KR20180126467A - 신규한 이방향족 프로피닐 화합물, 이것을 함유하는 약학 및 미용 조성물, 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규한 화합물, 및 의학 또는 수의학에서 사용하기 위한 약학 조성물(특히, 피부과, 류마티스성, 호흡기, 심혈관 및 안과 질환) 또는 미용 조성물에 있어서의 그 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 이방향족 프로피닐 화합물, 이것을 함유하는 약학 및 미용 조성물, 및 그 용도
본 발명은 신규하고 유용한 공업 제품으로서의 이방향족 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의학 또는 수의학에서 사용하기 위한 약학 조성물 또는 미용 조성물에 있어서의 이러한 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 분화 및 증식 분야에서 현저한 활성을 가지며, 보다 특히, 각질화 장애와 관련된 피부과적 병태, 염증 및/또는 면역알레르기 성분과 관련된 피부과적 (또는 기타) 병태, 및 양성 또는 악성의 진피 또는 표피 증식의 국소적 및 전신적 치료에 적용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 광 유발성 또는 생활연령에 따른 피부 노화를 막기 위해, 또한 치유 장애를 치료하기 위해, 결합조직 퇴화 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 안과 분야에, 특히 각막 질환의 치료에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 신체 및 모발 위생을 위한 미용 조성물에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (I):
Figure pct00001
로 나타내어질 수 있으며, 상기 식에서,
* Ar은 하기 식 (a) 또는 (b)의 라디칼 중에서 선택되는 라디칼을 나타내고:
Figure pct00002
;
R5는 아래에 기재된 의미를 가지며,
* R1은 (i) 수소 원자,
(ii) -CH3 라디칼,
(iii) -CH2-O-R6 라디칼,
(iv) -O-R6 라디칼,
(v) -CO-R7 라디칼,
(vi) -S(O)tR9 라디칼
을 나타내고,
R6, R7, R9 및 t는 아래에 기재된 의미를 가지며,
* R2 및 R3은 수소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -OR6 라디칼 또는 -SR6 라디칼을 나타내고, R6은 아래에 기재된 의미를 가지며, R2와 R3이 함께, 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의로 치환되고/되거나 산소 또는 황 원자가 임의로 개재된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고,
* R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 라디칼 또는 -OR6 라디칼을 나타내고, R6은 아래에 기재된 의미를 가지며,
위 기재 전부에 있어서,
- R6은 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -O-CH3-R9 라디칼 또는 -CO-R9 라디칼을 나타내고, R9는 아래에 기재된 의미를 가지며,
- R7은
(a) 수소 원자,
(b) 저급 알킬 라디칼,
(c) 식:
Figure pct00003
의 라디칼(여기서, R' 및 R"은 아래에 기재된 의미를 가짐),
(d) -OR8 라디칼(여기서, R8은 아래에 기재된 의미를 가짐)
을 나타내며,
- R8은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아랄킬 라디칼 또는 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내고,
- R9는 저급 알킬 또는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 라디칼을 나타내고,
- R' 및 R"는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬 라디칼, 임의로 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 펩티드 또는 당 잔기를 나타내거나, 또는 함께 복소환을 형성하고,
- t는 0, 1 또는 2의 정수이다.
본 발명은 또한, R1이 카복실산 작용기를 나타내는 경우의 상기 일반식 (I)의 화합물의 염과, 상기 화합물의 광학 이성체 및 기하 이성체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 염의 형태로 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 또는 아연 또는 유기 아민 염이다.
본 발명에 따르면, 저급 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 헥실 라디칼을 의미한다.
1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼은, 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼을 의미한다.
모노하이드록시알킬 라디칼은 바람직하게는 2개 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 라디칼, 특히 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 또는 3-하이드록시프로필 라디칼을 의미한다.
폴리하이드록시알킬 라디칼은 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자와 2 내지 5개의 하이드록실기를 포함하는 라디칼, 예컨대 2,3-디하이드록시프로필, 2,3,4-트리하이드록시부틸, 2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기를 의미한다.
아릴 라디칼은, 바람직하게는, 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 또는 니트로 작용기로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 의미한다.
아랄킬 라디칼은, 바람직하게는, 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 또는 니트로 작용기로 임의로 치환된 벤질 또는 페네틸 라디칼을 의미한다.
알케닐 라디칼은, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 에틸렌 불포화를 갖는 라디칼, 예컨대 더 구체적으로 알릴 라디칼을 의미한다.
당 잔기는 특히 글루코스, 갈락토스 또는 만노스, 또는 글루쿠론산으로부터 유도된 잔기를 의미한다.
아미노산 잔기는 리신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유도된 잔기를 의미하고, 펩티드 잔기는, 보다 구체적으로, 아미노산의 조합으로부터 형성되는 디펩티드 또는 트리펩티드 잔기를 의미한다.
마지막으로, 복소환은 구체적으로, 위에서 정의된 것과 같은 C1-C6 알킬 라디칼 또는 모노- 또는 폴리하이드록시알킬로 4번 위치에서 치환될 수도 있는, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼을 의미한다.
R4 및 R5가 할로겐 원자를 나타낼 경우, 이것은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자이다.
본 발명의 범위 내의 상기 일반식 (I)의 화합물은 특히 하기 화합물들을 포함한다:
본 발명에 따르면, R5가 -OH를 나타내고, R7이 OR8 라디칼을 나타내고, R11이 -OR6 라디칼을 나타내고, R6 및 R11은 위에서 기재한 의미를 갖는 것인 일반식 (I)의 화합물이 더 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 치료 분야에 특히 적합하다:
Figure pct00004
Figure pct00005
1) 세포의 분화 및 증식을 수반하는 각질화 장애와 연관된 피부과적 병태의 치료, 특히, 심상성 좌창, 면포성 또는 다형 여드름, 주사(rosacea), 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 이차성 여드름, 예컨대 일광, 약물 유발성 또는 직업성 여드름의 치료;
2) 각질화 장애, 특히 어린선, 어린선형 상태, 대리어병(Darier's disease), 수장족저 각화증, 백반증 및 백반증형 상태, 피부 또는 점막(협부) 태선의 치료;
3) 염증 및/또는 면역알레르기 성분과 관련된 각질화 장애와 연관된 기타 피부과적 병태, 및 특히, 피부, 점막 또는 손발톱의 모든 형태의 건선, 및 건선성 관절염, 또는 피부 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피 또는 치은 비대증의 치료; 이 화합물은 각질화 장애를 나타내지 않는 특정 염증성 병태에도 사용될 수 있음,
4) 양성 또는 악성 여부, 바이러스 근원 여부에 관계없는 진피 또는 표피 증식, 예컨대 보통 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀양 표피이형성증(verruciform epidermodysplasia), 구강 또는 화상(florid) 유두종증 및 UV 방사선에 의해 유발될 수 있는 증식, 특히 기저 및 유극 세포 상피종의 치료,
5) 기타 피부과적 장애, 예컨대 수포성 피부병 및 교원병의 치료,
6) 특정 안과적 문제, 특히 각막 질환의 치료,
7) 광 유발성 또는 생활연령에 따른 피부 노화의 회복 또는 방지, 또는 색소침착 및 광선 각화증, 또는 생활연령 또는 광선 노화와 관련된 임의의 병리적 상태의 완화,
8) 국소 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유발되는 표피 및/또는 진피 위축의 반흔(stigmata) 또는 피부 위축의 임의의 다른 형태의 예방 또는 치료,
9) 치유 장애의 예방 또는 치료, 또는 튼살의 예방 또는 재생,
10) 피지선 기능 장애, 예컨대 여드름 또는 단순 지루와 관련된 과다피지분비의 방지,
11) 암 또는 전암 상태의 치료 또는 예방,
12) 관절염과 같은 염증성 질환의 치료,
13) 바이러스 근원의 임의의 피부 또는 전신 상태의 치료,
14) 탈모의 예방 또는 치료,
15) 면역 성분과 관련된 피부과적 또는 전신적 상태의 치료,
16) 죽상동맥경화증과 같은 심혈관계 질환의 치료.
상기에 언급한 치료 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 레티노이드 활성을 갖는 다른 화합물, 비타민 D 또는 그 유도체, 코르티코스테로이드, 안티-프리 라디칼, α-하이드록시 또는 α-케토 산 또는 이들의 유도체, 또는 이온 채널 차단제와의 조합으로 유익하게 사용될 수 있다. 비타민 D 비타민 또는 그 유도체는, 예를 들어, 비타민 D2 또는 D3 유도체, 특히 1,25-디하이드록시비타민 D3을 의미한다. 안티-프리 라디칼은, 예를 들어, α-토코페롤, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 유비퀴놀 또는 특정 금속 킬레이터를 의미한다. α-하이드록시 또는 α-케토 산 또는 이들의 유도체는, 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산 또는 이들의 염, 아미드 또는 에스테르를 의미한다. 마지막으로, 이온 채널 차단제는, 예를 들어, 미녹시딜(2,4-디아미노-6-피페리디노-피리미딘-3-옥시드) 및 그 유도체를 의미한다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 것과 같은 일반식 (I)의 1종 이상의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성체 중 하나 또는 그 염 중 하나를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 상기에 언급한 상태들의 치료를 위한 신규한 의약 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 1종 이상의 일반식 (I)의 화합물, 이것의 광학 이성체 중 하나 또는 이것의 염 중 하나를 약학적으로 허용되는 담체 중에 포함하며, 상기 조성물은 이것의 선택된 투여 방식에 적합한 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물은 장내, 비경구, 국소 또는 안내 투여될 수 있다.
장내 투여를 위해, 조성물은 정제, 경질 캡슐, 드라제, 시럽, 현탁액제, 용액제, 분말제, 과립제, 에멀션제, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 제어 방출을 가능하게 하는 지질 또는 폴리머 소낭의 형태로 존재할 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 조성물이 주입 또는 주사를 위한 용액제 또는 현탁액제의 형태로 존재하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 100 mg의 1일 용량으로, 1 내지 3회 투여량으로 투여된다.
국소 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물을 베이스로 한 약학 조성물이 더 구체적으로 피부 및 점막의 치료용으로 만들어지며, 그 후 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말제, 스왑(swab), 용액제, 겔제, 스프레이제, 로션제 또는 현탁액제의 형태로 존재할 수 있다. 이 약학 조성물은 또한 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 폴리머 소낭, 또는 제어 방출을 가능하게 하는 하이드로겔 또는 폴리머 패치의 형태로 존재할 수 있다. 또한 이러한 국소 조성물은 임상 적응증에 따라 무수물 또는 수성 형태로 존재할 수 있다.
안내 투여를 위해서는, 약학 조성물이 주로 점안제이다.
국소 또는 안내 용도를 위한 이들 조성물은 상기에 정의된 것과 같은 일반식 (I)의 1종 이상의 화합물, 또는 이들의 광학 또는 기하 이성체 중 하나 또는 이들의 염 중 하나를 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 5 중량%로 포함되는 농도로 함유한다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 또한 미용 분야, 특히 신체 및 모발 위생, 특히 여드름이 나기 쉬운 피부의 치료, 모발 재성장 및 탈모 예방을 위해, 유성 피부 또는 모발의 치료를 위해, 일광의 유해한 측면으로부터의 보호를 위해, 생리학적으로 건조한 피부의 치료를 위해, 광 유발성 또는 생활연령에 따른 노화의 방지를 위해 사용될 수 있다.
미용 분야에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 추가로, 레티노이드 활성을 갖는 다른 화합물, 비타민 D 또는 그 유도체, 코르티코스테로이드, 안티-프리 라디칼, α-하이드록시 또는 α-케토 산 또는 이들의 유도체, 또는 이온 채널 차단제와의 조합으로 유익하게 사용될 수 있으며, 이러한 다양한 제품들은 모두 상기에 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 1종 이상의 화합물 또는 이들의 광학 또는 기하 이성체 중 하나 또는 이들의 염 중 하나를 국소 적용하기에 적합하고 이들을 미용적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물에 관한 것이며, 상기 미용 조성물은 크림, 밀크, 로션, 겔, 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 지질 또는 폴리머 소낭, 또는 비누 또는 샴푸의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 미용 조성물 중의 일반식 (I)의 화합물의 농도는 전체 조성물에 대하여 0.001 중량% 내지 3 중량%로 포함되는 것이 유익하다.
본 발명에 따른 의약 및 미용 조성물은 또한 비활성 첨가제 또는 약력학적으로 또는 미용적으로 활성인 첨가제 또는 이들 첨가제의 조합, 특히 습윤제; 탈색소제, 예컨대 하이드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산; 연화제; 수화제, 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티암모르폴린 및 이들의 유도체 또는 우레아; 피지 억제 또는 여드름 억제제, 예컨대 S-카복시메틸시스테인, S-벤질-시스테아민, 이들의 염 또는 유도체, 또는 벤조일 퍼옥시드; 항생제, 예컨대 에리트로마이신 또는 이의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 이의 에스테르, 테트라사이클린; 항진균제, 예컨대 케토코나졸 또는 폴리메틸렌-4,5-이소티아졸리돈-3; 모발의 재성장을 촉진하는 제제, 예컨대 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노-피리미딘-3-옥시드) 및 이의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인 (5,4-디페닐-이미다졸리딘 2,4-디온); 비스테로이드성 항염증제; 카로티노이드, 및 특히, β-카로틴; 건선 억제제, 예컨대 안트랄린 및 이의 유도체; 및 마지막으로, 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리노산, 이들의 에스테르 및 아미드를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 풍미제, 보존제, 예컨대 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 안정화제, 수분 조절제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 유화제, UV-A 및 UV-B 필터, 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸하이드록시아니솔 또는 부틸하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다.
아래에서는, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 활성 화합물과 이러한 화합물을 베이스로 하는 다양한 구체적인 제제의 활성을 확인하기 위해 몇 가지 실시예를 제시하며, 이들은 설명을 위한 것으로 한정적인 것이 아니다.
실시예 1: 트랜스활성화 테스트
a) 테스트 원리:
Hela 세포에서의 아고니스트(활성화제)에 의한 수용체의 활성화는 기질의 존재 하에 빛을 발생시키는 리포터 유전자, 루시퍼라제의 발현을 유도한다. 따라서, 참조 안타고니스트의 존재 하에 세포를 인큐베이션한 후 발생된 발광을 정량함으로써 수용체의 활성화를 측정할 수 있다. 활성화제 생성물은 안타고니스트를 그 자리로부터 옮겨, 수용체가 활성화될 수 있게 한다. 그 활성은 발생된 빛의 증가를 정량함으로써 측정된다. 이 측정으로, 본 발명의 유용한 화합물의 활성화 활성을 결정한다.
이 연구에서, 수용체에 대한 분자의 친화력을 나타내는 상수를 결정한다. 이 값은 수용체의 기저 활성 및 발현에 따라 변동될 수 있으며, 이것을 겉보기 Kd(KdApp)라 한다.
이 상수를 결정하기 위해, 참조 리간드라 칭하기도 하는 참조 안타고니스트인 4-(5,5-디메틸-8-p-톨릴-5,6-디하이드로-나프탈렌-2-일에티닐)벤조산에 대한 테스트되는 생성물인 (4'-(3-하이드록시-프로필)-3'-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비페닐-4-카복실산 및 4'-(2,3-디하이드록시-프로필)-3'-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비페닐-4-카복실)산의 교차 곡선을 만들었다. 테스트되는 생성물은 10 가지 농도로 사용되고, 참조 안타고니스트는 7 가지 농도로 사용된다. (96웰 플레이트)의 각 웰에서, 세포를 한 농도의 테스트 생성물과 한 농도의 참조 안타고니스트와 접촉시킨다.
100% 대조군으로 칭하기도 하는 완전(full) 아고니스트 대조군인 (4-[2-(5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8 테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로페닐]-벤조산) 및 0% 대조군으로 칭하기도 하는 역(inverse) 아고니트스 대조군인 (4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸-페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조산)을 또한 측정한다.
이러한 교차 곡선에 의해, 테스트되는 생성물의 다양한 농도에서 참조 리간드의 AC50(수용체의 50% 활성화가 관찰되는 농도)를 결정할 수 있다. 이러한 AC50은 쉴드식(Schild equation)에 따르는 선을 플로팅함으로써 쉴드 회귀를 계산하는 데 이용된다("Quantitation in receptor pharmacology" Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7, 371-385).
아고니스트의 경우, 80% 활성화를 유도하는 참조 리간드의 농도에서 생성물 곡선을 플로팅함으로써 AC50을 계산한다. 얻어진 활성의 최고치에 해당하는 활성화의 백분율도 측정한다.
b) 재료 및 방법:
사용된 HeLa 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(리포터 유전자) 및RAR(α, β, γ) ER-DBD-puro를 포함하는 안정한 형질전환체이다. 이들 세포를 96웰 플레이트에 페놀 레드를 함유하지 않고 10% 탈지 우태 혈청이 보충된 100 ㎕ DMEM 배지 중에 웰당 10,000개 세포의 양으로 접종한다. 그 후, 플레이트를 37℃, 7% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션한다.
테스트되는 생성물, 참조 리간드 (4-(5,5-디메틸-8-p-톨릴-5,6-디하이드로-나프탈렌-2-일에티닐)-벤조산), 100% 대조군(100 nM 4-[2-(5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8 테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로페닐]-벤조산) 및 0% 대조군(500 nM 4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸-페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-3-옥소-프로페닐}-벤조산)의 다양한 희석액을 웰당 5 ㎕의 양으로 첨가한다. 그 후, 플레이트를 37℃, 7% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션한다.
웰을 뒤집어 배양 배지를 제거하고, 각 웰에 1:1 PBS(인산염 완충액)/루시퍼라제 혼합물을 100 ㎕ 첨가한다. 5분 후, 루미네선스 리더로 플레이트를 판독한다.
c) 결과:
하기 표에 겉보기 Kd 상수값을 기재하였다. 이들 값을 최상의 활성을 보여준 특허문헌 WO 99/10308의 화합물들의 값과 비교한다.
Figure pct00006
실시예 2
이 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 다양한 구체적인 제제를 예시한다.
A- 경구 투여
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 7에서 제조된 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 인산이칼슘 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g
- 탈크 0.010 g
- 스테아르산마그네슘 0.005 g
(b) 5 ml 앰플의 경구 현탁액제
- 실시예 3에서 제조된 화합물 0.001 g
- 글리세린 0.500 g
- 70% 솔비톨 0.500 g
- 사카린나트륨 0.010 g
- 메틸 파라하이드록시벤조에이트 0.040 g
- 풍미제 qs
- 정제수 qs 5 ml
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 6의 화합물 0.500 g
- 전호화 전분 0.100 g
- 미정질 셀룰로스 0.115 g
- 락토스 0.075 g
- 스테아르산마그네슘 0.010 g
(d) 10 ml 앰플의 경구 현탁액제
- 실시예 2의 화합물 0.200 g
- 글리세린 1.000 g
- 70% 솔비톨 1.000 g
- 사카린나트륨 0.010 g
- 메틸 파라하이드록시벤조에이트 0.080 g
- 풍미제 qs
- 정제수 qs 10 ml
B- 국소 투여
(a) 연고
- 실시예 9의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액체 바셀린(Vaseline) 오일 9.100 g
- 실리카(DEGUSSA에서 시판하는 "Aerosil 200") 9.180 g
(b) 연고
- 실시예 10의 화합물 0.300 g
- 코텍스 화이트 바셀린(Codex white Vaseline) 100 g
(c) 비이온성 유중수 크림
- 2-하이드록시-4-[3-하이드록시-3-(3-tert-부틸-4-하이드록시페닐)]-1-프로피닐벤조산 0.100 g
- 유화성 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의 혼합물(BDF에서 시판하는 무수 유세린(Eucerin)) 39.900 g
- 메틸 파라하이드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라하이드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수: qs 100 g
(d) 로션
- 실시예 8의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400) 69.900 g
- 에탄올(95%) 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 7의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일(RHONE-POULENC에서 시판하는 "Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일(GOLDSCHMIDT에서 시판하는 "Abil 300.000 cst") 100 g
(f) 비이온성 수중유 크림
- 실시예 3의 화합물 1.000 g
- 세틸 알코올 4.000 g
- 글리세롤 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 쉐어 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라하이드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라하이드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수: 100 g

Claims (17)

  1. 하기 일반식 (I)에 해당하는 것을 특징으로 하는 이방향족 프로피닐 화합물 및 이의 염, 광학 및 기하 이성체:
    Figure pct00007

    상기 식에서,
    * Ar은 하기 식 (a)∼(e)의 라디칼 중에서 선택되는 라디칼을 나타내고:
    Figure pct00008
    ;
    R5는 아래에 기재된 의미를 가지며,
    * R1은 (i) 수소 원자,
    (ii) -CH3 라디칼,
    (iii) -CH2-O-R6 라디칼,
    (iv) -O-R6 라디칼,
    (v) -CO-R7 라디칼,
    (vi) -S(O)tR9 라디칼
    을 나타내고,
    R6, R7, R9 및 t는 아래에 기재된 의미를 가지며,
    * R2 및 R3은 수소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -OR6 라디칼 또는 -SR6 라디칼을 나타내고, R6은 아래에 기재된 의미를 가지며, R2와 R3이 함께, 인접한 방향족 고리와 함께, 메틸기로 임의로 치환되고/되거나 산소 또는 황 원자가 임의로 개재된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고,
    * R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 라디칼 또는 -OR6 라디칼을 나타내고, R6은 아래에 기재된 의미를 가지며,
    위 기재 전부에 있어서,
    - R6은 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, -O-CH3-R9 라디칼 또는 -CO-R9 라디칼을 나타내고, R9는 아래에 기재된 의미를 가지며,
    - R7은
    (a) 수소 원자,
    (b) 저급 알킬 라디칼,
    (c) 식:
    Figure pct00009
    의 라디칼(여기서, R' 및 R"은 아래에 기재된 의미를 가짐),
    (d) -OR8 라디칼(여기서, R8은 아래에 기재된 의미를 가짐)
    을 나타내며,
    - R8은 수소 원자, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아랄킬 라디칼 또는 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내고,
    - R9는 저급 알킬 라디칼 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R' 및 R"는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리하이드록시알킬 라디칼, 임의로 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기 또는 당 잔기를 나타내거나, 또는 함께 복소환을 형성하고,
    - t는 0, 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 아연 또는 유기 아민의 염인 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 헥실 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 모노하이드록시알킬 라디칼이 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 또는 3-하이드록시프로필 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리하이드록시알킬 라디칼이 2,3-디하이드록시프로필, 2,3,4-트리하이드록시부틸, 2,3,4,5-테트라하이드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 라디칼이 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 또는 니트로 작용기로 임의로 치환된 페닐 라디칼인 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아랄킬 라디칼이 하나 이상의 할로겐 원자, 하이드록실 또는 니트로 작용기로 임의로 치환된 벤질 또는 페네틸 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알케닐 라디칼이 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 에틸렌 불포화를 갖는 라디칼, 특히 알릴 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 당 잔기가 글루코스, 갈락토스, 만노스 또는 글루쿠론산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 잔기가 리신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유도된 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 잔기가 디펩티드 또는 트리펩티드 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 복소환 라디칼이, C1-C6 알킬 또는 모노- 또는 폴리하이드록시알킬 라디칼로 4번 위치에서 임의로 치환된, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00010

    Figure pct00011

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R4가 수소 원자, -OH 기 또는 -OR6 기를 나타내고, R5가 수소 원자 또는 -OH 기를 나타내며, R1이 -CO-R7 라디칼을 나타내고, R7이 OR8 라디칼을 나타내는 것을 추가로 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것인 화합물.
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