HU228999B1 - Indolylmaleimide derivatives - Google Patents
Indolylmaleimide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU228999B1 HU228999B1 HU0301651A HUP0301651A HU228999B1 HU 228999 B1 HU228999 B1 HU 228999B1 HU 0301651 A HU0301651 A HU 0301651A HU P0301651 A HUP0301651 A HU P0301651A HU 228999 B1 HU228999 B1 HU 228999B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- piperazinyl
- methyl
- compound
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=C1 WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 77
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 4
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- RLPYXXBIHMUZRE-UHFFFAOYSA-N 4,7-diazaspiro[2.5]octane Chemical compound C1CC11NCCNC1 RLPYXXBIHMUZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 claims 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 claims 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 claims 1
- 229940123578 Selectin antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 claims 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 13
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 TUQSVSYUEBNNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRFWAYDBNCOWRA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-1-(6-iodo-4-oxo-2-thiophen-2-ylquinazolin-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C(Cl)=C(Cl)C(=O)N1N1C(=O)C2=CC(I)=CC=C2N=C1C1=CC=CS1 WRFWAYDBNCOWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBENSHGDVIJNBK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroquinazolin-4-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N)=NC(Cl)=NC2=C1 HBENSHGDVIJNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLZGJAGMYELEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroquinolin-4-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)N)=CC(Cl)=NC2=C1 VGLZGJAGMYELEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOSRIBUHOIEPBV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromonaphthalen-2-yl)oxyethoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCO[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=CC(Br)=C21 FOSRIBUHOIEPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMILUHVWXJUHZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CCCC2=CC(O)=CC(Br)=C21 OOMILUHVWXJUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNQMYMGUXGWTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromonaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC(Br)=C21 PQNQMYMGUXGWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJHCVDCKFPMNW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=CC(OCCOC(C)(C)C)=CC(Br)=C21 MQJHCVDCKFPMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONKJZDHGCMRRF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1NC=C2 XONKJZDHGCMRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005652 Acrinathrin Substances 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100181138 Drosophila melanogaster Pkc98E gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- 108700043304 PKC-3 Proteins 0.000 description 1
- 101150001670 PRKCG gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tetradecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N acrinathrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C/C(=O)OC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 YLFSVIMMRPNPFK-WEQBUNFVSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-DICFDUPASA-N dideuteriomethanone Chemical compound [2H]C([2H])=O WSFSSNUMVMOOMR-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-methylmethanamine Chemical compound CCO.CNC FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SBHIWUQNUXJUMN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-methylindol-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CN(C)C2=C1 SBHIWUQNUXJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIJGAWYVXDYLK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetate Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)OC)=CNC2=C1 VFIJGAWYVXDYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLSBPHXMGSGCR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,5-dihydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(O)=CC(O)=C1 LMLSBPHXMGSGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C)=C1 FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 235000013547 stew Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
Description
Közelebbről a találmány (I) általános képletű vegyületekre
R,3 jelentése 'hidrogénatom; 1-4 szénatomos aikilcsoport; vagy hidroxi-, aminoosoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy di(l-4 szénatomos alkil)'-amino-csoporttál szubsztituált .1-4 szénatomos aikilcsoport;
Rfc jelentése hidrogénatom; vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport;
R jelentése (a), (b)t (c), (d), (e) vagy (fi általános képletű csoport.
A A ’ » Φ X « χ φ * « ♦« « * « Φ Φ X ♦♦♦•X Α·*Φ Αχ φ,
Μ5 ahol χ»
R.
κ>,
-C δ
i
Ε 7
00, {£>
R-χ, B.Zf Pg? Rg, Ril és R14 mindegyikének jelentése hidroxícsoport; me.rkaptocsoport; heterociklusos csoport? -ΝΕχ&Ηχν általános képletö csoport, amelyben
Rig és Rí? mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatornos alkilesoport, vagy Pgg és Riy azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy heterociklusos csoportot képez; vagy általános képletö csoport, ameivóén jelentése közvetlen kötés, oxi-, tíocsoport vagy >NRig általános képletü csoport, ame1yben
Rf8 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkílcsoport,, jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy olyan 1-4 széna tomos alfciléncsoport, amelyben egy met.íléncso* :♦ Φ φ φ » .9 «,
Φ Φ χ »♦ «φ portot egy >CRXRY általános képletű. c söpört h e 1 ye 11 e s 1t, eme 1 yfe e n.
Rx és Ry egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése metilcsoport, vagy
Rx és Ry mindegyikének jelentése metilesöpört, vagy
Rx és Ry együtt -CH2“CT2~ képletű csoportot képez; és
Y a láncvégi szénatomhoz kapcsolódik, és jelentése hidroxiesoport, heterociklusos csoport vagy ~HRi§R20; általános ö csoport, amelyben RlS és R20 mindegyikének, jelentése egymástól függetlenöl hidrogénatom, 3—6 szénatornos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatornos ozkloalici-l.) — (1—4 szénatomos alkii)-csoport, aril-(1-4 szénatomon alkii)-csoport, vagy adott esetben a terminális szénatomon, hídroxiesoportt a1 szubsztituált
1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rj9 és R20 azzal a. nitrogénatomma1 egvütt, ame1yhez képcső*♦ ** φφ **♦ φφφ lódik, egy heterociklusos csoportot képez;
Rs, R.3, Rs, R«z Rs, Rio, R12, Ro, Ris és R’i5 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, .1-4 szénatomos alkilcsoport, tr ifXuor-metiI-, hidroxi-, raerkapto~, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alk.il) -tio-csoport, (1-4 szénatomos aiki1)-amino-csoport, di(1-4 szénatomos alkii)-amino-csoport vagy cianocsoport?
E jelentése nitrogénatom, és 6 jelentése .metincsoport, vagy £ jelentése metincsoport, és G jelentése nitrogénatom; és az A gyűrű adott esetben szubsztituált.
Az aikilcsoportok,· illetve az alkilrészmk, például az aikoxícsoportokban lévő alkilrészek, egyenes vagy elágazó láncúnk lehetnek.» A halogénatom fluor-, .klór-,· bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klór atomot jelent. Az árucsoportok fenil vagy naftilosoportok, előnyösen fenilcsoportok.
Az Rí, R4, R7, Rg, Rh, R3.4 vagy ¥ jelentésében szereplő .heterociklusos csoportok, illetve az -N.R1.gRi7 vagy -NR19R20 általános képletű csoport által alkotott heterociklusos csoportok (hetero-cikiilcsoportok) 3-8, előnyösen 5-8 tagú, egy vagy két heteroatomot, előnyösen a nitrogén-, oxigén- és kénatom. közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált telített, telítetlen vagy aromás heterociklusos * ♦ ♦♦ Φ» * * * * * J >** Φ«Χ «φ csoportokat jelentenek, A heterociklusos csoportok alkalmas példái kosé tartósnak — egyebek mellett — a követkésők; piridilcsoport, például 3- vagy 4-piridilcsoport, piperídilcsoport, például 1~, 3- vagy 4-piperidilcsoport# homopiperidil-, piperaziníl-, homopiperazínii-, morfollno-, imidazolil-, Írnidazolidinil.-, pirrolil- vagy pirrolidinilcsoport, amelyek •mindegyike adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szub.sztituált lehet. Amennyiben a heterociklusos csoport szubsztituált, az egy vagy több .sznbsztitnenst egy vagy több szénatom és/vagy (ha jelen van) egy nitrogénatom hordozhatja. A szénatomon lévő szuhsztituensek példái közé tartozik az 1-4 szénatomos alkilcsoport, például a metilcsoport .·
A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklopropilcsoport, adott esetben a következő további szubsztituenseket hordozhatja: 1-4 szénatomos alkilcsoport; általános képletű csoport, amelyben p értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 1; trifluor-metil-csoport; halogénatom.; hídroxícsoport; aminoeaoport; amino~met.il -csoport; hldroxi ~m.et.il-csoport; piper idi.nocsoport; vagy pirrolidinilcsoport. A nitrogénatomokon lévő szuhsztituensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 1-6 szénatomos alkilcsoport; acilcsoport, például R/jj-CO- általános .képletű. csoport, amelyben R’x jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkllcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált fenilesoport, például forrni lesöpört;- 3-6' szénatomos cikloalkilcsoport; (3—6 szénatomos cikloalkil)- (1-4 szénatomos alkil)-csoport; fenilcsoport; fenil-(1-4 szénatomos sikál)-csoport, például benzíicsoport; heterociklusos csoport, például egy fentiekben ismertetett heterociklusos csoport, például egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport; vagy egy (β) általános képlet ű csoport, amelyben R21 jelentése .1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy oxicsoporttal megszakított 2-4 szénatomos alkiléncsoport, és Y* jelentése hidroxi-, aminocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-esoport.
Az oxicsoporttal megszakított 2-4 szénatomos aikiléncsoport például ~Ο$2“€Η2'~0“032~€Η2~ képietű csoport.
Amennyiben egy ciklusos nitrogénatomon lévő szubsztituens egy heterociklusos csoport, a szufosztituens öt- vagy hattagú, egy vagy két heteroatomot, előnyösen a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó, telített, telítetlen vagy aromás heterociklusos csoportokat jelentenek. Az ilyen heterociklusos csoportok alkalmas példái közé — egyebek mellett — a következek tartoznak; 3- vagy 4-piridilesöpört, piperidílcsoport, például 1™, 3- vagy 4-piperidilesöpört, homopiperid.il-, piperazinil·, homopiperaziníl-, pirimidinil, mórtólíno-, imida.zol.il-, imidazoiidini.1pirrol.ilvagy párrólidinilesöpört.
Amennyiben Ra jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos al* * -XX X χ Φ « Ψ , Λ* * 4* ** «»« »*♦» X*. ,, Μ >χ· kiiesoport, a szubsztituens előnyösen a láncvégi (terminális) szénatomon helyezkedik el.
Amennyiben az A gyűrű szubsztituált, a gyűrű egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, előnyösen monoszuhsztitnált, ahol az egy vagy több szubsztituens például a következő atomok és/vagy csoportok közöl kerül kiválasztásra: 'halogénatom., hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport, 1-4 -szénatomos alkiicsoport, például .metílcsoport, nitro-» aminocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-esoport és/vagy cianocsoport. Például, az A gyűrű egy
R.
jelentese hrurogenatom; 1-·« szenatomos alkiicsoport?
halogénatom; és
Re jelentése hidroxi csoport.; nltrocsoport; aminocsoport;
általános képletö csoport, amelyben vagy (1-4 szenatomos anilj-amino-csoport vagy dr í.r-4 szénatomos árki 1)-amino—csoport.
Előnyösen Rjj az 1-es helyzetben van; előnyösen Re n 3-as pozícióban helyezkedik el.
egy metiiéncsoportot >CRxRy .esít, a helyettesített meti1 hordozó mefiléncsoport. vagy Y jelentésében szereplő az -NRig'Rry vagy ~HRi$R.2q álAmennyiben az Rc csoportban általános képletü csoport helyett
1éncsoport előnyösen az Y csoport©
Az. Rí, Rá, Ry, Rg, &1X, Rt 4 heterociklusos csoportok, illetve «
ΦΦ 00 φ ♦* φ 4 9 ψ χ * * » « X) * Φ X « « j φφφ 0φ talános képletű csoport álta portok példái köze tartozik —
L alkotott heterociklusos •egyebek mellett — egy (γ)
CSC·' j λ, ...
. k» v>«*>
.ánoo képletű csoport.
« i
« amelynek képletében a
D gyűrű egy öt-, hat- vagy héttagú telített, telítetlen vagy aromás gyűrűt jelent;
Xp jelentése -H-, -C~ vagy -CH- képletű csoport;
Xc jelentése nitrogén-atom, -CRf'= vagy -CHRf’- általános képletű csoport, amelyben
Rf egy, s .fentiekben a gyűrünítrogén-atomok esetén megadott szubsztituenst jelent, és Rf» egy, a. fentiekben a gyűrű szénatomok esetén megadott szubsztituenst jelent; a Ci ee C2 közötti kötés telített vagy telítetlen kötés;
Ci és Cg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül szénatom, amely adott esetben egy vagy két, a fentiekben a gyűrúszénatomok esetén megadott szubsztituenst hordozhat;
C3 és Xfc közötti vonal, illetve a Ci és Xt közötti vonal azt a .szénatomszámot jelenti, ami az öt-, hat- vagy héttagú D gyűrűhöz szükséges.
Az egyik előnyős (γ) általános képletű. csoportban a D gyű**♦
9 χ
Φφ *« * « φ X Φ χ
Φφ ΦΦ χψβ
ΦΦΦΦ α ** ΦΦ «« rö egy olyan r, 4-piperazinilcsoportot képez, amely adott esetben a fentiekben jelzett módon C~ és/vagy (v’-szubsztituáit.
A (γ) általános képietű csoportok reprezentatív példái közé ....... egyebek mellett -..... a következő csoportok tartoznak: 3vagy 4 -piridil csoport; piperidinocsopo-rt; 1-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -(1-4 szénatomos e>-hidroxi-alfeil) -3-piperidilcsoport? morfolinocsoport; imidazolilcsoport; pirroiidinilcsoport; 1-piper.azinilosoport; 2-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -(3-6 szénatomos cikloalkil)-l-piperazinil-csoport? 3- (1-4 szénatomos alkil)- vagy -(3-6 szénatomos cikloalkil.) ~l~pipera~ zinil-csoport? 2,2- vagy 3,5- vagy 2,5- vagy 2,6-01(1-4 szénatomos alkil)-l-piperazinil-csoport? 3,4,5-tri(1-4 szénatomos alkil)-1-pi.perazinil-csoport; 4-(1-4 szénatomos alkil)- vagy -(1-4 szénatomos ω-hidroxi-alkil)- vagy (©-(dimetil-amino)- (.1-4 szénatomos alkil) ]-l-piperazinil-csoport? 4-(4-piridil) -1-piperatinii-csoport? 4-(fenil)- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-l-piperaziníl-csoport; 4-(1-4 szénatomos alkil)- vagy —(1—4 szénatomos ©-hidroxi-alkil)-.3-(1-4 szénatomos alkil)vagy -3,3-01(1-4 szénatomos alkil)·-l-piperazinil-csoport? 4-(1-(1-4 szénatomos alkil)-(3-6 szénatomos cikloalkil)]-1-plperazinil-esoport? 4-forrail-Í-piperazíní.i-csoport; 4- (2-piriHiidínii)-l-piperazinil-csoport; vagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-1-homoplpera zini1-csoport.
Az (I) általános képíetö vegyületek szabad formában, vagy ha Rj, Rz, R-?, Rg, Ηχχ vagy Rí4 és/vagy R;?, R3, P.5, Rg, R$, Rgo, Rl2, Kl3 vagy Rag adott esetben szubsztituáit ami nocsoportot vagy savaddíciós sók képzésére alkalmas heterociklusos csőίο »·« * * * X * 9 «. * portot tartalmaz, akkor sók formájában, például szerves vagy szervetlen savakkal, például hidrogén-kiőriddal, ecetsavval alkotott savaddieiós sók .formájában lehetnek..
Megemlítendő, hogy az (1) általános képlett vegyüietek optikai. izomerek, racemátok vagy diasztereoizomerek formájában lehetnek. Például egy,· az Ry, R4, R?, Rg, Rn, R14 vagy ¥ jelentésében szereplő heterociklusos csoportban, illetve az -NRi.gRi.7 vagy -NR19R20 általános képletö csoport által alkotott, heterociklusos csoportban lévő, szubsztituenst hordozó szénatom aszimmetriás szénatom és d- vagy t-komf igurációjú lehet. Hangsúlyozni kívánjuk.,, hogy a találmány kiterjed valamennyi enantiomerre és keverékeikre is. Hasonló megfontolások vonatkoznak az említett aszimmetriáé szénatomokat tartalmazó kiindulási vegyületekre is.
Az (1) általános képletö vegyületekben — egyedileg vagy bármely kombinációban — a következő jelentések előnyösek:
1. Ra jelentése hidrogénatom vagy metílesoport;
2. Rfc jelentése hidrogénatom;
3. az. A gyűrű szubsztituálatlan; vagy a 7-es helyzetben metilesöpörttal szubsz1i1uá 11;
4. az -N.R£gR27 általános képletű csoport által alkotott előnyös heterociklusos csoport például piperazinocsoport, amely adott esetben JV-szubsztituált, például 1-4 szénatomos alkiscsoporttal, 1-4 szénatomos íö-hidroxi-alkll-cso-porttal, ©- (dinétil-amino} - (1-4 szénatomos alkil.)-csoporttal, 5-6 szénatomos cikloaikiiesoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-(5-6 szénafomos cikloalkil)-csoporttal.
egy * * ís * * » * * vagy két nitrogénétomot tartalmazó aromás heterociklusos csoporttal, például piridil- vagy 2-pir.üaidinilcsoporttal, vagy egy fentiekben meghatározott ίβ) általános képletü csoporttal N-szubsztituált és/vagy C-sznbsztítaált, például metilcsöporttal, például a 2-es és/vagy 3-as és/vagy 5ös és/vagy 6-os és/vagy 2,2- vagy 3,3-heIyzotben lévő metilcsoporttai, vagy általános képleté, csoporttal például a 2-es vagy 3-as helyzetben C-szabsz ti.toáit; píperidinocsoport, amely adott esetben C-szubsztituált, például a 4-es helyzetben, aminoesoporttal, amino-metíl-csoporttal vagy píperidinocsoporttal, vagy a 3-as helyzetben hidroxi- vagy aminoesoporttal C-szufosztituált; vagy pirroiidiniiesoportf amely adott esetben a 3-as helyzetben hidroxi- vagy aminocsporttai C-szubsztituáit;
5. Ris jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
6. Rc jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy olyan 1-4 szénatomo-s alkiléncsoport, exeelyben egy metiléncsoportot egy >CRXRV általános képleté csoport helyettesit, ahol és Ry együtt etíléncsoporfcot {-CH^-CBy-} képez;
7. X jelentése oxicsoport (-□-);
8. az (a) általános képleté csoport jelentése -O-Ci^-Cüg-y általános képleté csoport;
9. Rxs és R20 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatornos alkilcsoport, például metilcsoport, a terminális szénatomon hidroxicsoporttal szubsztiteáit 1-4 szénatomon alkilcsoport, például 2-hídroxi* * φ φ φ ιυ .12,
-etil-csoport, vagy oiklopropilosoport;
az ~Ν$ΐ9&20 általános képletű csoport által alkotott előnyös heterociklusos csoport például púpérazinocsoport, amely adott esetben ^-szubsztituált, például 1-4 szénatomos alkiicsoporttal vagy egy fentiekben meghatározott (β) általános képletű csoporttal szubsztituált; piperidinocsoport; 1-(1-4 szénatomos alkil)-3-píperidi1-csoport; 3vagy 4-piridil csoport; imi da zol alcsoport; pi.rrolidi.ni lesöpört; vagy merrőlinocsoport;
Rj, Rá, R?, Rg, Hu vagy Rjg mind egyikének jelentése egymástól függetlenül 1-meti.l-4-piperidi.l-c.soport; 4-metál-1piperaziní1-csoport; 4-metil-l-homopiperazinil-csoport; 4-(2-hidroxi-etil)-l-pipera2inil-cs.oport; vagy -X'-(1-3 szénatomos aikilén)-HR19R20 -általános képletű csoport, amelyben X’ jelentése közvetlen kötés, oxi- vagy iminocsoport;
az (a) általános képletű csoportban Ry ás R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy Rg és Ry egyikének a. jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése fluor-, klóratom, metil-, hidroxi-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoport; az (a) általános képletű csoportban Ry jelentése hidroxicsöpört;
a (b) általános képletű csoportban R5 és Rg mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy R5 és Rg egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése fluor-, klóratom, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-esoport;
a (b) általános képletű csoportban R4 jelentése (új álta«»» * » .lános képletü. csoport vagy -MRxgRx? -általános képletü csoport;
16» a (d) általános képletü csoportban Rg és Rio mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy Rg és Rio egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése fluor-, klóratorn, metil-, metoxi- vagy t.rifl.«o-r-metil-csoport; előnyösen Β.χο jelentése hidrogénatom, és Rg az 5-ös, 6~os, ?-es vagy 8as helyzetben van, előnyösen a 6-os pozícióban helyezkedik el;
17. az (e) általános képletü csoportban 83.2 és R3.3 mindegyikének jelentése hidrogénatom.;
18. az (e) általános képletü csoportban P02 és R-χ3 mindegyikének jelentése hidrogénatom, vagy 8-12 és R13 egyikének a jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése fluor-, klóratom, metil-, metoxl- vagy trifluor-meti1-csoport;
ha E jelentése nitrogénatom, és G jelentése metincsoport, akkor előnyösen Ryg jelentése hidrogénatom, és Rj2 a 6-os vagy 7-es helyzetben van?
ha £ jelentése metincsoport, és G jelentése nitrogénatom, akkor előnyösen .Ru jelentése hidrogénatom, és R3.2 a 7-es helyzetben, van;
19. az (fj -általános képletü csoportban £05 jelentése hidrogénatom, metilesoport vagy klóra.tom, például az 5-ös vagy
6-os helyzetben;
20. az (f) általános képletü csoportban R’15. jelentése hidrogénatom vagy metilesoport, például az 5-ös helyzetben;
előnyösen hidrogénatom;
** »» #ν.
z. * * * * * * a >
*** * χ ♦'**' A.*’’*A
Η*- «V W V ’
21. R. jelentése íd) , (e> vagy (f) általános képletö csoport...
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás <15 általános képletö vegyületek előállítására, amelynek során
a) egy (II) általános képletü vegyöletet
— amelynek képletében Ra és Ro jelentése, valamint az A gyűrű a fentiekben meghatározott — egy (III) általános képietű vegyülettel
b) r~ch2~co-nh2 — amelynek képletében R jelentése a fentiekben meghatáro·zott — reagá1tatunk;
egy (IV) általános képietű vegyületet
Φ Φ φ φ Φ* XI χ* egy (V) .általános képletű vegyülettel
R-CO-CG· — amelynek képletében R jelentése a fentiekben meghatározott — reágáitatunk; vagy
c) egy (1) általános képletű vegyü le tben egy Βχ, R|, R7, Rg< kil vagy Ri< szubsztituens- átalakítunk egy másik fö, R4, K7, Rg, Hu vagy R2.4 szubsztituenssé?
és kívánt esetben az Ily módon szabad fo.rmában nyert (!) általános képletű vegyüíetet átalakítjuk egy só-formává, vagy a só formájában nyert (Γ) általános képletű vegyüíetet átalakítjuk.
a szabad formává.
Az a) és b> eljárási lépést szokásosan egy erős bázis·, például kálium-tere-bütoxid jelenlétében hajtjuk végre. Amenynyiben a <1X1) vagy az (V) általános képletö vegyűlet olyan hidroxicsoportot tartalmaz, amely nem vehet részt a reakcióban, akkor az ilyen hidroxicsoportot a reakció előtt védjük. A hidroxi-védőcsoportot az a) vagy b) kondenzációs lépés végén a szakterületen ismert módszerekkel távolíthatjuk el. A c) eljárási lépést ismert módszerekkel hajthatjuk végre; például ha Ri, R4, R7, Rg, Rt.x vagy Rjq láncvégi hidroxicsoportot tartalmaz, akkor azt a hidroxicsoportot a kívánt -ΝΚχβ^ΐν vagy RRipByo általános képletű csoporttal helyettesíthetjük.
A (II) általános képletö. vegyüieteket ügy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő indolvegyöletet bázikus körülmények között χ ί» β * * * egy oxalil-halogeniddel, például oxalil-dikioriddal vagy egy monoalkil-oxalil-kloriddal reagáltatjuk (például úgy, ahogyan a 28, példában ismertetésre került).
A kiindulási vegyületekként alkalmazott (111) vagy (V) általános képietű vegyüieteket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (III5) vagy (V5) általános képletö vegyülethe
R’-CH$~ CÖ~ MH2
R” - CO ~ CO - OCHs — ahol a képletekben R* vagy R mindegyikének jelentése, (a) , (b) , (c) , (d), (e) vagy (f) általános képletü csoport, amelyek mindegyike egy ki lépőcsoportot#, például halogénatomot tartalmaz Rí, Rg, Ry, Rg, Rn vagy Rj.4 helyén — bevezetjük a kívánt Ry, R4, Ry, R§, Ru vagy Ryg szabsz tit uenst,
Azokat a (III) általános képletü vegyüieteket, amelyekben R jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, Rí, R4 vagy Ry jelentése (a) általános képietű csoport, ismert eljárásokkal például úgy ís előállíthatjuk, hogy egy olyan (III5) általános képietű vegyületet, amelyben R! jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, amelyek mindegyike Rí., R4 vagy Ry helyén hidroxicsoportot tartalmaz, egy Xa-X-Rc-Y általános képietű vegyüiettel reagáltatunk, ahol az utóbbi áltálé»♦»··» nos képletben Xs jelentése kilépőcsoport, például klóratom, és X, Rc vagy Y jelentése a. fentiekben meghatározott.
Azokat az (I) általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében E jelentése nitrogénatora., G jelentése metincsoport, és Εχχ jelentése ~O-RC~Y vagy -S-RC~Y általános képletű csoport, ügy is előállithatjuk, hogy egy fentiekben meghatározott (II) általános képletű vegyüietet. egy (III') általános képletö vegyülettel — amelynek képletében R! jelentése <e!) általános képle t ü csoport,
amelyben Ry^ és R1.3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Xa jelentése kilépőcsoport, például halogénatom — és egy (VI) általános képletö vegyülettel
R> M f-jH <vx>
-...... amelynek képletében R'ii jelentése ~b~Rc-~¥ vagy -~S-RC-Y általános képletű csoport ........ reagálhatunk. A reakciót ismert eljárásoknak megfelelően hajhatjuk végre, például úgy, ahogyan az alábbi 28, példában ismertetésre került.
Azokat az (I) általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében R. jelentése (d) vagy (f) általános képletö csoport, ahol. R& vagy Rj4 jelentése ™ö~Rc-¥ vagy -S“RC-Y általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy fentiekben megamelynek képletében. R” jelentése φ*
határozott | UI | |
* | ||
iá nos képi | etű | |
* | (df) vagy | (f *} |
:» Tfr· λ 1 jut
RIOX, 'Xa
Qís X
X» {£’>
ahol R§, Rio, Ris és R’is jelentése a fentiekben meghatározott, és Xa jelentése: kilépőcsoport, például haiogénatom — és egy (VI*! általános képletű vegyülettel — amelynek képletében A jelentése -O-RC~Y vagy ~S-RC'-Y általános képletű csoport — reagáltatunk. A reakciót ismert eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre.
Amennyiben a kiindulási vegyüíetek előállítását külön nem ismertetjük, az azt jelenti, hogy a vegyüíetek ismerték, illetve a szakterületen ismert eljárásokkal analóg módszerekkel egyszerűen előállítható származékok..
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak.
(dimeéíl-sxino)-etoxi]-5-hidroxi»» * * * **
-pi.rrol-2 ,5-dion
4GG mg (0,58 mmo.l) 3-(l/f-3-indolíl)-4-Í3-(.2-(mezil-oxi) etoxi)-5“(trífenil-metoxi)-fenil}-pirrol-2,5-dion 5 ml 33 fcömeg%~os etanolos dimetíl-amin-oldattal készített oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakeiókeveréket. meghi-gítottuk etil-acetáttal, majd az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A fázisokat, elkülönítettük, majd a vizes réteget etil-acetáttal háromszor extraháltuk.. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátríum-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük,
csökkentett nyomás alatt | betoményi tét | fűk. A | |
szilit | cagélo-szl opon szűrt 6 | ik, amelynek | során |
térfogatarányü etil-acetát/metanol olc | lószer- | ||
tünk. 7 | íz igy nvert 3-(1,3- | •3-indo.lil} -4- | 3 3-(2- |
-5-(trífenil-mefoxi)- | feni!}-pírról | -2,5- | |
Asztítá | s nélkül, azonnal f | (elhasználtuk | <3· év 0 |
vetkező lépésben.
370 mg (0,58 mmol) .3-(lH-3-indol.ii)-4~'{3—(2-(disietÍI-aminot-eto.xíj-5-(érifeni!-metoxi;---fenil }--pirröí~2,5~díon 5 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 251 mo (1,46 mmol) p-fcoluolszulfonsavat- A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevert-sfctük, ezt követően meghígítottuk etil-acefcáttal, majd telített, vizes náfcrium-hidrogén-karfeonát-oldattal mostuk. A vizes fázist etil-acetáttai háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldáttal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürletet csökkentett nyomásaiét fc betöményitettük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 7:3 térfogat arányú etil-acetát/metanol oldőszerelegyet alkalmaztunk. Narancssárga hab formájában izoláltuk a címvegyületet.
(400 MHz, DMSO-dg) ő (ppm): 11,8-S (s, IH), 11,00 (s, IH) , 9,45 (s, IH) , 7,98 (s, IH), 7,43 fd, J « 8,0 Hz, IH) , 7,08 (t, J 7,4 Hz, IH), 6,78 (fc, J - 7,4 Hz, IH) , 6,50 (m, 2H) , 6,34 fs, IH) , 6,30 (s, ÍR), 3,63 (t, J ~ 5,9 Hz, .2H), 2,35 (fc, J - 5,9 Hz, 2H), 2,66 (s, 6H); MS (El, negatív ionizáció): m/z 390 (M - Hl , (EX, pozitív ionizáció) m/z 392 [Μ + H]'.
írás)
A 3-(lff-3~.lndoiil) -4-{3-(2- (mezil-oxi) -etoxi) - 5 - (tri.fe.nil-metoxi.) - feni!) -plrrol-2,5-dion (kiindulási vegyüiet) előállítása
-hídr exi-fenil]-aoetá t
9,39 g (51,5 mmol) metil-2-(3,5-díhidroxi-fenil)-acetát (U. Eder, G. Sauer, G. Haffer, G. Neef, R. Wiechert, í: 866 674. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le~ , 11, 38 g (61,8 mmol) {2-[ ftríizooropil—szili 1) -oxi j 21 « φ
-etil}-bromid és 1.4,50- g (51,5 mmol) cézium-karbonát keverékét egy órán át szobahőmérsékleten,· majd egy további órán keresz-
tül őö | ° C - ο n k e v e r t e t. tü k. | Ezt ki |
lített, | vizes nátrium-kari | >onát~ |
tattal | eztrabáltűk. A fázi | sokat |
réteget | te1ízett, ví. zes | nátrii |
ti zes oldatokat egyesítettük, majd etil-acetáttal 'háromszor extraháltuk.. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-kiorid-oldattal mostuk, szárítottuk, ezt követően szűrtük., majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményltettük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eíuensként 85:15 70:30 térfogatarányű hexán/etíi-acetát -» etíl-acetát oldás zergra.dienst alkalmaztunk. Sárga olaj formájában izoláltuk a ciánvegyületet, MS (El, negatív ionizáció) m/z 381 (M - fíj , (El, pozitív ionizáció) m/z 405 [M -t Nap.
b) 2-(3-(2-j(Triizopropil-szllll)-oxi]-etoxi}-5-hidroxi-fenilj-acetamld
3,9 g (10,2 mmol) a) lépés szerinti vegyület és 10 ml tömény ammónium-hidroxid keverékét 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, .majd csökkentett nyomás alatt eitávolítottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, ezt követően, rövid szilikagéloszlopon szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás- alatt betöményitettük. A maradékot feloldottuk a lehető legkevesebb etil-acetátban, majd az oldathoz n-nexánt .adtunk, amelynek hatására a kívánt termék kikristályosodott. Szűrés és szárítás után a cimvegyületet nyertük, MS ♦ *· X φ ♦ ♦·♦ * ’ φΑ,Φ (El, negatív ionizáció) m/z 366 [Μ-Η]~, (El, pozitív ionizáció) m/z 330 [M + Nal+.
c) 2-(3-{2-[(Trllzopropll-szilll)-oxi j-etoxi)-5-(trífeníl-metoxi)-feniII-acet»smí d
1,6 g (4,38 mmol) b) lépés szerinti vegyület, 3,7 g (13,2? mmol) (trifenil-metil)-kiorid, 3,7 ml (26,69 mmol) trietil— amin és 535 mg (4,38 mmoi) 4-(dimetil-ami.no)-piridín 50 mi meri ién-dikloriddal készített oldatát 2 órán keresztül szobahőmérsékleten .keverhettük. Ezt követően a reakcíókeverékhez telített., vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd a keveréket etil-aeetáttal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oídattal kétszer és telített, vizes nátrium-klorid-oldatta.l egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrietet csökkentett nyomás alatt betömény!tettük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú n-hexán/etil-acetát -» etii-acetát cidőszergradlenst alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában a c) lépés szerinti címvegyületet izoláltuk. E-NME (400 MHz, DMSO-dg.) S (ppm): 7,4 6-7,20 (m, 16H) , 6,81 (s, ÍR), 6,38 (s, 1E), 6,28 is, IH), 5,92 (s, IH), 3,81 (dd, J - 4,5, 4,7 Hz, 2H), 3,68 (dd, u - 4,5, 4,7 Hz, 2R>, 3,13 (s, 2H), 1,11--0,31 (m, 2ÍR).; MS (El, negatív ionizáció) m/z 608 (El, pozitív ionizáció) m/z 632 [M * Na]4'.
608 es 1,3 g d i 3- (I.W-3-Indoli 1)-4-(3-(2-( (trilzoorooil -szili1) -oxi]
-etoxi)-5- (frifeníl-metoxi)-fenil)-pírról-2,5-dión 2,5 g (4,12 mmol) c.) lépés szerinti vegyület s (6,40 mmol) metil-2-(lff-3-indolil)-2-oxo-acetát 18 ml tetrahidrof uránnal készített szobahőmérsékletű oldatához, keverés közben hozzáadtunk. 20,6 mi (20,6 miről) 1 M tetrahidrofurános kálium-tero-butoxid-oldatot. A reakciókeveréket 45 percen keresztül 60 °C-on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttűk, majd telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oidatot adtunk, hozzá. A keveréket etil-acetáttal meghígítottuk, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget etil-acetáttai háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, teli tet t, vizes nát ri um-hidrogén-karbonét-oIdátt a1 ké t s ze r, ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oidattal egyszer mostuk^ vízmentes nátrium-szulfát felett, szárítottuk, szűrtük, majd a szürletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfalva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányű hexán/etil-acetát etil-acetát. oldószergradienst alkalmaztunk.. Ennek eredménye-
ként Narancssárga hah | í fo rt | aá j ában a | d) lépés szerinti cin | ve gyű - |
í letet izoláltuk, tt-í | ÍME S | 100 MHz, | DMSO-dg) δ (ppm) : 11, | 90 ís, |
IH) , 10, 95 (s, IH), | 7 a 7 . f - ·.' | (s, IH) , | 7,43 (d, J - 8,0 Hz | , 1H} , |
7,37-7,20 (m, Í5H) , 7 | , 11 í | dd, J - 7 | ,4, 7,6 Hz, 1H), 6,7 4 | ϊ c, <? |
- 7,6 Hz, IH) , 6,56 | (s, ) | LH), 6, 33 | (s, IH) , 6,16 íd, J | — ο n - o, U |
Hz, IH) , 6,07 ít, J ::: | :: ? | u ί q l A..4Í/ f | 3,65 (dd, J — 4,1, 5 | ,1 Hz, |
2H), 3,39 (m, 2H) , 1, | 04-0, | an ím oi \S r s . >Λ y | K); MS (El, negatív i | onizá- |
ció) m/z 761 [M-Bjf , | 51S | •MPhsCjf f | (El, pozitiv ionizáci | ó) m/z |
785 ÍM tó Baj .
e) 3-(IH-3-Indolil)-4- [3-<2-hídrοxi-et oxi)-5-(trlfeníl-metoxi)-feni11-plrrol-2,5-dío.n
1,8 g d) lépés szerinti vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadtunk 7,1 ml (7,1 mól) 1 H tetrahidrofurános (tetrabutil-ammónium)-fluorid-oldatot. A reakciőkeveréket 45 percen keresztül keverhettük, majd telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. A keveréket meghigitotfcuk etil-acetáttál, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget etil-acetáttal háromszor extraháítuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-bídrogén-karbonát-oldattal kétszer és telített, vizes nátrium-klorid-oidattai egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betőményitettük. A maradékot sziliksgéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eíuensként 1:1 térfogatarányú hexán/et.il-acetát oldös zerelegyet alkarmaztunk, Ennek eredménye ként na ranossárga hab formájában az e) lépés szerinti eimvegyüietet izoláltuk. 11,89 (s, ÍR), 10,95 (s, IH), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,45 (d, J - 8,0 Hz, IH), 7,90-7,20 (m, 15H) , 7,13 (dd, J , € Hz, IH) (dd, J - 7,2, 7,8 Hz, ÍR), 6,51 (s, ÍR),
6,34 (s, ÍR), 6,20 (d, J « 8,0 Hz, ÍR), 6,08 (t, J - 2,1 Hz, ÍR), 4,66 (s, IH), 3,37 (s, 9R); MS (El, negatív ionizáció) m/z 605 ÍM-R] , 362 (M-áhyCl , (Hl, pozitív ionizáció) m/z 629 (M t Na)', 645 (M t K] i
XX
f) 3~(IH- 3-Indo111)-4-{3-(2-{mezii-oxi)-etoxij- 5 -(tri fenil-metoxi)-fenil I-plrrol-2,S-dion
Az e) lépés szerinti vegyüiet, 1,0 g (5,74 .mmol.) metánszülfonsavanhidrid, 0,76 ml 0,42 mmol) piridin és 20 mi tétrahidrofurán keverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük.. Ezt követően a reakciókeverékhez telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd az igy nyert keveréket etil-acetáttal meghigifőttük. A .fázisokat elkülönítettük, ezt követően a vizes réteget etil-acetáttal háromszor extraháltuk» a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat tál kétszer és telített, ví zes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szürietet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot sziiikagélosziopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 1:2 térfogatarányú hexán/etil-acélát -» etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként narancssárga hab formájában nyertük az f) lépés szerinti címvegyületet.
(¾) amelyek képletében Ef, R^, Eg és R4 jelentése táblázatban meghatározott, a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Azokat a kiindulási vegyületeket# amelyek nem tartalmaznak OH-szubsztituenst# az 1<. példában ismertetett védőcsoport-kialakítási lépés nélkül állítjuk elő.
>2 .·· ί
φ φ ♦ φφ > X
ΦΦΦ * φ »φ (IH-S-Xadolil) ~4~<3~ [2~ (dimetíX-amino) -etoxi] -X-n&ftil) ~2,5~di©a
Α ** Λ 22 XV
- e t ο χ ί ] -1 -na llt ί 1} -ρ í r r ο 1 ~ 2,5 ~ d i ο η 20 ml 33 t öme g % - o s e t ano .1. o s dimetil-amin-oldatta.1 készített· oldatát egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettnk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A terméket 1:1 térfogatarányú acetonítrll/víz oldőszerelegyből kristályos..!, tettük, szűrtük, majd 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz oldószereieggyel, díetil—éterrei és n-hexánnal mostuk. Az eljárás eredményeként vöröses narancssárga, kristályos anyag formájában nyertük a címvegyűletet.
^H-NMR (400 MHz, DMS0~d6) S (ppm): 11,84 (s, IH), 11,13 IH), 7,97 (s, ÍR), 7,84 (d, J - 8,2 Hz, IH) , 7,62 íd, J IH), 7,39
ÍS,
8,4 Hz, IH) , 7,47 (:
(t,
7,4 Hz, IH) , /',31 (d,
J - 3,2 (dd., J
Hz, l.H), 7,16 ít, J ~ 7,4 Hz, IH), 7,12 (s, Ití)
7,6· Hz, XHj, 6,46 (dd,
7,4, 7,6 Hz, ÍR),
6,25 íd, J
Hz, 2H), 2,20 (s, 6K);
8,2 Rt, IH) , 4,16 (m, 2H) , 2,63 (dd, J 13,
C-HMR (100 MHz, DMSO-dg) ő (ppm) : .173,3, 173,2, 156,3, 137,1, .136,6, 135,3, 132,2, 131, 6, .128,6,
128,1, 127,7, 127,3, 126,4, 125, 6, 124,7, 122, 8,
9, 121,3
120,7, 112,9, 109,2, 105,9, 86,8, 58,4, 46,4; ÍR (KBr) 3244,
1698, 1623, 1597, 1220, 1039 cm1.
& 3- (Ifi-S-indelii)-4-(3- [2- (mezíl-oxl) -etoxi] -1-nafti.l}-plrrol-2, S-dlon (kiindulási vegyűlet) előállítása a.) l-Bróm-3-{2- {(triizopropll-szilíl) --oxi j -etoxi}-nafPalin
4,38 g (19,6 mmol) l-brőm-3-hidroxi-naftalin [M. S. Newman, V. Sankaran, D. ,B. öl són, J. Am. Chem. Soc., .98, 3237—
3242 (1976)1 , 5,52 g (19,6 mmol) l-bróm-2-[ (tríi2opropii-szili1}-oxiJ-etán, 13,56 g <98,1 mmol) kálium-karbonát, 1,45 g (3,9 mmol) ítetrabutíl-armnónium)-jetiid. és 50 ml N,JV-dimetil-formamid keverékét 4 órán keresztül 60 °C—on melegítettük.
Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 0,55 g (2,0 mmol) l-bróm-2-[ (triízopropii-szí 1.11) -oxl] -etánt, majd 60 sC-on újabb egy órán át folytattuk a keverést. Az ezt követó vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az l-bróm-3-hidroxi-naf 'tálin teljes egészében átalakult. A reakcíókeveréket szobahőmérsékletre hütöttük, majd telitett, vizes nátrium-klóríd-o.ldatot adtunk hozzá. Az igy nyert oldatot etii-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot telített,· vizes nátrium-klorid-oidatta.1 kétszer mostuk, a vizes oldatokat egyesítettük, majd etii-acetáttal visszaaxtraháltuk. A szerves oldatokat egyesitettük, szárítottuk, szűrtük, majd a szürietet csökkentett, nyomás alatt betőményitettük. A barna, olajos maradékot .szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 97,5:2,5 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Barna, szilárd anyag formájában izolál30
Φ φ
Φ* ** tűk a fenti cimvegyuletet.
b) Metil-2- (3- 12- (triizoprooil-oxi) -etoxi ] ~l.-naftiil~2.-oxo-acetat
1,59 g a) lépés szerinti vegyület 15 ml tetrahiárofaránnsl készített, és -78 °C-ra hűtött -oldatához keverés közben 2,6 mi (4,13 mmol) 1,6 M n-hexános n-butil-lítium-oldatot. A keveréket egy órán keresztül kevertettük, majd cseppenként hozzáadtuk 386 mg (7,50 mmol) dimeti 1-oxalá.t 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcíókeveréket .30 percen keresztül -78 ’C-on kevertettük, ezt követően 0 °ü~ra melegítettük, majd további 3 órán át ezen a hőmérsékleten folytattuk a keverést. A reakciókeverékhez hozzáadtuk további 132 mg (1,1.2 mmol) dimeti i-oxalát 1 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát.. A reakeiőkeveréket egy órán át 0 !>C-on kevertettük, majd telített, vizes ammónium-kiorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes: keverékhez etii-acetátot adtunk, ezt követően a. fázisokat elkülönítettük, majd a szerves réteget telített, vizes nátrivm-klorid-oldattal kétszer mostuk. A vizes oldatokat egyesítettük, majd etíi-aeetáttal még egyszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük,, szárítottuk, szűrtük, majd a szürletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot szilikagéioszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányű n-hexán/'dietíl-éfcer oldószereiegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában izoláltuk a fenti c í mve gyűletet.
. χχ ♦* ** *·„ <Φ Φ ♦ * * * ♦ * φφ φφ ·** »χΦ ♦ ** φφ * X
1- (lff-3-I.ndolll) -4- {3-(2--( (triizopropi
-etoxi} ~l~naftíij -oirrol-2, 5-dión •SS2Í1ÍI) -oxl j
1,070 g b) lépés szerinti vegyület és 0,430 g (2,50 mmol)
2-(ΙΗ-3-indoliI)-acetamid IQ. mi tetrahidrof uránnal készített szobahőmérsékletű oldatához hozzáadtunk 12,5 mi (12,5 mmol) 1 M tetrah.idrofu.ráno.s kálíum-fcerc-butoxíd-oidatot. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket 4 órán keresztül 60 ’C-on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hütöttük, majd telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. Az így nyert keveréket etíl~acetáttal extraháltuk, majd a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk. A vizes oldatokat egyesítettük., majd etii-aoetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 60:40 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként vöröses narancssárga szilárd anyag formájában izoláltuk a te nt í c ímvegyűletet.
1H~HMR (400 MHz, DMSO~d6j § (ppm); 11,85 (s, IH5 , 11,15
(S , | IH), 7,98 | (s, IH), 7,83 | (d, | . 8,2 Ε .l. , u í f | 7,60 ;d, J |
8,4 | Hz, IH) , | 7,47 (s, IH), | 19 (dd, J - 7,4, ' | 7,6 Hz, IH) | |
7, 31 | (d, J - : | 8,0 Hz, IH) , 7, | 15 | (m, 2H), 6,92 (dd, | J — /, 4, ;, |
H z, | IH), 6,44 | (dd, u = 7,4, | 7,8 | Hz, IH), 6,26 (d, | J - 8,0 Hz |
IH) , | 4,18 (m, | 2Ή), 4,03 (dd | , J | - 4,3, 4,5 Hz, 2H | ), 1,16-0,9 |
(m, | 2 a H) ; 1H | (KSr) 3346, 171 | 0 ex | n MS (El, negati | v ionizáció |
m/z | 553 | , (El, pozitív | ion | izáció) m/z 574 [21- | ? ·> I f Κ -ί- Η.Γ ' |
Φ Φ 9 X ♦ φφ
577 [Μ 4 Haj',
d) 3- (ΙΗ-3-Indolil) -4- [3- (2-hidroxi-etöxí) -.1-naftil ] -pirrol-2, 5-dión
807 mg {1.,45 mmol) c) lépés szerinti vegyüiet 10· mi tetrahidrofuránnal készített és 0 ®C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadtunk. 4,4 mi (4,40 mmol) 1 M tetrahidrofurános (tetrabutil-ammónium)-fluorid-oldatot. A reakciókeveréket egy órán keresztül keverhettük, ezt követően telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, majd az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk,. A szerves fázist telített, vizes nátríum-kiorid-oldattal kétszer mostak, majd a vizes oldatokat egyesítettük és etil-acetáttal extraháltok. Az etíl-acetátos oldatokat egyesítettük, szárítottuk, szűrtük, majd a szűrietet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot szírikagéloszlopon krómétografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként vöröses narancssárga szilárd anyag formájában nyertük a fenti címvegyületet.
Y-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 11,8.5 (s, IH) , 11,15 (s, ÍRJ , 7,97 (s, ÍR), 7,84 (d, J - 8,2 Hz, ÍR), 7,60 (d, J 8,4 Hz, ÍR) , 7,45 (d, J - 1,8 Hz, ÍR), 7,38 (dd, J ~ 7,2, 7,6
Hz, ÍR) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, ÍR), 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J 7,4, 7,6 Hz, IH), 8,47 (dd, J - 7,4, 7,8 Hz, IH), 6,29 (d, J 8,2 Hz, ÍR), 4,92 (t, J - 5, 5 Hz, IH) , 4,11 (m, 2Ή) , 3,78 (m,
2H) ? IR (KBr) 1705 cm X MS (El, negatív Ionizáció) m/z 397 FM-Hj , (El, pozitív ionizáció) m/z 418 Í2M 4 K 4 Hj*, 421 [M 4·
.. 4H8j ' .
’í \«# ·♦· *** ** '»*♦·» •ej 3- (lH-3~Xndolil) -4-{ 3- Í2- (mezil-oxi )-etoxi] -I-naftil }-pírrol-2,5-dión
1,99 g (5,00 ismolj dj lépés szerinti vegyület, 2,18 g (12, SÖ mmol; metánszulfonsavanhidrld, 1,6 ml (19,80 n.imol) piridin és 25 ml tetrahidrofurán keverékét egy órán .keresztül 60 ’C-οπ melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük, majd a szűrletet csökkentett, nyomás elett betöményitettük. A terméket dietil-éterhöl kristályosítottuk, szűrtük, majd a kiszűrt anyagot egyszer dietii-éterrel, kétszer vízzel, majd ismét dietii-éterrel mostuk. Az eljárás eredményeként vöröses narancssárga kristályok formájában nyertük a fenti címvegyületet.
i
H-NMR | (400 MHz, | DMSO- | -dg) δ íj | 3pm) : 11,83 | (s, IH | ), 11,14 | |
Cs, | IH), 7, | 96 (d, J = | 2,5 j | Hz, l.H) , | 7,84 (d, J | = 8,2 | Hz, IH), |
7,61 | í d , u | - 8,2 Hz, 1 | Hj, 7 | ,50 (d, | J — 2,1 Hz, | IH) , 7 | , 40 (dd. |
J ™ | 7,4, 7, | 6 Hz, ÍR), | ;, 3 ö | ( d , (1 ” | 8,2 Hz, ÍH) | , 7,I6 | (m, 2H), |
6, 92 | (dd, J | « 7,4, 7,8 | Hz, : | IH) , 6,4í | $ (t, J - 7, | 6 Hz, 1 | Hí, 6,28 |
(d, | J - 8,2 | Hz, IH) , 4 | ει ’7 / í o < V | dd, J - | 3,9, 4,1 Hz | , 2H), | 4,39 (m, |
2.Hí , | 3,21 ( | s, 3H) ; MS | t k X , | negatív | lőni zácíő} | m/z 475 | [M-HÍ“, |
(Sí, | pozitív lőnizácíő) | m/z | 4 99 (M t | Na] . | |||
Az (Xg) | áItalános | képle | tű vegyü) | Leteket, |
UH
SS x3 »4 ♦ « *· — *«. ** χ* amelyek képletében R3 és R jelentése a 2. táblázatban meghatározott, a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a 28. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
φφ
Φ* » « φ
«#♦*
V «Φ φ X Φ * ♦ « XX φ ♦ * * φφφ φ» φ* φ * φφφ φ *
X *
•XX ob .♦ ** Λ .
£ φ < .·* ** ♦
A racérnát formájában lévő 48, és 62, példa szerinti vegyületet a megfelelő cisz- vagy trana.2-enanfci.0mer kiindulási vegyület alkalmazásával a tiszta cisz- vagy transr-enantíomer formájában is -előállíthatjuk, Hasonlóan járhatunk el az SÖ.példa szerinti ci,sr-izomer esetében: a vegyületet raoemát vagy tiszta transz-formában is előállíthatjuk.
3-[3- {2-8xdxoxx-efcQ3CX? -5,6, 7, β-tetr-ahidro-l-nafffcii] -4— (1H-3•3,5-dión
3- | 13- (2 | - tere | -Butoxi- | -etoxi} - | 5,6,7,8- | tefcrahidro-l-n-af | tilj ~4~ |
-{lff-3- | indol | 11) -~p | irroI-3, | 5-diont | s zobah | 5mér sékleteη 15 | percen |
kereszt | ül 5 | ml 91 | :5 térf | o-ga tarái | iyú trif | luor-ecetsav/víz | c.i.ncjy |
gyei reagáltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket jéghideg telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, majd az igy nyert szuszpenzíót etil-acefcáttal extraháltuk,. A nyers termék-et sz Ili ka gélen. kromatografálva t i sztitottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányü ciklohexán/etii-acetát oldásserelegyet alkalmaztunk, Narancssárga por forrná•H-Nffi (400 MHz, DMSO-dg) Ó (ppm): 11,84 {széles s, Ifí) , 10,96 (s, IH) , 7,95 (d, IH,
Ik« MH*: 4 03 | t... -r s (ES ) a |
ppm): 11,84 | (S2?éÍ£S A |
1,47 Hz), 7 | , 37 (d, Ι.Η. |
.Η z 5 , 6, 72 { | d, IH, J - |
x« <·» »* '47 « * ’t t. ♦♦ * x .» Λ s x *
Hz) , | 6,67 (t, IH, | J | - 7,33 Hz) | , 6,62 | íj | IH, J - 2,69 | Hz) |
6,45 | (d, IK, J - 8, | 07 | Hz), 4,77 | (t, IH, | J ~ | 5,38 Hz), 3,87 | (m |
2H) , | 3,62 (q, 2H, | J | « 5,38 Hz) | , 2,67 | (m, | 2H), 2,34 (m, | IH) |
2,06 | (m, IH), 1, 59 | IH), 1,49 | (m, IH) | , 1, | 36 (m, 2H). |
A 3-- (3- (2~terc-butoxí-etoxi) -5, 6, 7,3-tetrahldro-l-naftíl)-4- <lH-3-.indolll) -plrrol-3, 5~díon (kiindulási vegyölet ) előállítása
a) 6-Bróm-6-acetll-tétralin
9, 9 g (75 mmol) alumínium-triklordíhoz mechanikus keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 5,25 g (30 mmol) 6~aeetil~tstraiint. A reakciókeveréket 20 percen keresztül 70 °C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre hütöttuk, majd 30 perc alatt kis részletekben hozzáadtunk 5,76 g (1,36: ml, 36 mmol) htomét (Brg). A reakciókeveréket további 60 percen keresztül 85 ’C-oo kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre hütöttük, majd hozzáadtunk 450 ml vizet. A vizes keveréket metilén-dikioriddal extraháltak, majd a nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluens ként 2:1 1:1 téríogatarányű cikiohexán/etü-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában izoláltuk a terméket..
b) <8-Bróm-6-tetra.linll) -acetát
7,28 g (23,75 mmol) a) lépés szerinti vegyüietet feloldottunk 2 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz szobahőmérsékleten előbb 2 ekvivalens (11,7 g, FLOKA 25800, 70 %) 3-kl.ór~perbenzoesavat, majd 5 g nátrium-szulfátot, végül pedig 250 μΐ (2,88 *· x φ ** φ ψ φ A * * fv9 <*ö ** mmol) trifioor-metánszuifonsavat adtunk. A reakeíókeveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés után 6 órán belül kétszer további 2,2.5 g (II mmol) 3-klór-perbenzoesavat, 2 g nátrium-szulfátot és 50 ul (0,57 mmol) trifluor-metánszulfonsavar adtunk hozzá.
Ezt követően a szerves fázist szűrtük, majd vizes natrium-tloszulfát-oldattal háromszor extraháltak, A vegyületet szilíkagélen kromatögrafálva tisztítottuk, amelynek során eluensként
2:1 1:1 ci.klohex.án/eti.1-acetát oldószergradíenst alkalmaztunk. Színtelen olaj formájában nyertük a terméket.
c) 4--Bróm-5,6, 7,8-tetrahidro-2-naftoI
200 ml metanolhoz szobahőmérsékleten hozzáadtunk 6,1 g (22,66 mmol)- b) lépés szerinti vegyületet. Az oldathoz hozzáadtunk 22,7 ml 1 M metanolos nátríum-metanolát-oldatot, ezt követően a reakoiékeveréket. 15 percen .keresztül, kevert ettük, majd Amberllte 1E-I2Q (B'-formájú} ioncserélő gyantával semlegesítettük a reakeíókeveréket. Az ioncserélő gyantát kiszűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A .maradékként kapott nyers terméket további, tisztítás nélkül halványsárga, szilárd anyag fo onáj óban nyertű k.
d) 2- (2-fcere-Butoxl-etoxi) -4-bróm-5, 6, 7, 8-tetrahi.dronaf talán
100 ml tetrahidrofuránhoz szobahőmérsékleten hozzáadtunk
2,8 g (12,33 mmol} c) lépés szerinti vegyületet. A keverékhez hozzáadtunk 16,82 g (64,13 mmol; trifení1-foszfint, majd 10 perccel később 11,66 g (59,2 mmol) diizopropii-azo-díkarboxilátót. A reakeíókeveréket 14 órán. keresztül keverhettük, majd eltávolítottuk az oldószert. A maradékot sziiíkaoélen kromaΦ ** **
.. A φ V » * λ y V Λ. Λ Φ φ* tografálva tisztítottuk, amelynek során eíuensként clkiohexán 1:1 térfogatarányű clkiohexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában izoláltuk a terméket.
e) Metil- (3- (2-terc-Butoxi~eto.xÍ} 5,6,7,8-í-naftill -2-oxogacetát
2,61 g (7,96 .omol) d) lépés szerinti vegyületet szobahőmérsékleten feloldottunk 70 ml vízmentes tetrahídrofuránban.
Az oldatot -70 °C-ra hűtöttűk, majd ínért (argon-) atmoszféra alatt cseppenként hozzáadtunk 5,5 ml (8,76 mmol} 1,·β M. hexános butil-litium-oidatot. A keverékhez hozzáadtuk 1,5 g (15,92.
mmol} dímetil-oxalát 5 ml vízmentes tetrahidroíuránnal készített oldatát, ezt követően a reakciókéveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd Titrísol pufferoldatra (pH 7} öntöttük. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist szárítottuk, majd a vegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eíuensként 1:2 térfogatarányű c í k 1 oh e x á n / e t il - a c e t á t o .1 dő sz e r e le gy e t a 1 ka Ima z t un k. Fe hé r: f szilárd anyag formájában nyertük a terméket.
f} 3_- {3- (2-tg-rc-Butoxi-etoxi.) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil] -4-
·· {ί í?---3-- | índolil 5 -pírról- | 3,5-dión | |||
10 ml | tét rahidrofuránb | oz hozzáadtunk | 1 g (2,99 mmol} | e) | |
lépés | szeri: | ati vegyületet é | s 270 mg (.1,4 | 9 mmol; (3-indolí | 1} - |
- a ce tam i do t. | A keveréket | refluxhőmérsék | :letre melegített | bl A- ? | |
majd | orgona | tmoszféra alatt | cseppenként 1 | hozzáadtunk 6 mi | (6 |
mmol) | 1 M tetrahidrofurénos | ká1ium-térc-bu | .toxid-oldatot,. A | re- |
akcidkeveréket egy órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt «« X .**„ ***» «*% ··* * *♦ »**>
:·, χ _ <. λ & <
*5.» «* *» »»' forraltuk, ezt követően meghlgítottuk etii-acetáttal, majd telített,. vizes nátrlum-hidrogén-karbonát-oidattal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, majd az oldószer eltávolítása után, további tisztítás nélkül narancssárga, szilárd anyag formájában izoláltuk a vegyületet.
3-<3-[2- (Dlm®ti.l~amxno) -etoxi} -5 ,β,7,8-i-aa.f tál)~4- ξ1Η-3
380 mg (0,94 mmol) 53. példa szerinti vegyületet 20 ml me-
11 ^al | ex t xaná 11o k. | A |
felett | szárítottuk, | ma |
tűk az | oldószert, j | á mi |
majd ho | zráadtunk 2, | 5 m |
tilén-diklorid és 225 μΐ (2,8 mmol) piridin elegyében .szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 393 mg (2,26 mmol) me— tánszulfonsavsnhidridet, ezt követően a reakciókeveréket 14 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd 1 M sósavolarves fázist vízmentes nátrium-szulfát csökkentett nyomás alatt eltávolítótídékot feloldottuk tétrahidrofuránban, vizes· dimetii-amín-oldatot. Kilencvenhat órával később az oldószert eltávolítottuk, majd a maradékként kapott nyers terméket szílikagélen kromatografáituk, amelynek során eluenskent 1:1 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereiegyet alkalmaztunk. Narancssárga por formájában «* . ,*”' ή fi. ♦' » ♦ . V «-·*·
nyertük a | círavegyü | 1etet. | -p MS : | 430 | s· í 4? C. \ (λ.(λί > * | |||
XH-WR (40Ö MHz, B2 | (SO-d | δ) § | (ppm) | : 11,87 | (széles s. | IH) , | ||
10,99 (s. | IH) , 7, | / t~ V \ u- | IH, | J = | 0,40 | Hz), 7 | ,39 (d, 1.H, | J - |
8,07 Hz), | 7, 05 (t | , ÍH, | J - | 7,34 | Hz), | 6,75 ( | d, ... Η, a | 2,44 |
Hz), 6, 68 | (t, IH, | 7,33 | Hz) , | 6,63 | (d, IH | 0' - 2,69 | Hz) , | |
6,44 (d, | IH, J - | 8,07 í | íz) , | 3, 98 | (m, : | 2H), 2,' | 70 (ra, 2H) , | 2,63 |
ím, 2H) , | 2,40 (ra, | IH) , | 2, 23 | (s. | 6H) , | 2,12 (r | η, IH) f 1,6 | 3 (ra. |
Η / , i f á 3 | (m, IH), | 1, 41 | (η, 2H) .. |
A címvegyületet az 53. példa f) lépés szerinti eljárással analóg módon ál11tóttűk elő, amelynek sorén 2-(3-(4-metil-l-píperazinil) ~5, 6, 7, 8-tetrahidro-l-naftil]-acetamidot meti .1.-2-ílH-3-indolil)-2-Oxe-acetáttal kondenzáltunké MH'd 441 (ESr) .
A cimvegyületet az 53. példa f) lépés szerinti eljárással analóg módon állítottuk elő, amelynek során 2-[3-{4-metil~l-piperazinil)-5-,6,7,S-tefrahidro-l-naftíl]-aoetamidot me-til-2- (l-metíl~iH-3-indolii)-2-oxo-acetáttal kondenzáltunk. MH'5’: 455 ÍES*}.
A 2~ í 3 ~ f4 ~me til -1 _~p ipe r .a z 1 n 11) - 5,6, 7, 8 - te trahidro-l-na.ft.il ] pácétamid (kiindulási vegyület) előáll1tása
a) 5-B'róm-7-mefcoxi-l, 2,3,4-tetrahidrona.fta.lin g {3-0,8- mmol) 4-bróm-S, 6,7,8-tetrahidro-2-nafto.lt [23. példa c) lépes szerinti vegyület] feloldottunk 100 mi vízmentes acetónban, majd az oldathoz hozzáadtunk 15 g {0,11 mól) kálium-karbonátot és 7,25 ml -(0,13 mól) metil-jodidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, ezt kővetően szűrtük, majd a szűrlétből eltávolitottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek, során eluenskén-t 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/cikloh-exán oldószerei egyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag .formájában izoláltuk a vegyületet .
b) Eti.1-2- {3—metoxi-5, Sf 7, 8-tetrahidro-l-na.f til) -acetát
2,75 g {11,4 mmol) a) lépés szerinti vegyület 110 ml Λ',Ν-dimet.il-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 3,4 g (14,8 mmol) cink-bromidot, majd az igy nyert keverékhez hozzáadtunk 5,5 g {14,8 mmol) a-(tributíl-sztannil)-acetátot és * φ
XX
XX ♦ 4 A Λ X X X Φ X φ » V V Φ * * * «
ϊ. φ Φ φ * · χ <ΦΑ ΦΧΦ ♦♦ ** *♦ foisz(trí~o~toiil~£oszfín) -palládium(l'I)--dikloridot, A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül 80 °C~ on tartottuk, majd csökkentett nyomás alatt eltávolítóttűk az Ay Audimet il~formamídot. A nyers maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd 6 tömegl-os vizes nátrium-hídrogén-karfoonát-oldattai mostuk. A szerves fázist szárítottuk, ezt követően betöményítettük, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluenskent 1:1 térfogatarányű met ilén-di klorid/el k.lohexán oldószer elegyet alkalmaztunk. Tiszta formában izoláltuk a vegyületet,
c) Etii-2-í3-hiöroxl~g,6, 7,6-tetrahldro—l-naftil)-acetát
1,11 g (7,5 mmol) rm~metíonin, a fo) lépés szerinti vegyület és 9 ml metánszulfonsav oldatot, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a reakeiókeveréket jéghideg telített, vizes nátrium-klorid-oldatra öntöttük, majd metiién-dikloriddal. háromszor extraháltuk.. A szerves fázist szárítottuk, ezt követően betöményítettük, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során ©Igeneként metiién-diklorid/metanoi 95:5 térfogatarányü oldószerelegyet alkalmaztunk. Tiszta formában izoláltuk a vegyületet.
d) Bt 11 -2-(3-( [ (trifluor-me111) ~szu.Ifon 11 ] ~oxí }-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftllj-acélát
940 ing (4 mmol) c) lépés szerinti vegyület 2 ml piridinnel készített és 0 °C~í3 hűtött oldatához hozzáadtunk 720 μΐ (4,4 mmol) trífluor-metánszulfonssvanhidridet. A reakeiókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, .majd jéghideo vízre öntöttük. A vizes keveréket dietii-éterrel háromφ* «« ,y ΦΦ ΦΦ' φ φ-χ « 4 4 * * Φ „ * Φ* * φ * * * « Φ Φ Φ * « «
ΦΦΦΦ Φφ-φ ΦΦ ·*' Φ* ei szór extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk, majd betöményitettük. A. maradékot sziiikagéien. kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként metilén-dlkloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta vegyületet izoláltuk.
Stíl-2- f 3- {4-metí 1- l-piperazlnll) -5, 6, 7, 8-tetrahídro-l-nafti.il -acetát
0,5 g (1,36 mmol) d) lépés szerinti vegyüiet 10 iái vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk. 405 mg (1,90 mmol) kálium-foszfátot (K3PO4.),
180 pl (163 mmol) W-métíl-piperazint, €0 mg (0,07 mmol) tríszí (dibenziiídén-acetonil)-aceton]-dipaliádium(0) katalizátort és 21 mg (0,07 mmol) 2-(di-terc-butil-foszfino) -bifenilt.. A reakciőkeveréket argonatmoszféra alatt 24 órán keresztül 80 C-on tartottuk. Szűrés után az N, (V-dimetil-formám! dót csökkentett nyomás alatt eltávolítóttűk, majd a maradékként kapott nyers terméket szilíkagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként 95:5 térfogatarányú metílén-diklorid/metanol oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta vegyületet izoláltuk.
ΧΗ-ΝΜΡ. (400 MHz, ÜDC13) δ (ppm): 6,68 íd, lö, J - 2,44 Hz), 6,59 (d, IH, J ::: 2,20 Hz), 4,15 (q, 2H, 0' - 7,34 Hz),
5
Φ -X »»Χ χ»φ
3,55 «, 2Η) , 3,17 (t, 4Η, ü - 5,13 Hz), 2,75 (t, 2Η, J ~ 5,87 Hz), 2,60 (t, 2H, J - 6,11 Hz), 2,57 ít, 4H, J - 4,90 Hz);
2,35 (s, 3H) , 1,77 (m, 4.H), 1,25 (t, 3H, J ” 7,10 Hz).
f) 2-(3-- (4-14etil-l-piperaziníl) -5, β, 7,8-tetrahldro-í-naftll)-aestamid
394 mg <1,2 mmol) e) lépés szerinti vegyület 4 M metanolos ansnóníaoldattal készített oldatát autoklávba helyeztük, majd a reakcíókeveréket 48 órán keresztül 120 °C-on tartottuk. Lehűtés után a reakciói keveréket betöményitettük, a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányű metiién-díklorid/metanol oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta .cimvegyületet izoláltuk.
3- {iar~3~lado3.il) -4- [2{é-mtxl-l-pxpexazxnxl} -4-3tinazolxnxX] -plrrol~2,5-dión
213 mg (0,75 mmol) 2-[2-(4-metil-l-piperazinil)-4-kinazclinil] -acetamidet és 167 mg (1,1 ekvivalens) metil-<3-i.nd.o~ ül)-glioxilátot feloldottunk 15 ml tetrahidrofuránban. A szuszpenziót ü e'C-ra hűtőttük, majd cseppenként hozzáadtunk
2,25 mi (3,0 ekvivalens) 1,0 M tétrahidrofurános kálium-tere«φ
X φ φ φ φ · ♦ *
Φ # 99 *♦ *** * φ φ X * ♦ * « φ φ Φφ Χ ♦♦ ** * *
-butoxid-oldato-t. A reakcíókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően hozzáadtunk további 30 mg (0,2 ekvivalens) glíoxalátot és 0,5 mi kálium-terc-butoxid-oldatot, majd 24 órán át szobahőmérsékleten folytattuk a keverést. Ezt követően etil-acetátot adtunk a reakclőfeeverékhez, majd a szerves fázist 1,0 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oídatfal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányű díetil-éter/metanol/ammőnium-hídroxid oldósxerelegyet alkalmaztunk. Vöröses narancssárga por forrnájaban nyertük a címvegyületet. ESI-MS: 437 [M-H] .
1fí-HMR (400 MHz, DMSOdg) δ (ppm) : 2,13 (a, 3H) , 2,16 (m,
4H), 3, 69 | ím, | 4H) , | 6, 3‘ | 5 {d, J ~ 8,0 Hz, IH. | ) , 6, |
,8, 7,4 H. | z, 11 | υ, 7 | , 02 | (dd, J “ 7,6, 7,4 Hz, | IH) , |
> f G f ff | Hz, | IH) , | •7 7« | $ (d, J « 8,2 Hz, IH), | *7 C -Ώ f f -p O |
Hz, IH), | ?, 63- | /, .'7 | (m, | 2H), 8,13 (s, IH), | 11,29 |
ο ία, J = 8,4
IH) , 12,01 (széles s, 1.H) .
Az igy nyert vegyületet feloldottuk etanolban, majd az oldathoz 1,2 ekvivalens ecetsavat adtunk. Az oldat csökkentett nyomás alatt végzett lepárlása után az acetátsót nyertük..
A 2 - [ 2 - (4 -met i 1-1-p ipe r a z i n 11} - 4 - k ί nazoliníl] -acetamíd (kiindulási vegyület) előállítása
a) 2,4Dlklór-klnazolin lö, Ö g (.61,7 mmoi) IH, 3if-kinaz.oli.n-2,4-dión 37,0 ml. foszforai (V)-klór iddai (PÖCI3) készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadtunk 7,8 ml (1,0 ekvivalens) M, áFdimet il-anílint.. A reakciókeveréket 110 °C-ra melegítettük, majd 35 órán keresztül vlsszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd jeges vízre öntöttük. A csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd feloldottuk etíl-acetatban. Az oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékként kapott nyers 2,4-diklór-kínazolint tel uol/pentán. oldószerelégyből kristályosíthatjuk át. E.Í.-MS; 198 (M-.Hj ’, 163 ÍM-C1):.
b) 2- (2-ki6r-4-kinazolínl1) -acetamíd
5,08 mi (2 ekvivalens) etí1-aoetoacetát 25 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 1,84 g (1,3 ekvivalens) 60 tÖmegS-os ásványolajos nátrium-hidríd-diszperziő 25 mi tétrahidrofuránnal készített és 0 °C-ra hütött szuszpenzi6jához. Az oldatot 30 percen keresztül ö vertettük, majd az oldószert lepároituk. A maradékot ,;-on ke reroidottűk Í25 ml toiuolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 4,0 g (20,0
ΦΧ 9 Φφ ** **
9 99 9 9 9 9 9 9 ν # «.« «X *** φ φ Φ * ♦
ΦΦΦ* ΧΧΦ »* <* «» mmol) 2,4~d.iklór-kina2oli.nt, A reakciókeveréket keverés közben 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt, forraltuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertektűk. Est követően az összes illékony komponenst lepátoltuk, a maradékot pedig felvettük 80 ml etil-acetátban, A szüszpenziöt 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt .forraltuk, ezt követően 0 °C~ra hötőttük, majd szűrtük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a 2-{2-kiór-4-kinazolínii) -acetamidot.
EI-MS; | 221 [M.i , | 178; IR (K | Br) Vjaax 3o02 | , 3133, | 1681, | |
1542, | 1388, | 1287, 948, | 771 cm1; | |||
^H-NMR | (4 00 MHz, | DMSO-dg) δ | (ppm): 4,2.1 | í, jí 2o ; f | 7,24 | |
(szél | es s, ' | IH), 7,75-7 | ,84 (m, 2H) , | 7,97 (d, u == | - 8,4 Hz, | IH) , |
8,08 | (dd, σ | - 8,4, 7,5 | Hz, IH) , 8,3 | 4 (d, u - 8,4 | Hz, IH). | |
c) | 2-(2-(4 | -Metil-l-piperazinil)-4 | -kinazolinil]- | acetamid | ||
221 mg | (1,0 mmol) | 2- £2-kIór-4- | kinazolinil)-a | cetamidot | fel- |
oldottunk 2,0 ml l-metll-2-pirrolidinonban, majd az oldathoz hozzáadtunk 555 ul (5,0 ekvivalens) A-metil-piperazint. A reakclökeveréket 45 percen keresztül 50 °C~on melegítettük, majd etil-acetátot adtunk hozzá. A szuszpenzióf szűrtük, amelynek
eredményeként 1 | rehér, szí Iá | rd anyag | forrná | tjában a 2~ | -(2-(4-rnetí | .1- |
_1.—pipera zi ni1) | -4-kinazoIi.ni 1) -acet: | ami dől | fc nyertük. | |||
^ςτ-Ms. o Ü i*.-· A. V 1 A «>.· | 84 | 241; ~H | -NMR | (400 MHz, | DMSO-dg) | s |
(ppm) : 2/24 (s, | 3H), 2,40 | (m, 4H), | 3, 86 | (m, 4H), 3 | ·, 98 (s, 26 | |
/ y .1.2 ί.δ2βϊθ$ S<· | IH), 7,24 | {dd, u = | 8,2, | 7,8 Hz, .; | Η) , 7,49 { | d, |
C7 — £5 f Xr ζ. 1..Ca) | 7 g~;~7 7? | V-'-lí ? | 7,95 | ?d ,7 = £ | 2 Hz, IH). |
φ φ
X JÍ Φ
lázatban meghatározott, a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával az 56. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő. Az 56. példában ismertetett eljárással a 'vegyületeket kívánt esetben átalakíthatiuk az acetátsókká is.
3, TÁBLÁZAT
*χ·
** φ* ♦ φ «♦ «ί. * φ. * φ φ Φ-Χ *« ♦ φ φ . φ φ φ >»♦ φ* φ* φφ * φ *«»
az *·*· «φ-
.*·» > X* φ V * * * X * * * φ X $ ΦΦ ΦΦΦ φ Φ φ $· * * *
- · Φ X » X Φ ** X* ♦ *
* φ
Φ ΑνΧ·<Φ χ* Φ Λ
Φ
ΦΦ
** φ «« ΦΦ κ * φ φφ φ φ φ φ φ >
φ « φφ ** φφφ.
* χ * * » :♦ φ ««ΦΦ »*4 «V «# Α>
A racemát formájában lévő: 77. példa szerinti vegyüíetet a megfelelő cisz- vagy transz-enantiomer kiindulási vegyűlet alkalmazásával a tiszta cisz- vagy transz-enantiomer formájában ís előállíthatjuk. Hasonlóan járhatunk el a 75. és 89-92. példák szerinti cisz-izomerek, valamint a 81. példa szerinti transz-izomer esetében: megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a vegyüíetet racérnát vagy tiszta cisz—f illetve transz-formában ís előállíthatjuk. A 116. és 117. példa szerirrti vegyüíetet racemátké vagy a megfelelő s- vagy « * «V ♦♦ formájában is előállíthatjuk.
Az (Xá) általános képietű vegyületeket,
amelyek képletében R, Rí és Hz jelentése az alábbi 4. táblázatban meghatározott, a megfelelően szubsztituáit meti1-2-(1H-3-in-doül) -2“oxo~acetát alkalmazásával az 56. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
BR >χ χχ
9Α. ée 14 9B. példa.
A vegyü leteket a megfelelően szubsztituált metí1-2- (l.«-3-indoiíl) -2~oxo-acetát alkalmazásával az 56. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Ci 0
á ző <
fc fc
A metll-2-(?-flnor-lff-3-índoli.1) -2-oxo-acetát (kiindulási vegyület) előállítása
0,147 g (1,09 ramo-l) 7-fluor-indolt feloldottunk 5 ml vízmentes tetrahi.drofuránban, ezt követően az oldatot 0 °C~ra hű-
tött | ük, majd | hozzáadtunk | 0,65 mi | (1,31 mmol) | 2 M metiién-di- |
klór | idős oxa | lil-dikiorld- | -oldatot. | A reakcióke | : veré két további |
lö p | •arcén át | é °C-on, máj | d 4 órán | keresztül sz | óba hőmé r s é kief en |
ke ve | rtettük. | Szt követően | a reákei | .őke véré két 0 | ’C-ra hűtöttük, |
mé jd hozzáadtunk 10 ml metanolt. A keveréket újabb 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük., majd csökkentett, nyomás alatt szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 1.::1 térfogatarányú etil-acetát/bexén. oldoszoreleggyel mostuk, majd nagyvákuumban szárítottuk, amelynek eredményeként a metii-2~(7-flnor-l.H-3-indolil)-i-oxo-acetátot nyertük. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
ES1-MS: 220 [Μ-Η]'-'.
A megfelelő· indolokból az előbbivel analóg eljárással állítottuk elő a 1.23-148» példákban kiindulási vegyületekként alkalmazott megfelelően szubsztituált metil-2-(ln-3-indolii) -~
2-oxo~acetá t oka t.
Az (Xs) általános képletű vegyületeket,
ΦΧ «φ
(Xs>
amelyek képletében Ηχ, H-14/ Ris· és R’js jelentése az alábbi 5. táblázatban meghatározott, a megfelelően szubsztituált metii2-(lfi~3~indolil)-2-oxo-acetét alkalmazásával az 56. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
«Wwewvwvvcvwvv^vwiftfwíioí«aeeeee>
X * φ*
153.
154.
155.
157.
153.
-(4-metí1-1-piperazinil)
- (4-metí I--1-p ipe ra z ini 1)
- (4-jnetiÍ-l píperaz ini 1)
- (4-metil-l-piperazinil)
-(4-metí1—1— -piperazinil)
-Í4~metil~í~ -piperezínii)
-(4-metil-l-píperazínii)
- (4-meti1-1 'piperazinil)
-<4-metíl-l-pip-erazinil) (3, 5-d.imetil-piperazinil) <3,5-dimetí10.1 Cl £.» .1.15. .X j «' *« ♦* *«* * φφ X e Φ * Φ χ » φφ *« Φφφ
X X φ φ ♦ Φ
ΦΦΧ φ.« *φ XX
162. példa
3-(2- (2-(Dimetil-amino) · '~4-{1.Μ-1ηά©Χχ1) pxrrol-g,5-dión
110 m | tg (0,5 | mmól) 2- (.2-ki.őr-4~k.i.nol | ii ) | -ecetamidet, 102 mg | ||
(0,5 | mmol) | metí 1- | - (3-inrolil)-glioxilátot | és | 508 ui | (.10 ekviva- |
lens) | 2 --- (c | Ümetil· | -amino)-etanolt feloldok | tun | k 5,0 ml | . vi zmentes |
tetrabídrofuránban, ezt követően az oldatot 0 sC-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk 2,5 ml (5 ekvivalens) 1,0 M. kálium-terc-butoxiá-oidatot. A reakcíókeveréket egy éjszakán keresztül 80 ’Con keverhettük, ezt követően szobahőmérsékletre hütöttük, majd meghígítottuk 20 ml et ii-acetátfal. Az oldatot lö mi vízzel és 5 ml telített, vizes nátrium- klorid-oldattal mostuk, .majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároituk. A maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:9:1 térfogatarányú etil-acetát/etanoI/28: töraeg%~os ammónium-hxdroxid oldószsreiegyet alkalmaztunk. Az így izolált vörös port metíién-dikloríd/dietí.l-ét érből átkristályositva a tiszta oímvegyületet nyertük.
^H-NMR (400 MHz, DMSO-d€) δ (ppm): 2,20 (s, SH) , 2,67 (m, 2H) , 4,51 (m, 2H) , 6,38 íd, J ~ 8,4 Hz:, IHj , 6,53 (dd, J ~
Hz, IH) í, 95 (m, 2H), 7,21 (dd, J
Hí 7 Ζ Z / r? ,7
X aí. y y : y vy a \ Va y V
- 8,4 Hz, ÍH), 7,5/ (dd ,T .... ο Λ 'Ί f V ’ ' V / A £
IMI ♦ Φ» * Φ ♦ΦΦ φ φ φφφ φ
XX φ φφ φφ φφ
7,64 (ά, J ~ 8,9 Ηζ, ΙΗ) , 7,78 (d, J - 8,4 Hs, 1Η), 8,00 (s,
1Η)> 11,20 (széles s,
4ί Ρ'.'^ '+* >4 J
IH), 11, 82 (széles s, IH) . ES-MS.: 427 előállítása
a) Metil-2- (.2-klór-4 -kinol 11) -acetát
A címvegyületet a következő dokumentumokban ismertetett eljárással állíthatjuk elő: ö 364 327. számú európai szabadalmi bejelentés; valamint Ltom J. Chem., 333, 747-751 (1994) .
b) 2- (2-Klór-4-kinolil) -acetamld
1ÖÖ mg (ö,42 mmol) metí 1-2-(2~kl.0r~4~kino.lil} -acetátt 2,0
ml 28 törneg%~ | -os | ammónium-} | íidroxidban sz | uszpendáltunk. Á reak- |
c í ő ke ve r é ke f | eoy | éjszakán | keresztül sze | Hoahomérsékleten kever- |
tettük, majd | 2. Z | oldószert | lepároltuk, | emelynek eredményeként |
szilárd anyag | formájában a | elmvegyületet | nyertük... | |
H-NMR ( | x? ν v | MHz, DMS | Q-dgj § (ppm) | : 3,8 8 (s, 2.H) , 7,16 |
S ?. s o p
IH)
8,4, 7,5 Hz, IH), λ 0 ( a Ί ?·? ϊ / HW .7
7,70 (széles s, IH) , 7,80 (dd, J ;;= 3,9, 7,5 Hz, 1B) , 7,93 (d,
J - 3,4 Hz, IH), 8,12 (d, J - 8,4 Hz, IH).
3- (lff~3~S-Bácaii) ~4~ [2- (4~m@feil~l** * ΦΦ φ* Μ<
♦ ΦΧ X ΦΦΧ « Φ « Φ ΦΧ ** ΦΦΦ * Φ φ Φ X Φ Φ •ΦΦΧ Χ»φ φφ «Φ ΦΦ
200 mg (0,70 mmol) 2-(2-(4~metii~i~piperazin.il) -4-ki.no Ül]-acetamidot és 143 mg (0,70 mmol) metii-(3-inrolil)-glío xi látót feloldottunk 7fö ml U, ΛΑ-dimetil-formamidban, ezt köve tőén az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk. 3,52 ml ( ekvivalens.): 1,0 M kálium-terc-hutoxíd-oidatot. A reakciókeve· réket egy éjszakán keresztül 80 öC~on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd meghígítottuk 40 ml metilén-dikloriddai. Az oldatot kétszer 10 ml vízzel és 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd a. szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát, felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során elu.ensként 7:1:1 térfogatarányú etil-acetát/víz/ecetsav oldőszerelegyet alkalmaztunk. Az így izolált acetátsőt. feloldottuk 20 ml etil-acetátban, majd. az oldatot kétszer 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk.. A szerves fázist vízmentes nátrium—szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk, amelynek, eredményeként vörös por forrnájóban nyertük a eímvegyületet.
H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ {ppm): 2,22 {s, 3H; , 2,37 (ra,
4R) , 3,62 (m, 4H), 6,63 (dd
8,4 Hz, ÍR), 6,95-7,05' (ra, 2Hj
8,4, 7,5 Hz, IH), 6,74 (d, J . 7,1.0 (s, IH;
7,34 (d,
-7T.n 7 <n /z4 pil/ »*44f y t p OU' \ \A p
8,4 Hz, ÍR), 7,41.-7,50 (s, IH), 10,7? (széles
438 (M-rH Í Y ™ >5 2: w ry *3 &S'\ ’7 &
? : A A Z· / .„v Γ3. } y f f O , ÍR), 1.1,48: (széles s, IH) ; ES-MS:
A 2- (2- (4—met 11 -1. -pépe r a zln 11) - 4 - k i nol ilj-ecetamid (kiindulás:
vegyület) előállítása
500 mg (2,27 mmol) 2-(2-klóx-4-kinoiil)-aeetamidot -feloldottunk. 3,0 ml l~mstil-2'~pírrolidinoriban.. Az oldathoz hozzáadtunk 1,3 mi (5 ekvivalens) ^-metil-piperazinfc, ezt követően a reakciókeveréket 48 órán keresztül 80 *C-on kevertektök, majd hozzáadtunk 20 ml etil-acetátot.. A csapadékot gyorskromatográfiás oszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:18:1 térfogatarányú etil-acetát./etanol/28 töaegl-os ammónium-hidroxíd oldószerelegyefc alkalmaztunk. Ennek eredményeként szilárd anyag formájában izoláltuk a 2-(2-{4-meti1-1-piperazi-
ki.no .1 í 1 ] —ace tan | lldOt . | ||||||
-NMR (400 MHz, | DMSO“< | i§) δ (ppm) | . 2 V Z. y A. .-.-.A' | (s, | 8K) , | 0 .«7 Z f -í t | (m, |
67 (m, 4H) , 3/ | 7 ’V / < ί ζ y | 2K), 7,00 | í szsles | Cc | IH) , | 7,16 | (s, |
22 (dd, 8' - 8. | , 4, Ί, | 5 Hz, IH), | 7,50 ( | dd, | J == | 8,4, | 7,5 |
, 7,5 6 (m, 2H), | 7,85 | (d, J = 8, | 4 Hz, .1.1 | u . |
» χ «X >
< ♦ XX * X Φ * # >' X XX **
X X X
ES-MS: 285 [MtHj
Az (Xg) általános képletö vegyületeket
<Χβ>
amelyek képletében Ra,. Rg és Rq jelentése az alábbi €. táblázatban meghatározott» a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a 162. vagy 163. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
l
φφ Φ χ χ Φ Φ Φ ♦ φ ** < * ΦΦΧ * Φ φφ φφ
I 172.
173
(4 -me t ί 1 -1 - ρ i ρ e r a ζ i η i 1)
C4-métar-l-pxperazxnil) {4-metil-l-piperaziníi;
< 4-met II-· 1 -píperazinil) (4-ciklopentil-
[4- (3-hidroxi~prop.il) -1-piperazinil)
- {4- [3- (dirRet í.l-amj.noj -propil]-l-piperazinil} [4- (2-p.ir'imidinil)-1· --piperaziníl) φ
181. példa
3- (ΙΗ-3-Xadolil) -4- (3— (I-metxl-X-piperaz:
110 mg (Ö,3X
í zokíi'ioü 1 )-4-( 1 (i--3-índo67 * * ΦΧ -ϊ χ. $ X φ s,
5Í * ΦΧ *Κ »»)&
» ♦ Φ φ φ » * <κ··»* #$« m
Iíl)-pirrol-2,5-diont 2,5 ml A~metil~piperazínban szuszp-endáltünk, majd a szuszpenzíót 24 órán keresztül 130 “C-on tartottuk. Ezt követően nagyvákuumban 60 *C-on eltávolítottuk az ?/-xaet ii-piperazin feleslegét, majd a maradékot feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot 0,5 M vizes sósavoldattal extraháltuk, ezt követően a sötét narancssárga vizes fázist .1 M vizes nátrium-hidroxiá-oldattal pH 9-ig meglúgositottak, majd etil-acetáttal extraháltak. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1:0-,25 térfogatarányú mefcilén-diklorid/metanoí/(Sö fcdme.g%-os vizes ecetsavóidat) oldószeréregyet alkalmaztunk. A címve-gyület-et. tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd 6 fcömegVos vizes nátrium-hidrogén—karbonát-oldattal -extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményitettük. Maradékként narancssárga por formájában a tiszta címvegyöletet nyertük. MH*: 438 (ES*) . \h~HMR (400 MHz, DM-SÖ-dg) δ (ppm) :
11,88 (s, lü) , 11,14 (széles, IH), 8,04 (s, IH}, 7,68 (d, IH,
J =»- 8,56 Hz), 7,65 (d, IH, J - 9,05 Hz), 7,45 ít, IH, J - .8,07 IH, J « 8,07 Hz), 7,08 (s, IH, J ’ « 8,31 Hz), 6,94 (t, 1H, J
Hz), 7,31
7,08 (t, II
IH, 1 - 7,34 Hz),
2,.30 (m, 4H), 2,14 (d, IH, t: > í rf \
Ο,υ/ nz),
8,33 Hz),
Hz), 6,50 (t,
3,53 (m, 4H),
X* *·<· íi’» «φ φφ
A 3-(3-kIór-l-l.zokínolil)-4-(Iű-3-índoiii)-pirrol-2,o-dion (kiindulási vegyület) előállítása
a) Etil-2-(3-k.lór-l-ízokinoill)-acetát
A cimvegyületet a következő dokumentumban ismertetett eljárással állíthatjuk elő: T, Kametani et al·., Casx. Pharr. Bull., .15 (5), 704 (1967).
b) 2- (S-Klór-l-izokínoilI)-acetamld
2,5 g (10 mmol) etil-2-(3~klőr~l~izofcinolii}-acetátot feloldottunk 50 ml 4 H metanolos ammónia-oldatban. Az oldatot aatoklávba helyeztük, majd 48 órán keresztül 120 ’C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókéveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd eltávolítottuk az oldószert. A maradékként kapott nyers terméket szíiikagéíen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eíuensként metílén-diklorid -» 35:5 térfogatarányű metilén-diklorid/metanol oldószergradí ens t a lka imaztunk, Halványsárga, szilárd anyag formájában 2-(3-klőr-l-ízokinol.i.1)-acetamidót nyertünk.
c) 3-(3-K1őr-1-ízoki no111) - 4 -(lH-3-índolil}-ρ1 r ro1 - 2 , 5 ~d ion
440 mg (2,5 mmol) 2- (3-klór-l-izokíno.lil) -acetamld, 1,0 g (5 mmol} metil-(3-índolil)-glioxaíát és 10 ml tetrahidrofurán keverékét refluxhőmérsékletre melegítettük,· .majd argon-atmoszféra alatt cseppenként hozzáadtunk lö mi (10 mmol) 1 tü tatrahidrofurános kálium-tere-butoxití-oldatot. A reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően rn.eghigitott.uk etil-acetáttal, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karfoonát-oldattal mostuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, ezt kővetően di-
69 | Λ4 » XX ΦΦ ** Φ χ X Φ Φ φ Φ * Φ ♦ .’ ; »’*. “ί ΦΦΧΦ ΦΦΦ X* ··* ♦♦ | |||
etil | -étert adtunk az | oldathoz, | majd | kiszűrtük a -csapadékot. |
Narancssárga., szilárd | anyag formájában | izoláltuk a címvegyüle- | ||
tét. | MH+: 375 ÍSS'j, | |||
XH~NMR {400 MHz, | DMSO~dg) δ | (ppro) | : 12,04 {s, IH), 11,30 | |
(s, | 1K) , 8,14 (s, IH) | , 8,11 (s, | IH), | 7,99 íd, IH, J - 8,32 |
Hz) , | 7,95 íd, ÍH, u - 8,56 Hz), | 7,75 | (t, IH, a - 8,33 Hz), | |
7,50 | (t, 1.H, J = 8,33 . | Hz), 7,32 ( | d, ÍH, | J - 8,07 Hz) , 6, 92 (t, |
IH, < | J = 8,07 Hz), 6,48 | ít, IH, J | « 7,33 Hz), 5,96 {d, IH, J - | |
8,07 | Hz) . |
182. póló38?
3- {l-Mebxl-lH-3-i.ndolxl> -4- (3-(<~iaetxl~i-pxper&g3.n.xl) -1-igokxnolxl]-pirrol-2 f5-dion
A 181. példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően 710 mg (2,5 romol) 2--(.3- {4-roeti 1-1-piperazinil) -1-1zokinolii] -acetarnidot tetrahidrofuránban, kálium-ferc-butoxid jelenlétében refluxhőmérsékleten 1,1 g (5 romol) metil-<l-metil-llf-3-indoiii)-glioxaláttal reagáitattunk. A címvegyületet as 181, példa c) lépés szerinti eljárásnak megfelelően izoláltuk. MH+:
(ES) .
452
Α 2-[3~{4~met.l 1-1- piperazínil) -1-lzokínolll] - a cet ami d (kiindulási vegyűlet) előállítása
a) Stll-2-[3- í 4~metii~l-piperaziri.il) -1-izokínolilj -acetát g (30 mmol) etil-2-(3-kIór-l-izokinoIil)“acetátot argonatmoszféra alatt feloldottunk 150 ml dioxánban. Az oldathoz
argonatmoszf éra alatt | hozzáadtunk. 1,3 g | (2 mmol) | 2. 2 ’ — / — |
fenil-foszfino)-1,1'-1 | >inaftilt (BINAP) , | 1,3 g (4 | mmo) |
d.i. um(11)-acetátot, 11 | mi (0,1 mól) 17-met | il-pipere | zirxt |
.1)3* (55 mmol) nátrium-éerc-hntoxídót. A reakcíókeveréket 30 percen keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraltuk, ezt követően meghígitottuk 300 ml mefc.llén.~di kloriddal, majd az oldatot. 300 ml 0,5 M sősavoldattal extraháituk. Szűrést követően a vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal pH 8,5-ig meglúgositottuk, majd metilén-díkloriddal háromszor extraháituk. A szerves oldatokat egyesítettük., vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményltettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-díkloríd ---» 9.0:10 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószer-gradienst alkalmaztunk. Halványsárga, szilárd anyag formájában nyertük a terméket .
b) 2-(3-(4-Metii-l- | piperazínil) -1-í zokínc | >111) -acetam | iid | ||
1,7 g (5,4 mmol | } et;.) | 11-2- (3- (4 -metil-l | ,-piperazini | .1)-1- | i zo- |
kinő lil] -acetát N, /1 | 1i1 - f ormamí.dda I | készített | oldat | ához | |
argonatmoszféra alatt hoz | ráadtunk 0,72 ml | (18,1 mmol) | form | 13.18.3. *~ | |
dót. A keveréket 10C | V » | ra melegítettük, | majd tíz, | egyen | |
0,1 ral-es részletben | hozz | áadt un k össz e sen | 1 ml. 5,4 M | metán | öles |
nátrium-xnetanolát-oidatot. A reakciókeveréket 60 percen keresztül 100 °C~on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd roeghígítottuk 100 ml ízopropil-alkohollal. Csökkentett nyomás alatt eítávoütottuk az oldószereket., ezt követően a maradékot feloldottuk étiI-acetátban, r>ajd az oldatot S tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, ma j d betömény!tét tűk , A maradékként kapott nyers terméket szili kagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10 80:20 térfogatarányu metilén-dikiorid/metanol oidószergradienst alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában izoláltuk a. terméket.
.Az (X77 általános képletű vegyületeket,
(X?>
amelyek képletében Ra, Rc,· Rg és R§ jelentése az alábbi 7. táblázatban meghatározott, a megfelelő kiindulási vegyüíetek alkalmazásával a 181. példa szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
X ΦΦ χ X ΦΦ ** ΦΦΦ χ Φ φ φ φ X φ
ΦΦΧΦ ΦΦΦ »ν Φ* «»
7. ΤΑΒΧΑ2ΑΤ
χ «« φ« *Χ
X « * X X * * * « χχ XX »»♦ »
Az ín vitte és in vívó tesztek szerint a szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható ső formájában lévő (1) általános képietű vegyületek értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek, például gátolják a proteinkináz-C (PKC), például a PKC α-, β~, δ-, 8-, η- vagy 0-izoforma aktivitását., például a T-sejtek vagy a eitokinek, például az X'L-2 képződésének a gátlása révén gátolják a T-sejt aktivációt és prollferációt, valamint gátolják a T-sejteknek a citokinekre, például az 11-2re adott proliferativ válaszreakcióját, igy a vegyületek terápiás felhasználást nyerhetnek.
1Proteinkináz-C vizsgálat
Az (T) általános képletö vegyületeknek a különböző PKC izotermákra gyakorolt hatását egy ismert eljárással [D. Geíges et al., Siochem. PkAiüffiCOL., 53, 865-875 (1997) } teszteljük. A vizsgálatot előzetesen Sigmacote-tai (Sigma SL-2) sziiíkonozott 96-vája.tű polipropilén míkrotíterlemezen (Costar 3794) végezzük. Az 50 μΐ reakciókeverék 10 μΐ. adott PKC izozimet, 25 μΐ tesztvegyületet és 15 μΐ olyan keverékoidatot tartalmaz, amelynek, összetétele a kővetkező; 200 pg/ial protamin-szulfát, 10 mM magnézium-nitrát, 10 μΜ ATP (Boehringer 519987), valamint 3750 Bg 33F-ATB (Hartmann Analytic SEC3Ö1, 110 TBq/mmol) 0,1 % bovín-szérumaibumint (BSA) tartalmazó 2:0 mM Tris-pufferbers (pH 7,4), Az inkubálást 15 percen keresztül 32 *C~on egy mikrotiterlemez-rázó inkubátorban (Biolabo Scientific Instruments) végezzük. A reakciót 18 μΐ 0,5 M HazEDTA (pH 7,4) hozzáadásával ♦* X* *♦ állítjuk, le. Enyhe nyomás alatt 50 μί keveréket egy előzetesen megnedvesített foszfoceilulóz papírra (Whatraann 3698-915} pipettázunk. A be nem épült ATP-t lö'O μί kétszer desztillált (bidesztillált) vízzel eltávolítjuk. A papírt 0,5 %-os foszforsavval 15 percen keresztül, majd etanollal 5 percen át mossuk. A Topcount radioaktivitás-számlálóban (Packard) végzett számlálás előtt a papírt megszáritjuk, omnifliterbe (Packard 6005219} helyezzük, majd 10 μΐ/vájat Microscint-O-val (Páckard 6013611} fedjük be. Az IC50 mérését szokásos módon hajtjuk végre, amelynek során a fentiekben ismertetett eljárásnak megfelelően az Inhibitor 1-10Ö0 μΜ koncentrációtartományban készített higitássorozatát inkubáljuk. A diagramból, szigmoíd görbeillesztéssel számítjuk ki az IC50 értékeket.
2♦ Proteinklnáz-CQ vízsgá1at
A fentiekben ismertetett vizsgálati körülmények között humán rekombináns PKCÖ-t alkalmaztunk. A vizsgálatban az (1) általános képletű vegyületek XCgg < 1 pM értékkel gátolják a PK.C0-t. Az 58. példa szerinti vegyület ICyfv < 10 nM értékkel gátolja a PKCÖ-t.
3. Proteinkináz-Ca vizsgáiét
A fenti Al. fejezetben ismertetett vizsgálati körülmények között humán rekombináns PKCa-f (Oxford Biomedical Research) alkalmaztunk. A 180. példa szerinti vegyület XC^q - 39 ± 15 nM értékkel gátolja a PRCa-t.
4Protelnklnáz-Cfil vizsgálat
A fenti Al. fejezetben ismertetett vizsgálati körülmények között humán rekombináns PKChl-et (Oxford Biomedical Research} * X χ-χ χχ
X X X X * * χ * Χχ «X *·.*.
χ χ χ χ X * X χχχ-χ χχχ *·Χ ** ** alkalmaztunk. Α '163. példa szerinti vegyüiet XC50 ± 2 ηΜ értékkel gátolja a PKC$i~et.
5. Proteinklnáz-CS vizsgálat
A fenti Al. fejezetben ismertetett vizsgálati körülmények között humán rekombináns FKCó-t (Oxford Biomedieai Research) alkalmaztunk, A 181. példa szerinti vegyüiet I.C5Q - 18 ± 8 nM értékkel gátolja a PKCŐ-t.
6. Protelnklnáz-Cs vizsgálat
A fenti Al. fejezetben ismertetett vizsgálati körülmények között humán rekombináns PKCs-t (Oxford Blomedicai Research) alkalmaztunk, A 139, példa szerinti vegyüiet IC5Q === 20 i 7 nM· értékkel gátolja a PR€s-t.
7. Protelnklnáz-Cp vizsgálat
A fenti Al. fejezetben ismertetett vizsgálati körülmények között humán rekombináns PKC^-t (PanVera) .alkalmaztunk. A 85. példa szerinti vegyüiet IC5Q ~ 50 1 9 nM értékkel gátolja a PKCg-t.
8. CD28 kostlmuiációs vizsgálat
A vizsgálatot olyan, ismert humán interleukin-2 promoter/riporler gén konstrukcióval (Saumann G. et al., Tzansplant, Proc., 24, 43-48 (1992)} transzfektált Jurkat-sejtekkel hajtjuk végre, ahol a β-galaktozídáz riporter gént a iuoííeráz gén helyettesíti (de Wet J. et si., Mól. Csll, Biol. , 7 (2) , 725-737 (1987)] , A sejteket szilárd fázishoz kapcsolt antitestekkel vagy fórból-mírisztát-acetáttai (PMA) és a Ca ’ lonofor ionom!cinnel az alábbiaknak megfelelően stimuláljuk. Az antitest-médiáit. stimuláció esetén Micrctiter TM1 mikrotíterlemezeket esetéit Micrctiter φφ « « φ φφ XX < φ φ φ « Φ φ * Φ <
φ Φ «X *♦ ΦΦΦ « « χ » X Φ *
ΦΦΦΦ φφκ φ-φ φφ ΦΦ (Dynatech) három órán keresztül szobahőmérsékleten vágatonként 55 μί olyan foszfátpuffereit fiziológiás nátrium-klorid-oldattál (PSS) vonunk be, amely 3 gg/ml koncentrációban kecske antiegér IgG Fc antitesteket (Jackson) tartalmaz. Az antitestek eltávolítása után a lemezeket blokkoljuk, amelynek során a lemezeket vágatonként 300 μί PBS-ben .2 % bovín—szérumalbumínt (BSA) tartalmazó oldattal 2 órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáljuk. A lemezeket vájáronként 300 μί PBS-sel háromszor mossuk, ezt követően stimuláló antitestekként 50 μί 2 % BSA./PBS-ben 10 ng/ml anti-T-sejt receptor antitesteket (WT31, Becton & Sickinsón) és 300 ng/ml anti-C028 antitesteket (15S8) adunk a vájatokba, majd a lemezeket egy éjszakán keresztül 4 °C-on inkubáljuk. Végül a lemezeket vájáronként 300 μί PBS-sel háromszor mossuk. Szeparált lemezeken a vizsgálati médiumban [50 μΜ. 2-m.erkapto-etanolt, 100 egység/ml. penicillint, és 100 pg/ml sztreptorsícint tartalmazó RPMX 1540/10 % magzati borjúszérum (FCS)} duplíkátumban hét háromszoros sorozathígítást készítünk a t.sztvegyületekbő.1, az oldatokat összekeverjük a transzferált Jurkat-sejtekkel (K22 290 B23 klón), majd a. lemezeket 5 % CC'2: atmoszférában .37 °C-on 30 percen keresztül inkubaijuk. Ezt követően a keverék 1 χ 10^ sejtet tartalmazó 100 μί részleteit átvisszük az antitesttel bevont lemezekre.. Párhuzamosan 100 μί-t 40 ng/ml PMA-val és 2 pM ionomicinnel 5 % CO2 atmoszférában 37 “C~on 5,5 órán keresztül inkubáljuk inkubáljuk, majd a biolumineszcencia mérésével meghatározzuk a Luciferé z mennyiségét. A lemezeket 10 percen keresztül 500 g értékkel centrifugáljuk, majd a lemezek átfordításával eltávo♦ Φ χ ΦΦ φφ Φ*
Φ * φφ Μ » φ Φ $ Φ
X Φ »# Φ* Φφ* φ φ φ φ * φ * φφφφ λφφ *φ φφ φφ
>gat% glice | rrínt é | s 1 térfo- |
.zlspuffért | adun.*. | a vajatok- |
közben 10 | perce? | 3 keresztül |
éonként 50 | pl 20 .1 | Tríciné- |
2,67 mM | MgSÖ4-ot, 0,1 mM | |
Π SÍ.üVüA.·” is << | 4 70 μΜ | luciférint |
iítjuk a feiülúszót. Vájatcnként 20 μΐ mennyiségben 25 mM Tris-foszfátot (pH 7,8), 2 né· DTT-t, 2 rnM 1,2-diamíno-cíkIohexánAT,. Ag A/ *, A?1 - te t ra ecet s a va t, 10 t éj gat% Triton X-lö0~at tartalmazó hoz» A lemezeket folyamatos ráz szobahőmérsékleten inkubáljuk. il t, 1,0? mM (MgCO3) zMgíOHj 2χ5Η2Ο'
EDTA-t, 33,3 mM ÖTT-t, 270 μΜ fc (Chernie Brunschwig AG) és 530 μΜ ATP-t (pH 7,8) tartalmazó iuciferáz rea.kci.0puffér automatikus hozzáadása után egy bioinmineszcencia leolvasóval (labsystem, Helsinki, Finnország) értékeljük a lucifsráz aktivitást. Késleltetési idő (lag time) 0,5 másodperc, teljes mérési idő 1 vagy 2 .másodperc. Az alsó kontroliértékek az anti-T-sejt receptor- vagy PMA-stimuiált sejtekből, a felső kontro-llértékek az antí-T-sejt receptor/anti-GD28“ vagy PMA/ionomicin-stimulált sejtekből tesztminta nélkül származó fényegységefc. Valamennyi értékből, levonjuk az alsó kontroliértékeket» A resztvegyületek jelenlétében kapott gátlást a felső kontroliérték százalékos gátlásaként fejezzük ki. A dózis/válasz görbékből meghatározzuk a tesztvegyüieteknek az 50 %-os gátlást eredményező koncentrációját (ICég) . Á vizsgálatban az (I) általános képleté, vegyületek IC5.Q < 1 μΜ értékkel gátolják az anti-T-sejt receptor/anti-CD28 és PMA/ionomlcin stimulált Jutkát.-sej teket. A vizsgálatban az 56. példa szerinti vegyület ICjq értéke 42 ± 12 nM.
9. Aliogén kevert llmfoolta reakció (MLR
A kétutas MLR-t standard eljárásoknak megfelelően hajtjuk .y *♦ φφ ·*
Φ $ ΦΦ « φ X 9 $ >
χ ♦·$, ΦΦ φ<φ$
Φ X Φ X 9 ♦ *
ΦνΦ« Χ»Φ *Φ Φ* **
tönként míndH | :ét törzsb |
sejt) 10 % FC | :s~t, ioo |
cint (Gifeco | SRI, Bas |
végre ÍJ, IwtíOL. Mezhods, 2, 279 (1373)? valamint Meo T. et al.f Ixmuno-iogi cal M&thods, New York, Academic Press, 227-239 (1979)), Érmek során C.BA és RALR/c egerekből származó l.épsej~ tekét (lapos fenekű szövettenyésztő rnikrotiterlemezeken vaja1,6 χ 10° sejt., összesen 3,2 χ lö' ni penicillint, 100 jtg/stl sztreptomi, Svájc) , »50 ,μΜ 2-mer.kapto~et.anoit (Fiuka, Buchs, Svájc) és a vegyületek sorozathígításait tartalmazó R.PMI médiumban inkubálunk. Tesztvegyületenként -dupli.kátumban hét hármszeros higitási lépést hajtunk végre. Négynapos inkubálás után 1 pCl ~H~timidint adunk: a keverékhez. További négyórás inkubálás után kinyerjük a sejteket, majd standard eljárásoknak megfelelően meghatározzuk a beépült 4H-timidi.n mennyiségét. Az MLR háttérértékek (alsó kontrollértékek) a 8ALR/o sejtek önmagu:kfoa n történő prο 1 iferációját, jelentik. Az alsó kontroliértékeket levonjuk valamennyi értékből. A minta nélküli felső konttollértékeket tekintjük 100 %-os proliferádónak. Kiszámítjuk a mintái által eredményezett százalékos
gátlást, | és meghatár o z: | ?;uk az 5( | 3 %-os gát | dúshoz SZ’ | ükséges kon- |
centráció | >kat (IC50). £fe | ben a viz | :.sgá latban | az 56. pé | Ida szerinti |
vegyület | ICgQ értéke i6í | s ± 20 ni | í. |
B. in vivő
Patkányszív-transtpiantáció
Az alkalmazott tő-rzskombináció: him .Lewis ÍRT'1' hapiotípns) és BN (ET~ haplotípus) . Az állatokat ísotluorane b-elélegeztetéssel anesztetizáljuk. A donornak az abdomínalis inferior
9 * *9 *·« Φ 9 φ Φ <9 $9 * χ ί* **9
9X9*9 9
Χ.νφ-Χ *$$ *···> χΦ 9.· véna taván keresztül történő hepsrinizálása és ezzel egyidejűleg az aorta útján történő exsanguinatíója után felnyitjuk a mellkast, és a szívet gyorsan lehűtjük, Az aortát lekötjük és az első elágazás alatt leválasztjuk, valamint a brachiocephalicus csonkot Is leválasztjuk az első elágazási helynél, A bal tüdőartériát lekötjük és leválasztjuk, majd a jobb oldalt is leválasztjuk, de nyitva hagyjuk. Az összes többi véreret szabadon kivágjuk, lekötjük és leválasztjuk, majd a donor szivet eltávolítjuk és jégben hűtött fiziológiás nátrium-klorid-olda t foa helyezzük,
A recipiens előkészítése során kivágjuk és kapoccsal lezárjuk az ínfrarenalis abdominalis aortát és véna cavát. A graftot ”e.nd-to~side” anastomosissal irapiantál juk, amelynek során 10/0 egyszálas varrást alkalmazunk a donor forachiocephalícus csonkja és a recipiens aorta, valamint a donor jobb tö~ dőartéría és a recipiens véna cava között. A kapcsokat eltávolítjuk, a gráftót retroabdominalísan kikötjük (rögzítjük), az abdominalis tartalmat meleg fiziológiás natrium-klóriá-oldattál kimossuk, majd az állatot vísszavarrjuk és melegítölámpa alatt hagyjuk felépülni, A. graft túlélését naponta a donor szív szívverésének a hasfalon keresztül történő kitapintásával figyeljük meg. Komplett rejectlónak a szívverés leállását te-
kiütjük | , Az orális úton napi I- | -30 mg/kg dózisé | ϊ T V '·> s 9- »«. f exvai | ános |
képletü | vegyületekkei kezeit áiJ | .átok esetén né a | gráf t túl | élé- |
sí arán | :y. A 100. példa szerinti | vegyület 30 mg/k | g/nap dözi | sben |
beadva | s z i onifi ká ns mér té kbeη nö | veite a graft túl | élést. |
V * .·*·<► »* φ V* * % Φ * X •φ φχ X*· 'Χ'φφ ·«· χ ίι X Α Φ ίΦ ΛΦ» *·** -.$ *’
Az (X) általános képletö vegyületek tehát falhasználhatók olyan, T-limfooiták és/vagy PKC által médiáit betegségek vagy rendellenességek kezelésére és/vagy megelőzésére, amilyenek' — egyebek mellett — például a következők: szerv vagy szövet álló- és xenograftok akut vagy krónikus rejectlőja, atherosclerosis, vascularis sérülés, például angioplastoca következtében fellépő érelzáródás, restenosis, hipertenzió, szívbénulás, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), központi idegrendszeri betegségek, például Alzheimer-kór vagy amyotrophicus laterális sclerosis, fertőző betegségek, például AIDS, szeptikus sokk vagy kifejlődött respiratoricus dystress szindróma C&RD'S}, iseha.em.ia/reper fázi ős károsodás, például szí vizem infarktus, stroke,· bél isohaemia, veseelégtelenség vagy haemorrhagíás sokk, illetve tramumatikus sokk. Az (I) általános képletü vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk T-sejt médiáit akut vagy krónikus gyulladásos betegségek, illetve rendellenesség vagy autoimmun betegségek kezelésére es/vagy megelőzésére is, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, szisztémás lupus erythema.tosus, Hashimoto-thyroidis, sclerosis multiplex, myasthenia gravis# X. és XI. típusú diabetes és ezzel kapcsolatos rendellenességek, légzőszerv! betegségek, például asztma vagy gyulladásos tüdő károsodás,· gyulladásos máj károsodás, gyulladásos glomerularis károsodás, i?mau.nol.ógia.ilag médiáit rendellenességek és betegségek bőrmenifesztációi, gyulladásos és híperproliferatív foörrendeliaaességek {például psoriasís, atopic dérma.ti.tis, allergiás kontakt dermatitis, irritáns kontakt allergiás kontakt φ φ « φ φ > ♦ φ ♦ * φ * XX φ * ♦
Φφφ X XX φ φφ •dermatitis és további ekcémás dermatí.fcisek, seborrhoeicus dérmat.it.is) , gyulladásos szembetegségek, például Sjoegren-szindróma, keratoconjunctívítís vagy uveitis, gyulladásos bé.lbetegség, Crohn-féle betegség vagy colitis ulcerosa.. Az előbbi alkalmazások esetén, a szükséges dózis magától értetődően függ a beadás módjától, a kezelendő konkrét állapottól és a kívánt hatástól. Általában kielégítő eredményt érünk el körülbelül 0,1-10 mg/testtömeg-kg napi. dózisok szisztémás beadásával. Nagyobb emlősöknél, például embereknél hagyományos beadás esetén a javallott napi dózis körülbelül 0,5 mg és körülbelül 2000 mg közötti értékű, ahol a dózist például osztott formákban, például napi négy részletben, illetve retard formában alkalmazhat j ukv
Az (I) általános képletű vegyületeket bármely szokásos módon beadhatjuk, különösen enteralisan, például orálisan, például tabletták vagy kapszulák formájában, vagy parenteralisan, például injektálható oldatok vagy szuszpenziők formájában, to— pikáUsan, például rációk, gélek, kenőcsök vagy krémek, tormájában, vagy nasalis vagy kúpformákban. Az (Ij általános képletű vegyületeket szabad formában vagy gyógyászatiiag elfogadható só formájában, valamint legalább egy gyógyászatiiag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmazó gyógyszerkészítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek sorén a hatóanyagot összekeverjük egy gyógyászatiiag elfogadható hordozóval vagy hígítóval. Az orális beadásra szolgáló egységdózisformák például körülbelül ö, 1 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
ΦΦ φφ ♦*
Topíkáli.s alkalmazás például, a bőrön, történik. Topíkális alkalmazás történhet ezenkívül például a szemen. Άζ (I) általános képletű vegyüieteket szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában. alkalmazhatjuk, annak megfelelően, ahogyan azt a fentiekben jeleztük. Az ilyen, sókat hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, és a sók ugyanolyan nagyságrendű aktivitást mutatnak, mint a szabad vegyüietek..
A fentieknek megfelelően a találmány további tárgyait képezik képezik a következők:
1.1. eljárás Ί'-limfociták és/vagy PKC által médiáit rendellenességek és/vagy betegségek, például a fentiekben jelzett rendellenességek és/vagy betegségek megelőzésére vagy kezelésére ilyen kezelést igénylő alanyokban, amelynek során az alanynak beadjuk egy (1) általános képletű vegyüietnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét;
1.2. eljárás akut vagy krónikus transplantatum rejectio vagy Tsejt médiáit gyulladásos vagy autoimmun betegségek, például a fentiekben jelzett betegségek megelőzésére vagy kezelésére ilyen kezelést igénylő alanyokban, amelynek során az alanynak beadjuk, egy (1) általános képletű vegyüietnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét ;
2. egy szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában lévő (I) általános képletű vegyület gyógyszerészeti. felhasználásra, például az 1.1. vagy 1.2. pontban jelzett eljárásokban történő felhasználásra;
ΧΧί»
3.. gyógyszerkészítmény például az 1.1. vagy 1.2. pontban jelzett eljárásokban történő felhasználásra, amely gyógyászatílag elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt egy szabad formában vagy gyógyászatílag elfogadható só formájában. lévő (I) általános képletű vegyüietet tartalmaz;
4. egy szabad formában vagy gyógyászatílag elfogadható só formájában lévő (I) általános képletű vegyűlet az 1.1. vagy 1.2. pontban jelzett eljárásokban történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában történő fel h a s z n á Iá sra.
Az (I) általános képletű vegyüieteket beadhatjuk egyedüli hatóanyagokként, illetve iamunmo-duláló kezelésekben alkalmazott más hatóanyagokkal vagy egyéb gyulladás-ellenes hatóanyagokkal. együtt, például az allo- vagy xenograft akut vagy krónikus rejectío, illetve gyulladásos vagy autoimmun rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló hatóanyagokkal együtt. Például vegyüieteket felhasználhat.juk a következő hatóanyagokkal kombinálva: cíklosporin A, cíklosporin G, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR inhibitorok, például paramicin, 40-0-(2-hidroxi-etil)-rapamícin stb.; kortikoszteroidok; ciklofoszfamidok; azatioprén? metotrexái? akce.leráló iimficita homing hatóanyagok, például FTY 720; lefiunomíd vagy analógjai; mizoríbin; mikofenolsav? mi kofenolát-mofetil? 15-dezoxispergualin vagy analógjai? íntmunoszuppresszív monoklonálís antitestek, például iaukocíta receptorok monoklonálís antitestjei, például MHC, CD2, CD3, CD4, CD ila/CD18, CD7, CD2ö, CD 27, 37, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CDi50 (SLAM), 0X40,
84 - | 0 * 0 * * 0 0 0 0 0 X « x *» * X x ♦ 0*0 0 0**- 0« | •X * * -* X <- 0 0:0 0 V * 00 V-0 | ||
vagy | ligandjaik, például CD154; | vagy más· immunn | modulátor | |
vegyül | etek. | például olyan rekomhináns | kötőmolekulák, a | melyek a |
CTIM | vagy | mutánsai extraceiiuláris | doménjéne-k lege.' | i. aoo ®gy |
részét | tart | almazxáfc, amilyen például | a CTLA4 vagy | mutánsai |
extraceiiuláris dómén j-ének legalább egy része egy nem-CTLM protein szekvenciához kötve, például CTLAilg (például ATCC 68629) vagy mutánsai, például LEA29Y, vagy adhéziós molekula inhibitorok, például roAbs vagy kis molekulatömegű inhibitorok, köztük LFA-I antagonisták, Sele-ctin antagonisták és VLA-4 antagonisták. Az (I) általános képletű vegyületeket például rák kezelésében antipxoliferativ hatóanyagokkal, például kemoterápiás hatóanyagokkal, illetve például diabetes kezelésében a.ntidiabefi-cus hatóanyagokkal együtt is alkalmazhatjuk.
Az előbbieknek megfelelően a találmány további tárgyait aIkotják a köve t ke zők:
5. egy fentiekben meghatározott eljárás, amelynek során együttesen, például egyidejűleg vagy szekvenciálisán, terápiásán. hatásos mennyiségben beadunk egy PKC és T-sejt aktivácíó és pxolifexáció inhibitort, például egy szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só formájában lévő (I) általános képletű vegyületet, és egy második hatóanyagot, amely második hatóanyag egy immunoszuppresszáns, iromunrooduláló, gyuliadáselienes, -antiproliferativ vagy antidiabefcicus hatóanyag, például egy fentiekben megadott ilyen, hatóanyag;
6. gyógyászati kombináció, például készlet (kit), amely a következőkből áll: a) egv PKC és T-sejt aktiváci-ő- és egy PKC •X * * ** proiiferáció inhibitor, például egy szabad formában vágj gyógyászatílag elfogadható só formájában lévő (1) általános képietű vegyüiet, és bj legalább egy második hatóanyag a következők közül: immunoszuppresszáns, immunmoduláiő, gyulladásellenes, antíprolíferativ vagy antidiabeticus hatóanyagok, Az aj komponenst és a b) komponenst egyidejűleg vagy egymást követően alkalmazhatjuk. A készlet használati utasítást is tartalmazhat,
Ahol -egy PKC és T-sejt aktiváció ás proiiferáció inhibitort, például egy (1) általános képletü vegyületet egyéb immuno sz upp re ss zá ns/immunmo duIáié, g y u 11 a d ás e 11 en e s, ántipröli rerativ vagy antidiabeticus hatóanyagokkal együtt alkalmazunk például a fentiekben ismertetett akut és krónikus graft .rejectio, illetve vagy gyulladásos vagy autoimmun rendellenességek, megelőzésére vagy kezelésére, az együttesen beadott imunos zuppr esszáns, ixrmunmodulá .ló, gyulladásé liene s,. ant iprol i ferativ vagy antidiabeticus vegyüiet dózisai magától értetődően az alkalmazott társhatóanyag típusától, például a hatóanyag áttérőid vagy ciklosporin jellegétől, az alkalmazott konkrét hatóanyagtól, a kezelendő állapottól stb. függően változik.
Előnyös találmány szerinti vegyüiet például az 56.
szerinti vegyüiet.
Claims (24)
- ....... amelynek képletébenRa jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy hidroxi-, aminocsoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy di (.1-4 szénatomos alkil}-amin.o-cscporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;Rb jelentése hidrogénatom; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R jelentése (d; vagy (e) általános képletű csoport,C-x χ\. .<SXE X :í d } :s)Rg és Hu és Ri4 jelentése pip-erazinilgyűrö, mely adott esetben 1-8 szénatomos alkil-, acil-, 3.-8 szénatomos cik.loa.lkil- ('.1—4 szénatomos; -alkil-, feni.1--, íenil- (1-4 szénatomos) -alkiicsoporttal vagy (β) általános képletö csoporttal N-szufesztituált, ahol p értéke 1, 2 vagy 3;és adott esetben egy vagy több, 1-4 szénatomos alkiicsoport; adott esetben további 1-4 szénatomos aíkilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos crktoalkrlcsoport.? 'CHd, általános képletü csoport, ahol p értéke 1, 2 vagy 3; CF3 csoport;halogénatom; OH, bH2, ~CH2Nh2, -CH2-OH; piperéd in-1-11 és pirrol íd.ilcsoport közöl választott 1 vagy több szubsztituensseí Csznbsztituáit;Rc?, Rio, Ηχζ és P43 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, 1-4 szénatomos alkiicsoport, trifInor-metil-, hidroxi-, merkapto-, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkil;-tio-csoport, (Ιό szénatomos alkil)-amino-cscport, dl(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy cianocsoport;S jelentése nitrogénatom, és G jelentése merimosóport, vagyS jelentése metinesoport, és G jelentése nitrogénatom; és az A gyűrű adott esetben mono- vagy poliszubsztituált, ahol a »» * φ szubsztituens vagy szuhsztituensek jelentése halogénatom, hídroxi-, 1-4 szénatomos alkoxl-, 1-4 szénatomos alkil·-, ~R0, trifluor-metil-, amino-, amino-(1-4 szénatomos)-alkil-, h~(di1-4 szénatomos)-alkil ·> 2. és cianocsoport közül választott, és sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az A gyűrű szubsztituálatlan vagy a 7-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált.
- 3. Az 1. vagy 2:.. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése id; képletö csoport.
- 4. · Az 1. -vagy 2«. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése (e) képletű csoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol vagy Rs és A;.; hidrogénatom, vagy A;· és rés egyike hidrogénatom, és a másik fluor-, klóretom, metil-, metoxi- vagy trifinorraetί1csoport.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahoi Η·η és Ris egyaránt hidrogénatom.“t Az 1. igénypont szerinti X^:általános képletű vegyüietek, ahol a vegyület 3-(ÍH-índol-311.) -4~ [2- (4-metil-piperaz.in-l-il) -kinazolin-4-il 1 -pírról-2, 5— dión, vagy egy olyan vegyület, melyben Rb Rs, R6 és R? az alábbi jelentésű:
Példa RS Ki Rg (7-es vagy 8-as helyzet) R7 (5-ös vagy 6-os helyzet; 63. -(4-mettl-I- -piperazinil) 7~och3 -B 66. - <4-met 11-1- -piperazi.ni.1) -H 8-CB 3 -H 67 .. -í 4-me til-I- -piperazin.il.) -H 7-OCH3 6-OCR3 68 . -(4-meti1-1- -píperazinil) -Ή -H 6-C1 69. -(9-meti1-2- -píperazinil) -H 7-Cl -H 70. - (1-píperazinil.) -H -H -H 71. -morfolino -H -H -B 72 . - i4-metil-1- -piperazin!1) -H -H 6-CH3 9>4 »«4 *Példa Ry Hl Rg :7-es vagy 8-as helyzet) R'7 (5-ÖS vagy 6-os helyzet) 7 3. -[4-(2-hxdroxi- -etil)— 1— piperazinil} -Hl -R -R 74 . -(4-metil-1- -pbperaziníl) -H -K 0-F 75. -(cisz-3,5- - dimeti.1-1 - -piperatini1) -R -R -R 7 6 .. - 04 - (4-pirídil)-1-pA.perazind.1) -R -H -H 77 . - í ra c~ 3 -me t i 1 - 1 - -pi.pera.sin A. 1) -H -R -R 78 . - (4-meti.l-l- -piperezinii) -H -H 6-OCR3 75. .....(4-meti1—1— -píperasinil) -H 6-OH 50. -(4-benzi1—1 — -piperasin.il) -H -H -R 81. -{transs-2,3- -dimeti 1.-1- -píperaziril) -H -H -R 52 . - { 4 -· [ 2- (d ime t i 1 - -amino) -etil] -1- -piperaziníl}- -H -H -H 33. -í4-fenil-i- -píperazinil) -H ~K -R 0 X » * *· «*** * * *Φ φ«** «♦* *Példa R$ Hl R;g í?-es vagy 8-as helyzet) R7 (5~ös vagy 6-os helyzet) 84 . ~ (4~etíi~l~ -piperazinil) -H -H -H 3 £ Ο ν-·· * -· (4- izopropll .-1-piperazinil) -H -H 8 8. - H-metil-l- ~piperazin.il) -H 7-F -H 87. ... / 4 -metil~1~ -piperaziríil) -C«3 -H 8 - Cl 8 8 . -(l-piperaziníi} -CH.3 -H 6 —Cl 39. ~{cisz-5,5- -dimet!1-1- -piperazlnil) -H 6-Cl 90. -(cisz-3,5- -dxmetil-1- -píperazinxl) -C«3 -H 6-Cl 91. — (cis s—3?4,P- -piperazin.il) ~H 6-Cl 91. - { CÍSS--3,4,5- -trímetí1-1- -piperazxnii) -H -H 6-Cl 92. - í cisz-3-, 4 f 5- ~trímet11-1- -píperazinxl) -CHx 6-Ci 93. - .(4-metí i-l- -piperaziníl; -H -H S-CH3 φ φ φ * φ *ΦΧ*φ φX ΦΦ ΦΦΦΧΦΦΦ φφφ<Példa 8-5 Hl Rg (7-es vagy 8-as helyzet) Rz -í 5-os vagy 6-os helyzet) 94 . -(4-etil-1— -piperasinil; -H -H 6-Cl 95. -(í-ízopropil-1-piperazinil} -H 6-Cl 96. -(é-etil-l- -piperaziní 1) ~CK3 -H 6-CI 97 . -(4~i zopropil-1-píperazinii) ~CH;< -H 6-C.i 98. - (4 -ciklopropil· -1-piperazínil) -H -H -H 99. - (4,7-diaza- -spíro [2.5]: oktán- -7~il.) -H -H -H 100. ~ (4,7-diaza- -spiro[2.5]oktán- “7-il) -CH 3 -H -H 101. -(4-cíklopropí1-l-piperazirril) -ch3 -H 102. -(4-metil-4,7- -díaza-spiro- f 2.5]oktán-7-il) -H ~H 103. -(4-meti1-3,3- -dietil-1- -píperazinii) -H ~H | :, , .5 ίPélda RS Hl Rg (7-ss vagy 8-as helyzet) R? (5-ös vagy 6-os helyzet) 104 . - (4-meti1-4,7- -diaza-spíro- [2.5]oktán-7~il} -CB 3 -H -R 105. -(4-metil-3, 3- -dietil-1- ~piperázini 1.) -CH? -H -H 106. - (4-{1-raetil- -ciklopropil.;· -1-piperazinil] -H 107 . -(4-(1-meti1- -ciklopropil)-1-piperaziníi.] -CH3 -H -R 108 . - (1-píperazinil} -ch3 -H -R 109. - (4-metil-.1- -pí perazin.il) •~ch3 -R -R 110. - (4-metil.-l- -piperazínil) -CHg- -CHz— OR -H 6-CI 111. -í 4-meti1 — 1 — -homopiperszíni 1) -R -R 6-01 112. - (4- térc-fent i 1 -1 - -piperaziníi)- -H 6-C1. 113. - (3-metil-'i~ -piperaziníi)- -ch3 -H 6-Cl 114 . - í 4 -1 arc-bet il-1- -piperaziníi)- -ch3 -H e-ci .«♦Példa Bő | Hl Rg (7-es vagy 8-as helyzet· 7? (5-os vagy 6-os helyzet) -(4-metil-4,7- | 115. -dia25-spiro- j (2.5 j ok.tán-7-il) j —n 5 ~R 6-Cl 116. l-R-ret 11.-1- J -ch3 T 6—Cl in. j Hz., Cö3 -H 6-Cl i 118 . ~~ m ·; '-S Ó Τ-,Τ; Τ' V T> j 1 A — { }v· .4» K? 4^ Ck í, .i. A í { -ch3 Ή 6-Cl }Í 119. ! í ---piperazinil) - | -H ~K 6-Cl !j i· 120. ; -ch3 -H -h 3 ·’? 3 ~ (3,3-di.meti.l-l~ ) τ··( -piperazinil)- ) 1; ii ·' Ζ». X\ < / ·' V “piperazinil .}· ~ í : > -CH>~ -H 6-Cl L vagy sóik. - 8« 7. Az 1. igénypont szerinti X$:P2 és R az φ »««X ** » általános képletű vegyüíetek vagy sóik, ahol Rí:, alábbi jelentésű:
Példa R H'l 123. 4-F -H -H 124. ; 4-OCR3 -2 -H 125. 5~F -B ~H 12 6. 5-OCR3 ~B. •-H 127. 5-Cl -H -H 12 8. 6-2 -H -H 12 9. 7-2 -H -H lü. 6-OCH3 -R -H 131. 6-Cl ~R ~H 132. S-Br -H -H 133. 4-CH3 ~H ~H 134. 4-Cl -H -H 13 5. 5—CH.3 -R -H 136. 7-Br -H ~H 1 137. *; w Q -H ~H § | ·:· ύο § 1 25 0 v .··*' -λ λ 3 -H [ 139. 7-CHs -H »»Példa R Rí 2? 14 0. 7-OCH3 141. 4-Br -H -K 142. 6~Er -H -H. 143. -H -CH3 -Ct; 144. : -η “ H -CH: 145. 5~OH -H -H 146. 5~NO2 ~H 147. 5-NHCH3 -H 148. Cv 3. Az 1.. igénypont szerinti képlető vegyüietek vagy sóik.íö. Az 1. igénypont szerinti Χ§:«X * általános képlett vegyületek vagy sóik, ahol a vegyűlet 3-.(2 (2-dimeti lamino-etoxi) ~kinolin.~4~iíl -4- (l.H-i.nd.oi-3-i2.) -pírról2, 5-dión vagy 3-(Ifí-i.ndol-S-il} - 4~[2-ímetil-piperazin-l-íi) kinolín-4-ii]-pirrol-2,S-dion, vagy egy olyan vegyűlet, mely ben R3, R$, és R§. az alábbi jelentésű:is Példa R? Re, Ra 1 HL -(4-met i1-1-pipere ζ i n ·. 1) 7-CHs -H | i /z. -(4-met i1-1-pipe razi n ilg __ .··> r; í i. / .3 - -í 1-metil-l-piperezlnilg -H -Ctg 1 174. -(1-metil-l-piperazinil} 6-CH3 -H 175. - ( 4 -me t i 1 -1 - ρ i p e r a z i n i 1} 6-CR3 -CS3 17 6. - (4-cikiopenr.il-1- -piperazinii } _ ' Λ n -CH3 177. -{4-ciklopentil-l-piperazínil) -« -H 17 8 , -(4-(3~hidroxi~prop.il) -1-piperazínil) -n -H | 17 5. - i4-13-(dimetil-amino}- -propilT-1-piperazínil} -H -K ISO. - (4 - (2~pirimidirx.il) -.1-piperarin.il) -ch3 -H - 11. Az 1. igénypont szerinti X-n φφφ* általános képletü vegyületek vagy sóik, ahol a vegyület 3(lH-indoI~3~ii5-4-(3-(á-metil-píperazin-l-il}-izokínolin-l1.1J -pírrol-2, 5-díon vagy 3- |l~rca6il~lH-índoI“3“il) -4-í 3- (4metil-píperazín-l~il)-itokinolln-l-il]-pirrol-2,5-dion, vagy agy olyan vegyület, melyben R(-;í R,?, Rs és ,¾ az alábbi jelentésű:
Példa Rs Rg Ra Re: 183. -(4-zietil-1- -píperazinili -H -H -CHy 134. -{4~metíl-i- -píperazinii; -8 -H -F 135. -(l-piperatini1) —8 -H -F 186. -(4-metil-1- - h omo p i pe ra z i n i 1 > -8 -H -F 187. .....{4-metil-1- - hortop 1 per a z i η í 1 -H -H -d 188. -(rao-3-meti1-1- -piperazinü.) -8 ~R -8 189. -{1-píperazinii) -8 -R -8 I9Ö. -{4-izopropil-1-piperazinii) -H -H -8 i Ferde. ............................ Eg Hl X.& Rc 1 -(3-metiI~l~ --píperazinii ) — H -H -H j 132. - (4~metil~l~ -píperazinii> -H -CHg ~E 133. -(4--met 11-1- -piperazinil) -H -CHg 134. -(4-me t i1-1 - -piperezin11) -H -CH.3 -ch3 135. -(4-metii-l- -piperazinil; t'* ! .i. -fí -H 196. -(4-metil-l- -piperazinil) 7—Cl ~ch3 -H - 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 3-(IH-lndol 3-il) -4~ [2- (4~met í 1-pipe.razin-l-i.l) - kínolin-i-il] -pirrol-2, 5 dión vagy valamely sója.
- 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, mely az acetát sö.
- 14. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános kép letű vegyüietek előállítására, azzal jeHeassve, hogy a) egy (II) általános képletü vegyületetX Φ ♦X Φ * ♦ *ΦΦ 4X φφφφΦΦΦ 4 — amelynek képletében R5 és Re jelentése, valamint az A gyűrű az 1. igénypontban meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettelR-CK-rCO- NH2 (Ilii — amelynek képletében R jelentése az 1, igénypontban meghatározott — reagálhatunk;b) egy (IV) általános képletű vegyüietet (IV) — amelynek képletében Ra és Ro jelentése, valamint az A gyűrű az 1. igénypontban meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel »«♦ * — amelynek képletében R jelentése az 1. igénypontban meghatározott — * reagáltatunk? vegyc) egy (I) általános képletü vegyüietben egy Rg vagy Εχχ szubsztituens átalakítunk egy másik Rg vagy R;n szubsztituenssé és kívánt esetben az ily módon szabad formában nyert (1) általános képletü vegyüietet átalakítjuk egy séformává, vagy a só formájában nyert «I; általános képletö vegyüietet átalakítjuk a szabad formává.
- 15, Egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként, történő felhasználásra.
- 16. Gyógyszerkészítmény, amely egy szabad formában vagy gyógyászatílag elfogadható só formában lévő í'Ii általános képletü vegyüietet és gyógyászatílag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaz.
- 17. A XS. igénypont szerinti gyógyászati készítmény a bőrre vagy szembe történő topikális adagolásra,
- 18, Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti, vegyület vagy valamely gyógyászatílag elfogadható sójának alkalmazása akut vagy krónikus szerv- vagy szövet allo- vagy zenograft kilökődés, T-sejt médiáit akut vagy krónikus autoimmun vagy gyűlla102 φφ φφΦ X φ *ΦΦΚΦ Λ Φ »Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ χ dásos betegségek, kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer készítmények előal Utasában.
- 19. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet vagy valamely gyógyászatílag elfogadható sójának alkalmazása atherosclerosis, érelzáródás, reatenoaís, magas vérnyomás, szívelégtelenség, krónikus obstruktiv tüdőbetegség, központi idegrendszeri betegségek, rák, fertőző betegségek, szeptikus sokk, kifejlődött respiratoricas ő.ystress szindróma, ischemia/reperfuziős károsodás, stroke, bél ischemia, renal vsseelegteienség vagy haemorrhagiás sokk, traumáéikus sokk, rheumatoid arthritis, osteoarthritís, szisztémás lapos erythematosus, Hashímoto thyroidis, soierosis multiplex, myastbenia gravis, 1 és 11 típusú díabetes, asztma, gyulladásos tüdőkárosodás, gyulladásos máj károsodás, gyulladásos glomuiaris károsodás, immunológiailag médiáit rendellenességek és betegségek bőrmanifesztációí, psoriasls, atoplc dermatitis, allergiás kontakt dermatitis., írritáns kontakt dermatitis és további ekcémás dermatitisek, sedorrboeicus dermatitis,Sjoegren szindróma, keratoconjuncfivítis, uveítis, gyulladásos bélbetegség, Crohn-féie betegség vagy eolitis ulcerosa kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállításában..
- 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer adagolás topikáiis úton, a bőrre vagy szemre történikΦΦ χ ««ΦΧ ♦ ΦΧ· »X Φ' * * φ * φφφ «φφ φ
- 21ν Az Ί—13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület akut vagy krónikus szerv- vagy szövet all.o~ vagy xenograf.t kilökődés, T-sejt médiáit akut vágy krónikus autoimmun vágy gyulladásos betegségek kezelésére vagy megelőzésére.
- 22. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület atherosclerosis:, ereizáródás, restenosis, magas vérnyomás, szívelégtelenség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, központi idegrendszeri betegségek, rák, fertőző betegségek, szeptikus sokk, kifejlődött respiratóricus dystress szindróma, íschemia/reperfűziős károsodás, stroke, bél isohemia, rónai veseeiégtelenség vagy haemorrhagiás sokk, traumatikus sokk, rheumatoid arthritis, osteoarthritls, szisztémás lnpus erythemat os-us, H'ashimoto thvroidis, sc.leros.is multiplex, myasthenia -gravis, I és II típusú diabetes, asztma, gyulladásos fcüdokárosodás, gyulladásos máj károsodás, gyulladásos glomularís károsodás, immunológiai!ag médiáit rendellenességek és betegségek, bőrmanifesztácíói-, psoriasis, atopic dermatitis, allergiás kontakt dermatitis, irritáns kontakt dermatitis és további ekcémás dermati.tisek, seborrhoeieus dermatitis,Sj'oegren szindróma, keratoconjunctivitis, uveitis, gyulladásos bélbetegség, Crohn-féle betegség vagy colitis ulcerosa kezelésére vagy megelőzésére.
- 23- Kombináció, mely a) az 1-3. igénypontok bármely!ΦΦ X ke szerinti vegyüiet szabad formáját vagy gyögyszerészetileg elfogadható sóját és fo) legalább egy második, az immunossuppresszánsok,· ímmunmoduláió, gyuliadásellenes, antiproliferatív vagy antidiabetikus hatóanyagok közül, közül kiválasztott második hatóanyagot tartalmaz, ahol a szerek együttes vagy egymást követő alkalmazásra szolgálnak,
- 24. A 23. igénypont szerinti kombináció·, ahol a második hatóanyag egy eikiosporin vagy ímmanszupressziv analógja vagy származéka, egy mTOR inhibitor; kortikoszteroid;ciklo-foszf amid; azatioprén; metotrexát; akeelerálö limfocita homing hatóanyag; lefInnenid vagy egy analógja; mizoribin;mikofenolsav; mikofenolát-mof. et il; lo-dezoxi-sperguslin vagy analógja; lenkocita receptorok monoklonális antitestjei; immünmodulator vegyületek; kötőmolekola inhibitorok; és mAbs vagy kis moleknletdmegn inhibitorok.
- 25. A 23, vagy 24. igénypont szerinti kombináció, ahol a második hatóanyag ciklcsporin A, ciklcsporin G, FK-506, Ά8Τ231, ASM 981, rapamicín, 40-0-í2-hidtoxi) etii-rspam.ícin, FTY ?20:, CTLAlig vagy mutánsa, LEA29Y, egy nFA-1 antagonista,Selectin antagonista, VLA--4 antagonista vagy MHC, CD2, CD3,CDi, CD 1 le/CDI8, CD7, CD2Ő, CD 27, B, CDiO, CDi5, CDI6,105CO137, 1CGS, CDI 50, 0X4 G, 4--.1SB és ligandumai elleni monoklonálís antitestek.
- 26. A 23-25. igénypontok bármelyike szerinti kombináció, akut vagy krónikus szerv- vagy szövet siló- vagy xenograft kilökődés, T-sejt médiáit akut vagy krónikus autoimmun vagy gyulladásos betegségek kezelésében vagy megelőzésében történő együttes vagy egymást követé alkalmazásra.
- 27. A 23-26. igénypontok bármelyike szerinti kombináció, ahol a kombináció egy kit.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24640000P | 2000-11-07 | 2000-11-07 | |
US28370501P | 2001-04-13 | 2001-04-13 | |
PCT/EP2001/012785 WO2002038561A1 (en) | 2000-11-07 | 2001-11-05 | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0301651A2 HUP0301651A2 (en) | 2008-10-28 |
HUP0301651A3 HUP0301651A3 (en) | 2009-08-28 |
HU228999B1 true HU228999B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=26937956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0301651A HU228999B1 (en) | 2000-11-07 | 2001-11-05 | Indolylmaleimide derivatives |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1337527B1 (hu) |
JP (1) | JP4234426B2 (hu) |
KR (3) | KR100916613B1 (hu) |
CN (1) | CN1253449C (hu) |
AR (1) | AR035211A1 (hu) |
AT (1) | ATE445613T1 (hu) |
AU (3) | AU2002221810B2 (hu) |
BR (1) | BRPI0115193B1 (hu) |
CA (1) | CA2428133C (hu) |
CY (1) | CY1110564T1 (hu) |
CZ (1) | CZ307144B6 (hu) |
DE (1) | DE60140201D1 (hu) |
DK (1) | DK1337527T3 (hu) |
EC (1) | ECSP104578A (hu) |
ES (1) | ES2332770T3 (hu) |
HK (1) | HK1058789A1 (hu) |
HU (1) | HU228999B1 (hu) |
IL (3) | IL155618A0 (hu) |
MX (1) | MXPA03004037A (hu) |
MY (2) | MY139979A (hu) |
NO (1) | NO327427B1 (hu) |
NZ (2) | NZ525656A (hu) |
PE (1) | PE20020544A1 (hu) |
PL (1) | PL208794B1 (hu) |
PT (1) | PT1337527E (hu) |
RU (2) | RU2329263C2 (hu) |
SG (1) | SG159378A1 (hu) |
SI (1) | SI1337527T1 (hu) |
SK (1) | SK287919B6 (hu) |
TW (2) | TW200738687A (hu) |
WO (1) | WO2002038561A1 (hu) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200918046A (en) | 2002-04-03 | 2009-05-01 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
ES2312785T3 (es) | 2002-06-05 | 2009-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa. |
CA2488602A1 (en) | 2002-06-05 | 2003-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrrolines as kinase inhibitors |
GB0303319D0 (en) * | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2228069A1 (en) * | 2003-09-16 | 2010-09-15 | Garvan Institute Of Medical Research | Antagonists of protein kinase c-epsilon (pkcepsilon) and their use for the treatment of aberrant glucose metabolism associated therewith. |
US20070142401A1 (en) * | 2003-10-27 | 2007-06-21 | Novartis Ag | Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation |
JP2007510745A (ja) * | 2003-11-10 | 2007-04-26 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 縮合複素環式化合物 |
GB0401089D0 (en) * | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7691861B2 (en) | 2004-01-19 | 2010-04-06 | Novartis Ag | Indolymaleimide derivatives |
JP2007532506A (ja) * | 2004-04-08 | 2007-11-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 自己免疫疾患および拒絶反応の処置のためのタンパク質キナーゼc阻害剤 |
GB0410713D0 (en) * | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1819697B1 (en) | 2004-12-08 | 2012-08-01 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors |
GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507918D0 (en) | 2005-04-19 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20080207594A1 (en) | 2005-05-04 | 2008-08-28 | Davelogen Aktiengesellschaft | Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders |
GB0511060D0 (en) | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007006533A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
PT1940465E (pt) | 2005-10-26 | 2012-10-03 | Novartis Ag | Nova utilização para compostos de il-1 beta |
CA2933875C (en) | 2005-11-21 | 2018-06-26 | Novartis Ag | 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for use as a sole drug substance in the treatment of carcinoid tumors arising from the foregut, midgut, or hindgut |
GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
GB0613162D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008024734A2 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Novartis Ag | Use of pkc inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases |
AR063491A1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-01-28 | Novartis Ag | Modificaciones de cristal |
WO2008073770A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Novartis Ag | Use of pkc inhibitors in transplantation |
JP2010513386A (ja) | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ノバルティス アーゲー | キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体 |
EP2167493A1 (en) * | 2007-03-09 | 2010-03-31 | Novartis AG | Salts of 3- (1h-ind0l-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-i-yl) -quinazolin-4-yl]-pyrrole-2,5-di one |
BRPI0812040A2 (pt) | 2007-05-29 | 2014-10-21 | Novartis Ag | Indicações para terapia de anti-il-i-beta |
EP2198309A1 (en) * | 2007-09-27 | 2010-06-23 | Novartis Ag | Drug monitoring assay |
JP2011515068A (ja) | 2007-11-08 | 2011-05-19 | ノバルティス アーゲー | 慢性/硬化性同種移植腎症に対する遺伝子発現シグネチャー |
ATE535241T1 (de) * | 2007-12-05 | 2011-12-15 | Univ Mainz Johannes Gutenberg | Verwendung von 3-(indolyl)- oder 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimid-derivaten bei der behandlung von leukämie |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
US9752191B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-09-05 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy |
EP2343291A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-07-13 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
EP2338486A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-29 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma |
US8791100B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-07-29 | Novartis Ag | Aryl benzylamine compounds |
EP2552428A1 (en) | 2010-03-30 | 2013-02-06 | Novartis AG | Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
EP2474541A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Johannes- Gutenberg-Universität Mainz | Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
CN102153605B (zh) * | 2011-03-02 | 2014-02-19 | 福建省微生物研究所 | 一种咪唑立宾的提纯方法 |
UY34072A (es) * | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
KR20140025530A (ko) | 2011-06-27 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 |
GB201111427D0 (en) * | 2011-07-05 | 2011-08-17 | Amakem Nv | Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors |
KR20140058543A (ko) | 2011-07-08 | 2014-05-14 | 노파르티스 아게 | 신규 피롤로 피리미딘 유도체 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US8846712B2 (en) | 2011-09-12 | 2014-09-30 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013057711A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Novartis Ag | Quinazoline derivatives as pi3k modulators |
WO2013082282A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | lNOVARTIS AG | Anti-il-1beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease. |
EA029473B1 (ru) | 2011-12-15 | 2018-03-30 | Новартис Аг | Применение ингибиторов pi3k для лечения острой и церебральной малярии |
WO2013093850A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
PE20141598A1 (es) | 2011-12-22 | 2014-11-14 | Novartis Ag | Derivados de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina |
EP2847191B1 (en) | 2012-05-09 | 2016-06-15 | Sanofi | Substituted 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
WO2014072911A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Novartis Ag | Substituted indole derivatives |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
ES2669248T3 (es) | 2012-11-29 | 2018-05-24 | Novartis Ag | Combinaciones farmacéuticas |
CA2892921A1 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Centogene Ag | Use of maleimide derivatives for preventing and treating cancer |
CA2892927A1 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Centogene Ag | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
WO2015179773A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | The Scripps Research Institute | Tissue molecular signatures of kidney transplant rejections |
CA2920059A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
EP3327006B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
US10004732B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
US10443100B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-10-15 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection |
US11104951B2 (en) | 2014-05-22 | 2021-08-31 | The Scripps Research Institute | Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
AU2016308704B2 (en) | 2015-08-14 | 2019-06-20 | Novartis Ag | MDM2 inhibitors for treating uveal melanoma |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3187495A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-05 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment |
KR20180126467A (ko) | 2016-02-03 | 2018-11-27 | 갈데르마 리서치 & 디벨로프먼트 | 신규한 이방향족 프로피닐 화합물, 이것을 함유하는 약학 및 미용 조성물, 및 그 용도 |
WO2018175302A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure |
WO2018175340A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets |
JP7254076B2 (ja) | 2017-11-19 | 2023-04-07 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 |
AU2019209960B2 (en) | 2018-01-20 | 2023-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN110551103B (zh) * | 2018-05-30 | 2022-08-23 | 北京大学深圳研究生院 | 一种jak3选择性抑制剂 |
JOP20210298A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Provention Bio Inc | طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول |
JP2022534216A (ja) | 2019-05-23 | 2022-07-28 | ノバルティス アーゲー | Btk阻害剤の結晶形態 |
KR20230092863A (ko) | 2020-06-11 | 2023-06-26 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL7612609A (nl) | 1975-11-12 | 1977-05-16 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van 1,3-geoxyge- neerde 8(alpha)-ostratienen. |
NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
FR2637591B1 (fr) | 1988-10-11 | 1992-10-23 | Synthelabo | Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2002527419A (ja) * | 1998-10-08 | 2002-08-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | Gsk−3阻害物質としてのピロール−2,5−ジオン類 |
GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
DE60107857T2 (de) * | 2000-07-27 | 2005-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-Indolyl-4-Phenyl-1H-Pyrrol-2,5-Dion-Derivate als Glycogen Synthase-Kinase 3Beta Inhibitoren |
-
2001
- 2001-11-05 KR KR1020067017472A patent/KR100916613B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 IL IL15561801A patent/IL155618A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-05 AU AU2002221810A patent/AU2002221810B2/en not_active Ceased
- 2001-11-05 MX MXPA03004037A patent/MXPA03004037A/es active IP Right Grant
- 2001-11-05 CA CA002428133A patent/CA2428133C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 AR ARP010105176A patent/AR035211A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 AT AT01993604T patent/ATE445613T1/de active
- 2001-11-05 EP EP01993604A patent/EP1337527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 PE PE2001001093A patent/PE20020544A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 PL PL361409A patent/PL208794B1/pl unknown
- 2001-11-05 KR KR1020037005805A patent/KR100748386B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 WO PCT/EP2001/012785 patent/WO2002038561A1/en active Application Filing
- 2001-11-05 DK DK01993604T patent/DK1337527T3/da active
- 2001-11-05 CZ CZ2003-1266A patent/CZ307144B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 CN CNB018199925A patent/CN1253449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 KR KR1020087002849A patent/KR20080014934A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 EP EP09151894A patent/EP2070921A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-05 JP JP2002541095A patent/JP4234426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 NZ NZ525656A patent/NZ525656A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 SG SG200502844-4A patent/SG159378A1/en unknown
- 2001-11-05 HU HU0301651A patent/HU228999B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 SI SI200130954T patent/SI1337527T1/sl unknown
- 2001-11-05 ES ES01993604T patent/ES2332770T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 DE DE60140201T patent/DE60140201D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 SK SK546-2003A patent/SK287919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 PT PT01993604T patent/PT1337527E/pt unknown
- 2001-11-05 RU RU2003115429/04A patent/RU2329263C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 AU AU2181002A patent/AU2181002A/xx active Pending
- 2001-11-05 NZ NZ535616A patent/NZ535616A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 BR BRPI0115193A patent/BRPI0115193B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-06 MY MYPI20055681A patent/MY139979A/en unknown
- 2001-11-06 MY MYPI20015097A patent/MY127157A/en unknown
- 2001-11-07 TW TW096118830A patent/TW200738687A/zh unknown
- 2001-11-07 TW TW090127656A patent/TWI290553B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-28 IL IL155618A patent/IL155618A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-06 NO NO20032034A patent/NO327427B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 HK HK04100271.6A patent/HK1058789A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-01 AU AU2005202387A patent/AU2005202387B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-04-10 IL IL182428A patent/IL182428A0/en unknown
-
2008
- 2008-02-14 RU RU2008105345/04A patent/RU2008105345A/ru not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-25 CY CY20091101228T patent/CY1110564T1/el unknown
-
2010
- 2010-03-11 EC EC2010004578A patent/ECSP104578A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU228999B1 (en) | Indolylmaleimide derivatives | |
EP2468729B1 (en) | Novel indazole derivative | |
US7786123B2 (en) | Indolylmaleimide derivatives | |
KR101699991B1 (ko) | 신규의 아미노 아자헤테로시클릭 카르복사미드 | |
AU2008247442B2 (en) | Compounds and compositions as c-kit and PDGFR kinase inhibitors | |
US5585378A (en) | Composition containing an oxoindole compound | |
NO316753B1 (no) | Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser | |
AU2002221810A1 (en) | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors | |
CZ302359B6 (cs) | Triazolové slouceniny a jejich použití | |
NO336275B1 (no) | Forbindelse, angitt som quinazolinanalog som reseptor tyrosin kinaseinhibitor, anvendelse derav for fremstilling av et medikament, samt farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen | |
KR102607934B1 (ko) | 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 | |
AU2010247212B2 (en) | 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
WO2015011396A1 (fr) | Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
AU2002233706C1 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
WO2020219448A1 (en) | Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors | |
CN100402521C (zh) | 4-咪唑啉-2-酮化合物 | |
WO2008059238A1 (en) | Benzenesulfonamide compounds as edg-1 antagonists useful in the treatment of cancer | |
IE55312B1 (en) | Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2017525734A (ja) | 癌の治療において有用なイソキノリノン誘導体 | |
CN116600808A (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
JP7090069B2 (ja) | 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 | |
MXPA06013320A (es) | 2-esteril-4-oxazol-metanol-eteres y su uso como inhibidores de tirosina cinasa. | |
NO136494B (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Erratum | ||
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |