PT633886E

PT633886E - Aminas biciclicas-heterociclicas farmaceuticamente activas

Info

Publication number: PT633886E
Application number: PT93908303T
Authority: PT
Inventors: Eric Jon Jacobsen; Donald E Ayer; Gordon L Bundy
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 2001-03-30
Also published as: SK119194A3; RU94042466A; FI944602A0; KR950700912A; RU2103272C1; DE69329574T2; GR3035188T3; ATE197051T1; NO943655D0; DK0633886T3; CA2130937A1; EP0633886A1; JPH08502721A; WO1993020078A1; NO303542B1; DE69329574D1; NO943655L; MX9301847A; PL175347B1; AU3917493A

Description

*' 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ

DESCRICÀO “Aminas bicíclicas-heterocíclicas farmaceuticamente activas” O presente invento refere-se a aminas heterocíclicas, muitas das quais são novas, e à sua utilização como produtos farmacêuticos.

Antecedentes do Invento

Em WO 87/01706, WO 87/07895, WO 88/08424 e WO 88/07527 revelam-se compostos do tipo amino substituído que são úteis para tratamento de algumas doenças e lesões, tais como as do presente invento.

Em WO 92/02500 revelam-se derivados de 2-fenilindolo úteis para o tratamento da asma, de desordens alérgicas, da trombose e isquemia.

Em J. Heterocyclic Chem., 24:425 (1987) revelam-se pirrolopirimidinas substituídas na porção pirimidina por grupos amino.

Em WO 91/04254 revelam-se pirrolo[2,3-d]pirimidinas onde quaisquer substituintes no anel pirrolo são simples. Em duas das posições, os grupos são H, halogéneo ou alquilo. Na terceira, é H, alquilo ou aralquilo.

Venugopalan et ai, J. Heterocyclic Chem., 25:1633 (1988), revela 6.7- dimetoxipirimido[4,5-b]indolos como potenciais agentes anti-hipertensão. Os compostos revelados incluem o 6,7-dimetoxi-2,4-di(l-píperidinil)-9H-pirimido[4,5-b]indolo e o 6.7- dimetoxi-2,4-di(4-metil-l-piperazinil)-9H-pirimido[4,5-b]indolo.

Sumário do Invento

Um primeiro aspecto do presente invento é a utilização definida na reivindicação 1. Um segundo aspecto são os novos compostos, conforme se definem na reivindicação 2.

Descrição do Invento

Os compostos (XXX) do invento são aminas e, como tal, formam sais de adição de ácido quando se fazem reagir com ácidos de força suficiente. Os sais farmaceuticamente 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 2

aceitáveis incluem sais de ambos os ácidos inorgânicos e orgânicos. Preferem-se os sais farmaceuticamente aceitáveis em relação às aminas livres correspondentes, uma vez que estes produzem compostos que são mais solúveis em água e mais cristalinos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais dos seguintes ácidos: clorídrico, bromidríco, sulfúrico, fosfórico, nítrico, cítrico, metanossulfónico, CH3-(CH2)ni-COOH ou HOOC-(CH2)n,-COOH onde nl anterior é 0 a 4, HOOC-CH=CH-COOH ou φ-COOH. Para outros sais aceitáveis, ver Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986). Os sais cloridrato, bromidrato, maleato e metanossulfonato são muito preferidos.

Prefere-se que -NR2_,R2.2 seja o mesmo que -NR4_|R4_2. Prefere-se que R2., e R2.2 sejam considerados em conjunto com o átomo de azoto ligado para formar 1-pirrolidinilo, 1- piperazinilo, 1-tiomorfolinilo ou 4-metilpiperazin-l-ilo; é mais preferido que R2_, e R2.2 formem 1-pirrolidinilo ou 1-piperazinilo. Prefere-se que R7 seja -H, -CH3, -φ, 2- (l-morfolinil)etilo ou 2-(l-piperazinil)etilo. O ponto de partida na síntese das aminas heterocíclicas (XXX) farmacologicamente activas é o anel de pirimidina halogenado. Antes de se formar o segundo anel, adicionam-se ou formam-se os substituintes finais desejados (-NR2.,R2.2 e -NR4.IR4_2) no anel heteroarilo. Os substituintes -NR2.,R2.2 e -NR4_,R4.2 podem ser diferentes, mas prefere-se que sejam os mesmos, para simplicidade da síntese química. A formação das aminas terciárias (-NR2.,R2.2, -NR4.,R4.2) a partir dos compostos aromáticos/heteroaromáticos halogenados, é conhecida dos peritos na arte, ver J. Med. Chem. 33:1145 (1990). Geralmente, após se formarem os grupos desejados nas posições C2 e C4, forma-se o anel de 5-membros, por métodos conhecidos dos peritos na arte. Contudo, nalguns casos, adicionam-se os grupos -NR2.,R2.2 e -NR4.,R4.2 à amina heterocíclica pré-formada (XXX). Os grupos -NR2.,R2.2 e -NR^R^ podem ser ciclizados para formar anéis incluindo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-piperazinilo, 1-aziridinilo, 1 -azetidinilo e um certo número de outros anéis heterocíclicos. Estes anéis podem estar substituídos com 1 a 3 grupos R2_3. Quando R2.3 é alquilo, em qualquer átomo de carbono do anel não podem estar mais do que dois destes grupos. Quando R2.3 é diferente de alquilo, em qualquer átomo de carbono apenas pode estar um destes grupos.

As aminas heterocíclicas (XXX) são preparadas pelo processo do Esquema A e por métodos conhecidos, ver Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky e C. W. Rees, Ed., Vol. 4, Pergamon Press, 1984, p. 528. No Esquema A a Fórmula VII representa os compostos do presente invento, uma vez que R5 e R6 são em conjunto -Q-. 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 3

As tri-halopirimidinas (I) são bem conhecidas dos peritos na arte ou estão comercialmente disponíveis. A 2,4,6-tri-halopirimidina (I) preferida é a tricloropirimidina (I). Deixa-se reagir uma mistura da tri-halopirimidina (I) num solvente inerte, tal como THF, com um equivalente de uma amina primária, R7-NH2 (II) na presença de um extintor de ácido. As aminas orgânicas tais como piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, e as bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, são úteis como extintores de ácido. Misturam-se os reagentes a uma temperatura reduzida (-80°C a 0°C) e deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente (20-25°C) e depois, frequentemente, concentra-se à pressão reduzida. O resíduo é repartido entre um solvente orgânico, tal como acetato de etilo ou diclorometano, e uma base inorgânica aquosa, tal como bicarbonato de potássio. O extracto é seco, concentrado, e o resíduo é cromatografado em sílica gel para separar a 4-aminopirimidina (III) desejada. Mistura-se a 4-aminopirimidina (III) com um excesso de uma amina secundária, NR:.,R2.2 (IV) e aquece-se a mistura ao refluxo durante 2 a 24 horas. Deixa-se a mistura arrefecer e depois concentra-se. O resíduo é repartido, como anteriormente se descreveu, para remover os sais inorgânicos. O produto em bruto é purificado por meios convencionais (e.g. cristalização e/ou cromatografia) para dar a pirimidina tri-substituída (V) desejada. Se se usar uma amina secundária relativamente não volátil, a mistura reaccional é diluída com um solvente orgânico, tal como acetato de etilo, e a mistura é lavada com uma base inorgânica aquosa. Altemativamente, o intermediário requerido de pirimidina tri-substituída (V), pode ser obtido a partir da reacção de uma 2,4-diamino-6-halopiridina com a amina primária (II) apropriada a temperaturas elevadas. Põe-se a pirimidina tri-substituída (V) em contacto com uma oc-halocetona, Rj-CHXpCO-Rg (VI) onde X, é, preferivelmente, -Cl ou -Br, que proporciona um intermediário de cetopirimidina. A cetopirimidina pode ciclizar espontaneamente na pirrolo[2,3-d]pirimidina (VII) desejada, a 20-25°C. A ciclização pode ser realizada aquecendo o intermediário de cetopirimidina num solvente inerte (e.g. THF, acetato de etilo, tolueno, diclorometano) na presença (ou na ausência) de um agente de desidratação suave, tal como sulfato de magnésio, peneiros moleculares, ortoformato de trialquilo, etc. A ciclização pode também ser conseguida por cromatografia do intermediário em sílica gel de um modo convencional. O produto final é purificado por cromatografia e/ou cristalização.

As aminas heterocíclicas (XXX) são úteis no tratamento/prevenção do trauma espinal, de lesões cerebrais ligeiras e/ou moderadas a graves, da hemorragia subaracnóide e de ataques isquémicos (tromboembólicos) subsequentes, da asma e na redução da formação/secreção de mucosa no pulmão, da distrofia muscular, da toxicidade cardíaca à adriamicina, do Parkinsonismo, da doença de Alzheimer, de outras desordens neurológicas

85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 4 degenerativas, da esclerose múltipla, de danos em órgãos durante a reperfiisão após transplante, da rejeição de enxertos de pele, do choque hemorrágico, traumático e séptico, e de condições tais como queimaduras graves, ARDS, doenças inflamatórias, tais como a osteoartrite ou artrite reumatóide, síndroma nefrótico (imunológico), lúpus eritematoso sistémico, reacções alérgicas, diabetes, ateroesclerose, inflamação (agentes dermatológicos anti-inflamatórios e anti-psoríase), enfisema, cancro (limita a metástase e limita o crescimento de tumores), úlceras (induzidas pelo “stress”), colite ulcerativa e doença de Crohn. Os compostos são também úteis para o tratamento profiláctico antes de procedimentos neurológicos, para o tratamento de enfartes do miocárdio, de reacções alérgicas a drogas, da isquemia post-reanimação, e de dores de cabeça de enxaqueca. Os compostos têm utilização em oftalmologia, e.g. no tratamento da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada com a idade, de cataratas e de glaucoma, de danos na retina induzidos pela luz e em misturas de irrigação usadas em cirurgia ocular.

Em humanos, as aminas heterocíclicas (XXX) do presente invento são úteis no tratamento de hemorragia subaracnóide e de vasoespasmos cerebrais subsequentes, da isquemia cerebral global, com reanimação (CPR) para prevenir danos cerebrais post-isquémicos, de tumores cerebrais (neuroprotector), da Bells Palsy, de outras desordens neurológicas degenerativas, da necrose hepática (tal como a resultante da hepatite virai), de algumas formas de danos provocados por radiação (por exemplo, durante o tratamento com radiação ou da exposição acidental à radiação), de danos do miocárdio após isquemia do miocárdio, de estrangulamento infantil pré-natal e do síndroma de hipoxia infantil, de desordens oftálmicas, tais como a uveitite e a neurite óptica, e do síndroma do intestino isquémico.

Em humanos, as aminas heterocíclicas (XXX) são úteis na prevenção de danos subsequentes à reanimação cardiopulmonar, à cirurgia neurológica ou cardiovascular e ao enfarte cardíaco, de danos oculares após cirurgia oftálmica (e.g. cirurgia às cataratas).

Prefere-se que as aminas heterocíclicas (XXX) sejam úteis no tratamento da asma (e na redução da formação/secreção de mucosa no pulmão), da distrofia muscular, do Parkinsonismo, da doença de Alzheimer e do ataque.

Geralmente, as aminas heterocíclicas (XXX) são usadas tal como os produtos farmacêuticos glucocorticóides, para o tratamento das condições humanas anteriores, bem como das condições animais a seguir listadas. Embora as aminas heterocíclicas (XXX) sejam 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 5

úteis, tanto em humanos como em animais, no tratamento de muitas das mesmas condições e na prevenção de danos provocados pelos mesmos problemas que os glucocorticóides, as aminas heterocíclicas (XXX) são úteis no tratamento de um certo número de condições e na prevenção de danos resultantes de condições, onde os glucocorticóides não são úteis. As aminas heterocíclicas (XXX) não possuem actividade de glucocorticóide e, deste modo, ao contrário dos glucocorticóides, podem ser administradas diariamente durante períodos de tempo prolongados (usadas cronicamente), sem os efeitos colaterais associados aos glucocorticóides. Esta é uma vantagem distinta.

Deve ser entendido que cada uma das aminas heterocíclicas (XXX) é útil, num grau diferente, para o tratamento de cada uma das condições anteriores. Contudo, como é conhecido dos peritos na arte, algumas da aminas heterocíclicas bicíclicas (XXX), são melhores para o tratamento de umas condições e outras são melhores para o tratamento de outras condições.

Os ensaios de malonildialdeído de cérebro de ratazana e de peroxidação de lípido de neurónio espinal de ratinho (Hall et ai, J. of Pcol. Exptl. Ther., 258, 688-694 (1991)) identificam compostos que são antioxidantes, que inibem a peroxidação de lípidos e que são úteis no tratamento de traumas espinais, de lesões cerebrais ligeiras e/ou moderadas a graves, de desordens neurológicas degenerativas, etc. Este teste permitirá também a um perito na arte determinar o grau relativo para o qual cada uma das aminas heterocíclicas (XXX) é útil e quais os compostos preferidos. Outro método útil para determinar que compostos particulares inibem a peroxidação de lípidos, e que, deste modo, são úteis no tratamento de trauma espinal, de lesões cerebrais ligeiras e/ou moderadas a graves, de desordens neurológicas degenerativas, etc., é descrito por Pryor em Methods of Enzymology 105, 293 (1984). Este teste permitirá também a um perito na arte determinar o grau relativo de utilidade de cada uma das aminas heterocíclicas (XXX) e quais são os composto preferidos. Adicionalmente, o ensaio de lesões cerebrais de ratinho Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1980) revela um ensaio a partir do qual um perito na arte pode facilmente determinar quais as aminas heterocíclicas (XXX) particulares que são úteis no tratamento agudo do trauma espinal ou de lesões cerebrais ligeiras e/ou moderadas a graves. Este teste permitirá também a um perito na arte determinar o grau relativo de utilidade das aminas heterocíclicas (XXX) e quais são os compostos preferidos. Adicionalmente, o modelo da degeneração de nervos motores de gato em 48 horas de Hall et al., Exp. Neurol, 79, 488 (1983) revela o ensaio de rotina a partir do qual um perito na arte pode facilmente determinar quais são as aminas heterocíclicas (XXX) particulares que são úteis no tratamento de desordens neurológicas 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 6

degenerativas crónicas, tais como o Parkinsonismo, a doença de Alzheimer, etc. Este teste permitirá também a um perito na arte determinar o grau relativo de utilidade de cada uma das aminas heterocíclicas (XXX) e quais são os compostos preferidos. H. Johnson em Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 70, 169 (1983) descreveu um ensaio num macaco rhesus sensibilizado com ascaris para drogas anti-asma.

As condições padrão para o tratamento consistem em administrar as aminas heterocíclicas (XXX) oralmente ou parentericamente, e.g. i.v. (isto é, por injecção, perfusão ou gotejamento contínuo) ou i.m., com uma dose padrão de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia i.v. durante até 10 dias, ou cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia; uma a quatro vezes ao dia bucalmente.

Para o tratamento do trauma espinal, de lesões cerebrais ligeiras e moderadas a graves, de danos após reanimação cardiopulmonar, enfarte cardíaco, de danos em órgãos durante a reperfiisão após transplante, do choque hemorrágico, traumático e séptico, de queimaduras graves, do ARDS, e do síndroma nefrótico e prevenção da rejeição de enxertos de pele, usam-se as condições padrão. O tratamento típico envolverá uma dose de carga inicial, tal como uma dose i.v. de 0,05 mg a 2 mg/kg, seguida de uma dose de manutenção, tal como uma perfusão i.v. durante um dia a uma semana, dependendo da condição particular do paciente e do composto particular usado. Isto pode ser suplementado com uma dosagem i.m. ou oral, durante dias, semanas ou meses, para prevenir a degeneração neuronal retardada em aplicações neurológicas (e.g. trauma espinal, lesão cerebral).

No tratamento de hemorragia subaracnóide e de vasoespasmo ou ataque isquémico (tromboembólico) cerebral subsequente, usam-se as condições padrão e os pacientes de risco são pré-tratados oralmente.

No tratamento do excesso de secreção de mucosa e da asma, as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas oralmente, i.v. e por inalação na dose padrão. No tratamento do excesso de secreções de mucosa, a dose oral das aminas heterocíclicas (XXX) usada é de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia. A frequência de administração é de uma a 4 vezes ao dia. A administração oral das aminas heterocíclicas (XXX) para tratar o excesso de secreções de mucosa pode-se prolongar durante meses ou até mesmo anos. Os indivíduos susceptíveis podem ser pré-tratados, durante algumas horas, antes de um problema esperado. A dose i.v. é de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia. A formulação em aerossol contém cerca de 0,01 a

85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ cerca de 1,0% das aminas heterocíclicas bicíclicas (XXX) e é administrada ou usada cerca de quatro vezes ao dia, conforme necessário.

No tratamento da distrofia muscular, do Parkinsonismo, da doença de Alzheimer e de outras desordens neurológicas degenerativas (esclerose lateral amiotrófíca; esclerose múltipla), as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas oralmente usando uma dose de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia, administrada ou usada de uma a quarto vezes ao dia. O tratamento pode-se prolongar durante anos.

Adicionalmente, a utilidade em desordens ou fenómenos fisiológicos dependentes da angiogénese ou da neovascularização, tais como a implantação de embriões (anti-fertilidade), a artrite e a aterosclerose, é exibida pelas aminas heterocíclicas (XXX) com ou sem a co-administração oral de heparina ou de fragmentos de heparina sistémica, ver Science 221, 719 (1983).

No tratamento da toxicidade cardíaca induzida pela adriamicina, as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas oralmente ou i.v. usando uma dose de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg/dia, preferivelmente, de cerca de 0,5 a 10 mg/kg/dia. Preferivelmente, as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas concomitantemente com adriamicina i.v. ou o indivíduo é pré-tratado com as aminas heterocíclicas (XXX).

Para profilaxia antes de e para a prevenção de danos após cirurgia neurológica ou cardiovascular, as aminas heterocíclicas (XXX) são usadas de acordo com as condições padrão. O paciente pode ser pré-tratado com uma dose simples i.v. ou i.m., antes da cirurgia, ou oralmente, antes e após a cirurgia.

No tratamento da osteoartrite ou da artrite reumatóide e de outras doenças inflamatórias, as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas oralmente ou i.m. em doses de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia, uma a quatro vezes ao dia. Oralmente, a droga será administrada durante um período de meses ou anos, sozinha ou com outros agentes anti-inflamatórios esteróides ou não esteróides. A dose inicial com alguns pacientes reumatóides graves pode ser administrada i.v. e seguida de uma perfusão i.v. durante até 24 horas ou mais. Adicionalmente, pode-se utilizar administração intra-arterial.

No tratamento de reacções alérgicas a drogas, as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas numa dose de cerca de 0,05 a 20 mg/kg/dia, administrada uma a quatro vezes 85 697 ΕΡ Ο 633 886/ΡΤ 8

ao dia, oralmente e i.v.. O tratamento típico será uma dose i.v. de carga inicial, seguida de uma dosagem oral durante alguns dias ou mais.

No tratamento de aterosclerose e enfisema, as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas oralmente numa dose de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia, uma a quatro vezes ao dia, durante meses ou anos.

No tratamento de condições inflamatórias dermatológicas, incluindo a psoríase, as aminas heterocíclicas (XXX) são administradas oralmente numa dose de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg/dia, uma a quatro vezes ao dia, ou aplicadas topicamente na forma de um creme, pomada ou loção, ou numa forma de dosagem equivalente, numa concentração de cerca de 0,05 a cerca de 5%, durante o tempo necessário. No tratamento destas condições, as aminas heterocíclicas (XXX) podem ser usadas com agentes esteróides.

As aminas heterocíclicas (XXX) são úteis na prevenção e no tratamento de úlceras provocadas pelo “stress” e de intolerância gástrica causada por drogas tais como os compostos anti-inflamatórios não esteróides (NOSAC). As úlceras provocadas pelo “stress” são úlceras que se desenvolvem após exposição a condições graves, tais como trauma, queimaduras, sepsia, cirurgia extensiva, doenças agudas, e similares. Os pacientes em unidades de cuidados intensivos são particularmente propensos ao desenvolvimento de úlceras provocadas pelo “stress”. As úlceras provocadas pelo “stress” incluem também lesões que podem conduzir a hemorragias gastrointestinais superiores; provavelmente esta hemorragia pode ser prevenida por estes compostos. Os NOSAC incluem drogas tais como o ibuprofeno, a aspirina, a indometacina, o naproxeno, o piroxicam e outros, que são normalmente tomados como analgésicos e que estão ffequentemente associados com a intolerância gastrointestinal, caracterizada por dores e lesões que podem conduzir à hemorragia. As aminas heterocíclicas (XXX) serão preferencialmente administradas pela via oral, como comprimidos, cápsulas ou líquidos, em doses na gama de cerca de 5 a cerca de 500 mg, duas a quatro vezes ao dia. O tratamento pode ser quer preventivo, i.e. iniciando-se antes de as úlceras se terem formado, em pacientes em risco de desenvolverem estas lesões, quer terapêutico, i.e., após as úlceras se terem formado. Em pacientes cuja condição clínica impede a ingestão de formas de dosagem oral, as aminas heterocíclicas (XXX) serão administradas quer através de um tubo nasogástrico, quer parentericamente, i.e. i.v. ou i.m.. As doses parentéricas estarão na gama de cerca de 1 a cerca de 100 mg e serão administradas uma a quatro vezes ao dia ou i.v..

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Em cães, as aminas heterocíclicas (XXX) são úteis no tratamento de traumas, de doenças intervertebrais (disco deslocado), do choque traumático, de picadas de pulga e de outras alergias.

Em cavalos, as aminas heterocíclicas (XXX) são úteis no tratamento do choque endotóxico ou séptico, que se segue após as cólicas, no pré-tratamento antes da cirurgia para as cólicas e no tratamento de Founder (laminites).

Em bovinos, as aminas heterocíclicas (XXX) são úteis no tratamento da mastite aguda por coliformes, da mastite de bovinos, da reacção alérgica aguda à vacinação e à febre de embarque.

Nos suínos, as aminas heterocíclicas (XXX) são úteis no tratamento do síndroma do “stress” de suíno e no síndroma do “stress” térmico. O termo tratamento, ou tratado, tal como é utilizado nesta patente, é usado genericamente e inclui, tanto o tratamento de uma condição existente, como a prevenção da ocorrência da mesma condição, onde tal é possível, como é bem conhecido dos peritos na arte. Por exemplo, as aminas heterocíclicas (XXX) podem ser usadas para tratar condições asmáticas existentes e para prevenir a ocorrência de condições futuras. Por exemplo, as aminas heterocíclicas (XXX) tratam o trauma espinal e previnem a rejeição de enxertos de pele.

As aminas heterocíclicas (XXX) podem ser usadas com outros agentes farmacêuticos no tratamento das condições anteriormente indicadas, conforme é conhecido dos peritos na arte. A dosagem exacta e a frequência de administração dependem das aminas heterocíclicas (XXX) particulares usadas, da condição particular que está a ser tratada, da gravidade da condição que está a ser tratada, da idade, do peso, da condição física geral do paciente particular, de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, tal como é bem conhecido dos peritos na arte, e pode ser determinada mais exactamente por medição dos níveis ou da concentração sanguínea das aminas heterocíclicas (XXX) no sangue do paciente e/ou pela resposta do paciente a uma condição particular que está a ser tratada. !

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Definições e Convenções

As definições e explicações seguintes são apresentadas para os termos usados ao longo de todo o documento, tanto a memória descritiva como nas reivindicações. I. Convenções para Fórmulas e Definições de Variáveis

As fórmulas químicas representando os vários compostos ou fragmentos moleculares na memória descritiva e nas reivindicações podem conter substituintes variáveis para além das características estruturais expressamente definidas. Estes substituintes variáveis são identificados por uma letra ou por uma letra seguida por um subscrito numérico, por exemplo, “Z” ou “R/’ onde “i” é um inteiro. Estes substituintes variáveis são quer monovalentes quer bivalentes, isto é, representam um grupo ligado à fórmula por uma ou por duas ligações químicas. Por exemplo, um grupo Z, apresentará uma variável bivalente se ligado à fórmula CH3-C(=Zj)H. Os grupos R, e R^ representarão substituintes variáveis monovalentes se ligados à fórmula CH3-CH:-C(Rj)(Rj)H;. Quando as fórmulas químicas são desenhadas de um modo linear, tais como as anteriores, os substituintes variáveis contidos dentro de parêntesis, estão ligados ao átomo imediatamente à esquerda do substituinte variável dentro de parênteses. Quando dois ou mais substituintes variáveis consecutivos estão dentro de parênteses, cada um dos substituintes variáveis consecutivos está ligado ao átomo imediatamente precedente à esquerda que não está dentro de parênteses. Assim, na fórmula anterior, tanto Rj como R] estão ligados ao átomo de carbono precedente. Também, para qualquer molécula com um sistema de numeração de átomos de carbono estabelecido, tal como os esteróides, estes átomos de carbono são designados por C„ onde “i” é o inteiro correspondentes ao número de átomo de carbono, Por exemplo, C6 representa a posição 6 ou o número de átomo de carbono no núcleo esteróide, conforme é tradicionalmente designado pelos peritos na arte da química de esteróides. Do mesmo modo, o termo “R7” representa um substituinte variável (quer monovalente, quer bivalente) na posição C7.

As fórmulas químicas ou suas porções desenhadas de um modo linear representam átomos numa cadeia linear. O símbolo representa, de um modo geral, uma ligação entre dois átomos na cadeia. Assim, CH3-0-CH2-CH(Rj)-CH3 representa um composto 2-substituído-l-metoxipropano. De um modo similar, o símbolo “=” representa uma ligação dupla, e.g., CH2=C(Rí)-0-CH3, e o símbolo “=’ representa uma ligação tripla, e.g., HC=C-CH(Rj)-CH2-CH3. Os grupos carbonilo são representados por qualquer das formas: -CO- ou -C(=0)-, com o primeiro sendo preferido por simplicidade.

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As fórmulas químicas de compostos cíclicos (anel) ou seus fragmentos podem ser representadas de um modo linear. Assim, o composto 4-cloro-2-metilpiridina pode ser representado de um modo linear por N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H com a convenção de que os átomos marcados com asterisco (*) estão ligados um ao outro resultando na formação de um anel. Do mesmo modo, o fragmento cíclico, 4-(etil)-l-piperazinilo pode ser representado por -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH:-C*H;.

Uma estrutura cíclica rígida (anel) para quaisquer compostos defme aqui uma orientação, em relação ao plano do anel, para os substituintes ligados a cada um dos átomos de carbono do composto cíclico rígido. Para compostos saturados que possuem dois substituintes ligados a um átomo de carbono que é parte de um sistema cíclico, -C(X,)(X2)-os dois substituintes podem estar numa posição quer axial quer equatorial, em relação ao anel e podem mudar entre axial/equatorial. Contudo, a posição dos dois substituintes em relação ao anel e em relação um ao outro permanece fixa. Enquanto qualquer substituinte pode por vezes permanecer no plano do anel (equatorial), em vez de acima ou abaixo do plano (axial), um substituinte está sempre sobre o outro. Nas fórmulas químicas estruturais ilustrando estes compostos, o substiminte (X,) que está “sob” o outro substituinte (X2) será identificado como estando na configuração alfa (a) e é identificado por uma linha de ligação

quebrada, tracejada ou ponteada, ao átomo de carbono, isto é, pelo símbolo “---“ ou O substituinte correspondente ligado “acima” (X2) do outro (X,) é identificado como estando na configuração beta (β) e é indicado por uma linha de ligação não quebrada ao átomo de carbono.

Quando um substituinte variável é bivalente, as valências podem ser consideradas em conjunto ou separadamente, ou ambas, na definição da variável. Por exemplo, uma variável R< ligada a um átomo de carbono como -C(=Rj)- pode ser bivalente e pode ser definida como oxo ou ceto (formando assim um grupo carbonilo -C0-) ou como dois substituintes variáveis monovalentes ligados separadamente a-R^ e β-R^. Quando se define uma variável bivalente, R^, consistindo de dois substituintes variáveis monovalentes, a convenção usada para definir a variável bivalente é da forma “α-R^: p-Rj.k” ou uma sua variante. Neste caso, ambos os a-R^ e β-R^ estão ligados ao átomo de carbono para dar -Cía-R^XP-R^J-. Por exemplo, quando a variável bivalente R*, -C(C=R6)-, é definida para consistir de dois substituintes variáveis monovalentes, os dois substituintes variáveis monovalentes são como a-R6_,:p-R6.2, ... a-R6.y:P-R6.10, etc., dando -C(a-R6.,)(P-R6.2)-, ... -CXa-R^XP-R^o)-, etc.. Do mesmo modo, para a variável bivalente Rn, -C(=Rn)-, os dois substituintes variáveis monovalentes são a-RIM:P-Rn.2. Para um substituinte de anel para o qual não existem as 85 697 ΕΡ Ο 633 886/ΡΤ 12

orientações α e β separadas (isto é, devido à presença de uma ligação dupla carbono-carbono no anel), e para um substituinte ligado a um átomo de carbono que não é parte de um anel, usa-se ainda a convenção anterior mas omitem-se as designações α e β.

Tal como uma variável bivalente pode ser definida como dois substituintes variáveis monovalentes separados, dois substituintes variáveis monovalentes separados podem ser definidos em conjunto para formarem uma variável bivalente. Por exemplo, na fórmula -Cl(Ri)H-C2(Rj)H- (C, eC, definem arbitrariamente um primeiro e um segundo átomo de carbono, respectivamente), R, e Rj podem ser definidos para formarem em conjunto (1) uma segunda ligação entre C, e C, ou (2) um grupo bivalente tal como oxa (-0-) e a fórmula descreve desse modo um epóxido. Quando Ri e R, são considerados em conjunto para formarem uma entidade mais complexa, tal como o grupo -X-Y-, então a orientação da entidade é tal que C, na fórmula anterior esteja ligado aXeC, esteja ligado a Y. Deste modo, por convenção a designação Rj e Rj são considerados em conjunto para formar -CH2-CH2-0-C0- ...” significa uma lactona na qual o carbonilo está ligado a C2. Contudo, onde referido “... R, e Rj são considerados em conjunto para formar -C0-0-CH2-CH2-” a convenção designa uma lactona na qual o carbonilo está ligado a C,. O teor em átomos de carbono dos substituintes variáveis é indicado de duas formas. O primeiro método utiliza um prefixo para o nome inteiro da variável tal como “CrC4” onde ambos “1” e “4” são inteiros representando o número mínimo e máximo de átomos de carbono na variável. O prefixo está separado da variável por um espaço. Por exemplo, “C,-C4 alquilo” representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (incluindo suas formas isoméricas, a não ser onde se apresente indicação expressa do contrário). Sempre que se apresentar este prefixo simples, o prefixo indica todo o teor em átomos de carbono da variável que está a ser definida. Assim, alcoxicarbonilo C2-C4 descreve um grupo CH3-(CH2),,-0-C0- onde n é zero, um ou dois. Pelo segundo método, o teor em átomos de carbono apenas de cada porção da definição é indicado separadamente encerrando a designação “Q-C/’ em parênteses e colocando-a imediatamente (sem espaços) antes da porção da definição que está a ser definida. Por esta convenção opcional, (C,-C3)alcoxicarbonilo tem o mesmo significado que alcoxicarbonilo C2-C4 porque “C,-C3” refere-se apenas ao teor em átomos de carbono do grupo alcoxi. Similarmente, embora ambas as designações C2-C6 alcoxialquilo e (C,-C3)alcoxi(C1-C3)alquilo definam grupos alcoxialquilo contendo de 2 a 6 átomos de carbono, as duas definições diferem uma vez que a primeira definição permite que qualquer uma das porções alcoxi ou alquilo sozinha contenha 4 ou 5 átomos de carbono, enquanto que a última definição limita qualquer destes grupos a 3 átomos de carbono.

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Quando as reivindicações contem um substituinte muito mais complexo (cíclico), no final da frase nomeando/designando esse substituinte particular estará uma anotação entre (parênteses) que corresponderá ao mesmo nome/designação num dos ESQUEMAS que também apresentará a fórmula química estrutural desse substituinte particular. II. Definições

Todas as temperaturas estão em graus Centígrados. TLC refere-se a cromatografia de camada fina. THF refere-se a tetra-hidrofurano. DMF refere-se a dimetilformamida.

Solução salina refere-se a uma mistura aquosa saturada de cloreto de sódio. I. V. refere-se a espectroscopia de infravermelhos. RMC refere-se a espectroscopia de ressonância magnética de C-13, os desvios químicos são apresentados em ppm (δ) no sentido descendente do campo a partir do tetrametilsilano. RMN refere-se a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (protão), os desvios químicos são apresentados em ppm (δ) no sentido descendente do campo a partir do tetrametilsilano. TMS refere-se a tetrametilsilano. -<p refere-se a fenilo (C6H5). EM refere-se a espectrometria de massa expressa em unidades m/z ou massa/unidade. [Μ + H]' refere-se ao ião positivo de um pai mais um átomo de hidrogénio. EI refere-se ao impacto de electrão. Cl refere-se a ionização química. FAB refere-se a bombardeamento de átomos rápidos.

HRMS refere-se a espectrometria de massa de remistura elevada. Éter refere-se a dietiléter.

Farmaceuticamente aceitável refere-se às propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para o paciente de um ponto de vista farmacológico/toxicológico e à química de preparação farmacêutica de um ponto de vista físico/químico, em relação à composição, formulação, estabilidade, aceitação pelo paciente e biodisponibilidade.

Quando se utilizam pares de solventes, as proporções de solventes usadas estão em volume/volume (v/v).

Quando é apresentado a solubilidade de um sólido num solvente, a proporção de sólido para solvente está em peso/volume (p/v).

Exemplos

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos do invento. Em particular, os compostos dos Exemplos 8 a 12 são compostos preferidos do invento. O composto do Exemplo 8 é o mais preferido. Os Exemplos A, B, C e D ilustram em detalhe procedimentos que são usados noutros Exemplos.

Exemplo 1 2,6-Dicloro-4-metilaminopirimidina (III)

Adicionou-se 2,4,6-tricloropirimidina (I, 30 g) a uma suspensão de cloridrato de metilamina (II, 10 g) em THF (250 ml). Arrefece-se a mistura até -6o e adiciona-se lentamente di-isopropiletilamina (55 ml). Agita-se a mistura durante 3 dias a 20-25° e depois concentra-se sob pressão reduzida. O resíduo é absorvido em sílica gel (75 g) com acetato de etilo/diclorometano (1/1) e aplicado a uma coluna de sílica gel (1 kg) empacotada em acetato de etilo/hexano (1/1). A eluição é realizada com acetato de etilo/hexano (1/1) recolhendo fracções de 500 ml. As fracções apropriadas (8-14) são reunidas e concentradas para dar o composto do título, RMN (CDC13) 6,29, 6,2 e 2,9 δ.

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Exemplo 2 4-Metilamino-2,6-di(l-pirroIidinilo)pirimidina (V)

Adiciona-se pirrolidina (IV, 25 ml) (exotérmico) a 2,6-dicloro-4-metilaminopirimidina (III, Exemplo 1, 1,81 g). Agita-se a mistura e aquece-se ao refluxo durante 23 horas, depois deixa-se arrefecer e concentra-se sob pressão reduzida. O resíduo é repartido entre acetato de etilo e bicarbonato de potássio aquoso, separam-se as fases e concentra-se a fase orgânica para dar um sólido. O sólido é cristalizado a partir de hexano para dar o composto do título, p.f. 100,5-103°; RMN (CDC13) 4,74, 3,51, 3,43, 2,81 e 1,9 δ; RMC (CDC13) 164,50, 161,92, 160,18, 70,78, 46,06, 45,85, 28,47, 25,44, 25,19 δ.

Altemativamente, o composto do título pode ser obtido pela reacção de 4-cloro-2,6-di(l-pirrolidinil)pirimidina e metilamina (II) em piridina num tubo sob pressão a 100°, EM (M+) 247.

Exemplo 3 2-[(2,6-Dicloropirimidin-4-il)amino]etanol (III)

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 1 e efectuando modificações não críticas, mas a partir de etanolamina (II, 1,65 ml) e de 2,4,6-tricloropirimidina (I, 5,00 g), obtém-se o composto do título, RMN (CDC13) 6,33, 3,86, 3,59, 1,59 δ.

Exemplo 4 2-[(2,6-Di(l-pirrolidinil)pirimidin-4-il)amino]etanol (V)

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 2 e efectuando modificações não críticas, mas a partir de pirrolidina (IV, 10,0 ml) e de 2-[(2,6-dicloropirimidin-4-il)amino]etanol (III, Exemplo 3, 2,77 g), obtém-se o composto do título, p.f. 138-140°; I.V. (óleo mineral) 1600, 1571, 1508, 1476, 1449, 1432, 1417, 1343 cm·'; RMN (CDC13) 5,9-6,6, 4,8-5,1,4,76, 3,74, 3,25-3,6, 1,7-2,0 δ; EM (m/z) 277, 249, 233 e 205.

Exemplo 5 4-rerí-Butilamino-2,6-dicloropirimidina (III)

Adiciona-se lentamente íerí-butilamina (II, 6,23 ml) a 2,4,6-tricloropirimidina (I, 10,0 g) a -20° (a temperatura subiu até -14°). Adiciona-se di-isopropiletilamina (9,50 ml) e agita-se a mistura a 20-25° durante 72 horas. Por tratamento básico (acetato de etilo, 85 697 ΕΡ Ο 633 886/ΡΤ 16

bicarbonato de potássio IN, sulfato de magnésio) e purificação por cromatografia instantânea por eluição com hexano/acetato de etilo (9/1), reunião e concentração das fracções desejadas, obtém-se o composto do título, p.f. 192-193°; RMN (CDC13) 6,29,1,44 δ.

Exemplo 6 4-fm-Butilamino-2,6-di( 1 -pirrodinil)pirimidina (V)

Adiciona-se pirrolidina (IV, 10,0 ml) a 4-/er/-butilamino-2,6-dicloropirimidina (III, Exemplo 5, 3,55 g) a -10°, e aquece-se a mistura ao refluxo durante 30 horas. Após arrefecimento até 20-25°, por tratamento básico (acetato de etilo, bicarbonato de potássio IN, lavagem com solução salina, sulfato de magnésio) obtém-se o composto do título na forma de um líquido; RMN (CDC13) 4,78, 4,26, 3,3-3,6, 1,85-2,0 e 1,41 δ.

Exemplo 7 2-Bromociclo-hexanona (VI)

Num balão de 100 ml, prepara-se uma mistura de ciclo-hexanona (3,25 ml) em 30 ml de acetato de etilo/clorofórmio (1/1). A esta mistura sob agitação, adiciona-se brometo de cobre (13,96 g), na forma de um sólido, numa porção. Leva-se o conteúdo do balão ao refluxo durante 1,25 horas. A mistura reaccional é depois arrefecida até 20-25° seguindo-se filtração. O filtrado é lavado com 3 porções de 20 ml de mistura de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. Obtém-se um óleo (4,29 g) que é cromatografado em 455 g de sílica gel. O eluente (3,5 1) é acetato de etilo/hexano (19/1) seguido por (9/1, 1,5 1). Combinaram-se as fracções similares com base na homogeneidade em TLC e concentraram-se obtendo-se o composto do título, RMN (CDC13, TMS) 4,45, 3,04-2,94,2,39-2,19, 2,05-1,94, 1,87-1,71 δ.

Exemplo 8 5,6,7,8-Tetra-hidro-9-metil-2,4-di-(l-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indolo (VIII)

Num balão de 200 ml, prepara-se uma mistura de 4-metilamino-2,6-di(l-pirrolidinil)pirimidina (V, Exemplo 2, 1,54 g), di-isopropiletilamina (1,15 ml) e 80 ml de acetonitrilo. Adiciona-se 2-bromociclo-hexanona (VI, Exemplo 7, 1,11 g) à mistura agitada a 20-25°. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 29 horas. Arrefece-se o conteúdo do balão até 0°. Recolhe-se por filtração um sólido precipitado e seca-se para dar o 17 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ composto do título, p.f. 196-200°; RMN (CDC13, TMS) 3,68, 3,59, 3,51, 2,72, 2,61, 1,94-1,77 δ.

Exemplo 9 5.6.7.8- Tetra-hidro-9-metil-2,4-di(l-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indolo, monometanossulfonato (Vil-sal)

Seguindo o procedimento geral do Exemplo D e fazendo modificações não críticas, mas a partir do 5,6,7,8-tetra-hidro-9-metil-2,4-di(l-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indolo (VII, Exemplo 8), obtém-se o composto do título, p.f. 178-182°; RMN (CDC13, TMS) 3,81-3,73, 2,78, 2,67, 2,57, 2,01-1,76 δ; HRMS (EI, m/z) M+ observado = 325,2273, calculado para C19H27N5 = 325,2266, outros iões observados para m/z 297, 270, 256, 162, 141.1.V. (óleo mineral) 2269, 1625, 1569, 1442, 1247, 1164, 1036, 766 cm'1.

Exemplo 10 9-Metil-2,4-di( 1 -pirrolidinil)-9H-pirimido[4,5-b]indolo

Aquece-se ao refluxo, durante 45 minutos, uma suspensão de 5,6,7,8-tetra-hidro-9-metil-2,4-di(l-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indolo (VII, Exemplo 8, 1,86 g) e de paládio sobre carbono (10%, 1,52 g) em decalina (225 ml). Após arrefecimento, por purificação cromatográfica [sílica gel, hexano, depois acetona/diclorometano (2/98)], seguida por recristalização (diclorometano/hexano), obtém-se o composto do título, p.f. 153-154°; RMN (CDClj) 7,88, 7,23, 7,10, 3,92, 3,75, 3,65 e 1,95; HRMS (EI) 1VT observado para m/z 321,1957, calculado para C19H23N5 = 321,1953.

Exemplo 11 5.6.7.8- Tetra-hidro-2,4-di(l-pirrolidinil)-lH-pirimido[4,5-b]indolo (VII)

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 8, mas a partir de 4-terc-butilamina-2,6-di-(l-pirrolidmil)pirimidina (V, Exemplo 6), em vez do produto do Exemplo 2, obtém-se o derivado de 9-f-butilo do composto do título. A remoção do grupo í-butilo é realizada de acordo com o procedimento do Exemplo A.

Seguindo o procedimento geral do Exemplo B, obtém-se o sal de metanossulfonato do composto do título, p.f. 253-254°; RMN (CDC13 TMS) 12,47, 11,99, 3,74, 3,60, 2,89, 2,67, 1,93, 1,78 δ; EM (base livre) calculado para C,8H25NS = 311,2110, encontrado = 311,2109.

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Exemplo 12

Maleato de 5,6,7,8-tetra-hidro-9-[2-(l-piperazinil)etil]-2,4-di(l-pirrolidinil)-5H- pirimido[4,5-b]indolo (VII)

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 8 e efectuando modificações não críticas, mas a partir de 2-[(2,6-di(l-pirrolidinil)pirimidin-4-il)amino]etanol (V, Exemplo 4), obtém-se o intermediário de N-9 hidroxetilo correspondente ao composto do título. A conversão deste intermediário no composto do título é realizada usando os procedimentos gerais dos Exemplos C e D, efectuando modificações não críticas, p.f. 155-157°; EM (base livre) calculado para C24H37N7 = 423,3110, encontrado = 423,3113.

Exemplo A

Adiciona-se lentamente ácido trifluoroacético (18,0 ml) a uma mistura de 7-terí-butil-6-fenil-2,4-di(l-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,2 g) e diclorometano (4,0 ml), a 0°. Deixa-se a mistura aquecer até 20-25° e agita-se a mistura resultante a 20-25° durante 4 horas. Por concentração e tratamento básico (clorofórmio, hidróxido de sódio IN, sulfato de sódio) obtém-se a 6-fenil-2,4-di(l-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

Exemplo B

Uma suspensão de 6-fenil-2,4-di(l-pirrolidinil)-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg) em 50 ml de 2-propanol/água (95/5), é tratada com 4,7 ml de uma mistura de ácido metanossulfónico 0,308M em 2-propanol/água (95/5), e agita-se a mistura reaccional a 20-25° durante 1 hora. A mistura reaccional ficou homogénea ao fim de 1 hora. Filtra-se a mistura reaccional e depois concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o produto em bruto com acetato de etilo/hexano (1:1, 70 ml), a 5°, durante 30 minutos no escuro. O sólido é isolado no escuro e seco numa estufa de vácuo (24 horas, 0,005 mm, 40°) para dar o metanossulfonato de 7-metil-6-fenil-2,4-di( 1 -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

Exemplo C

Adiciona-se cloreto de metanossulfonilo (0,25 ml) a uma mistura de 2-[6-fenil-2,4-di(l-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etanol (0,83 g), trietilamina (1,0 ml) e THF (20 ml), a 0°. Agita-se a mistura a 0° durante 1 hora, extingue-se com gelo e concentra-se. 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 19

Por tratamento aquoso (acetato de etilo, lavagem com solução salina, sulfato de magnésio) obtém-se 2-[6-fenil-2,4-di( 1 -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etil metanossulfonato.

Exemplo D

Adiciona-se uma mistura de piperazina (10,3 g) em acetonitrilo (25 ml) a uma mistura de metanossulfonato de 2-[6-metil-2,4-di(l-pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etilo. (0,875 g), iodeto de sódio (10,0 mg), carbonato de potássio (1,18 g) e acetonitrilo (25 ml) a 20-25°. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 7 horas. Após arrefecimento até 20-25°, por tratamento básico (carbonato de potássio IN, diclorometano, sulfato de sódio) e purificação por cromatografia instantânea, por eluição com metanol/diclorometano (5/95), reunião e concentração das ffacções desejadas, obtém-se a 6-metil-7-[2-(l-piperazinil)etil)]-2,4-di( 1 -pirrolidinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. (Segue Esquema A)

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Esquema Α α

α α. nhr7 (Π) y

Cl ΪΓ

α. m-r7

Amina secundária h-2 h-ι\ / (ΙΠ) (IV)

^4-2 (VI) c<-halocetona %-2 2-2-1

(VII) 21 85 697 ΕΡ Ο 633 886/ΡΤ

Lisboa, -ίο 28ΰ0

Claims

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REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto na preparação de um medicamento para utilização no tratamento/prevenção do trauma espinal, de lesões cerebrais ligeiras e/ou moderadas a graves, da hemorragia subaracnóide e de ataques isquémicos (tromboembólicos) subsequentes, da asma e na redução da formação/secreção de mucosa no pulmão, da distrofia muscular, da toxicidade cardíaca à adriamicina, do Parkinsonismo, da doença de Alzheimer, de outras desordens neurológicas degenerativas, da esclerose múltipla, de danos em órgãos durante a reperfusão após transplante, da rejeição de enxertos de pele, do choque hemorrágico, traumático e séptico, e de condições tais como queimaduras graves, ARDS, doenças inflamatórias, tais como a osteoartrite ou artrite reumatóide, síndroma neffótico (imunológico), lúpus eritematoso sistémico, reacções alérgicas, diabetes, ateroesclerose, inflamação (agentes dermatológicos anti-inflamatórios e anti-psoríase), enfisema, cancro (limita a metástase e limita o crescimento de tumores), úlceras (induzidas pelo “stress”), colite ulcerativa e doença de Crohn, de enfartes do miocárdio, de reacções alérgicas a drogas, da isquemia post-reanimação, ou de dores de cabeça de enxaqueca, ou em oftalmologia, e.g. no tratamento da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada com a idade, de cataratas e de glaucoma, de danos na retina induzidos pela luz e em misturas de irrigação usadas em cirurgia ocular, no tratamento de hemorragia subaracnóide e de vasoespasmos cerebrais subsequentes, da isquemia cerebral global, e na prevenção de danos cerebrais post-isquémicos, de tumores cerebrais (neuroprotector), de Bells Palsy, de outras desordens neurológicas degenerativas, da necrose hepática (e.g. resultante da hepatite virai), de algumas formas de danos provocados por radiação (por exemplo, durante o tratamento com radiação ou da exposição acidental à radiação), de danos do miocárdio após isquemia do miocárdio, de estrangulamento infantil pré-natal e do síndroma de hipoxia infantil, de desordens oftálmicas, tais como a uveitite e a neurite óptica, e do síndroma do intestino isquémico, de danos subsequentes à reanimação cardiopulmonar, à cirurgia neurológica ou cardiovascular e ao enfarte cardíaco, ou de danos oculares após cirurgia oftálmica (e.g. cirurgia às cataratas), em que o composto é uma amina heterocíclica tricíclica com a fórmula:

Ν'

n—r7 (XXX) 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 2/13

onde R2_, é (A) -H, ou (B) C,-C8 alquilo opcionalmente substituído com 1 a 4 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR,.|0 onde R2.10 é (a) -H, (b) C,-C4 alquilo, (c) fosfato, (d) sulfato (e) -CO-R,.,, onde R,_n é C,-C4 alquilo ou C6-C9 aralquilo, (f) -CO-NR2.l2R,_13 onde R2.12 e R2.I3 são iguais ou diferentes e são -H ou C,-C3 alquilo, (g) sulfamato, (h) glucosilo, (i) galactosilo, (j) ácido glucurónico, (k) maltosilo, (l) arabinosilo (m) xilosilo, (n) -CO-CH(NH2)-H, (o) -CO-CH(NH2)-CH3, (p) -CO-CH(NH,)-CH(CH3)2, (q) -CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2, (r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3, (s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH, (t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3, (u) -CO-CH(NH2)-CH2-cp, (v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-fenil]-OH, (w) -CO-CH(NH2)-CH2-[2-indolil], (x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH, (y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3, 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 3/13

(ζ) -CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H, onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados em conjunto para formar um anel heterocíclico, (aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2 onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados em conjunto para formar um anel heterocíclico, (bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH, (cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2, (dd) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH, (ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2, (ff) -CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H= onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados em conjunto para formar um anel heterocíclico, (gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2, (hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, (ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2, (jj) -co-ch2-ch2-nh2, (kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2, (11) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, (nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH, ou (4) -N(R2.I4)2 onde R2_I4 podem ser iguais ou diferentes e são (a) C;-C6 alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 -OH ou -OCH3, (b) C,-Cfi alquilcarbonilo (c) C,-Cft alcoxicarbonilo (d) C6-C,2 arilalquilo, (e) -cp, (f) -S02-C|-Cs alquilo, (g) CH2-C*-0-C0-0-C*-CH2- onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados por uma ligação dupla para formar um anel de seis membros, e onde Rj.2 é (A) -H ou (B) C,-C8 alquilo opcionalmente substituído com 1 a 4 (1) -F, (2) -Cl, (3) -OR2.l0 onde R,.l0 é definido como anteriormente 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 4/13

(4) -N(R2.14)2 onde cada R2.14 podem ser iguais ou diferentes e são definidos como anteriormente, ou R2, e R2.2 são considerados em conjunto com o átomo de azoto ligado para formar um anel heterocíclico seleccionado entre (A) 1-pirrolidinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R,_3 onde R2.3 é seleccionado entre (1) C,-C6 alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 -OH ou -OCH3, (2) C,-C6 alcenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 -OH ou -OCH3, (3) CrC6 alquilcarbonilo, (4) C,-C6 alcoxicarbonilo, (5) C6-Cl2 arilalquilo, (6) =0, (7) -OH, (8) -CsN, (9) -C02R2.4 onde R,., é (a) -H, (b) C,-C4 alquilo, (c) C6CI2 arilo, (d) C6-C12 aralquilo, (10) -NH2, (11) -Cl, (12) -F, (13) -Br, (14) -φ opcionalmente substituído com 1 a 3 -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -

anteriormente, ou (15) -(CH2)n4NR2.6R2_7 onde R2.6 e R2_7 são iguais ou diferentes e são C,-C4 alquilo ou podem ser considerados em conjunto com o átomo de azoto ligado para formar o anel heterocíclico -N*-(CH2)ll5-R2.8-(CH2)n6* onde * indica que os átomos marcados estão ligados em conjunto resultando na formação de um anel, onde n4 é 0 a 3, ns é 1 a 5, n6 é 0 a 3 6 R2-8 é (a) -CH,-, (b) -O-, (c) -S-, ou (d) -NR2.4 onde R2_4 é definido como anteriormente,

85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 5/13 (Β) 1-piperidinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2_3, onde R2_3 é definido como anteriormente, (C) 1-morfolinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2.3 é definido com anteriormente, (D) 1-piperazinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2_3, onde R2.3 é definido com anteriormente e opcionalmente substituído na posição 4 com R2.5 onde R2.5 é (1) C,-C6 alquilo opcionalmente substituído com l a 3 -OH ou -OCH3, (2) C,-C6 alquilcarbonilo, (3) C,-C6 alcoxicarbonilo, (4) C6-C12 arilalquilo, (5) -φ (6) -S02-C,-C8 alquilo, (7) CH3-C*-0-C0-0-C*-CH2- onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados por uma ligação dupla para formar um anel de cinco membros, (E) 1-aziridinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 2 R2_3, onde R2_3 é definido como anteriormente, (F) 1-azetidinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2.3 é definido como anteriormente, (G) 1-hexametileneimino opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2.3 é definido como anteriormente, (H) 1-pirrolilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2_3, onde R2.3 é definido como anteriormente, (I) 1-imidazolilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2_3, onde R,_3 é definido como anteriormente, (J) 1-pirazoílo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2.3 é definido como anteriormente, (K) 1-pirazolidinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2_3 é definido como anteriormente, (L) 1,2,3-triazolilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2_3 é definido como anteriormente, (M) 1,2,4-triazolilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2_3 é definido como anteriormente, (N) 1-tetrazolilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2_3 é definido como anteriormente, (O) 1-tiomorfolinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2_3 é definido como anteriormente, 85 697 EP 0 633 886 / PT 6/13 j

(P) 1-tiazolidinilo opcionalmente substituído no carbono com 1 a 3 R2.3, onde R2_3 é definido como anteriormente, (Q) (R2_,/R,.2-l)

(R) (R2.,/R2.2-2) Ro

<^4 < (S) (R2.,/R2.2-3)

(T) (R2.,/R2.2-4) ^-3

(V) (R2.,/R2.2-6)

(W) (R2.,/R2.2-7)

(X) (R2.,/R2.2-8)

85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ (Υ) (R2,/R2.2 (Ζ) (R2.,/R2.2

(ΑΑ) (R2.,/R: --11) -3 »2. 5 .N N_>/ \ (BB) (R2.,/R2.

e (CC) (R2_,/R; :-13) *2-3 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 9/13

onde R2_3 e R2_5 são definidos como anteriormente, e onde R2.9 é (A) -(CH2)n4 onde n4 é 1 a 3, (B) -CH,OCH2, (C) -CH2SCH2, (D) -CH2S02CH2, (E) -CH2S, (F) -CH2S02, ou (G) -CH2N(R2.5)CH2 onde R,_5 é definido como anteriormente; com a condição de R-,., e R2_2 não poderem ser ambos -H; onde R4., é definido como para R2_,, e pode ser igual ou diferente de R2_„ onde R4.2 é definido como para R2.2, e pode ser igual ou diferente de R2_2, com a condição de R4., e R4.2 não poderem ser ambos -H; e onde R7 é (A) -H, (B) C,-Cs alquilo opcionalmente substituído com 1 a 4 R7.[ onde R7., é (1) -F, -Cl, -Br, (2) C,-C4 alquilo, (3) -CF, (4) -φ (5) -OR7.2 onde R7.2 é (a) -H, (b) C,-C4 alquilo, (c) fosfato, (d) sulfato, (e) -CO-R7.g onde R7.8 é C,-C4 aquilo ou C6-C9 aralquilo, (f) -CO-NR7.|0R7.n onde R7.,„ e R7.M são iguais ou diferentes e são -H ou C,-C3 alquilo, (g) sulfamato, (h) glucosilo, (i) galactosilo, (j) ácido glucurónico (k) maltosilo, (l) arabinosilo, (m) xilosilo, (n) -CO-CH(NH2)-H, 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 10/13

(ο) -CO-CH(NH2)-CH3, (ρ) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)2, (q) -CO-CH(NH2)-CH3-CH(CH3)2, (r) -CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3, (s) -CO-CH(NH2)-CH2-OH, (t) -CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3, (u) -CO-CH(NH2)-CH2-(p, (v) -CO-CH(NH2)-CH2-[p-fenil]-OH, (w) -CO-CH(NH:)-CH2-[2-indolilo], (x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH, (y) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3, (z) -CO-C*H-NH-CH2-CH;-C*H2 onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados em conjunto para formar um anel heterocíclico, (aa) -CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2 onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados juntos para formar um anel heterocíclico, (bb) -CO-CH(NH2)-CH2-COOH, (cc) -CO-CH(NH2)-CH2-CONH2, (dd) -CO-CH(NH2)-CH:-CH2-COOH, (ee) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2, (ff) -CO-CH(NO2)-CH2-C*-NH-CH=N-C*H= onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados em conjunto para formar um anel heterocíclico, (gg) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2, (hh) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2, (ii) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH,-NH2, (jj) -co-ch2-ch2-nh2, (kk) -CO-CH2-CH2-CH2-NH2, (11) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2, (mm) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2, (nn) -CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH, (6) -SR7.2 onde R7.2 é definido anteriormente, (7) -NHR7.3 onde R7.3 é -H ou C,-C4 alquilo, (8) -NR7.4R7_5 onde R74 e R7.5 são iguais ou diferentes e são C,-C4 alquilo ou podem ser considerados em conjunto com o átomo de azoto ligado para formar -N*-(CH2)n]-R5.6-(CH2)*n2, onde * indica que os átomos marcados estão ligados em conjunto resultando na formação de um anel, onde n, é 1 a 5, n2éOa3e R5^ é 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 11/13 -OH ou -OCH3, (a) -CH2- (b) -0-, (c) -S-, (d) -NR7.„ onde R7_0 é (i) C,-C6 alquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 (ii) C,-C„ alquilcarbonilo, (iii) C,-C6 alcoxicarbonilo, (iv) C6-C,2 arilalquilo, (v) -<p (vi) -SO,-C,-C8 alquilo, (vii) CH3-C*-0-C0-0-C*-CH2- onde * indica que os átomos de carbono marcados estão ligados por uma ligação dupla para formar um anel de cinco membros, (9) -(CH2)ll3C02R7.2, onde n3 é 0 a 6 e R7_2 é definido como anteriormente, (10) -(CH2)n3CON(R7.3), onde n3 é definido como anteriormente e onde cada R7_3 pode ser igual ou diferente e é definida anteriormente, (11) -(CH2)n3CONR7_4R7_5 onde n3, R-^, R7.5 são definidos como anteriormente, (12) -(CH2)nlOR7_2 onde R72 e n, são definidos como anteriormente, (13) -(CH2)n]OCOR-.3 onde R7_3 e n, são definidos como anteriormente, (14) -(CH2)11|SR7.2 onde R7.2 e n, são definidos como anteriormente, (15) -(CH2)nlNHR7.3 onde R7.3 e n, são definidos como anteriormente, (16) -(CH2)I1(NR7.4R7.5 onde R7_4, R7.5 e n, são definidos como anteriormente, (C) -(CH2)n3-(p opcionalmente substituído com 1 a 4 R7., onde R7., e n3 são definidos como anteriormente, (D) -(CH2)n3-piridin-2-, 3- ou 4-ilo opcionalmente substituído com 1 a 4 R7_, onde n3 e R7_, e são definidos como anteriormente, (E) -(CH2)n3-naftalin-l- ou 2-ilo opcionalmente substituído com 1 a 4 R7_, onde n3 e R7_, são definidos como anteriormente, (F) -(CH2)ll3C02R7.2 onde n3 e R7.2 são definidos como anteriormente, (G) *(CH2)n3CON(R7.3)2 onde n3 é definido como anteriormente e onde cada R7_3 ser igual ou diferente e é definido como anteriormente, 85 697 ΕΡ Ο 633 886 / ΡΤ 12/13 (Η) -(CH2)n3CONR7^R7.5 onde η3, R7.4 e R7_5 são definidos como anteriormente, (I) -(CH2)n3S03R7_2 onde n, e R7_2 são definidos como anteriormente, ou (J) C3-C7 cicloalquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
2. Amina tricíclica com a fórmula XXX tal como definida na reivindicação 1, com a excepção do 6,7-dimetoxi-2,4-di(l-piperidinil)-9H-pirimido[4,5-b]indolo e do 6,7-dimetoxi-2,4-di(4-metil-1 -piperazinil)-9H-pirimido[4,5-b]indolo.
3. Amina tricíclica de acordo com a reivindicação 2, onde R2., e R2.2 são considerados em conjunto com o átomo de azoto ligado para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 1-tiomorfolinilo ou 4-metilpiperazin-l-ilo.
4. Amina tricíclica de acordo com a reivindicação 3, onde R2., e R2.2 em conjunto são 1-pirrolidinilo e 1-piperazinilo.
5. Amina tricíclica de acordo com a reivindicação 2, onde R^, e R4_2 são considerados em conjunto com o átomo de azoto ligado para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 1-tiomorfolinilo ou 4-metilpiperazin-l-ilo.
6. Amina tricíclica de acordo com a reivindicação 5, onde R4_, e R4.2 em conjunto são 1-pirrolidinilo e 1-piperazinilo.
7. Amina tricíclica de acordo com a reivindicação 2, onde R7 é -H, -CH3, fenilo, 2-(l-morfoliniljetilo ou 2-(l-piperazinil)etilo.
8. Amina tricíclica de acordo com a reivindicação 2, na forma de um sal com um ácido seleccionado de entre os ácidos clorídrico, bromídrico, metanossulfónico, sulfurico, fosfórico, nítrico, benzóico, cítrico, tartárico, fumárico e maleico, CH3-(CH2)0^-COOH e hooc-(ch2)0.4-cooh.
9. Amina tricíclica de acordo com a reivindicação 2, seleccionada de entre 5,6,7,8-tetra-hidro-9-metil-2,4-di-(l-pirrolidinil)-5H-pirimido[4,5-b]indolo, 9-metil-2,4-di-( 1 -pirrolidinil)-9H-pirimido[4,5-b]indolo, 5.6.7.8- tetra-hidro-2,4-di-(l-pirrolidinil)-lH-pirimido[4,5-b]mdolo, e 5.6.7.8- tetra-hidro-9-[2-(l-piperazinil)etil]-2,4-di-(l-pirrolidiml)-5H-pirimido[4,5-b]indolo. CEZ. 2000 Lisboa, 19. Por PHARMACIA & UPJOHN COMPANY - O AGENTE OFICIAL -

Ef*G·· ANTÓNIO JOAO DÁ CUNHA FERREIRA Á9- Of. Pr. Ind.