ES2279837T3

ES2279837T3 - Inhibidores de tipo piperidina/piperazina de la quinasa p38.

Info

Publication number: ES2279837T3
Application number: ES01989111T
Authority: ES
Inventors: Sundeep Dugar; John Perumattam; Richland Tester; Qing Lu; Glenn Mcenroe
Original assignee: Scios LLC
Current assignee: Scios LLC
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2007-09-01
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: US7214679B2; AU2002243230A1; EP1353905B1; WO2002046158A3; DE60125980D1; WO2002046158A2; US6696443B2; US20040176382A1; WO2002046158A9; US20070185112A1; CA2429258A1; DE60125980T2; EP1353905A2; JP2004533989A; US20020198214A1

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en el que: Ar1 es un grupo arilo sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; L1 es CO, CH2, SO, SO2, o CHOH; L2 es CO, CH2, SO, SO2, o CHOH, o L2 puede ser alquileno(C1-4) o alquenileno(C1-4), en el que el alquileno oalquenileno pueden incluir un heteroátomo seleccionado de N, S y O, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR2, SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO3R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si, y NO2, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas los mismos, y en el que dos sustituyentes en L2 pueden estar unidos para formar un anillo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicho resto carbonilo.

Description

Inhibidores de tipo piperidina/piperazina de la quinasa p38.

La invención se refiere a derivados de piperidina y piperazina útiles para el tratamiento de diversos trastornos asociados con la actividad aumentada de quinasa p38-\alpha.

Antecedentes de la técnica

Se ha reconocido que un gran número de afecciones crónicas y agudas están asociadas con la perturbación de la respuesta inflamatoria. Un gran número de citoquinas participan en esta respuesta, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF. Aparentemente la actividad de estas citoquinas en la regulación de la inflamación depende al menos en parte de la activación de una enzima en la vía de señales celulares, un miembro de la familia de las quinasas MAP generalmente conocida como p38 y conocida como alternativa como CSBP y RK. Esta quinasa se activa por fosforilación dual tras la estimulación por estrés fisicoquímico, tratamiento con lipopolisacáridos o con citoquinas proinflamatorias tales como IL-1 y TNF. Por lo tanto, los inhibidores de actividad quinasa de p38 son útiles como agentes antiinflamatorios.

Las enfermedades oculares asociadas con una afección fibroproliferativa incluyen la cirugía de refijación de retina que acompaña la vítreorretinopatía proliferativa, la extracción de cataratas con implante de lentillas intraoculares y la cirugía de drenaje posterior a glaucoma.

Las solicitudes PCT WO98/06715, WO98/07425, y WO96/40143, describen la relación de inhibidores de quinasa p38 con diversos estados de enfermedad. Como se menciona en estas solicitudes, los inhibidores de quinasa p38 son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades asociadas con la inflamación crónica. Estas solicitudes incluyen la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, ictus, daño por reperfusión, daños del SNC tales como trauma neural e isquemia, soriaris, reestenosis, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea tales como osteoporosis, reacción del injerto frente al receptor, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) y piresis.

Las solicitudes de PCT a las que se hace referencia anteriormente describen compuestos que son inhibidores de quinasa p38 conocidos por ser útiles en el tratamiento de estos estados de enfermedad. Estos compuestos son imidazoles o indoles sustituidos en la posición 3- o 4- con un anillo piperazina unido a través de un enlace carboxamida. Otros compuestos que son conjugados de piperazinas con indoles se describen como insecticidas en el documento WO97/26252, incorporado también en este documento por referencia.

Ciertas piperazinas y piperidinas sustituidas con aroílo/fenilo que inhiben la quinasa p38-\alpha se describen en la publicación PCT WO00/12074, publicada el 9 de marzo de 2000. Además, las piperidinas y piperazinas sustituidas con indolilo que inhiben esta enzima están descritas en la publicación PCT Nº No. WO99/61426, publicada el 2 de diciembre de 1999. Los derivados carboleno de piperidina y piperazina útiles como inhibidores de p38-\alpha están descritos en el documento PCT/US00/07934, Nº de publicación WO00/59904.

Ninguna de las anteriores patentes describe los derivados de indol descritos en este documento que inhiben específicamente la p38-\alpha.

Resumen de la invención

La invención está dirigida a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de afecciones que están caracterizadas por actividad aumentada de p3-\alpha. Estas afecciones incluyen inflamación, enfermedades proliferativas y ciertas afecciones cardiovasculares así como la enfermedad de Alzheimer como también se describe a continuación.

Los compuestos de la invención inhiben la quinasa p38, en particular la isoforma \alpha, y son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por estas actividades.

De acuerdo con la presente invención se provee un compuesto de fórmula

1

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, en el que:

Ar^{1} es un grupo arilo sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros;

L^{1} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, o CHOH;

L^{2} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, o CHOH, o L^{2} puede ser alquileno (C_{1-4}) o alquenileno(C_{1-4}), en los que el alquileno o alquenileno pueden incluir un heteroátomo seleccionado de N, S y O, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2,} CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas los mismos, y en el que dos sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicho resto carbonilo;

cada R^{1} es independientemente alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, RCO, =O, acilo, halo, CN, OR, NRCOR, o NR, en el que R es H, alquilo (de preferencia C_{1-4}), arilo, o heteroformas de los mismos, cada uno de los cuales puede incluir uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos de R^{1} en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros, o R^{1} es =O o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de los mismos;

Z^{1} es CR^{2} o N en el que R^{2} es hidrógeno o halo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, acilo, carboxi, hidroxilo, o es NR_{2} o SR, en el que R es H o alquilo, y en el que R^{2} puede estar unido con un sustituyente R^{1} para formar un anillo hidrocarburo no aromático saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros y 0-3 heteroátomos tales como O, N y/o S;

m es 0-4;

n y p son cada uno 1;

Ar^{2} es un resto aromático monocíclico o policíclico con uno o más heteroátomos opcionales en el anillo, estando dicho resto opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros;

Z es -W_{i}-COX_{j}Y en el que Y es COR^{3} o es tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol, o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H, SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2}, CF_{3}, CN, o COOMe;

R^{3} es H, o es una cadena lineal o ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, o

en el que R^{3} es OR, NR_{2}, SR, NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2} NR_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, y en el que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros y en el que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos y en el que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente;

cada uno de W y X es independientemente alquilo, alquenilo, o alquinilo

y cada uno de i y j es independientemente 0 ó 1;

en el que el número más bajo de enlaces covalentes en el compuesto que separa el átomo Ar^{1} unido a L^{2} del átomo de Ar^{2} unido a L^{1} es de al menos 6;

con la condición de que la porción del compuesto representado por Ar^{2}-Z no es

2

en el que 3 representa un enlace simple o doble; n es 0-3; un Z^{2} es CA o CRA y el otro es CR, CR_{2} NR o N; A es -W_{i}-COX_{j}Y en el que Y es COR o es tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol, o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H, SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2}, CF_{3}, CN, o COOMe; cada uno de W y X es independientemente alquilo, alquenilo, o alquinilo, y cada uno de i y j es independientemente 0 ó 1; Z^{3} es NR o O; y cada R es independientemente hidrógeno o un resto orgánico convencional.

Los compuestos de preferencia de la invención son aquellos en los que dicho número más bajo de enlaces es 6-12, y/o en los que Z es COXjCOR^{3}, y

en los que R^{3} es H, o es una cadena lineal o ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, SOR, SO_{2}R, SO_{2}NR_{2}, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, o

en los que R^{3} es OR, NR_{2}, SR, NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, y en los que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros y en los que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, en los que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente; y

X, si está presente, es CR_{2} en el que R es como se definió anteriormente; y/o

en los que Y es tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol, o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H, SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2}; CF_{3}, CN o COOM_{e}; y/o

en los que cada uno de i y j es 0; y/o

en los que -Ar^{2}- comprende un núcleo aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, en los que dicho núcleo aromático está constituido por un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado de (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (ii) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (iii) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (iv) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y (v) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y/o

en los que la porción de dicho compuesto representada por L^{1}-Ar^{2}-Z se selecciona de los siguientes:

4

en los que n es 0, 1 ó 2; X^{1} es NR, CR_{2}, O o S; y cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2} NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; y dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado;

5

en los que n es 0-4; cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo pueden estar opcionalmente reemplazados con nitrógeno;

6

en los que cada n es independientemente 0 a 3; cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo pueden estar opcionalmente reemplazados con nitrógeno;

7

en los que, sujeto a la condición de la reivindicación 1, un B es L^{1} y el otro es Z; en los que a es 0 a 4 tal que las posiciones (1) y (3) en el anillo de seis miembros a las que está unido (R)_{a} pueden incluir X^{2} cuando X^{2} es C; b es 0 a 3 tal que las posiciones (2) y (4) en los anillos de cinco miembros a las que está unido (R)_{b} pueden incluir X^{2} y X^{1}, cuando X^{2} es C y X^{1} es N o C;

cada X^{2} es independientemente N o CR; X^{1} es NR, CR_{2}, O o S;

cada sustituyente en Ar^{2} es H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; donde dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; en los que uno más de los carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{2} o X^{1} y que tampoco están unidos a B pueden estar opcionalmente reemplazados con N;

8

en los que un B es L^{1} y el otro es Z; a es 0-4 tal que las posiciones (1) y (3) de los anillos a las que puede estar unido (R)_{a} incluyen X^{2} y X^{1} cuando X^{2} es C y X^{1} es C o N; b es 0 ó 3 tal que las posiciones (2) y (4) en los anillos a las que puede estar unido (R)_{b} incluyen X^{1}, X^{2} y X^{3} cuando X^{1} es C o N y X^{2} y/o X^{3} son C; cada X^{1} es independientemente NR, C(R)_{2}, O o S; X^{2} y X^{3} son independientemente N o CR;

cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; en los que

dos o más grupos R pueden opcionalmente formar un anillo condensado; en los que uno o más de los carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{1}, X^{2} o X^{3}, y que no están unidos a B, pueden estar opcionalmente reemplazados con N; y/o

en los que L^{1} es CO, CHOH o CH_{2}; y/o

en los que Z^{1} es N o en los que Z^{1} es CR^{2} en el que R^{2} es H, OR, NR_{2}, SR o halo, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos; y/o

en los que L^{2} es alquileno(C_{1-4}) o alquenileno(C_{1-4}) opcionalmente sustituido con un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene 3 a 8 miembros, o dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicho resto carbonilo, y/o

en los que Ar^{1} está opcionalmente sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2} NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros.

La invención está dirigida también a composiciones de la invención, opcionalmente incluyendo un agente terapéutico adicional, para tratar afecciones caracterizadas por una actividad aumentada de p38-\alpha, por ejemplo afecciones inflamatorias o proliferativas, afecciones asociadas con fallos cardiacos y enfermedad de Alzheimer.

Descripción detallada

Los compuestos de fórmula (1) son útiles para tratar afecciones caracterizadas por la sobreactividad de quinasa p38, en particular la isoforma \alpha. Las afecciones "caracterizadas por una actividad aumentada de quinasa p38-\alpha" incluyen aquellas en las que la enzima está presente en cantidad aumentada o en las que la enzima se ha modificado para aumentar su actividad inherente, o ambas. Por ello, "actividad aumentada" se refiere a cualquier afección en la que la eficacia de estas proteínas es indeseablemente alta, sin tener el cuenta la causa.

Los compuestos de la invención son útiles en afecciones en las que la quinasa p38-\alpha muestra actividad aumentada. Estas afecciones son aquellas en las que la fibrosis y esclerosis de órganos está causada por, o acompañada por, inflamación, daño por oxidación, hipoxia, temperatura u osmolaridad extracelular alterada, afecciones que causan estrés celular, apoptosis o necrosis. Estas afecciones incluyen el daño por reperfusión-isquemia, fallo cardiaco congestivo, fibrosis pulmonar y bronquial progresiva, hepatitis, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis glomerular, fibrosis intersticial renal, enfermedades de cicatrización crónica de los ojos, vejiga y tracto reproductor, displasia de médula ósea, estados autoinmunes o infecciosos crónicos, daño de la médula espinal y heridas traumáticas o quirúrgicas. Estas afecciones, por supuesto, podrían beneficiarse mediante compuestos que inhiben p38-\alpha. A continuación se discuten además procedimientos de tratamiento con los compuestos de la invención.

Los compuestos útiles en la invención como se detalló anteriormente son derivados de compuestos de tipo piperidina/piperazina que contienen un sustituyente obligatorio, Z unido al resto aromático -Ar^{2}.

Los ejemplos de preferencia de -Ar^{2} incluyen los siguientes restos aromáticos:

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en los que cada sustituyente en Ar^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros.

Los ejemplos particulares de -Ar^{2} en la formula (1) son tales que la porción del compuesto (1) representada por L^{1}-Ar^{2}-Z se selecciona de los siguientes;

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en los que n es 0, 1 ó 2; X^{1} es NR, CR_{2}, O o S; y cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2} NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; y dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado;

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en los que n es 0 - 4; cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; en los que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo pueden estar opcionalmente reemplazados con nitrógeno;

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en los que cada n es independientemente 0-3; cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; en los que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo pueden estar opcionalmente reemplazados con nitrógeno;

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cada X^{2} es independientemente N o CR; X^{1} es NR, CR_{2}, O o S;

cada sustituyente en Ar^{2} es H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; en los que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; en los que uno más de los carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{2} o X^{1} y que tampoco están unidos a B pueden estar opcionalmente reemplazados con N;

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en los que L^{1} es CO, CHOH o CH_{2}; y/o

en los que Z^{1} es N o en el que Z^{1} es CR^{2} en el que R^{2} es H, OR, NR_{2}, SR o halo, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos; y/o

en los que Ar^{1} está opcionalmente sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}N R_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros.

Como se usa en este documento, "resto hidrocarburo" se refiere a un resto que contiene sólo carbono e hidrógeno. El resto puede ser alifático o aromático, de cadena lineal, cíclico, ramificado, saturado o insaturado. El resto hidrocarburo, cuando está indicado sin embargo, puede contener heteroátomos por encima y por debajo de los miembros carbono e hidrógeno del resto sustituyente. Por ello, cuando se advierte específicamente que contiene tales heteroátomos, el resto hidrocarburo puede también contener grupos carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo y similares, o contener heteroátomos dentro del "esqueleto" de tal resto hidrocarburo.

Como se usa en este documento, "resto inorgánico" se refiere a un resto que no contiene carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, halo, hidroxi, NO_{2}, o NH_{2}.

Como se usa en este documento, el término "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluye sustituyentes de cadena lineal y ramificada y cíclicos monovalentes. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo, y similares. Típicamente, los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo contienen (alquilo)C_{1-10} o (alquenilo o alquinilo)C_{ 2-10}. De preferencia contienen (alquilo)C_{1-6} o (alquenilo o alquinilo)C_{2-6}. Heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo se definen de manera similar pero pueden contener 1-2 heteroátomos O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del esqueleto del resto.

Como se usa en este documento, "acilo" abarca las definiciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y las heteroformas relacionadas acopladas con un resto adicional a través de un grupo carbonilo.

El término "Aromático" con respecto al resto Ar^{1} se refiere a un resto monocíclico o bicíclico condensado tal como fenilo o naftilo; "heteroaromático" también se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos condensados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la inclusión de anillos de 5 miembros así como también de 6 miembros. Por ello; los sistemas aromáticos típicos incluyen piridilo, pirimidilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y similares. Cualquier sistema de anillos monocíclico o bicíclico condensado que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones a lo largo del sistema de anillos está incluido en esta definición. Típicamente, el sistema de anillos contiene 5-12 átomos miembros del anillo.

De manera similar, "arilalquilo" y "heteroalquilo" se refieren a sistemas aromáticos y heteroaromáticos que están acoplados a otro resto a través de una cadena carbonada, incluyendo cadenas carbonadas saturadas o insaturadas, sustituidas o no sustituidas, típicamente de C_{1-6}. Estas cadenas carbonadas pueden también incluir un grupo carbonilo, haciendo así posible proveer sustituyentes como un resto acilo.

Cuando los compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales, la invención incluye formas ópticamente puras así como también mezclas de estereoisómeros o enantiómeros.

Con respecto a la porción del compuesto entre Ar^{1} y Ar^{2}, L^{2} y L^{1}, en combinación con el anillo piperidina/piperazi-
na, proveen la separación del átomo de Ar^{1} unido a L^{2} desde el átomo de Ar^{2} unido a L^{1} por un número mínimo definido de longitudes de enlaces covalentes contadas a todo lo largo del compuesto, a diferencia de una medición de distancia lineal a través del espacio. Más particularmente, el número más bajo de enlaces contados a lo largo de todo el compuesto que separa el átomo de Ar^{1} unido a L^{2} desde el átomo de Ar^{2} unido a L^{1} es al de menos 5, y de preferencia desde 6 hasta 12.

Las formas de realización típicas, pero no limitantes, de L^{1} y L^{2} son CO e isoésteres de los mismos, o isoésteres opcionalmente sustituidos, o formas de cadenas más largas. L^{2}, en particular, puede ser alquileno o alquenileno opcionalmente sustituido con sustituyentes no interferentes, o L^{1} o L^{2} pueden ser o pueden incluir un heteroátomo tal como N, S u O. Tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicho resto carbonilo.

Los isoésteres de CO y CH_{2}, incluyen SO, SO_{2}, o CHOH. Resultan de preferencia CO y CH_{2}. Por lo tanto, L^{2} está sustituido con 0-2 sustituyentes. Cuando es apropiado, dos sustituyentes opcionales en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo hidrocarburo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos tales como O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros. Dos sustituyentes opcionales en L^{2} pueden estar unidos para formar un resto carbonilo que puede posteriormente convertirse en una oxima, un éter de oxima, un éster de oxima o un cetal.

Ar^{1} es arilo, heteroarilo, incluyendo heteroarilo 6-5 condensado, cicloalifático o cicloheteroalifático que puede opcionalmente estar sustituido. Ar de preferencia es fenilo opcionalmente sustituido.

Cada sustituyente en Ar^{1} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros. Los sustituyentes de más preferencia incluyen halo, alquilo(C_{1-4}) y de más preferencia, flúor, cloro y metilo. Estos sustituyentes pueden ocupar todas las posiciones disponibles del anillo arilo de Ar^{1}, de preferencia 1-2 posiciones, de mayor preferencia una posición. Estos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes similares a los listados. Por supuesto algunos sustituyentes, tales como halo, no se sustituyen más, como lo sabe un experto en la técnica.

Dos sustituyentes en Ar^{1} pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 3 a 8 miembros.

Entre L^{1} y L^{2} hay un resto de tipo piperidina de la siguiente fórmula:

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en el que Z^{1} es CR^{2} o N y R^{2} es H o un sustituyente no interferente. Cada uno de n y p es un entero desde 0 hasta 2, en el que la suma de n y p es 0-3. Los sustituyentes no interferentes R^{2} incluyen, sin limitación, halo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, acilo, carboxi, o hidroxi. De preferencia, R^{2} es H, alquilo, OR, NR_{2}, SR o halo, en los que R es H o alquilo. Además, R^{2} puede estar unido con un sustituyente R^{1} para formar un anillo hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado que contiene 3-8 miembros y 0-3 heteroátomos tales como O, N y/o S. Las formas de realización de preferencia incluyen compuestos en los que Z^{1} es CH o N, y aquellos en los que tanto n como p son 1.

Cada R^{1} representa alquilo, alcoxi, arilo, ariloalquilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, RCO, =O, acilo, halo, CN, OR, NRCOR, NR, en los que R es H, alquilo (de preferencia C_{1-4}), arilo, o heteroformas de los mismos. Cada sustituyente adecuado está no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes. Los sustituyentes se seleccionan de preferencia independientemente del grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos R^{1} en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, que contiene 3-8 miembros, o R^{1} es =O o una oxima, un éter de oxima, un éster de oxima o un cetal de los mismos. R^{1} puede presentarse m veces en el anillo; m es un número entero de 0-4. Las formas de realización de preferencia de R^{1} comprenden alquilo (C_{1-4}) especialmente dos sustituyentes alquilo y carbonilo. De mayor preferencia R^{1} comprende dos grupos metilo en posiciones 2 y 5 o 3 y 6 de un anillo piperidinilo o piperazinilo, o =O de preferencia en la posición 5 del anillo. Las formas sustituidas pueden ser quirales y puede resultar de preferencia un enantiómero aislado.

Z es -W_{i}-COX_{j}Y en el que Y es COR^{3} o un isoéster del mismo y R^{3} es un sustituyente no interferente. Cada W y cada X es un espaciador y puede ser, por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo opcionalmente sustituido, cada uno de i y j es 0 ó 1. De preferencia, W y X no están sustituidos. De preferencia, j es 0 de manera que los dos grupos carbonilo están adyacentes uno al otro. De preferencia, también i es 0 de manera que el CO proximal está adyacente al anillo. Sin embargo, los compuestos en los que el CO proximal está separado del anillo pueden prepararse fácilmente por reducción selectiva de un Ar^{2} inicialmente sustituido con glioxal.

El sustituyente no interferente representado por R^{3}, cuando R^{3} es diferente de H, es un resto hidrocarburo (C_{1-20}) que contiene 0-5 heteroátomos seleccionados de O, S y/o N o es un resto inorgánico. Resultan de preferencia las formas de realización en las que R^{3} es H, o es una cadena lineal o ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada una opcionalmente sustituida con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, o en los que R^{3} es OR, NR_{2}, SR, NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, y en los que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros y en los que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos en los que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.

Otras formas de realización de preferencia de R^{3} son H, heteroarilalquilo, -NR_{2}, heteroarilo, -COOR, -NHRNR_{2}, heteroarilCOOR, heteroariloxi, -OR, heteroarilo-NR_{2}, -NROR y alquilo. De mayor preferencia R^{3} es isopropilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, dimetilamina, piperazinilo, carboxilato de isobutilo, oxicarboniletilo, morfolinilo, aminoetoldimetilamina, isobutilcarboxilato de piperazinilo, oxipiperazinilo, etilcarboxilato de piperazinilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metilo, amina, aminoetilpirrolidinilo, aminopropandiol, piperidinilo, pirrolidinil-piperidinilo, o metilpiperidinilo.

Los isoésteres de COR^{3} representados por Y están definidos a continuación.

Los isoésteres tienen lipofilia variable y pueden contribuir a mejorar la estabilidad metabólica. Por ello, Y, como se muestra, puede reemplazarse por los isoésteres de la Tabla 1.

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Por consiguiente, los isoésteres incluyen tetrazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol e imidazol.

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Los compuestos de la invención pueden suministrarse en la forma de sus sales de adición de ácidos incluyendo las sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, o fosfórico, o sales de ácidos orgánicos tales como acético, tartárico, succínico, benzoico, salicílico, y similares, farmacéuticamente aceptables. Si está presente un resto carboxilo en el compuesto de fórmula (1); el compuesto puede suministrarse también como una sal con un catión farmacéuticamente aceptable.

Síntesis de los Compuestos de la Invención

La Patente de EEUU Nº 6.867.209 ilustró el siguiente esquema de reacciones para la conversión de una piperidinilindol-5-carboxamida de 4-bencilo en los compuestos de ácido glioxálico de la invención y derivados del mismo:

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En la presente invención, el resto indol está generalizado con Ar^{2} en la fórmula (1) anterior en la que Ar^{2} es un resto aromático monocíclico o policíclico sustancialmente planar con uno o más heteroátomos opcionales en el anillo, estando dicho resto opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes, dos o más de los cuales pueden formar un anillo condensado. De preferencia el resto Ar^{2} comprende un núcleo aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, en el que dicho núcleo aromático está constituido por un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado de (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (ii) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (iii) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (iv) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y (v) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros. Los compuestos de la invención, como lo requiere la condición establecida anteriormente, excluyen los compuestos de tipo indol descritos y reivindicados en la Patente de EEUU Nº 6.867.209. Como se describe en la Patente de EEUU Nº 6.867.209, el sustituyente de tipo glioxal en posición 3 puede generalizarse a -W_{i}COX_{j}Y.

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El resto Ar^{2} puede generalizarse como:

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En general, los procedimientos para sintetizar los compuestos de la invención son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la Patente de EEUU Nº 6.867.209 describió que pueden obtenerse restos piperidina usando el siguiente esquema de reacciones

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en el que se trata una piperidona adecuada tal como I, con ésteres de bencilfosfonato en presencia de una base tal como hidruro de sodio para dar alquenos que pueden reducirse a la 4-bencilpiperidina sustituida correspondiente tal como II. Las hidrogenaciones se realizan típicamente en presencia de metales catalíticos en disolventes tales como metanol, etanol y acetato de etilo.

La siguiente es una alternativa a la descrita anteriormente en la Patente de EEUU Nº 6.867.209:

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en la que cloruros de isonipecotoílo tales como I pueden usarse para acilar bencenos adecuadamente sustituidos (ArH) en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio para dar las cetonas II. Otras modificaciones del resto carbonilo de II usando procedimientos y vías generalmente conocidas pueden dar como resultado los compuestos III deseados.

Los siguientes esquemas de reacciones ilustran procedimientos para preparar compuestos de la presente invención.

Esquema I

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Esquema II

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Esquema III

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Esquema IV

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Ensayos para la Inhibición de la Quinasa p38-\alpha

Para cada procedimiento de ensayo descrito a continuación, la producción de TNF-\alpha se correlaciona con la actividad de quinasa p38-\alpha.

A. Ensayo para la Inhibición de la Quinasa p38-\alpha en Sangre Completa Humana

Se recoge sangre venosa de varones sanos voluntarios en una jeringa heparinizada y se la usa dentro de las 2 horas de recogida. Se disuelven los compuestos de prueba en DMSO al 100% y se administran alícuotas de 1 \mul de concentraciones de fármaco que varían desde 0 hasta 1 mM en pocillos por cuadruplicado de una placa de microvaloración de 24 pocillos (Nunclon Delta SI, Applied Scientific, So. San Francisco, CA). Se agrega sangre completa en un volumen de 1 ml/pocillo y se incuba la mezcla durante 15 minutos con agitación constante (Agitador de Placas de Valoración, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose Park, IL) en atmósfera húmeda de CO_{2} al 5% a 37ºC. Se cultiva la sangre completa sin diluir o en una dilución final de 1:10 con RPMI 1640 (Gibco 31800 + NaHCO_{3}, Life Technologies, Rockville, MD and Scios, Inc., Sunnyvale, CA). Al final del período de incubación, se agregan 10 \mul de LPS (E. coli 0111:B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a cada pocillo hasta una concentración final de 1 o 0,1 \mug/ml para sangre completa sin diluir o 1:10 para sangre completa diluida, respectivamente. Se continúa la incubación durante otras 2 horas. Se detiene la reacción colocando las placas de microvaloración en un baño de hielo y se recogen los sobrenadantes de plasma libres de células por centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Se almacenan las muestras de plasma a -80ºC hasta el ensayo para determinar los niveles de TNF-\alpha por ELISA, siguiendo las instrucciones suministradas por el equipo de ensayo para TNF-\alpha Quantikine Human (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Se calculan los valores de Cl_{50} usando la concentración de inhibidor que causa una disminución del 50% comparado con un control.

B. Ensayo para la Inhibición de la Quinasa p38-\alpha en Células Mononucleares Enriquecidas

El ensayo en células mononucleares enriquecidas, cuyo protocolo se presenta a continuación, comienza con Células Mononucleares de Sangre Periférica Humana crioconservadas (HPBMC) (Clonetics Corp.) que se enjuagan y resuspenden en una mezcla templada de medio de crecimiento celular. Posteriormente se cuentan las células resuspendidas y se siembran a razón de 1\times10^{6} células/pocillo en una placa de microvaloración de 24 pocillos. A continuación se colocan las placas en un incubador durante una hora para permitir que las células se fijen en cada pocillo.

Una vez fijadas las células, se aspira el medio y se agrega medio nuevo conteniendo 100 ng/ml del factor estimulante de citoquinas Lipopolisacárido (LPS) y un compuesto químico de prueba a cada pocillo de la placa de microvaloración. Por lo tanto, cada pocillo contiene HPBMC, LPS y un compuesto químico de prueba. Se incuban las células durante 2 horas y se mide la cantidad de la citoquina Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-\alpha) usando un inmunoenzayo de enzimas ligadas (ELISA). Uno de tales ELISA para detectar los niveles de TNF-\alpha está disponible comercialmente en R&D Systems. Se compara la cantidad de producción de TNF-\alpha por las HPBMC en cada pocillo con un pocillo control para determinar si el compuesto químico actúa como un inhibidor de la producción de citoquina.

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Síntesis de citoquinas en HPBMC inducida por LPS

HPBMC Crioconservadas (Nº de catálogo CC-2702 Clonetics Corp)

Medio LGM-3 (Nº de catálogo CC-3212 Clonetics Corp)

Solución madre de LPS 10 \mug/ml (Cat. Nº L 2630 serotipo 0111:B4 Sigma)

ELISA para TNF-\alpha Humano (R&D Systems)

ADNasa I (sol. madre 10 mg/ml)

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Preparación de células

Calentar el medio LGM-3 hasta 37ºC.

Agregar 5 \mul de solución madre de ADNasa I a 10 ml de medio.

Descongelar las células rápidamente y dispersarlas en el medio anterior.

Centrifugar a 200 x g durante 10 minutos a Temperatura Ambiente.

Suspender el sedimento en 10 ml de PBS estéril.

Centrifugar a 200 x g durante 10 minutos a Temperatura Ambiente.

Resuspender el sedimento en 10 ml de LGM-3, posteriormente diluir hasta 50 ml con LGM-3.

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Realizar el recuento celular

Ajustar a 1x10^{6} células/pocillo.

Sembrar 1 ml/pocillo de una placa de 24 pocillos.

Colocar la placa en el incubador durante 1 hora.

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Preparación del medio de incubación

LGM-3 que contiene 100 ng/ml de LPS (por ejemplo 50 ml de medio más 0,5 ml sol. madre LPS)

Tomar alícuotas de 2 ml y agregar diluciones de inhibidor x1000.

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Incubación

Cuando las células están fijadas a la placa, aspirar el medio y cubrir con 1 ml de medio de incubación pertinente. Colocar nuevamente la placa en el incubador durante 2 horas o 24 horas. Retirar los sobrenadantes tras la incubación y colocarlos en tubos marcados y realizar ELISA para TNF (u otro) inmediatamente o congelar para ensayar más tarde. Se calculan los valores de Cl_{50} usando la concentración de inhibidor que causa un 50% de disminución comparada con un control.

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Administración y Uso

Los compuestos de la invención son útiles, entre otras indicaciones, en el tratamiento de afecciones asociadas con la inflamación. Por ello, los compuestos de fórmula (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables se usan en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de mamíferos, incluyendo seres humanos, relacionado con afecciones caracterizadas por una producción excesiva de citoquinas y/o una actividad inadecuada o no regulada de citoquinas en células tales como cardiomiocitos, cardiofibroblastos y macrófagos.

Los compuestos de la invención inhiben la producción de citoquinas tales como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, citoquinas que son importantes constituyentes proinflamatorios en muchos estados de enfermedad y síndromes diferentes. Por ello, la inhibición de estas citoquinas beneficia el control y alivia muchas enfermedades. Los compuestos de la invención demuestran en este documento inhibir un miembro de la familia de quinasas MAP llamado p38 MAPK (o p38), CSBP, o SAPK-2. Se ha demostrado que la activación de esta proteína acompaña la exacerbación de enfermedades en respuesta al estrés causado por ejemplo, por el tratamiento con lipopolisacáridos o citoquinas tales como TNF e IL-1. La inhibición de la actividad de p38, por lo tanto, es predictiva de la capacidad de un medicamento para proveer un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, miocarditis, vasculitis, reestenosis, tal como la que se produce tras angioplastia coronaria, aterosclerosis, IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, esclerosis múltiple, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), silicosis, sarcoidosis pulmonar, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de choque tóxico, insuficiencia cardiaca y cerebral (ictus) que están caracterizados por isquemia y daño por reperfusión, procedimientos quirúrgicos, tales como procedimientos de transplantes y rechazo de injertos, bypass cardiopulmonar, injerto de bypass de arterias coronarias, daños en SNC, incluyendo traumatismos de cráneo abiertos y cerrados, afecciones inflamatorias del ojo tales como conjuntivitis y uveítis, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, enfermedad intestinal inflamatoria, tal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, reacción del injerto frente al receptor, enfermedades de reabsorción ósea como la osteoporosis, diabetes tipo II, piresis, soriasis, caquexia, enfermedades virales tales como aquellas causadas por VIH, CMV, y Herpes, y malaria cerebral.

A lo largo de los últimos años, se ha demostrado que p38 comprende un grupo de quinasas MAP designadas p38-\alpha, p38-\beta, p38-\gamma y p38-\delta. Jiang, Y., y col., J Biol Chem (1996), 271:17920-17926 informaron de la caracterización de p38-\beta como una proteína de 372 aminoácidos estrechamente relacionada con p38-\alpha. Al comparar la actividad de p38-\alpha con la de p38-\beta, los autores establecen que mientras que las dos se activan por medio de citoquinas proinflamatorias y estrés ambiental, p38-\beta fue activada de manera preferencial por la quinasa MAP, quinasa-6 (MKK6) y activó de manera preferencial el factor de transcripción 2, sugiriendo así que pueden estar asociados unos mecanismos separados de acción con estas formas.

Kumar, S., y col., Biochem Biophys Res Comm (1997), 235:533-538, y Stein, B., y col., J Biol Chem (1997), 272:19509-19517 informaron de una segunda isoforma de p38-\beta, p38-\beta2, que contiene 364 aminoácidos con 73% de coincidencia con p38-\alpha. Todos estos informes muestran evidencias de que p38-\beta es activada por citoquinas proinflamatorias y estrés ambiental, aunque la segunda isoforma informada de p38-\beta, p38-\beta2, parece expresarse de preferencia en el SNC, corazón y músculo esquelético en comparación con la expresión tisular ubicua de p38-\alpha. Además, se observó que el factor de transcripción activado 2 (ATF-2) es un mejor sustrato para p38-\beta2 que para p38-\alpha, sugiriendo así que mecanismos de acción separados pueden estar asociados con estas formas. El papel fisiológico de p38-\beta1 ha sido cuestionado por los últimos dos informes ya que no puede encontrarse en tejidos humanos y no exhibe actividad quinasa apreciable con los sustratos de p38-\alpha.

La identificación de p38-\gamma fue informada por Li, Z., y col., Biochem Biophys Res Comm (1996), 228:334-340, y la de p38-\delta por Wang, X., y col., J Biol Chem (1997), 272:23668-23674 y por Kumar, S., y col., Biochem Biophys Res Comm (1997), 235:533-538. Los datos sugieren que estas dos isoformas de p38 (\gamma y \delta) representan una subserie exclusiva de la familia MAPK en base a sus patrones de expresión tisular, utilización de sustratos, respuesta a estímulos directos e indirectos y susceptibilidad a inhibidores de quinasas.

Jiang, Kumar y Stein, citados anteriormente, y Eyers, P. A., y col., Chem y Biol (1995), 5:321-328, informaron de diversos resultados relacionados con la respuesta a fármacos dirigidos a la familia p38, como entre p38-\alpha y ya sea una p38-\beta1 putativa o p38-\beta2 o ambas. Un informe adicional de Wang, Y., y col., J Biol Chem (1998), 273:2161-2168 sugiere el significado de tales efectos diferenciales. Como resalta Wang, una cantidad de estímulos, tales como infarto de miocardio, hipertensión, enfermedades valvulares, miocarditis viral y miocardiopatía dilatada llevan a un aumento en el trabajo cardiaco y a un elevado estrés mecánico en los cardiomiocitos. Se postula que estos conducen a una respuesta hipertrófica adaptativa que, si no está controlada, tiene consecuencias decididamente negativas. Wang cita estudios previos que demostraron que en corazones tratados con isquemia por reperfusión, las actividades de p38 MAPK están elevadas en asociación con una hipertrofia y muerte celular programada. Wang muestra en el citado informe que la activación de actividad de p38-\beta da como resultado hipertrofia, mientras que la activación de actividad de p38-\alpha lleva a apoptosis de miocitos. Por ello, la inhibición selectiva de la actividad de p38-\alpha comparada con la actividad de p38-\beta resultará beneficiosa para tratar afecciones asociadas con insuficiencia cardiaca. Estas afecciones incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, miocarditis, vasculitis, reestenosis vascular, enfermedad valvular, afecciones asociadas con bypass cardiopulmonar, bypass arterial coronario, injertos e injertos vasculares. Además, con respecto a que la isoforma \alpha es tóxica en otros tipos de células musculares, los inhibidores selectivos del tipo \alpha serían útiles en afecciones asociadas con caquexia atribuida a TNF y otras afecciones tales como cáncer, infección o enfermedad autoinmune.

Por ello, la invención abarca el uso de compuestos que inhiben selectivamente la actividad de la isoforma p38-\alpha para tratar afecciones asociadas con activación de p38-\alpha, en particular aquellas asociadas con hipertrofia cardiaca, isquemia u otro estrés ambiental tal como daño por oxidación, hiperosmolaridad u otros agentes o factores que activan la quinasa p38-\alpha, o insuficiencia cardiaca, por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía y miocarditis.

La forma de administración y formulación de los compuestos útiles en la invención y sus compuestos relacionados dependerá de la naturaleza de la afección, la gravedad de la afección, el sujeto en particular a tratar, y el juicio del médico; la formulación dependerá de la forma de administración. Como los compuestos de la invención son moléculas pequeñas, se administran convenientemente por administración oral componiéndolos con excipientes farmacéuticos adecuados de manera que proporcionan comprimidos, cápsulas, jarabes y similares. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden también incluir componentes secundarios tales como tampones, agentes aromatizantes y similares. Típicamente, la cantidad de ingrediente activo en las formulaciones estará en el intervalo de 5%-95% de la formulación total, pero está permitida una amplia variación dependiendo del vehículo. Los vehículos adecuados incluyen sacarosa, pectina, estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares.

Los compuestos útiles en la invención pueden administrarse también a través de supositorios y otros vehículos transmucosa. Típicamente, tales formulaciones incluirán excipientes que facilitan el paso del compuesto a través de la mucosa tales como detergentes farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos también pueden administrarse por vía tópica, para afecciones tópicas tales como soriasis, o en una formulación prevista para penetrar en la piel. Éstas incluyen lociones, cremas, ungüentos y similares, que pueden formularse mediante procedimientos conocidos.

Los compuestos pueden también administrarse por inyección, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Las formulaciones típicas para tal uso son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tales como solución de Hank o solución de Ringer.

Las formulaciones alternativas incluyen vaporizadores nasales, formulaciones liposomales, formulaciones de liberación lenta, y similares, conocidas en la técnica.

Puede usarse cualquier formulación adecuada. En Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, puede encontrarse un compendio de formulaciones conocidas en la técnica. La referencia a este manual es de rutina en la técnica.

Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependerán de una cantidad de factores que variarán de paciente a paciente. Sin embargo, se cree que generalmente, la dosificación oral diaria usará 0,001-100 mg/kg de peso corporal total, de preferencia desde 0,01 hasta 50 mg/kg y de más preferencia aproximadamente de 0,01 a 10 mg/kg. El régimen de dosificación variará, sin embargo, dependiendo de las afecciones tratadas y del juicio del médico.

Debería destacarse que los compuestos de fórmula (1) pueden administrarse como ingredientes activos individuales, o como mezclas de varias formas de realización de esta fórmula. Además, los inhibidores de quinasa p38 pueden usarse como agentes terapéuticos únicos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los fármacos que podrían combinarse de manera útil con estos compuestos incluyen corticoides naturales o sintéticos, particularmente prednisona y sus derivados, anticuerpos monoclonales dirigidos a células del sistema inmune, anticuerpos o receptores solubles o proteínas de fusión de receptores dirigidas a citoquinas inmunes o no inmunes, e inhibidores de molécula pequeña de la división celular, síntesis proteica, o trascripción o traducción de ARNm, o inhibidores de la diferenciación o activación de células del sistema inmunológico.

Como se da a entender anteriormente, aunque los compuestos de la invención pueden usarse en seres humanos, también están disponibles para uso veterinario en el tratamiento de sujetos animales.

Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar pero no limitar la invención. Los compuestos descritos y preparados en los ejemplos 1-4 a continuación son inhibidores de quinasa p38-\alpha.

Ejemplo 1 Metil éster del ácido (3-[4-(4-fluorobencil)-piperidin-1-carbonil]-4-metoxifenil}-oxo-acético

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Se agregaron 100 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, bajo protección con nitrógeno, a un matraz seco de 250 ml de base redonda conteniendo 5,6 g (24,4 mMol) de sal de HCl de 4-fluorobencilpiperidina, a continuación se agregaron 3,48 ml de trietilamina (25 mMol). Se dejó la suspensión en agitación a temperatura ambiente durante unos pocos minutos hasta que se transformó en una solución transparente. A esta solución se le agregó posteriormente 4,37 g de ácido 5-formilsalíciclico (25 mMol), 4,8 g (25 mMol) de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, 0,153 g (1,25 mMol) de 4-(dimetilamino)-piridina. Tras mantener durante la noche en agitación, se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera. Posteriormente se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y purificó por cromatografía en columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, para dar 3,65 g (10,7 mMol) del producto deseado. (rendimiento: 43,8%).

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Se disolvieron 3,62 gramos (10,6 mMol) de aldehído en 100 ml de DMF anhidro bajo atmósfera de argón. A esta solución, a 0ºC se le agregó 4,66 g de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 11,7 mMol). Se dejó la reacción en agitación a 0ºC durante 0,5 h previo a calentar hasta temperatura ambiente, se continuó la agitación hasta que no se produjeron más burbujas. A continuación se enfrió el matraz hasta 0ºC nuevamente, seguido por el agregado de 0,73 ml de yoduro de metilo (11,7 mMol). Tras agitar a 0ºC durante 0,5 h, se calentó la reacción hasta temperatura ambiente, y se continuó agitando durante otras 4 horas. Se evaporó y eliminó el DMF bajo presión reducida. Se disolvió nuevamente el resto resultante en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó dos veces con H_{2}O y salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y purificó por cromatografía en columna en un gradiente de CH_{2}Cl_{2} al 100% hasta MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron 2,65 g (7,46 mMol) de producto con un rendimiento de 70,4%.

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Se disolvieron 2,64 g (7,43 mMol) de aldehído en 75 ml de THF anhidro, bajo protección con nitrógeno. A esta solución se le agregó, a 0ºC, 1,1 ml de cianuro de trimetilsililo (8,2 mMol), seguido por el agregado de 2-3 gotas de n-butil-litio (solución 2,5 M en hexano). Se continuó la agitación a 0ºC durante 2 horas previo a calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante la noche. Tras eliminar los disolventes por evaporación rotativa, se obtuvo el producto con un rendimiento prácticamente cuantitativo como un polvo blanco. El material se usó directamente en la siguiente etapa, sin otra purificación.

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Se diluyó el material obtenido en la última etapa con 60 ml de HCl concentrado y se calentó a 80ºC con un baño de aceite durante la noche. Tras calentar durante la noche, se diluyó la solución acuosa con 100 ml de H_{2}O y se extrajo la solución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 veces, 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. Posteriormente se disolvió nuevamente el resto en aproximadamente 70 ml de MeOH, seguido por el agregado de 1,7 g (30,3 mMol) de KOH y se calentó la solución a reflujo durante 2 horas. A continuación se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se concentró y se secó bajo vacío. Se agregaron varios gramos de hielo molido en el matraz y se acidificó con HCl acuoso al 10%. Se agregó agua (60 ml) para diluir la solución y se extrajo esta solución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 veces, 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2,5 g (6,23 mMol) de producto.

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Se disolvieron 130 mg de ácido \alpha-hidroxi en 4 ml de HCl concentrado:MeOH (1:9) en un matraz de base redonda de 50 ml conteniendo un condensador y se calentó a reflujo. Tras 1 hora, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió nuevamente el resto resultante en 20 ml de acetato de etilo, se lavó la capa de acetato de etilo con 20 ml de H_{2}O, dos veces con 20 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar 141 mg de producto bruto.

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Se disolvieron 123 mg de metil éster en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido por el agregado de cloromato de piridinio en exceso (1 g, 20% en peso en alúmina alcalina). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró el sólido y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró la solución orgánica combinada y se purificó el producto por cromatografía preparativa en capa fina con MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2} como solución de elución, para dar 26 mg del producto deseado.

Ejemplo 2 2-{2-[4-(4-Fluorobencil)-piperidin-1-carbonil]-3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il}-N,N-dimetil-2-oxoacetamida

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\hskip0,5cm57

Se combinaron tiourea (3,81 g) y 2-cloroacetoacetato de etilo (8,23 g) en EtOH (100 ml) y se calentó a reflujo durante 14 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el EtOH en vacío y se disolvió el producto bruto en H_{2}O y se neutralizó con NaHCO_{3} seguido por extracción con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados, se filtró y concentró para dar el producto como un polvo blanco (8,69 g).

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Se agregó HCl concentrado (1,15 ml) gota a gota a bromoacetaldehído dietilacetal (11,2 mMol, 2,20 g) en H_{2}O (75 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 14 horas se calentó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se agregó cuidadosamente NaHCO_{3} (14,5 mMol, 1,22 g) y se continuó la agitación durante 2 horas. Posteriormente se agregó el éster (8,9 mMol, 1,66 g) y se agitó la mezcla otra hora más previo a agregar dioxano (50 ml). Tras 30 minutos, se calentó la mezcla a 100ºC durante 48 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se eliminó el dioxano por evaporación rotativa. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró. La cromatografía radial (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) dio 122 mg del producto deseado.

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Se agregó una solución de cloruro de oxalilo 2,0 M en CH_{2}Cl_{2} (0,285 ml) al éster (0,19 mMol, 40 mg) en tolueno (0,76 ml) a temperatura ambiente. Se colocó el recipiente bajo N_{2}, se selló y se dejó a 125ºC durante 12 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron los volátiles bajo vacío. Se agregó CH_{2}Cl_{2} (0,76 ml) al cloruro del ácido bruto y tras enfriar a 0ºC se agregó una solución 2,0 M de dimetilamina en THF (0,285 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción otros 30 minutos a 0ºC y posteriormente se llevó a temperatura ambiente. Tras 30 minutos se extinguió la reacción con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron los extractos combinados con salmuera y posteriormente se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró. Tras una cromatografía radial (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) se obtuvieron 38 mg del producto.

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Se agregó NaOH (0,985 N en H_{2}O, 122 \mul) al éster (0,12 mMol, 38 mg) en MeOH (0,25 ml) y H_{2}O (0,25 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas, momento en el que se adicificó con HCl acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró para dar 19 mg del producto que se llevó a la etapa siguiente sin purificación.

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Se agregó 4-fluorobencilpiperidina (0,17 mMol, 39 mg) al ácido (0,14 mMol,19 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,56 ml) seguida por EDC (0,17 mMol, 33 mg) y DMAP (4 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas previo a extinguir con H_{2}O y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos combinados (Na_{2}SO_{4}), Se filtró y concentró. Tras cromatografía radial se obtuvieron 20 mg del producto deseado.

Ejemplo 3 2-{6-[4-(4-Fluorobencil)-piperidin-1-carbonil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N,N-dimetil-2-oxoacetamida

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Al ácido 6-aminonicotínico (75 mMol, 10,36 g) en MeOH (300 ml) a -78ºC se le agregó SOCl_{2} (187,5 mMol, 22,31 g, 13,7 ml) gota a gota durante 30 minutos. Posteriormente se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. A continuación se mantuvo la mezcla a reflujo durante 12 horas, momento en el que se enfrió y se eliminaron los volátiles usando evaporación rotativa. Se disolvió el sólido blanco resultante en H_{2}O, se neutralizó con NaHCO_{3}, y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró para dar 10,06 g de un polvo blanco.

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A bromoacetaldehído dietilacetal (44,6 mMol, 6,79 g) en H_{2}O (300 ml) se le agregó HCl concentrado (4,6 ml) gota a gota. Tras agitar a temperatura ambiente durante 14 horas se calentó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó cuidadosamente NaHCO_{3} (58,7 mMol, 4,88 g) y continuó la agitación durante 2 horas. Posteriormente se agregó el éster (35,6 mMol, 5,41 g) y se agitó la mezcla durante otra hora previo al agregado de dioxano (200 ml). Tras 30 minutos se calentó la mezcla a 100ºC durante 48 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el dioxano por evaporación rotativa. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}), se filtró y concentró para dar una pasta amarilla (217 mg) que se llevó a la etapa siguiente sin otra purificación.

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La síntesis de 2-{6-[4-(4-fluorobencil)-piperidin-1-carbonil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N,N-dimetil-2-oxoacetamida se llevó a cabo a través de la misma serie de etapas que para 2-{2-[4-(4-fluorobencil)-piperidin-1-carbonil]-3-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il}-N,N-dimetil-2-oxoacetamida.

Ejemplo 4 2-{4-[4-(4-Fluorobencil)-2,5-transdimetilpiperazin-1-carbonil]-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il}-N,N-dimetil-2-oxoaceta- mida

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Al ácido 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (1,09 g) y 1-(4-fluorobencil)-trans-2,5-dimetilpiperazina (1,59 g) en CH_{2}Cl_{2} se le agregó EDCl (1,51 g) y DMAP catalizador. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, momento en el que se agregó H_{2}O. Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos combinados, se filtró y concentró. Tras cromatografía en columna (gel de sílice, (1:2) acetato de etilo/hexano hasta (7:3) acetato de etilo/hexano) se obtuvieron 540 mg del producto deseado.

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Se enfrió una solución de (2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)-[4-(4-fluorobencil)-trans-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-metanona (340 mg) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC y se agregó una solución de cloruro de oxalilo (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,0 ml). Se continuó la agitación durante 1 hora a 0ºC y posteriormente se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se eliminó el disolvente en vacío y se reemplazó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Tras enfriar hasta 0ºC se agregó dimetilamina (solución 2,0 M en THF, 4,0 ml) gota a gota. Se continuó la agitación durante 30 minutos y en ese momento se calentó hasta temperatura ambiente. Tras 30 minutos se extinguió la reacción con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos combinados, se filtró y concentró para dar el producto deseado que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano (1:1) hasta acetato de etilo seguida por acetato de etilo/metanol (95:5) hasta acetato de etilo/metanol (90:10)) para dar 60 mg del producto.

Ejemplos adicionales

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Síntesis de D

Etapa 1: Se disolvieron el fosfonato A (38,4 g) y la piperidona B (35,4) en dimetilformamida anhidra (400 ml). A esto se le agregó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite) en porciones mientras se mantuvo la reacción a 0ºC. Tras completar el agregado de hidruro de sodio, se agitó la mezcla durante 30 minutos y a continuación se retiró el baño de hielo, se dejó la reacción con agitación durante 6 horas mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. Se enfrió nuevamente la reacción en un baño de hielo y se extinguió con metanol. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente para dar el alqueno bruto, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:9) para dar 21,8 g del producto C deseado.

Etapa 2: Se disolvieron 10,1 g de C en 50 ml de metanol. Tras purgar la solución con nitrógeno, se agregó catalizador de Paladio al 5% sobre carbono (1 g) seguido por 1 ml de ácido acético. Se hidrogenó el recipiente que contiene la mezcla de reacción durante 4 horas a 275,79-344,74 KPa. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró. Se trató el resto con ácido clorhídrico 2M en éter para convertirlo en la sal de ácido clorhídrico. Se secó el sólido blanco obtenido bajo vacío, extensamente, para dar 7,8 g de D como la sal de ácido clorhídrico.

70

Síntesis de II

Etapa 1: A una solución de dimetilpiperazina I (25 g) en 300 ml de etanol absoluto se le agregaron 400 ml de cloruro de hidrógeno 2N en éter dietílico. Se calentó la solución hasta 70ºC en un baño de aceite durante 20 minutos. Posteriormente se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se dejó a 6ºC durante la noche. El sólido obtenido se recogió por filtración. Rendimiento: 39,8 g (sal de diclorhidrato de trans-2,5-dimetilpiperazina) tras secar durante la noche bajo vacío.

Etapa 2: Una solución en etanol de 42,9 g de diclorhidrato de dimetilpiperazina de la ETAPA 1 y 26,1 g de trans-2,5-dimetilpiperazina se agitó vigorosamente en un baño de aceite a 80ºC hasta la disolución total de todos los materiales de partida. Se redujo la temperatura del baño de aceite hasta 65ºC y se agregaron 33,1 g de 4-fluorobencilcloruro. Tras agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se colocó la solución en un refrigerador a 6ºC durante la noche. Se retiró el sólido de la solución por filtración y se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno 2N en éter dietílico al filtrado. Se mantuvo el filtrado a 6ºC durante la noche y se recogió el sólido. Se suspendió el sólido en solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se secó para dar un aceite amarillo.

Etapa 3: Se agregó una solución de 50,7 g de ácido (L)-tartárico en 130 ml de metanol hirviendo a 70 ml de solución caliente en metanol de 37,5 g del producto de la Etapa 2. Se dejó la solución a 6ºC durante 96 horas previo a recoger finos cristales blancos por filtración. Se recristalizó este material desde metanol hirviendo. El producto se recogió por filtración tras mantenerlo a 6ºC durante la noche. Rendimiento: 30,5 g de sal del ácido ditartárico ([\alpha]= + 43,2º, c=1).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

71

Ar^{1} es un grupo arilo sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros;

L^{1} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, o CHOH;

L^{2} es CO, CH_{2}, SO, SO_{2}, o CHOH, o L^{2} puede ser alquileno (C_{1-4}) o alquenileno(C_{1-4}), en el que el alquileno o alquenileno pueden incluir un heteroátomo seleccionado de N, S y O, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2,} CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas los mismos, y en el que dos sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene de 3 a 8 miembros, o dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicho resto carbonilo;

m es 0-4;

n y p son cada uno 1;

\newpage

R^{3} es H, o es una cadena lineal o ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2} OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, o

en el que R^{3} es OR, NR_{2}, SR, NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, y en el que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros y en el que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos y en el que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente;

W y X son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, o alquinilo

y cada uno de i y j es independientemente 0 ó 1;

72

en el que 73 representa un enlace simple o doble; n es 0-3; un Z^{2} es CA o CRA y el otro es CR, CR_{2} NR o N; A es -W_{i}-COX_{j}Y en el que Y es COR o es tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol, o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H, SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2}, CF_{3}, CN, o COOMe; cada uno de W y X es independientemente alquilo, alquenilo, o alquinilo, y cada uno de i y j es independientemente 0 ó 1; Z^{3} es NR o 0; y cada R es independientemente hidrógeno o un resto orgánico convencional.

2. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1 en el que dicho número más bajo de enlaces es 6-12, y/o en el que Z es COX_{j}COR^{3}, y

R^{3} es H, o es una cadena lineal o ramificada de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, SOR, SO_{2}R, SO_{2}NR_{2}, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, CN, COOR, CONR_{2}, COR, o R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, o

en el que R^{3} es OR, NR_{2}, SR, NRCONR_{2}, OCONR_{2}, o NRSO_{2}NR_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, y en el que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-8 miembros y en el que dicho anillo puede además estar sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR_{2}, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}NR_{2}, OCONR_{2}, o R_{3}Si en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos, en el que dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente; y

en el que Y es tetrazol,1,2,3-triazol,1,2,4-triazol, o imidazol, cada uno de los cuales puede estar sustituido con H, SCH_{3}, COCH_{3}, Br, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, NO_{2}; CF_{3}, CN o COOM_{e}; y/o

en el que cada uno de i y j es 0; y/o

en el que -Ar^{2}- comprende un núcleo aromático monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido, en los que dicho núcleo aromático está constituido por un anillo carbocíclico o heterocíclico seleccionado de (i) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (ii) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; (iii) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros; (iv) un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros condensado con otro anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y (v) un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco miembros condensado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de seis miembros; y/o

en el que la porción de dicho compuesto representada por L^{1}-Ar^{2}-Z se selecciona de los siguientes:

74

en el que n es 0, 1 ó 2; X^{1} es NR, CR_{2}, O o S; y cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2} NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en los que dos de dichos sustituyentes opcionales pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o inasaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; y dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado;

75

en el que n es 0-4; cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo pueden estar opcionalmente reemplazados con nitrógeno;

76

\newpage

en el que cada n es independientemente 0 a 3; cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2} NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; y uno o más carbonos del anillo pueden estar opcionalmente reemplazados con nitrógeno;

77

en el que, sujeto a la condición de la reivindicación 1, un B es L^{1} y el otro es Z; en el que a es 0 a 4 tal que las posiciones (1) y (3) en el anillo de seis miembros a las que está unido (R)_{a} pueden incluir X^{2} cuando X^{2} es C; b es 0 a 3 tal que las posiciones (2) y (4) en los anillos de cinco miembros a las que está unido (R)_{b} pueden incluir X^{2} y X^{1}, cuando X^{2} es C y X^{1} es N o C;

cada X^{2} es independientemente N o CR; X^{1} es NR, CR_{2}, O o S;

cada sustituyente en Ar^{2} es H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; en el que dos o más grupos R pueden formar un anillo condensado; en el que uno más de los carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{2} o X^{1} y que tampoco están unidos a B pueden estar opcionalmente reemplazados con N;

78

en el que un B es L^{1} y el otro es Z; a es 0-4 tal que las posiciones (1) y (3) de los anillos a las que puede estar unido (R)_{a} incluyen X^{2} y X^{1} cuando X^{2} es C y X^{1} es C o N; b es 0 ó 3 tal que las posiciones (2) y (4) en los anillos a las que puede estar unido (R)_{b} incluyen X^{1}, X^{2} y X^{3} cuando X^{1} es C o N y X^{2} y/o X^{3} son C; cada X^{1} es independientemente NR, C(R)_{2}, O o S; X^{2} y X^{3} son independientemente N o CR;

cada sustituyente en Ar^{2} es independientemente H o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, o NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros; en los que

dos o más grupos R pueden opcionalmente formar un anillo condensado; en el que uno o más de los carbonos del anillo que están en posiciones diferentes de X^{1}, X^{2} o X^{3}, y que no están unidos a B, pueden estar opcionalmente reemplazados con N; y/o

en el que L^{1} es CO, CHOH o CH_{2}; y/o

en el que Z^{1} es N o en el que Z^{1} es CR^{2} en el que R^{2} es H, OR, NR_{2}, SR o halo, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas de los mismos que contienen heteroátomos; y/o

en el que L^{2} es alquileno(C_{1-4}) o alquenileno(C_{1-4}) opcionalmente sustituido con un resto seleccionado del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos sustituyentes en L^{2} pueden estar unidos para formar un anillo no aromático saturado o insaturado que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S y/o N y que contiene 3 a 8 miembros, o dichos dos sustituyentes pueden estar unidos para formar un resto carbonilo o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de dicho resto carbonilo, y/o

en el que Ar^{1} está opcionalmente sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2} NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en los que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros.

3. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 2 en el que L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura (I).

4. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 3 en el que X^{1} en la estructura (I) es NR; y/o en el que n es 2.

5. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 4 en el que la estructura (I) es:

79

6. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 5 en el que el compuesto es:

80

7. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 2 en el que L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura (II).

8. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 7 en el que R en la estructura (II) es metoxi.

9. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 8 en el que la estructura (II) es:

81

10. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 9 en el que el compuesto es:

82

11. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 2 en el que L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura (III).

\global\parskip0.900000\baselineskip

12. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 2 en el que L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura (IV-a) o (IV-b).

13. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 12 en el que la estructura (IV) es:

83

14. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 13 en el que el compuesto es:

84

15. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 2 en el que L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura (V-a) o (V-b).

16. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 15 en el que L^{1}-Ar^{2}-Z es la estructura (V-a) y X^{2} y X^{3} en la estructura (V-a) son N.

17. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 15 en el que la estructura (V) es:

85

18. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 17 en el que el compuesto es:

86

19. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18 en el que L^{2} es alquileno no sustituido, metileno sustituido con alquilo, o -CH=; y/o

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en el que Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido; y/o

en el que la sustitución de Ar^{1} es con halo, OR, o alquilo; y/o

en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y dos de R^{4} en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático, saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros, o R^{4} es =O o una oxima, éter de oxima, éster de oxima o cetal de los mismos;

en el que m es 0, 1 ó 2; y/o

en el que Ar^{2} se selecciona de:

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88

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89

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90

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94

95

en el que cada sustituyente en Ar^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo, halo, OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en el que dos de dichos sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros.

20. Un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19 en el que cada sustituyente en Ar^{2}, cuando está unido a un átomo de carbono del anillo, se selecciona del grupo constituido por:

(a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroílo y halo; o

(b) OR, NR_{2}, SR, SOR, SO_{2}R, OCOR, NRCOR, NRCONR_{2}, NRCOOR, OCONR_{2}, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2}NR_{2}, NRSO_{2}NR_{2}, CN, CF_{3}, R_{3}Si, y NO_{2}, en el que cada R en las selecciones anteriores (b) es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos;

y en el que dos de los sustituyentes en Ar^{2} pueden estar unidos para formar un anillo condensado, aromático o no aromático saturado o no saturado, opcionalmente sustituido, que contiene 3-8 miembros;

en el que los sustituyentes en Ar^{2}, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno del anillo, se seleccionan del grupo constituido por:

(a) H, o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroílo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo; y

(b) SOR, SO_{2}R, RCO, COOR, alquilo-OOR, SO_{3}R, CONR_{2}, SO_{2} NR_{2}, CN, CF_{3} o R_{3}Si en el que cada R en las selecciones anteriores (b) es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos.

21. Un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 20 en el que los sustituyentes en Ar^{2} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, acilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, halo, OR, NR_{2}, SR, NRCOR, alquilo-OOR, RCO, COOR y CN, en el que cada R es independientemente H, alquilo,o arilo o heteroformas de los mismos.

22. Una composición farmacéutica para tratar afecciones caracterizadas por una actividad aumentada de p38-\alpha cuya composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

23. Una composición como se reivindicó en la reivindicación 22 que además contiene un agente terapéutico adicional.

24. Una composición como se reivindicó en la reivindicación 23 en la que dicho agente terapéutico adicional es un corticosteroide, un anticuerpo monoclonal o un inhibidor de la división celular.

25. El uso de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para preparar un medicamento.

26. El uso como se reivindicó en la reivindicación 25 en el que dicho medicamento es un medicamento para el tratamiento de una afección asociada con la inflamación.

27. El uso como se reivindicó en la reivindicación 26 en el que dicha afección es esclerosis múltiple, IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram negativos, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, ictus, daño por reperfusión, daño en SNC, soriasis, reestenosis, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, reacción del injerto frente al receptor, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, piresis o enfermedad cardiaca.