PL208794B1 - Pochodna indolilomaleimidu, sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz terapeutyczne zastosowania pochodnej indolilomaleimidu - Google Patents

Pochodna indolilomaleimidu, sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz terapeutyczne zastosowania pochodnej indolilomaleimidu

Info

Publication number
PL208794B1
PL208794B1 PL361409A PL36140901A PL208794B1 PL 208794 B1 PL208794 B1 PL 208794B1 PL 361409 A PL361409 A PL 361409A PL 36140901 A PL36140901 A PL 36140901A PL 208794 B1 PL208794 B1 PL 208794B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
piperazin
piperazinyl
formula
compound
Prior art date
Application number
PL361409A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361409A1 (pl
Inventor
Rainer Albert
Nigel Graham Cooke
Sylvain Cottens
Claus Ehrhardt
Jean-Pierre Evenou
Richard Sedrani
Matt Peter Von
Jürgen Wagner
Gerhard Zenke
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL361409A1 publication Critical patent/PL361409A1/pl
Publication of PL208794B1 publication Critical patent/PL208794B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych indolilomaleimidu o ogólnym wzorze I podanym poniżej, a także sposobu wytwarzania tych pochodnych, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki, oraz zastosowania tych związków do wytwarzania leku do leczenia szeregu chorób lub stanów chorobowych poddających się leczeniu z wykorzystaniem inhibitorów kinazy białkowej C.
W publikacji P.D. Davis'a i in. pt. „Inhibitors of Protein Kinase C. 1. 2,3-Bisarylmaleimides w J. Med. Chem., tom 35 nr 1, 1992, str. 177-184 opisano strukturę i otrzymywanie szeregu nowych inhibitorów kinazy białkowej C (PKC). Te 2,3-bisarylomaleimidy uzyskano poprzez modyfikacje struktur indokarbazoli, staurosporyny i K252a. Optymalne działanie wymagało obecności imidowych ugrupowań NH, obu grup karbonylowych oraz istnienia wiązania olefinowego w pierścieniu maleimidowym. 2,3-bisindolilomaleimidy wykazywały najsilniejsze działanie, zaś ich siła działania była dodatkowo zwiększona przez obecność podstawnika - atomu chloru - w położeniu 5 pierścienia indolowego.
Z kolei w opisie EP-A-0 328 026 ujawniono pochodne pirolowe, a dokładniej - pochodne indolowe, które do pierścienia pirolowego ugrupowania indolowego w położeniu 3 mają przyłączony podstawiony drugi pierścień pirolowy. Opisane związki wskazano jako użyteczne jako substancje lecznicze, w szczególności jako substancje przeciwzapalne lub przydatne w leczeniu schorzeń immunologicznych, oskrzelowo-płucnych i sercowo-naczyniowych.
Ponadto, w opisie WO 02/10158 ujawniono pochodne 3-indolilo-4-fenylo-1H-pirolo-2,5-dionu, wskazując ich użyteczność jako inhibitorów kinazy GSK-3 beta.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna indolilomaleimidu o ogólnym wzorze I
w którym:
Ra oznacza H, grupę C1-4-alkilową , grupę C1-4-alkilową podstawioną grupą -OH albo grup ą -N(C1-4-alkilową )2; Rb oznacza H lub grupę C1-4-alkilową;
R oznacza podstawnik o ogólnym wzorze (d) albo (e)
każdy z podstawników R8 i R11 oznacza pierścień piperazynylowy, opcjonalnie N-podstawiony grupą wybraną spośród grupy C1-6-alkilowej; C3-6-cykloalkilowej; C3-6-cykloalkilo-C1-4-alkilowej; fenylowej; fenylo-C1-4-alkilowej oraz reszty o wzorze β:
-R21-Y' (β)
PL 208 794 B1 przy czym R21 oznacza grupę C1-4-alkilenową lub grupę C2-4-alkilenową, w której łańcuch węglowy jest wprowadzony atom tlenu, zaś Y' oznacza grupę -OH lub -N(C1-4-alkil)2;
lub pierścień piperazynylowy, opcjonalnie C-podstawiony jedną lub dwiema grupami wybranymi
zaś każda z grup R9, R10, R12 i R13, niezależnie od pozostałych oznacza H, halogen, grupę C1-4-alkilową lub C1-4-alkoksylową;
a E oznacza -N= i G oznacza -CH= albo E oznacza -CH= i G oznacza -N=; oraz pierścień A jest niepodstawiony lub monopodstawiony, przy czym podstawnik jest wybrany z grupy złożonej z halogenu, grupy C1-4-alkoksylowej, C1-4-alkilowej, -NHC1-4-alkilowej, lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji związku według wynalazku pierścień A jest niepodstawiony lub jest podstawiony w pozycji 7 grupą metylową. W innym korzystnym przypadku R oznacza rodnik o wzorze (d). W alternatywnym korzystnym przypadku R oznacza rodnik o wzorze (e). W kolejnym korzystnym wariancie realizacji zwią zku wedł ug wynalazku zarówno R9, jak i R10 oznacza H albo jeden z R9 i R10 oznacza H, a drugi oznacza -F, -Cl, -CH3 lub -OCH3. W następnym korzystnym przypadku zarówno R12, jak i R13 oznacza H.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji pochodna indolilomaleimidu według wynalazku jest określona wzorem X3:
w którym R1, R5, R6 i R7 są takie, jak określono w poniższej tabeli:
R5 R1 R6 (położenie 7 lub 8) R7 (położenie 5 lub 6)
1 2 3 4
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-OCH3 H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 8-CH3 H
-(4-metylo-piperazyn-l-yl) H 7-OCH3 6-OCH3
-(4-metylo-piperazyn-l-yl) H H 6-Cl
-(4-metylo-piperazyn-l-yl) H 7-Cl H
-1-piperazynyl H H H
-(4-metylo-piperazyn-l-yl) H H 6-CH3
-[4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-1-yl] H H H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-F
(cis) 3,5-dimetylo-1-piperazynyl H H H
(rac.) 3-metylo-piperazyn-1-yl H H H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-OCH3
PL 208 794 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-OH
-(4-benzylo-piperazyn-1-yl) H H H
(trans) 2,5-dimetylo-1-piperazynyl H H H
-[4-(2-dimetyloamino-etylo)-piperazyn-1-yl)] H H H
4-fenylo-piperazyn-1-yl H H H
4-etylo-piperazyn-1-yl H H H
4-izopropylo-piperazyn-1 -yl H H H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-F H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl
1-piperazynyl CH3 H 6-Cl
(cis) 3,5-dimetylo-piperazyn-1-yl H H 6-Cl
(cis) 3,5-dimetylo-1-piperazynyl CH3 H 6-Cl
(cis) 3,4,5-trimetylo-1-piperazynyl H H 6-Cl
(cis) 3,4,5-trimetylo-1-piperazynyl CH3 H 6-Cl
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 5-CH3
-(4-etylo-piperazyn-1-yl) H H 6-Cl
-(4-izopropylo-1-piperazyn-1-yl) H H 6-Cl
-(4-etylo-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl
-(4-izopropylo-1-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl
-(4-cyklopropylo-piperazyn-1-yl) H H H
-(4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl H H H
-(4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl CH3 H H
-(4-cyklopropylo-piperazyn-1-yl) CH3 H H
-(4-metylo-4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl) H H H
-(4-metylo-3,3-dietylo-piperazyny-1-yl) H H H
-(4-metylo-4,7-diaza-spiro[2.5]-okt-7-yl CH3 H H
-(4-metylo-3,3-dietylo-piperazyny-1-yl) CH3 H H
-4-(1-metylo-cyklopropylo)-1-piperazynyl H H H
-4-(1-metylo-cyklopropylo)-1-piperazynyl CH3 H H
1-piperazynyl CH3 H H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) CH3 H H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) 2-hydro- ksyetyl H 6-Cl
-(4-t-butylo-piperazyn-1 -yl) H H 6-Cl
3-metylo-piperazyn-1 -yl CH3 H 6-Cl
-(4-t-butylo-piperazyn-1 -yl) CH3 H 6-Cl
-(4-metylo-4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl CH3 H 6-Cl
3-R-metylo-piperazyn-1-yl CH3 H 6-Cl
PL 208 794 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
3-S-metylo-piperazyn-1-yl CH3 H 6-Cl
3,3-dimetylo-1 -piperazynyl CH3 H 6-Cl
3,3-dimetylo-1 -piperazynyl H H 6-Cl
3,3-dimetylo-1 -piperazynyl CH3 H H
3,3-dimetylo-1 -piperazynyl H H H
-(4-metylo-piperazyn-1-yl) 2- (CH3)2N- etyl H 6-Cl
przy czym związek może występować w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli.
W innym korzystnym wariancie realizacji pochodna indolilomaleimidu wedł ug wynalazku jest
w którym R1, R2 i R są takie, jak określono w tabeli poniżej
R R1 R2
1 2 3
4-F H H
4-OMe H H
5-F H H
5-OMe H H
5-Cl H H
6-F H H
7-F H H
6-OCH3 H H
6-Cl H H
5-Br H H
4-CH3 H H
4-Cl H H
5-CH3 H H
7-Br H H
6-CH3 H H
PL 208 794 B1 cd. tabeli
1 2 3
7-CH3 H H
7-OCH3 H H
4-Br H H
6-Br H H
H CH3 CH3
H H CH3
5-NHCH3 H H
przy czym związek może występować w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji pochodna indolilomaleimidu według wynalazku jest wybrana spośród związków o wzorach
W dalszym korzystnym wariancie realizacji pochodna indolilomaleimidu według wynalazku jest określona wzorem X6:
przy czym związkiem jest 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinolin-4-ylo]pirolo-2,5-dion lub związek, w którym Ra, R8 i R9 są takie, jak określono w poniższej tabeli
R8 Pozycja-R9 Ra
-(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-CH3 H
-(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-CH3 CH3
-(4-N-metylo)-1 -piperazynyl H CH3
-(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 6-CH3 H
-(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 6-CH3 CH3
-(4-N-cyklopentylo)-1-piperazynyl H CH3
-(4-N-cyklopentylo)-1-piperazynyl H H
-(4-N-3-hydroksypropylo)-1-piperazynyl H H
PL 208 794 B1 lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
W następnym korzystnym wariancie realizacji pochodna indolilomaleimidu według wynalazku jest określona wzorem X7:
przy czym związkiem jest 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]pirolo-2,5-dion; 3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-4-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]pirolo-2,5-dion lub jest związkiem, w którym Ra, Rc, R8 i R9 są takie, jak określono w poniższej tabeli:
R8 Pozycja-R9 Ra Rc
-(4-N-metylo)-1-piperazynyl H H CH3
-(4-N-metylo)-1-piperazynyl H H F
-1-piperazynyl H H F
(rac.)-(3-metylo-piperazyn-1-yl) H H H
1-piperazynyl H H H
(4-N-izopropylo)-1 -piperazynyl H H H
3-metylo-1 -piperazynyl H H H
-(4-N-metylo)-1-piperazynyl H CH3 F
-(4-N-metylo)-1-piperazynyl H CH3 H
-(4-N-metylo)-1-piperazynyl H CH3 CH3
-(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-Cl H H
-(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-Cl CH3 H
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji pochodna indolilomaleimidu wedł ug wynalazku jest 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinazolin-4-ylo]pirolo-2,5-dionem lub jego farmaceutycznie akceptowalną solą. W korzystnym przypadku związek ten ma postać octanu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania pochodnej indolilomaleimidu o wzorze I określonej powyżej, w którym to sposobie:
(a) przeprowadza się reakcję związku o wzorze II
w którym Ra, Rb i pierścień A są takie, jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze III
R-CH2-CO-NH2 (III)
PL 208 794 B1 w którym R jest taki, jak zdefiniowano powyżej, (b) przeprowadza się reakcję związku o wzorze IV
w którym Ra, Rb i pierś cień A są takie, jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze V
R-CO-CO-OCH3 (V) w którym R jest taki, jak zdefiniowano powy ż ej, lub (c) w związku o wzorze I podstawnik R8 lub R11 przekształca się w inny podstawnik R8 lub R11, oraz, jeśli jest to wymagane, przekształca się otrzymany związek o wzorze I uzyskany w postaci wolnej w sól lub odwrotnie, zależnie od potrzeby.
Przedmiotem wynalazku jest również pochodna indolilomaleimidu określona powyżej do zastosowania jako lek.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, cechująca się tym, że składnikiem czynnym jest pochodna indolilomaleimidu o wzorze I określonym powyżej w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej indolilomaleimidu określonej powyżej lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia ostrego lub przewlekłego odrzucenia allo- lub ksenoprzeszczepu narządu lub tkanki, miażdżycy tętnic, zamknięcia światła naczyń spowodowanego uszkodzeniem naczynia, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, niewydolności serca, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, chorób obwodowego układu nerwowego, raka, chorób zakaźnych, wstrząsu septycznego, zespołu ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, uszkodzeń związanych z niedokrwieniem/reperfuzją, udaru, niedokrwienia jelita, niewydolności nerek lub wstrząsu na skutek krwotoku, wstrząsu pourazowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, układowego tocznia rumieniowatego, choroby Hashimoto, stwardnienia rozsianego, miastenii, cukrzycy typu I lub II, astmy, uszkodzenia płuc na skutek stanu zapalnego, uszkodzenia wątroby na skutek stanu zapalnego, uszkodzenia kłębuszków nerkowych na skutek stanu zapalnego, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, kontaktowego wyprysku z podrażnienia i dalszych egzemowych zapaleń skóry, łojotokowego zapalenia skóry, zespołu Sjogrena, zapalenia rogówki i spojówki, zapalenia błony naczyniowej oka, choroby zapalnej jelit, choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
Każda z grup lub fragmentów alkilowych w np. podstawniku alkoksylowym może być liniowa lub rozgałęziona. Halogenami mogą być F, Cl, Br lub I, korzystnie F lub Cl.
Jeżeli Ra jest podstawioną grupą C1-4alkilową, wówczas podstawnik znajduje się korzystnie na terminalnym atomie węgla.
W przypadku, gdy pierścień A jest monopodstawiony podstawnik wybrany jest z grupy złożonej z halogenu, grupy C1-4-alkoksylowej (np. -OCH3), C1-4-alkilowej (np. -CH3), -NHC1-4-alkilowej.
Związki o ogólnym wzorze I mogą istnieć w postaci wolnej lub w postaci soli, np. soli addycyjnych z np. kwasami organicznymi (np. kwasem octowym) lub nieorganicznymi, (np. kwasem chlorowodorowym).
Związki o ogólnym wzorze I mogą występować w postaci izomerów optycznych, racematów lub diastereoizomerów.
Na przykład atom węgla związany z podstawnikiem w reszcie heterocyklicznej R1, R7, R8 lub R11 jest asymetryczny i może mieć konfigurację D- lub L-. Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie enancjomery i ich mieszaniny. Analogiczna sytuacja ma miejsce w przypadku substancji wyjściowych zawierających asymetryczne atomy węgla.
PL 208 794 B1
W przypadku sposobu wed ł ug wynalazku etapy (a) i (b) korzystnie przeprowadza się w obecności mocnej zasady, np. tert-BuOK. W razie zastosowania związków o ogólnym wzorze III lub V zawierających grupę OH, która nie powinna brać udziału w reakcji, taka grupa OH jest zabezpieczona. Grupa zabezpieczająca OH może zostać usunięta znanymi sposobami na końcu etapu kondensacji (a) lub (b). Etap (c) sposobu można przeprowadzić znanymi sposobami.
Związki o ogólnym wzorze II można otrzymać w reakcji odpowiedniego związku indolowego z halogenkiem oksalilu, np. chlorkiem lub monoalkilochlorkiem oksalilu w warunkach zasadowych, np. jak ujawniono w Przykładzie 28.
Związki o ogólnym wzorze III albo V, wykorzystywane jako substraty, można otrzymać znanymi sposobami, np. wprowadzając pożądany podstawnik R, do związku o ogólnym wzorze III' lub V'
R'-CH2-CO-NH2 (III')
R-CO-CO-OCH3 (V') w którym obie grupy R' lub R są odpowiednio podstawnikami o ogólnym wzorze (d) lub (e), z których każdy zawiera grupę odchodzącą, np. halogen, w miejsce grup R.
W przypadku gdy wytwarzanie materiałów wyjściowym nie zostało szczegółowo opisane, związki te są znane lub mogą być otrzymywane analogicznie metodami znanymi lub przedstawionymi w dalszej części opisu.
Poniższe Przykłady są ilustracją niniejszego wynalazku.
TP temperatura pokojowa
THF tetrahydrofuran
FCC chromatografia kolumnowa typu flash
TBAF fluorek tetrabutyloamoniowy
BINAP 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl
Poniższy przykład 28 nie stanowi ilustracji otrzymywania związku według wynalazku, ale procedury otrzymywania substratów, na przykładzie 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(2-metanosulfonyloksy-etoksy)naftalen-1-ylo]pirolo-2,5-dionu.
P r z y k ł a d 28: 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(2-dimetyloamino-etoksy)naftalen-1-ylo]pirolo-2,5-dion
Zawiesinę 2,10 g (4,41 mmol) 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(2-metanosulfonyloksy-etoksy)naftalen-1-ylo]pirolo-2,5-dionu w 20 ml 33% roztworu dimetyloaminy w etanolu miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizuje się z mieszaniny 1:1 acetonitryl/woda, filtruje i przemywa mieszaniną 1:1 acetonitryl/woda, eterem dietylowym i n-heksanem. Procedura ta pozwala uzyskać związek tytułowy w postaci czerwono-pomarańczowego krystalicznego ciała stałego.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,84 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 10 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 7,4; 7,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 7,4; 7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 5,5, 5,7 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 173,3, 173,2, 156,3, 137,1, 136,6, 135,3, 132,2, 131,6, 128,6, 128,1, 127,7, 127,3, 126,4, 125,6, 124,7, 122,8, 121,9, 121,3, 120,7, 112,9, 109,2, 105,9, 66,8, 58,4, 46,4; IR (KBr) 3244, 1698, 1629, 1597, 1220, 1039.
3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(2-metanosulfonyloksy-etoksy)naftalen-1-ylo]pirolo-2,5-dion stosowany jako substancja wyjściowa może zostać otrzymany w następujący sposób:
a) 1-Bromo-3-(2-triizopropylosililoksy-etoksy)naftalen
Mieszaninę 4,38 g (19,6 mmol) 1-bromo-naftalen-3-olu (otrzymanego zgodnie z procedurą M.S. Newman, V. Sankaran, D.R. Olson, 1. Am. Chem. 50c, 1976, 98, 3237-3242), 5,52 g (19,6 mmol)
PL 208 794 B1
1-bromo-2-triizopropylosililoksy-etanu, 13,56 g (98,1 mmol) węglanu potasu i 1,45 (3,9 mmol) jodku tetrabutyloamoniowego w 50 ml dimetyloformamidu miesza się i ogrzewa do 60°C przez 4 godziny. Wówczas wprowadza się dodatkowo 0,55 g (2,0 mmol) 1-bromo-2-triizopropylosililoksy-etanu i mieszanie kontynuuje się przez następną godzinę w temperaturze 60°C, po której analiza TLC wskazuje na całkowite przereagowanie 1-bromo-naftalen-3-olu. Mieszaninę pozostawia się do schłodzenia do temperatury pokojowej a następnie dodaje solankę. Otrzymany roztwór ekstrahuje się octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się dwukrotnie solanką, a połączone warstwy wodne ekstrahuje się powtórnie octanem etylu. Warstwy organiczne łączy się, suszy, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową oleistą pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. (97,5:2,5 n-heksan/eter dietylowy) uzyskując w ten sposób tytułowy związek w postaci brązowego ciała stałego.
b) Ester metylowy kwasu okso-[3-(2-triizopropylosililoksy-etoksy)naftalen-1-ylo]octowego
Do mieszanego, schłodzonego (-78°C) roztworu 1,59 g związku z etapu a) w 15 ml THF dodaje się 2,6 ml (4,13 mmol) 1,6 M roztworu n-BuLi w n-heksanie. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 1 h i wkrapla się roztwór 886 mg (7,50 mmol) szczawianu dimetylu w 5 ml THF. Układ reakcyjny po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze -78°C ogrzewa się do temperatury 0°C i w tej temperaturze kontynuuje się mieszanie przez 3 godziny. Po tym czasie wprowadza się dodatkowo 132 mg (1,12 mmol) szczawianu dimetylu w 1 ml THF. Mieszanie kontynuuje się przez 1 h w temperaturze 0°C po czym przerywa się reakcję dodając nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Dodaje się octanu etylu i warstwy rozdziela się. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie nasyconą solanką. Warstwy wodne łączy się i ekstrahuje jeszcze jeden raz octanem etylu. Połączone roztwory organiczne suszy się, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (95:5 n-heksan/eter dietylowy) uzyskując powyższy tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
c) 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(2-triizopropylosilanyloksy-etoksy)naftalen-1-ylo]pirolo-2,5-dion
Do roztworu 1,070 g związku z etapu b) i 0,436 g (2,50 mmol) 2-(1H-indol-3-ilo)acetamidu w 10 ml THF dodaje się w TP 12,5 ml (12,5 mmol) 1M roztworu tert-BuOK w THF. Po dodaniu całości mieszaninę ogrzewa się w 60°C przez 4 godziny a następnie pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego a powstałą mieszaninę ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną dwukrotnie przemywa się nasyconą solanką. Warstwy wodne łączy się i ekstrahuje octanem etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (60:40 n-heksan/octan etylu) uzyskując powyższy tytułowy związek w postaci czerwono-pomarańczowego ciała stałego.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,85 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,4; 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,4; 7,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 7,4; 7,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 4,3; 4,5 Hz, 2H), 1,16 - 0,92 (m, 21H); IR (KBr) 3346, 1710 cm-1; MS (El, jonizacja ujemna) m/z 553 [M-H]- (El, jonizacja dodatnia) m/z 574 [2M+K+H]2+, 577 [M+Na]+
d) 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(2-hydroksy-etoksy)naftalen-1-ylo]pirolo-2,5-dion
Do mieszanego, schłodzonego (0°C) roztworu 807 mg (1,45 mmol) związku z etapu c) w 10 ml THF dodaje się 4,4 ml (4,40 mmol) 1M roztworu TBAF w THF. Po 1 godzinie dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego a powstałą mieszaninę ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie nasyconą solanką. Warstwy wodne łączy się i ekstrahuje octanem etylu. Połączone roztwory w octanie etylu suszy się, filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu), uzyskując powyższy tytułowy związek w postaci czerwono-pomarańczowego ciała stałego.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,85 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,2; 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,4; 7,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,4; 7,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,76 (m, 2H); IR (KBr) 1705 cm-1; MS (El, jonizacja ujemna) m/z 397 [M-H]- (El, jonizacja dodatnia) m/z 418 [2M+K+H]2+,421 [M+Na]+
e) 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(2-metanosulfonyloksy-etoksy)naftalen-1-ylo]pirolo-2,5-dion
Mieszaninę 1,99 g (5,00 mmol) związku z etapu d), 2,18 g (12,50 mmol) bezwodnika kwasu metanosulfonowego i 1,6 ml (19,80 mmol) pirydyny w 25 ml THF ogrzewa się do temperatury 60°C przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do TP i filtruje. Przesą cz zatęża się
PL 208 794 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizuje się eteru dietylowego, filtruje i przemywa jedną porcją eteru dietylowego, dwiema porcjami wody i kolejną porcją eteru dietylowego. Procedura ta pozwala uzyskać tytułowy związek w postaci czerwono-pomarańczowych kryształów.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,83 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,4; 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,4; 7,8 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 3,9; 4,1 Hz, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H); MS (El, jonizacja ujemna) m/z 475 [M-H]-, (El, jony dodatnie) m/z 499 [M+Na]+
P r z y k ł a d 56: 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinazolin-4-ylo]pirolo-2,5-dion
2-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinazolin-4-ylo]acetamid (213 mg, 0,75 mmol) i ester metylowy kwasu 3-indologlioksalowego (167 mg, 1,1 równoważnika) rozpuszcza się w THF (15 ml). Do zawiesiny wkrapla się w temperaturze 0°C tert-BuOK 1,0 M w THF (2,25 ml, 3,0 równoważniki). Mieszaninę miesza się w TP przez noc. Dodaje się drugą porcję glioksalanu (30 mg, 0,2 równoważnika) i tert-BuOK (0,5 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w TP przez 24 h. Dodaje się AcOEt i fazę organiczną przemywa się wodnym 1,0 M roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą FCC (Et2O/MeOH/wodny roztwór NH4OH 90:10:1) uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowo-czerwonego proszku.
ESI-MS: 437 [M-H]+;
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,16 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,8; 7,4 Hz), 7,02 (dd, J = 7,6; 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,8; 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,29 (szeroki s, 1H), 12,01 (szeroki s, 1H). Powstały związek rozpuszcza się w etanolu i dodaje 1,2 równoważnika kwasu octowego. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując octan.
2-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinazolin-4-ylo]acetamid
stosowany jako materiał wyjściowy można otrzymać w następujący sposób:
a) Do zawiesiny 1H,3H-chinazolino-2,4-dionu (10,0 g, 61,7 mmol) w POCI3 (37,0 ml) wkrapla się N,N-dimetyloanilinę (7,8 mL, 1,0 równoważnik). Mieszaninę podgrzewa się do 110°C i pozostawia pod chłodnicą zwrotną na 35 h. Roztwór schładza się do TP i wlewa do mieszaniny wody z lodem. Osad odsącza się i przemywa wodą. Stałą substancję rozpuszcza się w AcOEt i przemywa H2O i solanką. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje uzyskując surową 2,4-dichloro-chinazolinę, którą można przekrystalizować z toluenu/pentanu. EI-MS: 198 [M-H]+, 163 [M-CI]+;
b) Acetylooctan etylu (5,08 ml, 2,0 równoważniki) rozpuszczony w THF (25 ml) wkrapla się do zawiesiny NaH (60%, 1,04 g, 1,3 równoważnika) w THF (25 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór miesza się przez 30 min w 0°C i rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w toluenie (125 ml) i dodaje 2,4-dichloro-chinazolinę (4,0 g, 20,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 30 min. i odparowuje toluen. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w 25% wodnym roztworze NH4OH (80 ml) i miesza przez noc w TP. Odparowuje się wszystkie lotne substancje a pozostałość przenosi się do ACOEt (80 ml). Zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 15 min.,
PL 208 794 B1 schładza do ODC i przesącza uzyskując 2-(2-chloro-chinazolin-4-ylo)acetamid w postaci białego ciała stałego. EI-MS: 221 [Mt, 178; IR (KBr) vmax 3302, 3138, 1681,1542, 1388, 1287, 948, 771;
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 4,21 (s, 2H), 7,24 (szeroki s, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,97 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,4; 7,5 Hz, 1H), 8,34 Cd, J = 8,4 Hz, 1H);
c) 2-(2-chloro-chinazolin-4-ylo)acetamid (221 mg, 1,0 mmol) rozpuszcza się w 1-metylo-2-pirolidynonie (2,0 ml) i dodaje N-metylopiperazynę (555 μ!, 5,0 równoważników). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 45 min. Dodaje się AcOEt i zawiesinę przesącza się uzyskując 2-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinazolin-4-ylo]acetamid w postaci białego ciała stałego.
ESI-MS: 284 [M-H]+, 241; 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 7,12 (szeroki s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2; 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, 3 = 8,2 Hz, 1H);
Związki o ogólnym wzorze X3
w którym R1, R5, R6 i R7 są takie jak zdefiniowane w poniższej Tabeli 3 mogą być otrzymane według procedury z Przykładu 56 przy zastosowaniu odpowiednich substancji wyjściowych. Związki te, gdy zachodzi potrzeba, mogą zostać również przekształcone w sole octanowe jak ujawniono dla związku z Przykładu 56.
T a b e l a 3
Przykład R5 R1 R6 (pozycja 7 lub 8) R7 (pozycja 5 lub 6) Dane z M.S.
1 2 3 4 5 6
65 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-OCH3 H (M-H)- 467 (ES')
66 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 8-CH3 H (M-H)- 451 (ES-)
67 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-OCH3 6-OCH3 (M-H)’ 497 (ES‘)
68 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-Cl (M-H)’ 471 (ES’)
69 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-Cl H (M-H)’ 471 (ES’)
70 -1-piperazynyl H H H (M-H)’ 423 (ES’)
72 -(4-metylo-piperazyn-1 -yl) H H 6-CH3 (M-H)’ 451 (ES’)
73 -[4-(2- hydroksyetylo)piperazyn-1-yl] H H H (M-H)’ 467 (ES’)
74 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-F M+ 456 (EI)
75 (cis)3,5-dimetylo-1- piperazynyl H H H (M-H)’ 451 (ES’)
77 (rac.) 3-metylo-piperazyn-1-yl H H H (M-H)’ 437 (ES’)
78 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-OCH3 (M-H)’ 467 (ES’)
79 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-OH MH+ 455
80 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H H MH+ 515
81 (trans) 2,5-dimetylo-1piperazynyl) H H H MH+ 453
82 -[4-(2-dimetyloamino- etylo)piperazyn-1-yl] H H H MH+ 496
PL 208 794 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6
83 4-fenylo-piperazyn-1 -yl H H H (M-H)- 499
84 4-etylo-piperazyn-1 -yl H H H MH+ 453
85 4-izopropylo-piperazyn-1-yl H H H M+ 466
86 -(4-metylo-piperazyn-1 -yl) H 7-F H MH+ 457
87 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl MH+ 487
88 1-piperazynyl CH3 H 6-Cl MH+ 473
89 (cis) 3,5-dimetylo-piperazyn- 1-yl H H 6-Cl MH+ 487
90 (cis) 3,5-dimetylo-1piperazynyl CH3 H 6-Cl MH+ 501
91 (cis) 3,4,5-trimetylo-1piperazynyl H H 6-Cl MH+ 501
92 (cis) 3,4,5-trimetylo-1piperazynyl CH3 H 6-Cl MH+ 515
93 -(4-metylo-piperazyn-1 -yl) H H 5-CH3 MH+ 453
94 -(4-etylo-piperazyn-1 -yl) H H 6-Cl MH+ 487
95 -(4-izopropylo-piperazyn-1 -yl) H H 6-Cl MH+ 501
96 -(4-etylo-piperazyn-1 -yl) CH3 H 6-Cl MH+ 501
97 -(4-izopropylo-piperazyn-1 -yl) CH3 H 6-Cl MH+ 515
98 -(4-cyklopropylo-piperazyn-1- yl) H H H MH+ 465
99 -(4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl H H H MH+ 451, MNa+ 473
100 -(4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl CH3 H H MH+ 465, MK+ 503
101 -(4-cyklopropylo-piperazyn-1- yl) CH3 H H MH+ 479
102 -(4-metylo-4,7-diaza- spiro[2.5]okt-7-yl) H H H MH+ 465
103 -(4-metylo-3,3-dietylo- piperazyn-1-yl) H H H MH+ 495
104 -(4-metylo-4,7-diaza- spiro[2.5]okt-7-yl) CH3 H H MH+ 479; MNa+ 501
105 -(4-metylo-3,3-dietylo- piperazyn-1-yl) CH3 H H MH+ 509
106 -4-(1-metylo-cyklopropylo)-1- piperazynyl H H H MH+ 479
107 -4(1-metylo-cyklopropylo)-1- piperazynyl CH3 H H MH+ 493; MNa+ 515
108 1-piperazynyl CH3 H H MH+ 439
109 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) CH3 H H (M+H)+ 453
110 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) 2- hydroksyetyl H 6-Cl (M+H)+ 517
112 -(4-tert-butylo-piperazyn-1 -yl) H H 6-Cl (M+H)+ 515
PL 208 794 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5 6
113 3-metylo-piperazyn-1-yl CH3 H 6-Cl (M+H)+ 487
114 -(4-tert-butylo-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl (M+H)+ 519
115 -(4-metylo-4,7-diaza- spiro[2.5]okt-7-yl) CH3 H 6-Cl (M+H)+ 499
116 3-R-metylo-piperazyn-1-yl CH3 H 6-Cl (M+H)+ 487
117 3-S-metylopiperazyn-1 -yl CH3 H 6-Cl (M+H)+ 487
118 3,3-dimetylo-1-piperazynyl CH3 H 6-Cl (M+H)+ 501
119 3,3-dimetylo-1-piperazynyl H H 6-Cl (M+H)+ 487
120 3,3-dimetylo-1-piperazynyl CH3 H H (M+H)+ 467
121 3,3-dimetylo-1-piperazynyl H H H (M+H)- 451
122 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) 2-(CH3)2N- etyl H 6-Cl (M+H)+ 544
Związek z Przykładu 77, będący racematem może również zostać otrzymany w postaci czystego enancjomeru cis lub trans przy zastosowaniu odpowiednich substancji wyjściowych w postaci cis lub trans.
To samo dotyczy izomerów cis w Przykładach 75 oraz od 89 do 92 i izomeru trans w Przykładzie 81: mogą one również zostać otrzymane w postaci racematu lub czystej formy odpowiednio trans lub cis przy zastosowaniu odpowiednich substancji wyjściowych. Związki z Przykładów 116 i 117 można również otrzymać w postaci racematu lub odpowiednich form izomerycznych S lub R.
Związki określone ogólnym wzorem X4
w którym R, R1 i R2 są takie jak zdefiniowane w poniż szej Tabeli 4 mog ą zostać otrzymane według procedury z Przykładu 56 przy zastosowaniu odpowiednio podstawionych estrów metylowych kwasu (1H-indol-3-ilo)-okso-octowego.
T a b e l a 4
Przykład R R1 R2 Dane z M.S. (ESI-MS)
1 2 3 4 5
123 4-F H H 457 [M+H]+
124 4-OMe H H 469 [M+H]+
125 5-F H H 457 [M+H]+
126 5-OMe H H 469 [M+H]+
127 5-Cl H H 473 [M+H]+
128 6-F H H 457 [M+H]+
129 7-F H H 457 [M+H]+
PL 208 794 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
130 6-OCH3 H H 469 [M+H]+
131 6-Cl H H 473, 475 [M+H]+
132 5-Br H H 517, 519 (M+)
133 4-CH3 H H 453 [M+H]+
134 4-Cl H H 473, 475 [M+H]+
135 5-CH3 H H 453 [M+H]+
136 7-Br H H 517, 519 (M+)
137 7-Cl H H 473, 475 [M+H]+
138 6-CH3 H H 453 [M+H]+
139 7-CH3 H H 453 [M+H]+
140 7-OCH3 H H 469 [M+H]+
141 4-Br H H 517, 519 [M+H]+
142 6-Br H H 517, 519 [M+H]+
143 H CH3 CH3 MH+ 467
144 H H CH3 MH+ 453
147 5-NHCH3 H H MH+ 468
P r z y k ł a d y 149A i 149B:
Związki te otrzymuje się według procedury z Przykładu 56 stosując odpowiednio podstawione estry metylowe kwasu (1H-indol-3-ilo)-okso-octowego
Ester metylowy kwasu (7-fluoro-1H-indol-3-ilo)okso-octowego, stosowany jako substancja wyjściowa może zostać otrzymany w następujący sposób:
W suchym THF (5 ml) rozpuszcza się 7-fluoroindol (0,147 g, 1,09 mmol) i roztwór oziębia się do 0°C. Dodaje się 2M roztwór chlorku oksalilu w dichlorometanie (0,65 ml, 1,31 mmol) i mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze przez 10 min w temperaturze 0°C a następnie 4 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę schładza się do 0°C i dodaje metanol (10 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez następne 18 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, stałą pozostałość przemywa się mieszaniną octan etylu: heksan (1:1) i suszy w wysokiej próżni uzyskując ester metylowy kwasu (7-fluoro-1H-indol-3-ilo)okso-octowego. Produkt stosuje się bez dalszego oczyszczania.
ESI-MS: 220 [M-H]+
Odpowiednio podstawione estry metylowe kwasu (1H-indol-3-ilo)okso-octowego stosowane jako substancje wyjściowe do preparatyki w Przykładach 123-147 były otrzymywane w analogiczny sposób z odpowiednich indoli.
PL 208 794 B1
P r z y k ł a d 163: 3-(1 H-indol-3-ilo)-4-[2-(4-metylo-piperazyn-1 -ylo)chinolin-4-ylo]pirolo-2,5-dion
W DMF (7,0 ml) w temperaturze 0°C rozpuszcza się 2-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinolin-4-ylo]acetamid (200 mg, 0,70 mmol) i 3-indologlioksalan metylu (143 mg, 0,7 mmol). Dodaje się 1,0 M tert-BuOK (3,52 ml, 5 równoważników) i układ reakcyjny miesza się przez noc w temperaturze 80°C. Mieszaninę chłodzi się do TP, rozcieńcza CH2CI2 (40 ml) i przemywa H2O (2x10 ml) i solanką (5 ml). Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą FCC (AcOEt/H2O/AcOH 7:1:1) uzyskując octan. Sól rozpuszcza się w AcOEt (20 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x10 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje otrzymując tytułowy związek w postaci czerwonego proszku.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 6,63 (dd, J = 8,4; 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,77 (szeroki s, 1H), 11,84 (szeroki s, 1H);
ES-MS: 438 [M+H]+
2-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinolin-4-ylo]acetamid
stosowany jako substancja wyjściowa można otrzymać w następujący sposób:
2-(2-chloro-chinolin-4-ylo)acetamid (500 mg, 2,27 mmol) rozpuszcza się w 1-metylo-2-pirylidynonie (3,0 ml). Dodaje się N-metylopiperazynę (1,3 ml, 5 równoważników) i układ reakcyjny miesza w temperaturze 80°C przez 48 h. Dodaje się AcOEt (20 ml) a osad oczyszcza za pomocą FCC (AcOEt/EtOH/28% NH4OH 80:18:1) uzyskując 2-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinolin-4-ylo)acetamid w postaci stałej.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,25 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,00 (szeroki s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4; 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4; 7,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
ES-MS: 285 [M+H]+
Związki o ogólnym wzorze X6
PL 208 794 B1 w którym R8 i R9 są takie jak zdefiniowane w poniższej Tabeli 6, można otrzymać według procedury z Przykładu 163, stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
T a b e l a 6
Przykład Ra Pozycja-R9 Ra Dane z M.S.
171 -(4-N-metylo)-1-piperazyny! 7-CH3 H 452 (M+H)+
172 -(4-N-metylo)-1-piperazyny! 7-CH3 CH3 466 (M+H)+
173 -(4-N-metylo)-1-piperazynyl H CH3 438 (M+H)+
174 -(4-N-metylo)-1-piperazynyl 6-CH3 H 452 (M+H)+
175 -(4-N-metylo)-1-piperazynyl 6-CH3 CH3 466 (M+H)+
176 -(4-N-cyklopentylo)-1-piperazynyl H CH3 506 (M+H)+
177 -(4-N-cyklopentylo)-1-piperazynyl H H 492 (M+H)+
178 -(4-N-3-hydroksypropylo)-1-piperazynyl H H 482 (M+H)+
P r z y k ł a d 181: 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]pirolo-2,5-dion
Sporządza się zawiesinę 3-(3-Chloro-izochinolin-1-ylo)-4-(1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dionu (110 mg, 0,30 mmol) w N-metylopiperazynie (2,5 ml) i pozostawia w temperaturze 130°C na 24 godziny. Nadmiar N-metylopiperazyny usuwa się pod wysoką próżnią w temperaturze 60°C a pozostałość rozpuszcza w octanie etylu i ekstrahuje 0,5 N wodnym roztworem HCI. Ciemnopomarańczową fazę wodną doprowadza się 1N NaOH do pH 9 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną oddziela się, suszy Na2SO4, zatęża i oczyszcza na żelu krzemionkowym stosując jako fazę ruchomą chlorek metylenu/metanol/kwas octowy 50% (9/1/0,25). Frakcje zawierające tytułowy związek zbiera się i ekstrahuje wodnym roztworem NaHCO3 (6%). Fazę organiczną oddziela się, osusza Na2SO4 i zatęża otrzymując czysty tytułowy związek w postaci pomarańczowego proszku. MH+: 438 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 11,14 (szeroki, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,05 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 7,08 (s, 1H, J = 8,33 Hz), 7,08 (t, 1H, 3 = 8,31 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 6,50 (t, 1H, J = 7,34 Hz), 6, 16 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 3,53 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 2,14 (s, 3H)
3-(3-Chloro-izochinolin-1-ylo)-4-(1H-indol-3-ilo)pirolo-2,5-dion stosowany jako materiał wyjściowy można otrzymać w następujący sposób:
a) ester etylowy kwasu (3-chloro-izochinolin-1-ylo)octowego można otrzymać w sposób opisany przez T. Kametani et al. w Chem. Pharm. Bull., 15(5), 704 (1967).
b) ester etylowy kwasu (3-chloro-izochinolin-1-ylo)octowego (2,5 g, 10 mmol) rozpuszcza się w 4N NH3/MeOH (50 ml). Roztwór przenosi się do autoklawu i pozostawia w temperaturze 120°C na 48 godzin. Po schłodzeniu do TP rozpuszczalnik usuwa się, a otrzymany surowy produkt oczyszcza na żelu krzemionkowym jako eluent stosując chlorek metylenu (100%) chlorek metylenu/metanol (95/5), uzyskując 2-(3-chloro-izochinolin-1-ylo)acetamid w postaci bladożółtego ciała stałego.
c) 2-(3-chloro-izochinolin-1-ylo)acetamid (440 mg, 2,5 mmol) i 3-indologlioksalan metylu (1,0 g, 5 mmol) wprowadza się do THF (10 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Wkrapla się tert-BuOK (10 ml, 10 mmol, 1M w THF) w atmosferze argonu i układ reakcyjny pozostawia się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną na 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu i ekstrahuje na18
PL 208 794 B1 syconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną osusza się nad siarczanem sodowym i po potraktowaniu eterem dietylowym i przes ą czeniu wydziela się zwią zek w postaci pomarańczowego ciała stałego.
MH+: 375 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 8,33 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,33 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 6,48 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 8,07 Hz)
P r z y k ł a d 182: 3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-4-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]pirolo-2,5-dion
Prowadzi się reakcję 2-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]acetamidu (710 mg, 2,5 mmol) z (1-metyloindolilo)-3-glioksalanem metylu (1,1 g, 5 mmol) w THF w obecności 9 tert-BuOK w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną według procedury ujawnionej w powyższym Przykładzie 181 c). Tytułowy związek wyodrębnia się tak jak ujawniono w Przykładzie 181 c). MH+: 452 (ES+)
2-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]acetamid stosowany jako materiał wyjściowy można otrzymać w następujący sposób:
a) Ester etylowy kwasu (3-chloro-izochinolin-1-ylo)octowego (13 g, 50 mmol) rozpuszcza się w dioksanie (150 ml) w atmosferze argonu. Do otrzymanego roztworu dodaje się BINAP (1,3 g, 2 mmol), octan palladu (II) (1,3 g, 4 mmol), N-metylopiperazyn ę (11 ml, 0,1 mol) i tert-BuONa (5,4 g, 55 mmol) (w atmosferze argonu) i prowadzi się reakcję pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu (300 ml) i ekstrahuje 0,5 N wodnym roztworem HCI (300 ml). Po przesączeniu fazę wodną doprowadza się wodorowęglanem sodu do pH 8,5 i ekstrahuje chlorkiem metylenu (3x). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu (100%) chlorek metylenu/metanol (90/10) otrzymując produkt w postaci bladożółtego ciała stałego.
b) Do roztworu estru etylowego kwasu [3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]octowego (1,7 g, 5,4 mmol) w DMF dodaje się w atmosferze argonu formamid (0,72 ml, 18,1 mmol). Po podgrzaniu do 100°C dodaje się w 10 porcjach (każda po 0,1 ml) 5,4 N MeONa w metanolu (1 ml) w ciągu 45 minut. Po 60 minutach prowadzenia reakcji w 100°C układ schładza się do TP i rozcieńcza izopropanolem (100 ml). Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu ekstrahuje wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5%). Fazę organiczną suszy się (Na2SO4) i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol (90/10^ 80/20) otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego.
Związki o ogólnym wzorze X7
w którym Ra, Rc, R8 i R9 są takie jak zdefiniowane w poniższej Tabeli 7, można otrzymać według procedury z Przykładu 181 stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
PL 208 794 B1
T a b e l a 7
Przykład Ra Pozycja-Rg Ra Rc Dane z M.S.
183 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl H H CH3 452 (M+H)+
184 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl H H F 456 (M+H)+
185 -1-piperazynyl H H F 442 (M+H)+
188 (rac.) -(3-metylo-piperazyn-1-yl) H H H 438 (M+H)+
189 -1-piperazynyl H H H 424 (M+H)+
190 -(4-N-izopropylo)-1-piperazynyl H H H 466 (M+H)+
191 3-metylo-1 -piperazynyl H H H 438 (M+H)+
192 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl H CH3 F 470 (M+H)+
193 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl H CH3 H 452 (M+H)+
194 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl H CH3 CH3 466 (M+H)+
195 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-Cl H H 473 (M+H)+
196 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-Cl CH3 H 487 (M+H)+
Związki o ogólnym wzorze I w postaci wolnej lub w formie dopuszczalnej farmaceutycznie soli wykazują cenne właściwości farmakologiczne, np. hamując aktywność kinazy białkowej C (PKC), np. izoform takich jak α, β, δ, ε, η lub θ, hamując aktywację komórek T i proliferację, np. inhibitując produkcję przez komórki T lub cytokiny, np. IL-2, przez inhibicję proliferacyjnej odpowiedzi komórek T na cytokiny, np. IL-2, np. jak pokazały testy in vitro oraz in vivo i w związku z tym wskazane jest stosowanie ich w terapii.
A. In vitro
1. Oznaczenie dla kinazy proteinowej C
Związki o ogólnym wzorze I zostały przetestowane pod kątem ich aktywności względem różnych izoform PKC według opublikowanej metody (D. Geiges et al. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865875). Oznaczanie wykonywano na polipropylenowej płytce mikromiareczkowej z 96 wgłębieniami (Costar 3794) wcześniej silikonowanej za pomocą Sigmacote (Sigma SL-2). Mieszanina reakcyjna (50 μθ zawiera 10 μl stosownego izozymu PKC łącznie z 25 μl testowego związku i 15 μl roztworu mieszanego zawierającego 200 μg/ml siarczanu protaminy, 10 mM Mg(NO3)2, 10 μM ATP (Boehringer 519987) oraz 3750 Bq 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301, 110 TBq/mmol) w 20 mM buforze Tris o pH 7,4 + 0,1% BSA. Inkubację przeprowadza się przez 15 min w temperaturze 32°C w inkubatorze płytek mikromiareczkowych z wstrząsaniem (Biolabo Scientific Instruments). Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 10 μl 0,5 M Na2EDTA, pH 7,4. 50 μl mieszaniny odpipetowuje się na zwilżony papier fosfocelulozowy (Whatmann 3698-915) delikatnie naciskając. Niewchłonięty ATP odmywa się 100 μl podwójnie destylowanej H2O. Papierek myje się dwukrotnie w 0,5% H3PO4 przez 15 min a następnie 5 min w EtOH. Następnie papierek suszy się i umieszcza w omnifiltrze (Packard 6005219) i przed zliczeniem w liczniku radioaktywności Topcount (Packard) powleka Microscint-O (Packard 6013611) w ilości 10 μl/wgłębienie. Pomiar IC50 wykonuje się na rutynowej zasadzie przez inkubację serii rozcieńczeń inhibitora w zakresie stężeń 1-1000 μM zgodnie z opisaną powyżej metodą. Wartości IC50 oblicza się z wykresu przez dopasowanie krzywej sigmoidalnej.
2. Oznaczenie dla Kinazy Proteinowej Cθ
Stosuje się ludzki rekombinant PKCθ w warunkach oznaczania takich jak opisane powyżej.
W tym oznaczeniu związki o ogólnym wzorze I inhibitują PKCθ z wartością IC50 < 1 μM.
Związek z Przykładu 56 inhibituje PKCθ w tym oznaczeniu z wartością IC50 < 10 nM.
3. Oznaczenie dla Kinazy Proteinowej Ca
Ludzki rekombinant PKCa uzyskany został z Oxford Biomedical Research i jest stosowany w warunkach oznaczania takich jak opisane powyżej w Sekcji A.1. Związek z Przykładu 100 inhibituje PKCa w tym oznaczeniu z wartością IC50 39 ± 15 nM.
4. Oznaczenie dla Kinazy Proteinowej Οβ1
PL 208 794 B1
Ludzki rekombinant PKCe1 uzyskany został z Oxford Biomedical Research i jest stosowany w warunkach oznaczania takich jak opisane powyż ej w Sekcji A.1. Zwią zek z Przykł adu 163 inhibituje
PKCe1 w tym oznaczeniu z wartością IC50 8 ± 2 nM.
5. Oznaczenie dla Kinazy Proteinowej Cδ
Ludzki rekombinant PKCi> uzyskany został z Oxford Biomedical Research i jest stosowany w warunkach oznaczania takich jak opisane powyżej w Sekcji A.1. Związek z Przykładu 181 inhibituje PKCi> w tym oznaczeniu z wartością IC5018 ± 8 nM.
6. Oznaczenie dla Kinazy Proteinowej Cε
Ludzki rekombinant PKC:; uzyskany został z Oxford Biomedical Research i jest stosowany w warunkach oznaczania takich jak opisane powyżej w Sekcji A.1. Związek z Przykładu 139 inhibituje Ρ^ε w tym oznaczeniu z wartością IC50 20 ± 7 nM.
7. Oznaczenie dla Kinazy Proteinowej Cn
Ludzki rekombinant PKCn uzyskany został z Pan Vera i jest stosowany w warunkach oznaczania takich jak opisane powyżej w Sekcji A.1. Związek z Przykładu 85 inhibituje PKCn w tym oznaczeniu z wartością IC50 50 ± 9 nM.
8. Oznaczenie kostymulacji CD28
Oznaczenie wykonuje się na komórkach Jurkat transfekowanych ludzkim konstruktem genu promotorowego/reporterowego interleukiny-2 w sposób opisany przez Baumann G et al. w Transplant. Proc. 1992;24:43-8, gen reporterowy β-galaktozydazy zastąpiony został genem lucyferazy (de Wet J. et al., Mol. Cell Biol 1987, 7(2), 725-737). Komórki stymuluje się przeciwciałami związanymi w fazie stałej lub octanem tetradekanoforbolu (PMA) i jonomycyną jonoforową CaH w następujący sposób. Do stymulacji za pośrednictwem przeciwciał płytki mikromiareczkowe Microlite TM1 (Dynatech) pokrywa się 3 μg/ml kozich przeciwciał anty-mysich IgG Fc (Jackson) w 55 μl roztworze soli buforowanym fosforanami (PBS) na wgłębienie przez trzy godziny w temperaturze pokojowej. Płytki blokuje się po usunięciu przeciwciał przez inkubację 2% albuminie z surowicy wołu (BSA) w PBS (300 μl na wgłębienie) przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po trzykrotnym przemyciu 300 μl PBS na wgłębienie dodaje się jako przeciwciała stymulujące 10 ng/ml przeciwciał przeciwko receptorom komórek T (WT31, Beckton & Dickinson) i 300 ng/ml przeciwciał anty-CD28 (I5E8) w 50 μl 2% BSA/PBS i inkubuje się przez noc w temperaturze 4°C. Na końcu płytki przemywa się trzykrotnie 300 /Il PES na wgłębienie. Serię siedmiu trzykrotnych rozcieńczeń testowanych związków w podwójnej liczbie w środowisku oznaczania (RPMI 1640/10% surowicy z płodu cielęcego (FCS) zawierająca 50 μΜ 2-merkaptoetanolu, 100 jednostek/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny) przygotowuje się na oddzielnych płytkach, miesza z transfekowanymi komórkami Jurkat (klon K22 290_H23) i inkubuje przez 30 minut w temperaturze 37°C w 5% CO2. 100 μl tej mieszaniny zawierające 1 x 105 komórek przenosi się wówczas na płytki pokryte przeciwciałami. Równolegle 100 μl mieszaniny inkubuje się z 40 ng/ml PMA i 2 μΜ jonomycyny. Po trwającej 5,5 godziny inkubacji w temperaturze 37°C w 5% CO2 oznacza się za pomocą pomiaru bioluminescencji poziom lucyferazy. Płytki wiruje się przez 10 min przy 500 g i usuwa się ciecz znad osadu przez strząśnięcie. Dodaje się bufor lizujący zawierający 25 mM Tris-fosforanu, pH 7,8, 2 mM DTT, 2 mM kwasu 1,2-diaminocykloheksano-N,N,N',N'-tetraoctowego, 10% (v/v) glicerolu
1% (v/v) Triton Χ-100 (20 μl na wgłębienie). Płytki inkubuje się w temperaturze pokojowej przez 10 minut ciągle wstrząsając. Aktywność lucyferazy ocenia się czytnikiem bioluminescencyjnym (Labsystem, Helsinki, Finlandia) po automatycznym dodaniu 50 μl na wgłębienie buforu reakcyjnego z lucyferazą zawierającego 20 mM Tricine, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2 x 5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 270 μΜ koenzymu A, 470 μΜ lucyferyny (Chemie Brunschwig AG), 530 μM ATP, pH 7,8. Czas opóźnienia wynosi 0,5 sekundy, całkowity czas pomiaru wynosi 1 lub sekundy. Niskimi wartościami kontrolnymi są jednostki świetlne z komórek stymulowanych przeciwciałami przeciw komórkom T lub stymulowanych PMA, wysokie wartości kontrolne pochodzą z komórek stymulowanych przeciwciałami przeciw komórkom T lub stymulowanych PMA bez dodatku żadnej z próbek. Niskie wartości kontrolne odejmuje się od wysokich wartości. Hamowanie uzyskane w obecności testowanego związku obliczone jest jako procentowa inhibicja w stosunku do wysokich wartości kontrolnych. Stężenie testowanych związków powodujące 50% inhibicję (IC50) określa się na podstawie krzywych dawka-odpowiedź. W tym oznaczeniu związki o ogólnym wzorze I inhibitują receptory przeciw komórkom T/amy-CD28 oraz komórkom Jurkat stymulowanym PMA/jonomycyną z wartością IC50 < 1 μM. Związek z Przykładu 56 wykazuje w tym oznaczeniu wartość IC50 42 ± 12 nM.
9. Alogeniczna Mieszana Reakcja Limfocytowa (MLR)
PL 208 794 B1
Dwukierunkową MLR wykonuje się według standardowych procedur (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 oraz Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). W skrócie, komórki ś ledziony myszy CBA i BALB/c (1,6 x 105 komórek z każdego szczepu na wgłębienie w płaskodennych płytkach mikromiareczkowych do kultur tkankowych, w sumie 3,2 x 105 komórek) inkubuje się w środowisku RPMI zawierającym 10% FCS, 100 jednostek/ml penicyliny, 100 μg/ml streptomycyny (Gibco BRL, Bazylea, Szwajcaria), 50 μM 2-merkaptoetanolu (Fluka, Buchs, Szwajcaria) i badane związki w serii rozcieńczeń. Na każdy testowany związek wykonano siedem trzykrotnych rozcieńczeń w podwójnej liczbie. Po czterech dniach inkubacji dodano 1 μ Ci 3H-tymidyny. Komórki zebrano po dodatkowym pięciogodzinnym okresie inkubacji i według standardowych procedur oznaczono związaną 3H-tymidynę. Wartościom tła (niskie wartości kontrolne) MLR odpowiada proliferacja samych komórek BALB/c. Niskie wartości kontrolne odejmuje się od wszystkich wartości. Wysokie wartości kontrolne bez dodatku żadnej próbki przyjęto za 100% proliferację. Obliczono procentową inhibicję spowodowaną przez próbki i określono stężenia wymagane dla osiągnięcia 50% inhibicji (wartości IC50). W tym oznaczeniu związek z Przykładu 56 wykazuje wartość IC50 168 ± 20 nM.
B. In vivo
Transplantacja serca szczura
Wykorzystana kombinacja szczepów: Samiec Lewis (haplotyp RT1) i BN (haplotyp RT1). Zwierzęta zostały znieczulone ogólnie przy pomocy wziewnego izofluoranu. Po heparynizacji szczura dawcy przez brzuszny odcinek żyły głównej dolnej z jednoczesnym wykrwawieniem przez aortę otworzono klatkę piersiową i serce zostało szybko schłodzone. Aorta została podwiązana i podzielona dystalnie do pierwszego rozgałęzienia a pień ramienno-głowowy podzielony przy pierwszym rozwidleniu. Lewa arteria płucna została podwiązana i podzielona a prawostronna podzielona ale pozostawiona otwarta. Wszystkie pozostałe naczynia zostały wypreparowane, podwiązane i podzielone i serce dawcy przeniesione do lodowatego roztworu soli.
Biorca został przygotowany przez rozcięcie zaciśnięcie zaciskiem podnerkowej aorty brzusznej i żyły głównej. Przeszczep został wszczepiony przez zespolenie chirurgiczne koniec do boku, przy zastosowaniu szwu z włókna pojedynczego 1010 pomiędzy pniem ramienno-głowowym dawcy a aortą biorcy i prawą arterią płucną dawcy a żyłą główną biorcy. Zaciski zostały usunięte, przeszczep związany poza jamą brzuszną, zawartość jamy brzusznej przemyta ciepłym roztworem soli i zwierzę zostało zamknięte i pozostawione do wydobrzenia pod lampą grzewczą. Przeżycie przeszczepu monitorowano przez codziennie obmacywanie bijącego serca dawcy przez powłoki brzuszne. Przyjęto, że nastąpiło całkowite odrzucenie gdy serce przestało bić. U zwierząt u których zastosowano związek o ogólnym wzorze I podawany do pyska w dziennej dawce od 1 do 30 mg/kg osiągnięty został wzrost przeżywalności przeszczepu. Związek z Przykładu 100 znacząco zwiększa przeżywalność przeszczepu gdy podawany jest w dawce 30 mg/kg/dzień.
Związki o ogólnym wzorze I są zatem użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom i zaburzeniom w których pośredniczą limfocyty T i/lub PKC, np. w ostrym lub przewlekłym odrzuceniu narządu lub tkanki w przeszczepach w obrębie tego samego gatunku lub pomiędzy gatunkami, miażdżycy tętnic, zamknięciu naczyniowym spowodowanym uszkodzeniem naczynia takim, jak angioplastyka, w nawrocie zwężenia, nadciśnieniu, niewydolności serca, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, chorobach OUN takich jak choroba Alzheimera lub amiotroficzne stwardnienie zanikowe boczne, raku, chorobach zakaźnych takich jak AIDS, wstrząsie septycznym, zespole ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, uszkodzeniach niedokrwiennych/reperfuzyjnych np. zawale mięśnia sercowego, udarze, niedokrwieniu jelita, niewydolności nerek, szoku krwotocznym lub urazowym. Związki o ogólnym wzorze I znajdują również zastosowanie w leczeniu i/lub zapobieganiu ostrym lub przewlekłym chorobom zapalnych lub zaburzeniom w których pośredniczą komórki T lub chorobom autoimmunologicznym np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kości i stawów, ogólnoustrojowym liszaju rumieniowatym, wolu Hashimoto, stwardnieniu rozsianym, miastenii, cukrzycy typ I lub II i zaburzeniach z nią związanych, chorobach układu oddechowego takich jak astma lub zapalenie płuc, zapaleniu wątroby, zapaleniu kłębuszkowym nerek, objawach skórnych zaburzeń lub chorób o podłożu immunologicznym, chorób zapalnych i proliferacyjnych skóry (takie jak łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, podrażnieniowe kontaktowe zapalenie skóry i inne wypryskowe zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry), choroby zapalne oczu, np. zespół Sjogrena, zapalenie rogówki i spojówki lub zapalenie błony naczyniowej oka, choroba zapalna jelit, choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Dawka wymagana w powyższych zastosowaniach będzie oczywiście różnić się w zależności od metody podawania, dokładnego stanu chorobowego który
PL 208 794 B1 ma być leczony i pożądanego efektu. Zazwyczaj satysfakcjonujące wyniki ogólnoustrojowe uzyskuje się przy dobowych dawkach od około 0,1 do 100 mg/kg masy ciała. Wskazana dobowa dawka u większych ssaków np. ludzi mieści się w przedziale około 0,5 mg do około 2000 mg, podawana w dogodny sposób, np. w dawkach podzielonych do 4 razy dziennie lub w formie o opóźnionym działaniu.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być podawane w dowolną konwencjonalną drogą, w szczególności wewnętrznie, np. doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek lub parenteralnie, np. w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji, miejscowo, np. w postaci płynów, żeli, maści lub kremów lub w formie donosowej lub czopków. Kompozycje farmaceutyczne zawierające zwią zek o ogólnym wzorze I w postaci wolnej lub w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem mogą być wytwarzane w konwencjonalny sposób przez zmieszanie z dopuszczalnym no ś nikiem lub rozcień czalnikiem. Postaci jednostkowe dawkowania do podawania doustnego zawierają, np. od około 0,1 mg do około 500 mg substancji czynnej.
Podawanie miejscowe może odbywać się np. na skórę. Inną formą podawania miejscowego jest podawanie do oka.
Pochodne indolilomaleimidu o ogólnym wzorze I mogą być podawane w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej formie soli, np. jak wskazane powyżej. Sole takie można wytwarzać w sposób konwencjonalny i wykazują one taki sam rodzaj działania jak związki wolne.

Claims (17)

1. Pochodna indolilomaleimidu o ogólnym wzorze I w którym:
Ra oznacza H, grupę C1-4-alkilową , grupę C1-4-alkilową podstawioną grupą -OH albo grupą -N(C1-4-alkilową)2; Rb oznacza H lub grupę C1-4-alkilową;
R oznacza podstawnik o ogólnym wzorze (d) albo (e) każdy z podstawników R8 i R11 oznacza pierścień piperazynylowy, opcjonalnie N-podstawiony grupą wybrana spośród grupy C1-6-alkilowej; C3-6-cykloalkilowej; C3-6-cykloalkilo-C1-4-alkilowej; fenylowej; fenylo-C1-4-alkilowej oraz reszty o wzorze β:
PL 208 794 B1
-R21-Y' (β) przy czym R21 oznacza grupę C1-4-alkilenową lub grupę C2-4-alkilenową, w której łańcuch węglowy jest wprowadzony atom tlenu, zaś Y' oznacza grupę -OH lub -N(C1-4-alkil)2;
lub pierścień piperazynylowy, opcjonalnie C-podstawiony jedną lub dwiema grupami wybranymi spośród grupy C1-4-alkilowej i grupy o wzorze zaś każda z grup R9, R10, R12 i R13, niezależnie od pozostałych oznacza H, halogen, grupę C1-4-alkilową lub C1-4-alkoksylową;
a E oznacza -N= i G oznacza -CH= albo E oznacza -CH= i G oznacza -N=; oraz pierścień A jest niepodstawiony lub monopodstawiony, przy czym podstawnik jest wybrany z grupy złożonej z halogenu, grupy C1-4-alkoksylowej, C1-4-alkilowej, -NHC1-4-alkilowej, lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
2. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1, znamienna tym, że pierścień A jest niepodstawiony lub jest podstawiony w pozycji 7 grupą metylową.
3. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że R oznacza rodnik o wzorze (d).
4. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że R oznacza rodnik o wzorze (e).
5. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zarówno R9, jak i R10 oznacza H albo jeden z R9 i R10 oznacza H, a drugi oznacza -F, -Cl, -CH3 lub -OCH3.
6. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zarówno R12, jak i R13 oznacza H.
7. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1, znamienna tym, że jest określona wzorem X3:
w którym R1, R5, R6 i R7 są takie, jak określono w poniższej tabeli:
r5 R1 R6 (położenie 7 lub 8) R7 (położenie 5 lub 6) 1 2 3 4 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-OCH3 H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 8-CH3 H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-OCH3 6-OCH3 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-Cl -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-Cl H -1-piperazynyl H H H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-CH3 -[4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-1-yl] H H H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-F
PL 208 794 B1 cd. tabeli 1 2 3 4 (cis) 3,5-dimetylo-1-piperazynyl H H H (rac.) 3-metylo-piperazyn-1-yl H H H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-OCH3 -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 6-OH -(4-benzylo-piperazyn-1-yl) H H H (trans) 2,5-dimetylo-1-piperazynyl H H H -[4-(2-dimetyloamino-etylo)-piperazyn-1- -yl] H H H 4-fenylo-piperazyn-1-yl H H H 4-etylo-piperazyn-1-yl H H H 4-izopropylo-piperazyn-1 -yl H H H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H 7-F H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl 1-piperazynyl CH3 H 6-Cl (cis) 3,5-dimetylo-piperazyn-1-yl H H 6-Cl (cis) 3,5-dimetylo-1-piperazynyl CH3 H 6-Cl (cis) 3,4,5-trimetylo-1-piperazynyl H H 6-Cl (cis) 3,4,5-trimetylo-1-piperazynyl CH3 H 6-Cl -(4-metylo-piperazyn-1-yl) H H 5-CH3 -(4-etylo-piperazyn-1-yl) H H 6-Cl -(4-izopropylo-1-piperazyn-1-yl) H H 6-Cl -(4-etylo-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl -(4-izopropylo-1-piperazyn-1-yl) CH3 H 6-Cl -(4-cyklopropylo-piperazyn-1-yl) H H H -(4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl H H H -(4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl CH3 H H -(4-cyklopropylo-piperazyn-1-yl) CH3 H H -(4-metylo-4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl) H H H -(4-metylo-3,3-dietylo-piperazyny-1-yl) H H H -(4-metylo-4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl) CH3 H H -(4-metylo-3,3-dietylo-piperazyny-1-yl) CH3 H H -4-(1-metylo-cyklopropylo)-1-piperazynyl H H H -4-(1-metylo-cyklopropylo)-1-piperazynyl CH3 H H 1-piperazynyl CH3 H H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) CH3 H H -(4-metylo-piperazyn-1-yl) 2-hydroksyetyl H 6-Cl -(4-t-butylo-piperazyn-1 -yl) H H 6-Cl 3-metylo-piperazyn-1 -yl CH3 H 6-Cl -(4-t-butylo-piperazyn-1 -yl) CH3 H 6-Cl
PL 208 794 B1 cd. tabeli 1 2 3 4 -(4-metylo-4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl CH3 H 6-Cl 3-R-metylo-piperazyn-1 -yl CH3 H 6-Cl 3-S-metylo-piperazyn-1 -yl CH3 H 6-Cl 3,3-dimetylo-1 -piperazynyl CH3 H 6-Cl 3,3-dimetylo-1 -piperazynyl H H 6-Cl 3,3-dimetylo-1 -piperazynyl CH3 H H 3,3-dimetylo-1 -piperazynyl H H H -(4-metylo-piperazyn-1 -yl) 2-(CH3)2N-etyl H 6-Cl lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
8. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1, znamienna tym, że jest określona wzorem X4:
w którym R1, R2 i R są takie, jak określono w tabeli poniżej R R1 R2 1 2 3 4-F H H 4-OMe H H 5-F H H 5-OMe H H 5-Cl H H 6-F H H 7-F H H 6-OCH3 H H 6-Cl H H 5-Br H H 4-CH3 H H 4-Cl H H 5-CH3 H H 7-Br H H 6-CH3 H H 7-CH3 H H 7-OCH3 H H 4-Br H H 6-Br H H
PL 208 794 B1 cd. tabeli 1 2 3 H CH3 CH3 H H CH3 5-NHCH3 H H lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
9. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wybrana spośród związków o wzorach lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
10. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1, znamienna tym, że jest określona wzorem X6:
przy czym związkiem jest 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinolin-4-ylo]pirolo-2,5-dion lub związek, w którym Ra, R8 i R9 są takie, jak określono w poniższej tabeli Ra Pozycja-R9 Ra -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-CH3 H -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 7-CH3 CH3 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl H CH3 -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 6-CH3 H -(4-N-metylo)-1 -piperazynyl 6-CH3 CH3 -(4-N-cyklopentylo)-1-piperazynyl H CH3 -(4-N-cyklopentylo)-1-piperazynyl H H -(4-N-3-hydroksypropylo)-1-piperazynyl H H lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól.
11. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1, znamienna tym, że jest określona wzorem X7
PL 208 794 B1 przy czym związkiem jest 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]pirolo-2,5-dion; 3-(1-metylo-1H-indol-3-ilo)-4-[3-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)izochinolin-1-ylo]pirolo-2,5-dion lub jest związkiem, w którym Ra, Rc, R8 i R9 są takie, jak określono w poniższej tabeli:
R8 Pozycja-R9 Ra Rc -(4-N-metylo)-1-piperazynyl H H CH3 -(4-N-metylo)-1-piperazynyl H H F -1-piperazynyl H H F (rac.)-(3-metylo-piperazyn-1-yl) H H H 1-piperazynyl H H H (4-N-izopropylo)-1 -piperazynyl H H H 3-metylo-1 -piperazynyl H H H -(4-N-metylo)-1-piperazynyl H CH3 F -(4-N-metylo)-1-piperazynyl H CH3 H -(4-N-metylo)-1-piperazynyl H CH3 CH3 -(4-N-metylo)-1-piperazynyl 7-Cl H H -(4-N-metylo)-1-piperazynyl 7-Cl CH3 H
12. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 1, znamienna tym, że jest 3-(1H-indol-3-ilo)-4-[2-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)chinazolin-4-ylo]pirolo-2,5-dionem lub jego farmaceutycznie akceptowalną solą.
13. Pochodna indolilomaleimidu według zastrz. 12, znamienna tym, że ma postać octanu.
14. Sposób otrzymywania pochodnej indolilomaleimidu o wzorze I określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że:
(a) przeprowadza się reakcję związku o wzorze II w którym Ra, Rb i pierś cień A są takie, jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze III
R-CH2-CO-NH2 (III) w którym R jest taki, jak zdefiniowano w zastrz. 1, (b) przeprowadza się reakcję związku o wzorze IV
PL 208 794 B1 w którym Ra, Rb i pierś cień A są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze V
R-CO-CO-OCH3 (V) w którym R jest taki, jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub (c) w związku o wzorze I podstawnik R8 lub R11 przekształca się w inny podstawnik R8 lub R11, oraz, jeśli jest to wymagane, przekształca się otrzymany związek o wzorze I uzyskany w postaci wolnej w sól lub odwrotnie, zależnie od potrzeby.
15. Pochodna indolilomaleimidu określona w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny w połączeniu z farmaceutycznie akceptowalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że składnikiem czynnym jest pochodna indolilomaleimidu o wzorze I określonym w zastrz. 1 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli.
17. Zastosowanie pochodnej indolilomaleimidu określonej w zastrz. 1 lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia ostrego lub przewlekłego odrzucenia allo- lub ksenoprzeszczepu narządu lub tkanki, miażdżycy tętnic, zamknięcia światła naczyń spowodowanego uszkodzeniem naczynia, nawrotu zwężenia, nadciśnienia, niewydolności serca, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, chorób obwodowego układu nerwowego, raka, chorób zakaźnych, wstrząsu septycznego, zespołu ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, uszkodzeń związanych z niedokrwieniem/reperfuzją, udaru, niedokrwienia jelita, niewydolności nerek lub wstrząsu na skutek krwotoku, wstrząsu pourazowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, układowego tocznia rumieniowatego, choroby Hashimoto, stwardnienia rozsianego, miastenii, cukrzycy typu I lub II, astmy, uszkodzenia płuc na skutek stanu zapalnego, uszkodzenia wątroby na skutek stanu zapalnego, uszkodzenia kłębuszków nerkowych na skutek stanu zapalnego, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, kontaktowego wyprysku z podrażnienia i dalszych egzemowych zapaleń skóry, łojotokowego zapalenia skóry, zespołu Sjogrena, zapalenia rogówki i spojówki, zapalenia błony naczyniowej oka, choroby zapalnej jelit, choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.
PL361409A 2000-11-07 2001-11-05 Pochodna indolilomaleimidu, sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz terapeutyczne zastosowania pochodnej indolilomaleimidu PL208794B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24640000P 2000-11-07 2000-11-07
US28370501P 2001-04-13 2001-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361409A1 PL361409A1 (pl) 2004-10-04
PL208794B1 true PL208794B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=26937956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361409A PL208794B1 (pl) 2000-11-07 2001-11-05 Pochodna indolilomaleimidu, sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz terapeutyczne zastosowania pochodnej indolilomaleimidu

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1337527B1 (pl)
JP (1) JP4234426B2 (pl)
KR (3) KR20080014934A (pl)
CN (1) CN1253449C (pl)
AR (1) AR035211A1 (pl)
AT (1) ATE445613T1 (pl)
AU (3) AU2181002A (pl)
BR (1) BRPI0115193B1 (pl)
CA (1) CA2428133C (pl)
CY (1) CY1110564T1 (pl)
CZ (1) CZ307144B6 (pl)
DE (1) DE60140201D1 (pl)
DK (1) DK1337527T3 (pl)
EC (1) ECSP104578A (pl)
ES (1) ES2332770T3 (pl)
HU (1) HU228999B1 (pl)
IL (3) IL155618A0 (pl)
MX (1) MXPA03004037A (pl)
MY (2) MY139979A (pl)
NO (1) NO327427B1 (pl)
NZ (2) NZ535616A (pl)
PE (1) PE20020544A1 (pl)
PL (1) PL208794B1 (pl)
PT (1) PT1337527E (pl)
RU (2) RU2329263C2 (pl)
SG (1) SG159378A1 (pl)
SI (1) SI1337527T1 (pl)
SK (1) SK287919B6 (pl)
TW (2) TWI290553B (pl)
WO (1) WO2002038561A1 (pl)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039209A1 (es) * 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
KR20050008787A (ko) 2002-06-05 2005-01-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 키나제 저해제로서의 비스인돌릴-말레이미드 유도체
WO2003103663A2 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
GB0303319D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
CA2539132A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Garvan Institute Of Medical Research Methods for identifying modulators of protein kinase c-epsilon (pkc.epsilon.) and method of treatment of aberrant glucose metabolism associated therewith
EP1682103A1 (en) * 2003-10-27 2006-07-26 Novartis AG Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
WO2005046698A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
GB0401089D0 (en) * 2004-01-19 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
US7691861B2 (en) * 2004-01-19 2010-04-06 Novartis Ag Indolymaleimide derivatives
AU2005230399B2 (en) * 2004-04-08 2009-07-09 Novartis Ag Protein kinase C inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
GB0410713D0 (en) * 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
CA2589127C (en) 2004-12-08 2013-02-05 Johannes Gutenberg-Universitat Mainz 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
GB0504203D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2006117212A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
GB0511060D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
ATE496044T1 (de) * 2005-07-11 2011-02-15 Novartis Ag Indolylmaleimidderivate
US8105587B2 (en) 2005-10-26 2012-01-31 Novartis Ag Methods of treating arthritis using IL-1β binding molecules
WO2007057457A2 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment using mtor inhibitors
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
GB0613162D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
AU2007286817A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Novartis Ag Use of PKC inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases
CN101522664B (zh) * 2006-10-20 2013-06-12 诺瓦提斯公司 3-(1h-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的晶型
MX2009005945A (es) * 2006-12-07 2009-06-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de pkc en transplantes.
EP2094689B1 (en) 2006-12-19 2013-04-03 Novartis AG Indolylmaleimide derivatives as kinase inhibitors
KR20090118110A (ko) * 2007-03-09 2009-11-17 노파르티스 아게 3-(1ｈ-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 염
US8282922B2 (en) 2007-05-29 2012-10-09 Novartis Ag Method of treating an auto-inflammatory syndrome with a human IL-1β binding antibody
MX2010003259A (es) * 2007-09-27 2010-04-12 Novartis Ag Ensayo de monitoreo de farmacos.
US20100233716A1 (en) 2007-11-08 2010-09-16 Pierre Saint-Mezard Transplant rejection markers
WO2009071620A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Use of 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives in leukemia management
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2011006119A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy
RU2441000C2 (ru) * 2009-11-27 2012-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
EP2343291A1 (en) 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
US8791100B2 (en) 2010-02-02 2014-07-29 Novartis Ag Aryl benzylamine compounds
KR101461767B1 (ko) 2010-03-30 2014-11-13 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2474541A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN102153605B (zh) * 2011-03-02 2014-02-19 福建省微生物研究所 一种咪唑立宾的提纯方法
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
BR112014000314A2 (pt) 2011-07-08 2017-01-10 Novartis Ag derivados de pirrolo pirimidina
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8846712B2 (en) 2011-09-12 2014-09-30 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103987699A (zh) 2011-10-21 2014-08-13 诺华股份有限公司 作为pi3k调节剂的喹唑啉衍生物
US20140348848A1 (en) 2011-12-02 2014-11-27 Dhananjay Kaul Anti-il-1beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease
EP2790705B1 (en) 2011-12-15 2017-12-06 Novartis AG Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
SI2794600T1 (en) 2011-12-22 2018-03-30 Novartis Ag 2,3-Dihydro-benzo (1,4) oxazine derivatives and related compounds as phosphoinositide-3 kinase inhibitors (PI3K) for the treatment, e.g. rheumatoid arthritis
WO2013167403A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Sanofi Substituted 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors
US20150284364A1 (en) 2012-11-07 2015-10-08 Nicole Bieri Substituted indole derivatives
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
PL2925366T3 (pl) 2012-11-29 2018-08-31 Novartis Ag Kombinacje farmaceutyczne
CA2892921A1 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Centogene Ag Use of maleimide derivatives for preventing and treating cancer
CA2892927A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Centogene Ag Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
WO2015179773A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 The Scripps Research Institute Tissue molecular signatures of kidney transplant rejections
WO2015042078A2 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
JP6517318B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EA033571B1 (ru) 2014-04-24 2019-11-06 Novartis Ag Производные пиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US11104951B2 (en) 2014-05-22 2021-08-31 The Scripps Research Institute Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries
US10443100B2 (en) 2014-05-22 2019-10-15 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
JP2018522936A (ja) 2015-08-14 2018-08-16 ノバルティス アーゲー ぶどう膜黒色腫の処置のためのｍｄｍ２阻害剤
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
EP3187495A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
SG11201806628UA (en) 2016-02-03 2018-09-27 Galderma Res & Dev New bi-aromatic propynyl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and uses thereof
WO2018175340A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN110551103B (zh) * 2018-05-30 2022-08-23 北京大学深圳研究生院 一种jak3选择性抑制剂
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
CN113840821A (zh) 2019-05-23 2021-12-24 诺华股份有限公司 Btk抑制剂的晶型
KR20230092863A (ko) 2020-06-11 2023-06-26 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7612609A (nl) 1975-11-12 1977-05-16 Schering Ag Werkwijze voor het bereiden van 1,3-geoxyge- neerde 8(alpha)-ostratienen.
IL89167A (en) * 1988-02-10 1994-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
FR2637591B1 (fr) 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
WO2000021927A2 (en) * 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Pyrrole-2,5-diones as gsk-3 inhibitors
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
KR20030017655A (ko) * 2000-07-27 2003-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 글리코겐 신타아제 키나아제-3베타의 억제제로서의3-인돌릴-4-페닐-1ｈ-피롤-2,5-디온 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301651A3 (en) 2009-08-28
PT1337527E (pt) 2009-12-10
TW200738687A (en) 2007-10-16
KR20080014934A (ko) 2008-02-14
BRPI0115193B1 (pt) 2016-08-09
IL155618A0 (en) 2003-11-23
PE20020544A1 (es) 2002-07-30
SI1337527T1 (sl) 2010-02-26
SK5462003A3 (en) 2003-11-04
KR20060099542A (ko) 2006-09-19
AU2005202387B2 (en) 2009-03-26
MY127157A (en) 2006-11-30
AU2005202387A1 (en) 2005-06-23
WO2002038561A1 (en) 2002-05-16
CA2428133A1 (en) 2002-05-16
HU228999B1 (en) 2013-07-29
HK1058789A1 (en) 2004-06-04
ES2332770T3 (es) 2010-02-12
SK287919B6 (sk) 2012-03-02
IL155618A (en) 2007-07-04
JP4234426B2 (ja) 2009-03-04
CY1110564T1 (el) 2015-04-29
SG159378A1 (en) 2010-03-30
NO20032034L (no) 2003-07-04
MY139979A (en) 2009-11-30
JP2004513168A (ja) 2004-04-30
CN1253449C (zh) 2006-04-26
WO2002038561A8 (en) 2003-12-18
EP2070921A1 (en) 2009-06-17
CN1478087A (zh) 2004-02-25
TWI290553B (en) 2007-12-01
KR100916613B1 (ko) 2009-09-14
ATE445613T1 (de) 2009-10-15
RU2329263C2 (ru) 2008-07-20
CA2428133C (en) 2009-12-29
BR0115193A (pt) 2004-02-03
KR20030042036A (ko) 2003-05-27
EP1337527B1 (en) 2009-10-14
RU2008105345A (ru) 2009-08-20
KR100748386B1 (ko) 2007-08-10
ECSP104578A (es) 2010-04-30
CZ20031266A3 (pl) 2003-07-16
PL361409A1 (pl) 2004-10-04
MXPA03004037A (es) 2003-08-19
AU2002221810B2 (en) 2005-06-23
CZ307144B6 (cs) 2018-02-07
NO20032034D0 (no) 2003-05-06
HUP0301651A2 (en) 2008-10-28
IL182428A0 (en) 2007-07-24
AU2181002A (en) 2002-05-21
DK1337527T3 (da) 2010-01-04
NO327427B1 (no) 2009-06-29
EP1337527A1 (en) 2003-08-27
NZ525656A (en) 2004-12-24
NZ535616A (en) 2006-03-31
DE60140201D1 (en) 2009-11-26
AR035211A1 (es) 2004-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208794B1 (pl) Pochodna indolilomaleimidu, sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz terapeutyczne zastosowania pochodnej indolilomaleimidu
US7786123B2 (en) Indolylmaleimide derivatives
AU2002221810A1 (en) Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors
US8426440B2 (en) Indolymaleimide derivatives
JP2010513386A (ja) キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体
HK1131620A (en) Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
ES2359936T3 (es) Derivados de indolilmaleimada.
HK1058789B (en) Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors