk) -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(ll) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(mm) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH-CO-NH&sub2;

(nn) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-OH oder

(4) -N(R&sub2;&submin;&sub1;&sub4;)&sub2; worin R&sub2;&submin;&sub1;&sub4; gleich oder verschieden sein kann und bedeutet:

(a) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ggf. substuiert durch 1 bis 3 -OH oder -OCH&sub3;

(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl,

(c) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,

(d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylalkyl,

(e) -φ

(f) -SO&sub2;-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl

(g) CH&sub3;-C*-O-CO-O-C*-CH&sub2;-, worin * anzeigt, daß die (damit) gekennzeichneten Kohlenstoffatome über eine Doppelbindung unter Bildung eines 5-gliedrigen Rings aneinander gebunden sind, und

R&sub2;&submin;&sub2;

(A) -H oder

(B) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, ggf. substituiert durch 1 bis 4

(1) -F,

(2) -Cl,

(3) -OR&sub2;&submin;&sub1;&sub0; mit R&sub2;&submin;&sub1;&sub0; in der zuvor angegebenen Definition,

(4) -N(R&sub2;&submin;&sub1;&sub4;)&sub2;, worin die einzelnen Reste R&sub2;&submin;&sub1;&sub4; gleich oder verschieden sein können und obiger Definition entsprechen, oder

R&sub2;&submin;&sub1; und R&sub2;&submin;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus

(A) 1-Pyrrolidinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3;, wobei R&sub2;&submin;&sub3; ausgewählt ist aus:

(1) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ggf. substituiert mit 1 bis 3 -OH oder -OCH&sub3;,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl, ggf. substituiert mit 1 bis 3 -OH oder -OCH&sub3;,

(3) C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl

(4) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl

(5) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl,

(6) =O

(7) -OH,

(8) -C N,

(9) -CO&sub2;R&sub2;&submin;&sub4; mit R&sub2;&submin;&sub4; gleich

(a) -H,

(b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(c) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aryl,

(d) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Aralkyl,

(10) -NH&sub2;,

(11) -Cl,

(12) -F,

(13) -Br,

(14) -φ ggf. substituiert durch 1 bis 3 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH&sub3;, -OCH&sub2;&submin;&sub4;, -NO&sub2;, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, -NH&sub2;, -NHCH&sub3;, N(CH&sub3;)&sub2;, -CO&sub2;R&sub2;&submin;&sub4; mit R&sub2;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Definition, oder

(15) -(CH&sub2;)n4NR&sub2;&submin;&sub6;R&sub2;&submin;&sub7;, Wobei R&sub2;&submin;&sub6; und R&sub2;&submin;&sub7; gleich oder verschieden sind und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen heterocyclischen Ring -N*-(CH&sub2;)n6-R&sub2;&submin;&sub8;-(CH&sub2;)n5*, wobei * anzeigt, daß die (damit) markierten Atome miteinander unter Ringbildung verbunden sind, wobei n&sub4; = 0 bis 3, n&sub5; = 1 bis 5, n&sub6; = 0 bis 3 und R&sub2;&submin;&sub8; ist

(a) -CH&sub2;-,

(b) -O-,

(c) -S- oder

(d) -NR&sub2;&submin;&sub4; mit R&sub2;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Definition;

(B) 1-Piperidinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der oben angegebenen Definition;

(C) 1-Morpholinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(D) 1-Piperazinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition und ggf. substituiert in 4-Stellung durch R&sub2;&submin;&sub5; mit R&sub2;&submin;&sub5; gleich

(1) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ggf. substituiert durch 1 bis 3 -OH oder -OCH&sub3;,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl,

(3) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,

(4) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylalkyl,

(5) -φ

(6) -SO&sub2;-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,

(7) CH&sub3;-C*-O-CO-O-C*-CH&sub2;-, worin * anzeigt, daß die (damit) markierten Kohlenstoffatome miteinander über eine Doppelbindung unter Bildung eines 5-gliedrigen Rings verbunden sind;

(E) 1-Aziridinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 2 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(F) 1-Azetidinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(G) 1-Hexamethylenimino, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(H) 1-Pyrrolyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(I) 1-Imidazolyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(J) 1-Pyrazoyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(K) 1-Pyrazalidinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(L) 1,2,3-Triazolyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(M) 1,2,4-Triazolyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(N) 1-Tetrazolyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(O) 1-Thiomorpholinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

(P) 1-Thiazolidinyl, ggf. substituiert am Kohlenstoff durch 1 bis 3 R&sub2;&submin;&sub3; mit R&sub2;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Definition;

worin R&sub2;&submin;&sub3; und R&sub2;&submin;&sub5; den zuvor angegebenen Definitionen

entsprechen, und

worin R&sub2;&submin;&sub9; ist

(A) -(CH&sub2;)n4 mit n&sub4; = 1 bis 3

(B) -CH&sub2;OCH&sub2;,

(C) -CH&sub2;SCH&sub2;,

(D) -CH&sub2;SO&sub2;CH&sub2;,

(E) -CH&sub2;S,

(F) -CH&sub2;SO&sub2; oder

(G) -CH&sub2;N(R&sub2;&submin;&sub5;)CH&sub2; mit R&sub2;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Definition;

wobei gilt, daß nicht beide Reste R&sub2;&submin;&sub1; und R&sub2;&submin;&sub2; gleichzeitig -H darstellen;

wobei R&sub4;&submin;&sub1; der Definition von R&sub2;&submin;&sub1; entspricht und denselben Rest wie R&sub2;&submin;&sub1; darstellen oder von diesem verschieden sein kann,

worin R&sub4;&submin;&sub2; der Definition von R&sub2;&submin;&sub2; entspricht und denselben Rest wie R&sub2;&sub2; bedeuten oder von diesem verschieden sein kann, wobei gilt, daß R&sub4;&submin;&sub1; und R&sub4;&submin;&sub2; nicht gleichzeitig für -H stehen können; und

R&sub7;

(A) -H,

(B) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, ggf. substituiert durch 1 bis 4 R&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1; gleich

(1) -F, -Cl, -Br,

(2) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(3) -CF&sub3;,

(4) -φ,

(5) -OR&sub7;&submin;&sub2;, worin R&sub7;&submin;&sub2; ist

(a) -H,

(b) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(c) Phosphat,

(d) Sulfat,

(e) -CO-R&sub7;&submin;&sub8;, worin R&sub7;&submin;&sub8; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub6;-C&sub9;- Aralkyl,

(f) -CO-NR&sub7;&submin;&sub1;&sub0;R&sub7;&submin;&sub1;&sub1;, worin R&sub7;&submin;&sub1;&sub0; und R&sub7;&submin;&sub1;&sub1;, die gleich oder

verschieden sind, -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl bedeuten,

(g) Sulfamat,

(h) Glucosyl,

(i) Galactosyl,

(j) Glucoronsäure,

(k) Maltosyl,

(l) Arabinosyl,

(m) Xylosyl,

(n) -CO-CH(NH&sub2;)-H,

(o) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub3;,

(p) -CO-CH(NH&sub2;)-CH(CH&sub3;)&sub2;,

(q) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;,

(r) -CO-CH(NH&sub2;)-CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub3;,

(s) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-OH,

(t) -CO-CH(NH&sub2;)-CH(OH)-CH&sub3;,

(u) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-φ

(v) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-[p-Phenyl]-OH,

(w) -CO-CH(NH&sub2;)CH&sub2;-[2-Indolyl],

(x) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-SH,

(y) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-S-CH&sub3;,

(bb) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-COOH,

(cc) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CONH&sub2;,

(dd) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-COOH,

(ee) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CONH&sub2;,

(gg) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH-C(=NH)-NH&sub2;,

(hh) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(ii) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;-NH&sub2;,

(jj) -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(kk) -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(ll) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2;,

(mm) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NH-CO-NH&sub2;

(nn) -CO-CH(NH&sub2;)-CH&sub2;-CH&sub2;-OH oder

(6) -SR&sub7;&submin;&sub2; mit R&sub7;&submin;&sub2; in der zuvor angegebenen Definition,

(7) -NHR&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub3; gleich -H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(8) -NR&sub7;&submin;&sub4;R&sub7;&submin;&sub5;, worin R&sub7;&submin;&sub4; und R&sub7;&submin;&sub5;, die gleich oder verschieden sind, für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, -N*-(CH&sub2;)n1-R&sub5;&submin;&sub6;- (CH)n2, wobei * anzeigt, daß die (damit) markierten Atome miteinander unter Ringbildung verbunden sind, wobei n&sub1; = 1 bis 5, n&sub2; = 0 bis 3 und R&sub5;&submin;&sub6; ist

(a) -CH&sub2;-,

(b) -O-,

(c) -S-,

(d) -NR&sub7;&submin;&sub9; mit R&sub7;&submin;&sub9; gleich

(i) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, ggf. substituiert mit 1 bis 3 -OH oder -OCH&sub3;,

(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl,

(iii) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl

(iv) C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylalkyl,

(v) -φ,

(vi) -SO&sub2;-C&sub1;-C&sub8;-Alkyl,

(vii) CH&sub3;-C*-O-CO-O-C*-CH&sub2;-, worin * anzeigt, daß die (damit) markierten Kohlenstoffatome über eine Doppelbindung unter Bildung eines 5-gliedrigen Rings miteinander verbunden sind,

(9) -(CH&sub2;)n3CO&sub2;R&sub2;&submin;&sub7; mit n&sub3; = 0 bis 6 und R&sub7;&submin;&sub2; in der zuvor angegebenen Definition,

(10) -(CH&sub2;)n3CON(R&sub7;&submin;&sub3;)&sub2; mit n&sub3; in der zuvor angegebenen Definition, wobei die einzelnen Reste R&sub7;&submin;&sub3; gleich oder verschieden sein können und unter die obige Definition fallen,

(11) -(CH&sub2;)n3CONR-R&sub7;&submin;&sub4;R&sub7;&submin;&sub5; mit n&sub3;, R&sub7;&submin;&sub4; und R&sub7;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Definition,

(12) -(CH&sub2;)n1OR&sub7;&submin;&sub2; mit R&sub7;&submin;&sub2; und n&sub1; in der zuvor angegebenen Definition,

(13) -(CH&sub2;)n1OCOR&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub3; und n&sub1; in der zuvor angegebenen Definition,

(14) -(CH&sub2;)n1SR&sub7;&submin;&sub2; mit R&sub7;&submin;&sub2; und n&sub1; in der zuvor angegebenen Definition,

(15) -(CH&sub2;)n1NHR&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub3; und n&sub1; in der zuvor angegebenen Definition,

(16) -(CH&sub2;)n1NR&sub7;&submin;&sub4;R&sub7;&submin;&sub5; mit R&sub7;&submin;&sub4;, R&sub7;&submin;&sub5; und n&sub1; in der zuvor angegebenen Definition,

(C) -(CH&sub2;)n3-φ, ggf. substituiert durch 1 bis 4 R&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1; und n&sub3; in der zuvor angegebenen Definition,

(D) -(CH&sub2;)n3-Pyridin-2-, -3- oder -4-yl, ggf. substituiert durch 1 bis 4 R&sub7;&submin;&sub1; mit n&sub3; und R&sub7;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Definition,

(E) -(CH&sub2;)n3-Naphthalin-1- oder -2-yl, ggf. substituiert durch 1 bis 4 R&sub7;&submin;&sub1; mit n&sub3; und R&sub7;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Definition,

(F) -(CH&sub2;)n3CO&sub2;R&sub7;&submin;&sub2; mit n&sub3; und R&sub7;&submin;&sub2; in der zuvor angegebenen Definition,

(G) -(CH&sub2;)n3CON (R&sub7;&submin;&sub3;)&sub2; mit n&sub3; in der zuvor angegebenen Definition, wobei die einzelnen Reste R&sub7;&submin;&sub3; gleich oder verschieden sein können und unter die zuvor angegebene Definition fallen,

(H) -(CH&sub2;)n3CONR&sub7;&submin;&sub4;R&sub7;&submin;&sub5; mit n&sub3;, R&sub7;&submin;&sub4; und R&sub7;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Definition,

(I) -(CH&sub2;)n3SO&sub3;R&sub7;&submin;&sub2; mit n&sub3; und R&sub7;&submin;&sub2; in der zuvor angegebenen Definition, oder

(J) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung/Verhinderung von Wirbelsäulenverletzungen, milden und/oder mäßigen bis schweren Kopfverletzungen, subarachnoldaler Blutung und anschließendem ischämischem (thromboembolischem) Schlaganfall, Asthma und verminderter Schleimbildung/-sekretion in der Lunge, Muskeldystrophie, Adriamycin-Herztoxizität, Parkinsonismus, Alzheimer'scher Krankheit, sonstiger degenerativer neurologischer Störungen, multipler Sklerose, Organschädigung während der Reperfusion nach einer Transplantation, Hauttransplantatabstoßung, hämorrhagischem, traumatischem und septischem Schock und Affektionen, z. B. schweren Verbrennungen, ARDS, entzündlichen Erkrankungen, wie Knochenentzündung oder primär chronischer Polyarthritis, nephrotischem Syndrom (immunologisch), systemischem Lupus Erythematosis, allergischen Reaktionen, Diabetes, Atherosklerose, Entzündungen (dermatologische, entzündungshemmende und Antipsoriasis-Mittel), Emphysem, Krebs (begrenzt eine Metastasierung, begrenzt ein Tumorwachstum), (streßinduzierten) Geschwüren, ulceröser Colitis, Morbus Crohn, Herzinfarkten, allergischen Reaktionen auf Arzneimittel, Ischämie nach einer Wiederbelebung, oder Migränekopfschmerzen, oder in der Augenheilkunde, beispielsweise zur Behandlung diabetischer Retinopathie, altersbedingter Macularathrophie, Katarakten und Glaukom, lichtinduzierter Netzhautschädigung und in bei der Augenchirurgie verwendeten Spülungen, bei der Behandlung subarachnoidaler Blutungen und anschließendem Hirngefäßspasmus, globaler, cerebraler Ischämie, und bei der Verhinderung einer postischämischen Hirnschädigung, von Hirntumor (nervenschützend), Bell-Lähmung, oder sonstigen degenerativen neurologischen Störungen, Lebernekrose (beispielsweise aufgrund einer Virushepatitis), Strahlenschädigung (beispielsweise während einer Strahlenbehandlung oder aufgrund einer zufälligen Strahleneinwirkung), Herzschädigung nach Myocardischämie, einer Leibesfruchstrangulierung vor der Geburt und Leibesfruchthypoxiesyndrom, solcher Augenstörungen, wie Uveitis und Sehnervenentzündung und ischämischem Darm-Syndrom, Schädigung nach Herz-Lungen- Wiederbelebung, neurologischer oder cardiovaskulärer Chirurgie und aufgrund von Herzinfarkten, oder einer Augenschädigung nach augenchirurgischen Maßnahmen (beispielsweise Starchirurgie).

2. Tricyclisches Amin der Formel XXX gemäß der Definition in Anspruch 1, ausgenommen 6,7-Dimethoxy-2,4-di(1- piperidinyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol und 6,7- Dimethoxy-2,4-di(4-methyl-1-piperazinyl)-9H- pyrimido [4,5-b] indol.

3. Tricyclisches Amin nach Anspruch 2, wobei R&sub2;&submin;&sub1; und R&sub2;&submin;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, 1- Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Thiomorpholinyl oder 4- Methylpiperazin-1-yl bilden.

4. Tricyclisches Amin nach Anspruch 3, wobei R&sub2;&submin;&sub1; und R&sub2;&submin;&sub2; zusammen 1-Pyrrolidinyl und 1-Piperazinyl darstellen.

5. Tricyclisches Amin nach Anspruch 2, wobei R&sub4;&submin;&sub1; und R&sub4;&submin;&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, 1- Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Thiomorpholinyl oder 4- Methylpiperazin-1-yl bilden.

6. Tricyclisches Amin nach Anspruch 5, wobei R&sub4;&submin;&sub1; und R&sub4;&submin;&sub2; zusammen 1-Pyrrolidinyl und 1-Piperazinyl darstellen.

7. Tricyclisches Amin nach Anspruch 2, wobei R&sub7; für -H, -CH&sub3;, Phenyl, 2-(1-Morpholinyl)ethyl oder 2-(1- Piperazinyl)ethyl steht.

8. Tricyclisches Amin nach Anspruch 2 in Form eines Salzes mit einer Säure, ausgewählt aus Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Fumar- und Maleinsäure, CH&sub3;-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub4;-COOH und HOOC-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub4;-COOH.

9. Tricyclisches Amin nach Anspruch 2, ausgewählt aus 15,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)- 5H-pyrimido[4,5-b]indol, 9-Methyl-2,4-di-(1- pyrrolidinyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol, 5,6,7,8- Tetrahydro-2,4-di(1-pyrrolidinyl)-1H-pyrimido[4,5- b]indol und 5,6,7,8-Tetrahydro-9-[2-(1- piperazinyl)ethyl]-2,4-di-(1-pyrrolidinyl)-5H- pyrimido[4,5-b]indol.