TWI290553B - Indolylmaleimide derivatives - Google Patents

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TWI290553B
TWI290553B TW090127656A TW90127656A TWI290553B TW I290553 B TWI290553 B TW I290553B TW 090127656 A TW090127656 A TW 090127656A TW 90127656 A TW90127656 A TW 90127656A TW I290553 B TWI290553 B TW I290553B
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methyl
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Rainer Albert
Nigel Graham Cooke
Sylvain Cottens
Claus Ehrhardt
Jean-Pierre Evenou
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Novartis Ag
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1290553 五、發明説明（3 ) 喊唉基，如喊症-1-基，3-或4-喊淀基’高喊淀基，喊p井基， 高喊啩基，嗎福淋-4-基，咪唑啶基，吡咯基或吡p各淀基， 視所需經取代；如單一或多取代《當雜環殘基被取代，此 可在一個以上的環碳原子上及/或可在環氮原子上（若有 的話）。在環碳原子上之取代基實例包括如，Cl 4境基，如 CH3 ; C3·6環烷基，如環丙基，視所需進一步為c1-4垸基所 取代；其中P是卜2或3，較好是i ; cf3 ;鹵；0h ; NH2 ; -ch2-nh2 ; -CH2-OH ;哌啶-1-基；或吡咯唉基。在 環氮原子上之取代基實例如Ci·6烷基；醯基，如R，x_c〇其 中R X是Η ’ CI.6燒基或苯視所需為C!·4燒基，c 1-4、燒氧基或 胺基所取代，如甲醯基；C3·6環烷基；Cs 6環烷基_Ci 4燒 基，苯基；苯基-C!·4^基如芊基；雜環殘基，如上文所揭 示’如苯族雜環殘基含有1或2氮原子；或式殘基 -R21-Y9 (β) 其中^^是匸^4伸燒基或C2.4伸燒基為〇所中斷，且γ，是 OH，NH2，烷基）或 n(CN4烷基）2。 C2-4伸烷基為〇所中斷，可為如：。 當％狀氮上之取代基是雜環殘基，其可為五或六員飽 和，不飽和或芳族雜環，含有1或2個雜原子，較好選自Ν， Ο及S。實例包括3-或4-ρ比淀基，旅淀基，如喊淀_丨·基， 3_或4-哌啶基，高哌啶基，哌畊基，高哌畊基，喊淀基， 嗎福啉-4-基，咪唑基，咪唑啶基，吡咯基或吡咯啶基。 當Ra是經取代的CN4烷墓，取代基較好在末端碳原子上。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7
1290553 五、發明説明（6 ) 或num所形成的，可以是不對稱的，且可有〇-或[-構 型。應了解，本發明涵蓋所有的對映體及其混合物。類似 的考量應用至起始物，如上述可呈現不對稱碳原子。 在式I化合物中，以下意義較好個別地或在任何的次組 合中： !· Ra是 Η或 CH3 ; 2· Rb是 Η ; 3·環Α未經取代；或為甲基在7位置上取代； 4:， 4·較佳的雜環殘基，如*NRuRi7所形成的，如哌畊_卜 基視所需N-取代，如為Cl.4烷基，ω_羥基烷基， ω-二甲胺基-Ci·4烷基，C5·6環烷基，c1-4烷基—Cw環烷 基，芳族雜環殘基含有1或2個氮原子，如吡啶基或嘧 呢-2-基，或式冷殘基，如上文所定義及/或視所需c-取代，如為CH3，如在2位置及/或3及/或5及/或6及/或 2,2或3,3，或為，如在2或3位置上；哌畊-1-基 視所需C取代，如在4位置上，為NH2，-CH2-NH2或哌 啶-1-基，或在位置3，如為OH或NH2 ;或吡咯啶基視 所需在3位置上為OH或NH2所C-取代； 5. Ri8iH或 CH3 ; 6. 11。是CU4伸烷基或Cm伸烷基其中末端CH2為CRxRy所 取代，其中Rx&Ry-起形成-CH2-CH2-; 7. X是 Ο ; 8·式（α )基團是-0-CH2-CH2-Y ; 本纸乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290553 A7 B7 五、發明説明（7 ) 9. R19及R20各自是Η，Cm烷基，如甲基，Cw烷基在末 端碳原子上為OH所取代，如-CH2-CH2-OH或環丙基； 10·較佳之雜環殘基，如由NR19R2G所形成是如哌畊-1-基视 所需為Cle4烷基所N-取代，或式召殘基；哌啶-1-基； l-(Ci.4燒基）-喊症-3-基；3-或4-ρ比咬基；咪峻基；p比 哈咬基，或嗎福琳-4-基； 1 1 · Ri，R4，R7，R8，Rn或R14各自獨立，是l_N-甲基-喊 啶-4-基；4_甲基-哌畊-1-基；4·甲基-1-高哌畊基；4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基；或-X，-Ci，2或3-伸烷基-NR19R20 , 其中X’是直接之鍵結，0或NH; 12·在式（a)殘基中，R2及&各自是η或112及113之一是η且另 一者是 F，Cl，CH3，OH，〇CH3 或 CF3 ; 13·在式（a)殘基中，R2S〇H ; 14_在式（b)殘基中，R5及116各自或是η，或R5&r6之一是η 且另一者是F，Cl，CH3，〇CH3 或 CF3 ; 15·在式（b)殘基中·，R4是式（α )基團或NR16R17 ; 16.在式（d)殘基中’ R9及R10各自或是η或汉9及尺1〇之一是η 且另一者是F，Cl，CH3，〇CH3或CF3 ;較好r1〇是Η且 R9在5，6，7或8位置上，較好在6位置上； 17·在式（e)殘基中，尺丨2及11丨3各自是η ; 18·在式（e)殘基中，R12&R13之一是η且另一者是F，cl, CH3，OCH3或 CF3.; 當E是-N=且G是-CH=，較好R"是H且Ri2在6或7位置； 當E是-CH=且G是-N=,較好R"是η且Ru在7位置； -10 · 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ------- 1290553
A7 B7 五、發明説明（8 ) 19_在式（f)殘基中，R15是Η，CH3或C1，如在5或6位置上； 20. 在式（f)殘基中，11’15是1·!或CH3，如在位置5上，較好是 Η ； 21. R是式（d)基團，（e)或（f)。 本發明也包括製備式I化合物之方法，此方法包括 a)反應式II化合物 (II) 其中Ra，Rb及環A如上文所定義， 與式III化合物 R-CH2-CO-NH2 (III) 其中R如上文所定義， b)反應式IV化合物 〇
其中Ra，Rb及環A如上文所定義， 與式V化合物 R-CO-CO-OCH3 (V) -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂
1290553 A7 B7 五、發明説明（9 ) 其中R如上文所定義，或 C)將式I化合物中之取代基Ri，R4，r7 , r8，Rn或R14轉 化成另一取代基Rl，R4，R7 , r8，Rn或Ri4 且當必要時’將所得之呈自由態型式之j化合物轉化成鹽 型’或反之亦然，依所適當的。 製法步驟a)及b)可在強鹼，如t-BuOK存在下合宜地達 成。當式III或V化合物含有〇H基，其不應參與於所使用之 反應，此OH係呈保護型式^ 0H_保護基可依技藝中已知方 法移去’在縮合作用步驟a)或b)未了時。製法步驟c)可依 已知方法進行：如，當Rl，r4，r7 , r8，Rn或Ri4含有終 OH基，此〇H基可以欲求的-NR16R174 -NR19R2()取代。 式II化合物之製備，係將相當的啕哚化合物與草醯基齒 反應，如氯化物，或與單烷基單醯氯在鹼性條件下反應， 如實例2 8中所揭示。 式III或V化、合物，充作起始物使用，可依已知方法製備， 如分別在式III，或V，化合物中引入欲求的取代基Rl，R4 , R7，R8 , Rl 1 或 R"， R，-CH2-CO-NH2 (III，） R，，-CO-CO-OCH3 (v，） 其中R’或R”各自是分別的式（a)，（b)，（c)，（d)，（e)4(f) 基團，其各自含離去基，如鹵，以取代Ri，R4 , R7 , , R11或R14。另外，式111化合物中R是式（a)，（b)或（c)基團， R!，R4或R7可為式（α )基團，可依已知方法製備，係將式 ΙΙΓ化合物，其中R’分別是式（a)，（b)或（c)基團，其各自含
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（10 ) 有OH以取代Ri，R4或R7，與式Xa-X-Rc-Y化合物反應，其 中Xa是離去基，如C1，且X，1或γ如上文所定義。 式I化合物，其中R是式（e)基團，其中E是·N=，G是-CH= 且Rh是-〇-Rc-Y或-S-Re-Y，也可將式π化合物，如上文所 定義，與式ΠΙ’化合物一起反應，其中R，是（e，）基團
其中尺^及！^3如上文所定義，且乂3是離去基，如鹵，並加 上式VI化合物 R’iiH (VI) 其中R’ 11是- 0-Rc-Y或- S-Rc-Y。此反應可依已知方法進 行，如下實例28所揭示。 式I化合物，其中R是式（d)或（f)基團，其中R^tRi4是 -0-Re-Y或-S-Rc-Y，也可由式π化合物，如上文所定義， 與式ΙΙΓ化合物反應，其中R”是式（d，）基團，
其中R9，R10，R15及R’u如上文所定義，且Xa是離去其， 如鹵，並加上式VI’化合物 A-H (VI) 其中A是·0-Rc-Y或-S-Rc-Y。此反應可依已知方法進行。 -13 - 本纸張尺度適用㈣S轉準(CNS) Αϋ(21()X297公釐)----- 1290553
或 迄今起始物之產製並不特別描述， ^ 可以類似技藝之已知方法製備，戈如合物是已知的， 以下實例用以說明本發明 下文所述。
RT =室溫 THF =四氫呋喃 FCC =快速管柱層析 TBAF =四丁銨化氟 BINAP =2,2’-雙（二苯膦基 實例1 : 3-(1·Η·-沔丨 口木-3 -基）-4-[3-(2 基）-5-羥基·苯基]-吡咯_2,5_二酮 400毫克（0.58毫莫耳）3·(1·Η·-啕哚·3 |」Γ ”衣·3-基）·4-[3-(2-甲烷 績酿氧基·乙氧基）-5-三苯基甲氧基·苯基卜比嘻·2 $-二綱 於5毫升33%二甲胺於乙醇之溶液，在RT下攪拌一’夜。反 應混合物以乙酸乙酯稀釋。生成的混合物以飽和的碳酸氫 鈉飽和水溶液洗滌。分層，水層以三份乙酸乙酯萃取。混 合物的有機；春液以飽和的鹽水洗條，在無水硫酸納上乾 燥’過濾及減壓濃縮。殘留物經由矽膠過滤（7〇 : 30乙酸 乙酯/甲醇）可生成3·(·1·Η，吲嗓-3-基）-4-[3-2-二甲胺基-乙 乳基]-5 -二苯基甲氧基-尽基]-p比洛-2,5 -二嗣，可立即用於 下一步驟勿需進一步純化。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（12 ) 對 370 亳克（0.58 亳莫耳）3-(1·Η·4| 哚-3-基）-4-[3_(2_二 甲胺基-乙氧基）-5-三苯基甲氧基-苯基]-吡咯·2,5·二_於5 毫升甲醇之溶液，加入251毫克（1·46毫莫耳）對於一甲苯續 酸。在室溫下攪拌2小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋，再 以飽和的碳酸氫納水溶液洗滌。水層以三份乙酸乙酿萃 取。混合的有機層以飽和的鹽水洗蘇，於無水硫酸鈉上乾 燥’過遽並減壓濃縮。殘留物以管柱層析純化，在碎膠上 (7 : 3乙酸乙酯/甲醇）可生成標題化合物呈橘色泡沐。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.89 (s，1Η)，1ΐ·〇〇 (s，1Η)， 9·45 (s，1Η)，7·98 (s，1Η)，7.43 (d，J=8.0 Ηζ，1Η)，7·08 (t.， J=7.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.34 (s, 1H)，6.30 (s，1H)，3.69 (t，J=5.9 Hz，2H)，2.35 (t，J=5.9 Hz， 2H)，2.06 (s，6H); MS (EI，陰離子化作用）m/z 390 [M-H]·， (EI，正離子化作用）m/z 392 [M+H] + 3-(1·Η·_吲哚-3-基）-4-[3-(2-甲燒績醯氧基-乙氧基經 基-苯基]-吡咯二酮，充作起始物，可如下製備： a) [3-(2-二異丙基碎氧基-乙氧基）-5-經基-苯基]-醋酸甲酿 9.39克（51.5毫莫耳）（3,5-二經基-苯基）-醋酸甲g旨（依υ· Eder, G. Sauer, G. Haffer, G. Neef, R. wiechert, US 4,066,674製備），11.38克（61.8毫莫耳）1-溴-2-三異丙基矽 烷氧基-乙烷及14.50克（51.5毫莫耳）碳酸铯之混合物，在 RT下攪拌1小時，於6Q°C下再1小時。反應混合物再以飽和 的碳酸鈉水溶液處理，及以乙酸乙酯萃取。分層，有機層 以飽和的碳酸鋼水溶液洗三次。水層混合，再以乙酸乙醋 -15 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂
線 1290553 A7 B7 五、發明説明（13 ) 萃取三次。混合的有機溶液再以飽和的鹽水洗滌，乾燥， 過滤及減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化（85 :丨5己 坡/乙酸乙酿’再來是70 : 30己烷/乙酸乙酯，最好是純乙 酸乙酯）可生成上述標題化合物，呈黃色油。 MS(EI，陰離子化作用）πι/ζ381[Μ-Η]·，（ΕΙ，陽性離子化 作用）m/z 405 [M+Na] + b) 2-[3-(2-三異丙基矽氧基-乙氧基）-5_羥基-苯基乙醯胺 3.9克（10.2毫莫耳）步驟a)化合物及4〇毫升濃氨水之混合 物，在RT下攪拌2天，且溶劑在減壓下移去。殘留物溶於 乙酸乙酯’並經矽膠過濾。濾液在減壓下減量。殘留物溶 於少量乙酸乙酯中，再加入正-己烷，此時欲求的產物可 結晶，可生成上述標題化合物，此在過濾及乾燥之後。 MS (EI，陰性離子化作用）m/z 366 [M-H]·，（EI，陽性離子 化作用）m/z 390 [M+Na] + c) 2-[3-(2-三異丙基矽氧基-乙氧基三苯基甲氧基-苯 基]-乙醯胺 1.6克（4.38毫莫耳）化合物b)，3_7克（13.27毫莫耳）三苯氯 甲烷，3.7毫升（26·69毫莫耳）三乙胺及535毫克（4 38毫莫耳） 二甲胺基吡啶於50毫升二氯甲烷之溶液，在室溫下授掉2 小時。加入-飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物再以三份乙酸乙 酯萃取。混合的有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液洗務二 次’以飽和的鹽水洗一次’在無水硫酸鋼上乾燥，過減及 減壓濃縮。殘留物以管柱層析在矽膠上純化（丨：2正_己燒 /乙酸乙酯，繼以100%乙酸乙酯）可生成標題化合物c)，呈 -16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公#) 1290553 A7 B7 五、發明説明（14 ) 白色泡沫。1H NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 7.46-7.20 (m， 16Η)，6.81 (s，1Η)，6·38 (s5 1Η)，6·28 (s，1Η)，5·92 (s，1Η)， 3·81 (dd，J=4.5, 4.7 Hz，2H)，3.68 (dd，J=4.5, 4.7 Hz，2H)， 3.13 (s，2H)，1.11-0.91 (m，21H); MS (EI，陰性離子化作用) m/z 608 [M-H]-，（EI，陽性離子化作用）m/z 632 [M+Na] + d) 3-(1·Η·-ρ5丨嗓-3 -基）-4-[3-(2-三異丙基碎氧基-乙氧 基）·5-三苯基甲氧基-苯基]•吡咯-2,5-二酮 2.5克（4.12毫莫耳）化合物c)及1，3克（6.40毫莫耳）（ι.η·-吲哚-3-基）-酮基-醋酸甲酯於18毫升THF之攪摔溶液，加入 20.6毫升（20.6毫莫耳）的t-BuOK於THF之1M溶液，在室溫 下。反應混合物加熱至60°C，歷45分鐘，再令其冷卻至RT。 加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，且生成之混合物以乙酸乙酯 稀釋。分層，水層以乙酸乙酯萃取三次。混合的有機溶液 以飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌二次，再以飽和的鹽水洗一 次，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，及減壓濃縮。殘留物以 矽膠管柱層析純卑（2 : 1正-己烷/乙酸乙酯，繼以100%乙 酸乙酯）可生成標題化合物d)，呈橘色泡沫。iH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.90 (s，1H)，10.95 (s，1H)，7.93 (s， 1Η), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 15H), 7.11 (dd, J=7.4, 7.6 Hz，1H)，6.74 (t，J=7.6 Hz，1H)，6.56 (s，1H)，6·33 (s，1H)，6.16 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.07 (t，J=2.1 Hz，1H)，3.65 (dd，J=4.1，5.1 Hz，2H)，3.39 (m，2H)，1.04-0.87 (m，21H); MS (EI，陰性離子化作用）m/z 761 [M-H]·，518 [M-Ph3C]· (EI， 陽性離子化作用）m/z 785 [M+Na] + -17 - 1290553 A7 _________Β7 ____ 五、發明説明（15 ) e) 3-(1·Η·-啕哚-3-基）-4_[3·(2·羥基-乙氧基三苯基甲 氧基-苯基]比哈_2,5 -二嗣 對1.8化合物d)於15毫升THF之攪拌，冷卻（〇°C )溶液中， 加入7.1毫升（7.1毫莫耳）的1M TBAF於THF之溶液。45分鐘 後’加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，且生成之混合物以乙酸 乙醋稀釋。分層，水層以三份乙酸乙酯萃取。混合的有機 層以飽和的碳酸氫鋼水溶液洗二次，以飽和的鹽水洗一 次’在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮（減壓下）。殘留物 以管柱層析在矽膠上純化（1 ·· 1正-己烷/乙酸乙酯）可生成 標題化合物e)呈橘色泡沫。 1H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.89 (s，1H)，10.95 (s，1H)， 7.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m5 15H)，7.13 (dd，J=7.4, 7.6 Hz，1H)，6.77 (dd，J=7.2, 7·8 Hz， 1H)，6·51 (s，1H)，6·34 (s，1H)，6.20 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.08 (t， J=2.1 Hz，1H)，4.66 (s，1H)，3.37 (s，4H); MS (EI，陰性離子 化作用）m/z 605 [M-H]·，362 [M-Ph3C]·， （EI，陽性離子 化作用）m/z 629 [M+Na] +，645 [M+K] + f) 3·(1·Η··ρ5|嗓-3 -基）-4-[3-(2-甲燒績酿氧基-乙乳基）-5-三苯基甲氧基·苯基]-p比嘻-2,5-二酮 化合物e)，1.0克（5.74毫莫耳）甲烷磺酐及0.76毫升（9.42 毫莫耳）吡啶於20毫升THF之混合物在室溫下攪摔1小時。 加入飽和的碳酸氫鋼水溶液，且生成之混合物以乙酸乙酉旨 稀釋。分層，水層以三份乙酸乙酯萃取。混合的有機層以 飽和的碳酸氫鈉水溶液洗二次，以飽和的鹽水洗一次’在 -18 - 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 _B7_._ 五、發明説明（16 ) 無水硫酸鈉上乾燥，過濾及減壓濃縮。殘留物在矽膠上管 柱層析純化（1 : 2正·己烷/乙酸乙酯，繼以1 00%乙酸乙酯） 以生成標題化合物f)，呈橘色油。 式X:化合物
其中R!及R2如表1中所定義，可以下列實例1步驟製備，但 利用適合的起始物。不含有OH取代基之起始物，可如實 例1所示般在無保護步驟下製備。 表1 實例 Ri r2 Rs R4 M.S.數據 2 OH Η Η Η Μ+304 3 -0-(CH2)rN(CH3)2 Η Η Η ΜΗ+390 4 -0-CHr4-吡啶基 Η Η Η ΜΗ" 396 5 -0-CHr3-吡啶基 Η Η Η ΜΗ+396 6 -0-CHrCHr0H Η Η Η 1VT348 7 -0-CH2-CHr 哌啶-1-基 Η Η Η ΜΗ+416 8 -OCH2_-CHr(4-甲基-哌畊-1 -基） Η Η Η ΜΗ+431 9 -0-CHrCHr(嗎福啉-4-基） Η Η Η ΜΗ+418 10 -0-CHrCHr [4-(2-羥乙基)-哌 口井-1-基] Η Η Η ΜΗ+ 461 11 -0-CHrCHr(咪唑-1-基） Η Η Η ΜΗ^399 -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290553 A7 B7 五、發明説明（17 ) 12 -0-CH2-CHrN(CH3)2 Η Η H MH+376 13 -0-CHrCHrN(CH3) 1 HO-CHrCH2 Η Η H MH+406 14 -0-CHrCHrN(芊基） 1 HO-CHrCH2 Η Η H MH+482 15 -0-CHrCHrN(CHrCHr0H)2 Η Η H MH+436 16 -0-CHr CHr(吡咯啶-1 -基） Η Η H MH+402 17 -0-CH2-(l-甲基-17辰 0井-3-基） Η Η H MH+416 18 -CHrN(CH3)2 Η Η H MH+346 19 -0-CHrCHrN(CH3)2 -0-CHrCH3 Η H M+419 20 -0-CHrCHrN(CH3)2 -O-CH3 Η H MH+406 21 *甲基♦木1-基） Η -o-ch3 H (M+H)+ 417 22 并甲基4+1-基） Η Η H (M+H)+ 387 23 何基Y终14) Η ch3 H (M+H)+ 401 24 甲基旅吩1-基） Η ch3 H (M+H)+ 401 25 并甲基Y终1-基） Η ch3 ch3 (M+H)+ 415 26 *甲基冷私基） Η Cl H (M+H)+ 421 27 仵甲基-展私基） Η Cl ch3 (M+H)+ 435 實例28 : 3-Π.Η.41哚-3-基）-4-[3-(2-二甲胺基-乙氧基）- 裝 訂
線 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290553 A7 ______B7 五、發明説明（18 ) 茶-1-基]-p比咯·2,5·二酮
2.10克（4.41毫莫耳）-3-(1.11.-4|嗓-3-基）-4-[3-(2-甲燒1續 酶氧基-乙氧基）莕_1_基]-吡咯·2,5-二酮於20毫升33%二甲 胺於乙醇溶液之懸浮液，在室溫下攪摔一夜。溶劑在減壓 下移去，產物自1 : 1乙腈/水中結晶，過濾，並以1 : 1乙 月月/水，二乙醚及正-己烷洗滌。此步驟可生成標題化合物， 王紅橘色晶狀固體。
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (s, 1Η)? 11.13 (s5 1H) 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H)5 7.47 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H)5 6.92 (dd, J=7.4, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=7.4, 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J=8.2 Hz, 1H)5 4.16 (m, 2H), 2.63 (dd, J=5.5, 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d6，100 MHz) δ 173.3，173.2，156.3，137.1，136.6, 135.3, 132.2, 131·6, 128.6, 128.1，127.7，127.3，126.4，125 6 124.7, 122.8, 121.9, 121.3, 120.7, 1 12.9, 109.2, 105,9, 66.8, 58.4, 46.6; IR (KBr) 3244, 1698, 1629, 1597, 1220, 1039. 3-(1.11.-峭哚-3-基）-4-[3-(2-甲烷磺醯氧基-乙氧基）-茶-1-基]-p比洛-2，5 ·二嗣’充作起始物可如下製備·· a) 1-溴-3-(2-三異丙基矽氧基-乙氧基）·茶 4.38 克（19.6 毫莫耳）1-溴-莕-3 -醇（依 m.S· Newman，V. -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 --- -B7五、發明説明" Sankaran, D.R. 〇is〇n, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3237-324/的步驟製備），552克（196亳莫耳口-溴―^三異丙基矽 烷氧乙燒，13.56克（98.1毫莫耳）碳酸鉀及丨45克（3 9毫莫 耳）四丁。基銨化碘於50毫升二甲替甲醯胺之攪捽混合物加 熱至60 C，歷4小時。再加入額外的〇 55克（2 〇毫莫耳 溴-2-三異丙基矽烷氧基-乙烷，並繼續攪拌於6〇β(：下再ι 小時’之後由TLC分析顯示1 -溴·萘_3 -醇已完全消耗。令 混合物冷卻至室溫，再加鹽。生成之溶液以乙酸乙酯萃 取。有機落液以鹽水洗二次，混合的水層再以乙酸乙酯萃 取。有機層混合，乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。油狀棕 色殘留物以管柱層析在矽膠上純化（97 5:2 5正·己烷/二乙 醚）可生成上述標題化合物呈棕色固體。 b)酮基-[3-(2-三異丙基矽氧基-乙氧基^莕-丨·基卜醋酸甲 酯 對1.59克步驟a)化合物，於15毫升thF之擾掉，冷卻 的（-78°〇溶液，加入2.6毫升（4.13毫莫耳）的正411]11/正-己 烷之1 ·6 Μ溶液。生成之混合物攪拌丨小時，再逐滴加入於 5毫升THF之二甲基草酸酯886毫克（7.50亳莫耳）溶液。反 應混合物在_78°C下攪拌30分鐘，將之加溫至〇t：，並在該 溫度下繼續揽摔3小時《之後，加入又132亳克（1 12毫莫耳） 二甲基草酸酯於1毫升THF。繼續在〇<t下再授拌丨小時， 反應加飽和的氯化按水溶液驟冷。加入乙酸乙醋，並分 層。有機層以飽和的鹽水洗二次。水層混合，並以乙酸乙 酯萃取一次以上。混合的有機溶液乾燥，過濾並在減壓下 濃縮。殘留物以矽膠管柱層析純化（95 : 5正-己垸/二乙酸） -22 - i纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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線 1290553 A7 B7 五、發明説明（20 ) 可生成上述標題化合物，呈黃油狀。 c) 3-(1·Η·-θ丨嗓-3 -基）-4-[3-(2-三異丙基石夕燒氧基-乙氧 基）-奈-1-基]〇比嘻-2,5-二嗣 對1.070克步驟b)化合物及0.436克（2.50毫莫耳）2-(1 ·Η·-<嗓-3·基）-乙酿胺於10¾升THF之溶液，在RT下加入12.5 毫升（12.5毫莫耳）1M反應BuOK於THF之溶液。一旦完全加 完，混合物加熱至60°C歷4小時，再令其冷卻至室溫。加 入飽和的碳酸氫鈉水溶液，且生成的混合物以乙酸乙酯萃 取。有機層以飽和的鹽水洗二次。水層混合，並以乙酸乙 酯萃取。混合的有機萃取物乾燥，過濾並在減壓下濃縮。 殘留物以矽膠管柱層析純化（6〇 : 40正-己烷/乙酸乙酯）可· 生成上標題化合物，呈紅橘色固體。 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.85 (s，1H)，11·15 (s，1H)， 7.98 (s, 1Η), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (s，1H)，7.39 (dd，J=7.4, 7·6 Hz，1H)，7.31 (d，J=8.0 Hz， 1H)，7.15 (m，2H)，6.92 (dd，J=7.4，7·6 Hz，1H)，6.44 (dd， J=7.4, 7.8 Hz，1H)，6·26 (d，J=8.0 Hz，1H)，4.18 (m，2H)，4.03 (dd, J=4.3, 4.5 Hz,.2H), 1.16-0.92 (m5 21H); IR (KBr) 3346, 1710 cm·1; MS (EI，陰性離子化作用）m/z 553 [M-H]·，（EI， 陽性離子化作用）m/z 574 [2M+k+H]2 +，577 [M+Na] + d) 3-(1·Η·-啕哚-3-基）-4-[3-(2-羥基-乙氧基）U-基]-吡 哈-2，5 -二嗣 對807毫克（1.45毫莫耳）步驟c)化合物於10毫升THF之攪 拌，冷卻（0°C )溶液，加入4.4毫升（4.40毫莫耳）的1M TBAF 於THF之A液。1小時後，加入飽和的碳酸氫鋼水溶液， -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公羡) 裝 訂
1290553 A7 B7 五、發明説明（21 ~^ 且生成的混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和的鹽水洗 二次。水層混合，並以乙酸乙酯萃取。混合的乙酸乙g旨溶 液乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。殘留物以管柱層析在碎 膠上純化（乙酸乙酯）可生成上述標題化合物，呈紅橘色固 lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (s, 1Η), 11.15 (s5 1H)
7.97 (s, 1H)，7.84 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.60 (d，J=8.4 Hz, 1H)， 7.45 (d，J=1.8 Hz，1H)，7.38 (dd，J=7.2, 7.6 Hz，1H)，7.31 (d， J=8.0 Hz，1H)，7.15 (m，2H)，6.92 (dd，J=7.4, 7.6 Hz，1H)，6.47 (dd，J=7.4, 7.8 Hz，1H)，6.29 (d，J=8.2 Hz，1H)，4.92 (t，J=5.5 Hz，2H)，4.11 (m，2H)，3.76 (m，2H); IR (KBr) 1705 cm.1; MS (EI，陰性離子化作用）m/z 397 [M-H]-，（EI，陽性離子化作用） m/z 418 [2M+K+H]2' 421 [M+Na] + e) 3·(1·Η· -…嘴-3-基）-4-[3·(2 -甲燒績酿氧基-乙氧基）·茶 -1-基]比啥- 2,5 -二 S同
步驟d)化合物，1.99克（5.00毫莫耳），2· 18克（12.50毫莫 耳）甲烷磺酸酐及1.6毫升（19.80亳莫耳）吡啶於25毫升THF 之混合物加熱至60°C歷1小時❶反應混合物冷卻至rt再過 滤。遽液在減壓下濃縮。產物再自二乙醚中結晶，過滤， 並以一份二乙醚洗滌，二份水洗滌及再一份二乙醚洗滌。 此步驟生成上述呈紅-橘色晶體之標題化合物^ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.83 (s，1Η)，11.14 (s，1Η)，7.96 (d， J=2.5 Ηζ，1Η)，7·84 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)，7·61 (d，J=8.2 Ηζ，1Η)， 7.50 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.40 (dd，J=7.4, 7.6 Hz，1H)，7.30 (d， J=8.2 Hz，1H)，7.16 (m，2H)，6.92 (dd，J=7.4, 7.8 Hz，1H)，6.46 -24 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 x 297公釐） 1290553 A7 B7 五、發明説明（22 ) (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=8.2 Hz, 1H)5 4.57 (dd5 J=3.95 4.1 Hz，2H)，4.39 (m，2H)，3.21 (s，3H); MS (EI，陰性離子化作用） m/z 475 [M-H]·，（EI，陽性離子化作用）m/z 499 [M+Na] + 式X2化合物
其中R3如表2中所定義，可以下實例28之步驟製備，但使 用適合的起始物。 表2 實例 R3 R M.S.數據 29 -0-CHrCHr(吡咯啶-1-基) H MH+452 30 -0-CHrCHrN(CH3) I H MH+456 1 HO-CH2-CH2 31 -0-CH3 H (M-Η)* 367 32 OH H (M-H)· 353 33 -0-(CH2)rN(CH3)2 H MH+440 34 -0-(CH2)rN(CH3)-環丙基 H MPT452 35 -0-(CH2)2-N(CH3)-環丙基 ch3 MIT466 36 -0-(CH2)rNH-環丙基 ch3 (M+H)+ 452 37 •OCH2- nhch3 H (M+H)4* 438.2 (M-H)· 436.3 38 •°CH2|<C] NHCH3 ch3 (M+H)+ 452.3 -25 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（23 ) 39 (4-甲基-喊喷小基） Η (M+H)+437 (M-Η)* 435 40 (4-甲基-哌畊-1-基） ch3 (M+H)+451 41 1-旅口井基 Η (M+H)+423 (M-H)· 421 42 κ这井基 ch3 (M+H)+437 (M-H)· 435 43 -(4·甲酿基-喊喷-1 -基） ch3 (M+H)+465 (M+Na)+487 44 0-(CH2)r(哌畊-1-基） H (M+H)+466 45 0-(CH2)rN(CH3)(n-Bu) H (M+H)+ 468 . 46 0_(CH2)rNH-環己基 H (M+H)+ 480 47 0-(CH2)r(4-甲基哌啶-1-基） H (M+H)+ 480 48 0-(CH2)2-(:外消旋·2_甲基哌咯啶-1-基） H (M+H)+ 466 49 0-(CH2)2-(4-羥基-哌啶-1-基） H (M+H)+ 482 50 0-(CH2)2-((S)-2-|| 甲基-峨嘻淀-1-基) H (M+H)+482 51 0-(CH2)r [4-(哌啶小基)哌啶-1 -基] H (M+H)+ 549 52 0-(CH2)r(外消旋-3-羥基-哌啶-1 -基） H (M+H)+482 實例48及52之化合物為外消旋物，也可以相當的順式或 反式起始物製成純的順式或反式對映體型式。同理應用至 實例50之順式異構物，其也可製成外消旋物或純的反式型 式。 實例53 : 343-(2-巍基-乙氧基）-5,6,7,8-四氫-莕-1-基]-4- (1 · Η · -丨嗓-3 -基）-p比嘻 _ 2，5 -二 S同 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
1290553 A7 B7 五、發明説明（24 )
3-[3-(2-第三.丁氧基-乙氧基）_5,6,7,8_四氫-莕-1_基卜4-(1.H·-啕哚-3-基）·吡咯-2,5-二酮以TFA/H20(5毫升， 95/5)，RT下處理15分鐘。反應混合物倒入冰冷的飽和 NaHC03水溶液中，且生成的懸浮液以乙酸乙酯萃取。純 標題化合物以矽膠純化，利用環己烷/乙酸乙酯（2/1)為移 動相可得橘色粉末。MH+·· 403 (ES + ) ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (bs, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.95 (d，1H，J=1.47 Hz)，7.37 (d，1H，J=8.32 Hz)，7.03 (t，1H.， J=7.34 Hz)，6.72 (d，1H，J=2.44 Hz)，6.67 (t，1H，J=7.33 Hz)， 6.62 (d，1H，J=2.69 Hz)，6.45 (d，1H，J=8.07 Hz)，4·77 (t，1H， J=5.38 Hz)，3.87 (m，2H)，3.62 (q，2H，J=5.38 Hz)，2.67 (m， 2H)，2.34 (m，1H)，2.06 (m，1H)，1.59 (m，1H)，1.49 (m，1H)， 1.36 (m ,2H) 3-[3-(2 -弟二·丁乳基-乙乳基）-5,6,7,8 -四氮-奈-1-基] (1.11.-〃5丨嗓-3-基）-11比哈-2,5-二酮，充作起始物，如下製備： a) 8 -漠-6-乙酿基茶滿 在AICI3 (9.9克，75毫莫耳），於RT及機制攪捽下逐滴加 入6-乙醯基莕滿（5.25克，30毫莫耳）。在70°C下歷30分鐘 後，反應冷卻至RT，再以少部份的Br*2 (5·76克[=1.86亳 升]，36毫莫耳）處理30分鐘，之後在80°C下攪摔60分鐘。 冷卻至RT後，再加入冰水（450毫升）且化合物以二氯甲境 萃取，利用環己烷/乙酸乙酯2/1至1/1混合物在矽膠上純 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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線 1290553 A7 B7 ._ 五、發明説明（25 ) 化，可得呈淡黃色固體之產物。 b) 8-溴-莕滿-6-基醋酸酯 步驟a)化合物（7.28克，28.76毫莫耳）溶於CH2C12(60毫 升），在RT下加入2當量的間位氯苯甲酸（11.7克，FLUKA 25800，70%)，再加入硫酸鈉（5克）後，反應混合物以三氟 甲烷磺酸（250微升，28.8毫莫耳）處理。反應保持在rt下 16小時。在薄層控制後，在反應中加入間位-氯苯甲酸（2.25 克’ Π毫莫耳），硫酸鈉（2克）及三氟甲烷磺酸（5〇微升，〇57 毫莫耳）（6小時内2次）。有機層過濾，並以硫代硫酸氫鈉水 溶液萃取三次。化合物在矽膠上純化，利用環己燒/乙酸 乙酯2/1至1/1可得到無色油狀物。 c) 5,6,7,8-四氫-4-溴-2-莕酚 步驟b化合物（6·1克，22.66毫莫耳）在RT下加至 “6〇11(200毫升）。11^甲氧化鋼/甲醇（22.7毫升）攪摔15分 鐘。在混合物中加入Amberlite IR-120 (H+·型）直到反應混 合物變中性為止。濾出離子交換劑，溶劑蒸發且粗製產物 予以分離勿需進一步純化，呈淺黃色固體。 d) 2-(2-第二·丁乳基-乙乳基）-4-溴-5，6,7，8·四氫·茶 步驟c)之化合物（2.8克，12.33亳莫耳）加至RT下之 THF(100毫升）中。加入三苯膦（16 82克，64 13毫莫耳）， 10为鐘後加入二異丙基偶氮二幾酸g旨（lug亳升，59 2毫 莫耳），且混合物攪拌14小時。移去溶劑，且殘留物在矽 膠上純化，利用環己烷（100%)至環己烷/二氯甲烷（"1)為 移動相，可得產物呈淡黃色固體。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 _____R7____ 五、發明説明（26 ) " e) 3-(2-弟二·丁氧基-乙氧基）-5,6,7,8-四氫·莕_1_基-_基· 醋酸甲酯 步驟d)化合物（2.61，7.96毫莫耳）溶於無水THF(70毫 升）RT下’再冷卻至-70。(^ 丁基鋰（5.5毫升，8.76毫莫耳， 1，6 Μ於己燒）逐滴加至惰性大氣（氬）下之反應混合物中。 在反應混合物中加入草酸二甲酯（19克，15.92毫莫耳）於5 毫升無水THF溶液，並令反應加溫至rt。反應混合物倒入 Titdsol緩衝溶液（ΡΗ 7)，再以乙酸乙酯萃取。有機層乾 燥，且化合物在矽膠上純化，利用環己烷/二氯甲烷1/2為 移動相，可得呈白色固體之產物。 f) 3_[3-(2·罘二·丁 氧基-乙氧基）·5,6,7,8 -四氫 _莕_1_ 基]-4· (1·Η·-吲哚-3-基）吡咯-2,5-二酮 步驟e)化合物（1克，2.99毫莫耳）及啕嗓·3 -乙醯胺（2 70亳 克，1.49毫莫耳）加至THF(10毫升），再加熱至迴流。在氬 氣下逐滴加入T-BuOK(6^升，6毫莫耳，1M於THF),且 反應保持在迴流下1小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋， 再以飽和的NaHC〇3水溶液洗條。有機層乾燥，且化合物 在移去溶劑後勿需進一步純化可分離出來，呈橘色固體。 實例·1: 3-[3-(2-二甲胺-乙氧基）-5,6,7,8-四氫-莕-卜 基]-4-( 1 ·Η··啕嗓-3-基比哈 _2,5-二嗣 裝 訂
線
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1290553
實例53化合物（380毫克，〇·94亳莫耳）懸浮在二氯甲烷 (/〇亳升）含有225微升吡啶（2·8毫莫耳）。在加入甲烷磺酐 後（393 ¾克，2.26¾莫耳）反應混合物保持在灯下丨斗小 時。反應以1N HC1/水萃取，有機層在硫酸鈉上乾燥，且 溶劑在減壓下移去。殘留物溶於THF，再以二甲胺水溶液 (2.5毫升）處理。96小時後，溶劑移去，且在矽膠層析後可 得橘色粉末。（甲醇/乙酸乙酯in呈移動相）。MH+: 43〇 (ES + )。 !HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.87 (bs, 1Η)5 10.99 (s, 1Η), 7.98 (t, 1H, J=0.40 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.07 Hz)5 7.05 (t5 1H, J-7.34 Hz), 6.75 (d, 1H, J=2.44 Hz), 6.68 (t5 1H, J=7.33 Hz), 6.63 (d, 1H, J=2.69 Hz), 6.44 (d, 1H, J=8.07 Hz), 3.98 (m, 2H)? 2·70 (m，2H)，2.63 (m，2H)，2.40 (m，1H), 2.23 (s，6H)，2.12 (m， 1H)，1.63 (m，1H)，1.53 (m，1H)，1.41 (m，2H) 豈例 55A : 3-(1 ·Η·-啕哚-3-基）-4-[3-(4-甲基-喊畊-1-基）- 5,6,7,8_四氫-茶-1-基]-说嘻-2,5-二酉同 標題化合物之製備由2-[3-(4-甲基哌畊-1-基）·5,6,7,8-四 氫-莕-1-基]-乙醯胺以（1·Η·-吲哚-3-基）-酮基-醋酸甲酯縮 合而成，類似實例53(步驟f)。ΜΗ+: 441 (ES + ) 實例55B : 3-(1-甲基-1·Η·-啕哚-3-基）-4-[3-(4-甲基-哌 口井-1-基）-5,6,7,8-四氮-茶-1-基]-卩比哈-2,5-二酉同 標題化合物之製備係將2-[3-(4-甲基哌畊-1-基）-5,6,7,8-四氫-莕-1-基]-乙醯胺以（1-甲基-Ι.Η.-峭哚-3-基）-酮基-醋 酸甲酯縮合，類似實例53(步驟f)。ΜΗ+: 455 (ES + ) -30 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 B7
五、發明説明（28
實例55A 實例55B 2-[3_(4-甲基-旅畊-1-基）-5,6,7,8 -四氫-萘-1-基]-乙醯 胺，充作起始物，如下製備： a) 5-溴-7-甲氧基-1，2,3,4-四氫-莕 5,6,7,8-四氫溴_2·莕酚（7克，30.8毫莫耳；步驟c)於實 例29)溶於無水丙酮中（1〇〇毫升）再以〖2(:〇3(15克，〇 ^莫 耳）及甲基化碘（7.25毫升，（M3毫莫耳）處理。反應混合物 保持在RT下一夜。經過濾及移去溶劑後，殘留物在矽膠上 純化（一乳曱姨·/J衣己燒1/1)可生成化合物呈白色固體。 b) (3_甲氧基-5,6,7,8-四氫-莕-1-基）醋酸乙酯 對步驟a)化合物（2.75克，11.4毫莫耳）於DMF(110亳 升）21^1*2(3.4克，14.8毫莫耳）之溶液中，加入〇：-(三丁基 錫烷基）醋酸酯（5.5克，14.8毫莫耳）及二氯雙（三-〇-甲苯 基膦）-鈀。反應保持在80°C下一夜。在減壓下移去DMF， 且粗製之殘留物溶於乙酸乙酯中，再以NaHC03水溶液（6%) 萃取。有機層乾燥，濃縮及以矽膠純化（二氯甲烷/環己烷 1 /1)可生成純化合物。 c) (3-羥基-5,6,7,8-四氫-莕-1-基）-醋酸乙酯 DL-甲硫胺酸（1·11克，7.5毫莫耳）及步驟b)化合物溶於甲 烷磺酸（9毫升）中，再保持在RT下一夜。反應倒入冰冷的 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（29 ) 飽和NaC1溶液中，再以二氯甲烷萃取。有機層乾燥，濃 及以矽膠純化（二氯甲烷/甲醇95/5),可生成純化合物。 d) (3-三氟甲烷磺醯基氧基-5,6,7,8•四氫·萘_丨_基醋酸 酯
對步驟c)化合物（940毫克，4毫莫耳）於吡啶（2毫升）之溶 液中，在oc下加入三氟甲烷_磺酸酐（720微升，44亳莫 耳）。反應混合物保持在RT下一夜。反應倒入冰冷的水中， 再以二乙醚萃取3次。有機層乾燥，濃縮，並在矽膠上純 化（二氯甲烷），可生成化合物。 e) [3-(4-甲基·哌畊_1_基）_5,6,7,8-四氫-莕·丨_基]醋酸乙酿
裝 對步驟d)化合物（〇·5克，1.36毫莫耳）於無水THF(10毫升） 之A液’在乱下加入K3P〇4(405毫克，1.90毫莫耳），N -甲 基旅_(180微升，163毫莫耳），畚（二亞苄基丙酮丙酮)二 纪（〇)(60毫克，0·07毫莫耳）及2-(二-第三·丁基膦基）聯苯 基（21毫克，0.07毫莫耳h反應保持在g〇°C之氬下24小時。 在過濾並減壓移去DMF後，殘留物在矽膠上純化（二氯甲 烷/甲醇95/5)可生成純化合物。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.68 (d, 1Η, J=2.44 Hz), 6.59 (d, 1H，J=2.20 Hz)，4.15 (q，2H，J=7.34 Hz)，3.55 (s，2H)，3.Π (t， 4H, J=5.13 Hz), 2.75 (t, 2H, J=5.87 Hz), 2.60 (t, 2H, J=6.11 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 訂
線 1290553 A7 B7 五、發明説明（3Q ) Ηζ)，2·57 (t，4H，J=4.90 Ηζ)，2·35 (s，3H)，1.77 (m，4H)，1.25 (t，3H，J=7.10 Hz) f) 2-[3-(4-甲基-哌畊-1-基）-5,6,7,8-四氫·莕小基]-乙醯胺 步驟e)化合物（394¾克，ι·2亳莫耳）於甲醇/NH3(4莫耳濃 度）之溶液轉移至咼壓蒸鍋内，並保持在12〇°C下48小時。 冷卻後’反應濃縮且粗製之殘留物在矽膠上純化（二氣甲 烷/甲醇90/105)可生成純的標題化合物。 t : 3-(1.H.嗓-3-基）_4-[2-(4-甲基-成畊-1-基）4 唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮
2-[2-(4 -甲基-哌畊-1 -基）喳唑琳-4-基]-乙醯胺（2.1 3毫 克，0.75毫莫耳）及3-啕哚二羥醋酸甲g旨（167毫克，1.1當 量）溶於THF(15毫升）。對懸液，在〇它下逐滴加入t-BviOK 1.0M於THF(2.25毫升，3·0當量）。混合物在RT下攪拌一 夜。加入第二份的二羥醋酸酯（3〇毫克，〇2當量）及 t-BuOK(0.5亳升），且混合物在rt下攪拌24小時。加入 AcOEt ,且有機相以NaHC03水溶液（1·〇 M)及鹽水洗滌。有 機在Na2S04上乾燥並蒸發。殘留物以FCC(Et20/Me0H/ NH40H 90·· 10:1)純化·，可生成標題化合物呈橘紅色粉末。 ESI-MS: 437 [M-H] + ; lH NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2.13 (s, 3H)，2.16 (m，4H)，3·69 (m，4H)，6.35 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.64 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
線 1290553 A7 B7 五、發明説明（31 ) (dd，J=7.8, 7·4 Hz，1H)，7.02 (dd，J=7.6, 7.4 Hz，1H)，7.10 (dd， J、7.8, 7.2 Hz，1H)，7.38 (d，J=8.2 Hz，1H)，7.53 (d，J=8.4 Hz， ⑴），7.63-7.73 (m，2H)，8.13 (s，1H)，11.29 (br s，1H)，12.01 (br s，1H)。生成的化合物溶於乙醇，再加i 2當量的醋酸。 4劑在減壓下移去可生成醋酸鹽。 2·[2-(4-甲基-哌畊_丨_基）喹唑啉基卜乙醯胺
充作起始物，可如下製備·· a) 對1H，3H-峻唑琳·2,4-二酮（1〇·〇克，61.7毫莫耳）於 P〇C13(37.0毫升）之懸液，逐滴加入Ν，Ν-二甲基苯胺（78毫 升’ 1·0當量）。混合物加熱至丨1〇它，並保持迴流35小時。 4液冷卻至RT ’倒入冰水混合物中。濾出沈澱物，以η2〇 洗務。固體再溶於AcOEt中，並以Η20及鹽水洗滌。此有 機相在NazSO4上乾燥，蒸發後可生成粗製的2,仁二氯^奎唑 琳’其可自甲苯/戊烷中再結晶。EI_MS: 198 163 [M-C1] + ； b) 乙醯醋酸乙酯（5.08毫升，2.0當量）溶於THF(25毫升）逐 滴加至0。(：下NaH(60% , 1·04克，1β3當量）於THF(25毫升） 之懸液中。溶液在0。(3·下攪拌3〇分鐘，溶劑再蒸發。殘留 物再溶於甲苯（125毫升）中，並加入2,4_二氯-喹唑啉（4〇 克，20.0毫莫耳）。混合物在迴流下攪摔3〇分鐘，並將甲苯 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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線 1290553 A7 B7 五、發明説明（32 ) 蒸發。油狀殘留物再溶於NH4OH 25%(80亳升）水溶液中， 並於RT下揽摔一夜。所有揮發性物質蒸發，殘留物以 AcOEt吸收（80毫升懸浮液在迴流下加熱15分鐘，冷卻 至0 C並過濾以生成2-(2-氯-TT奎唆淋-4-基）-乙醯胺，呈白色 固體。 EI-MS: 221 [M]+ 178; IR (KBr) vmax 3302, 3138, 1681，1542, 1388, 1287, 948, 771; NMR (DMSO, 400 MHz) δ 4.21 (s, 2H), 7.24 (br s5 1H), 7.75-7.84 (m，2H)，7.97 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.08 (dd，J=8.4, 7·5 Hz，1H)，8.34 (d，J=8_4 Hz，1H) c) 2-(2-氯-喳唑啉·4-基）-乙醯胺（221毫克，1.0毫莫耳）溶於 1-甲基-2-吡咯啶酮（2.0毫升）及基哌畊（555微升，5.0 當量）再加入。混合物在50°C下加熱45分鐘。加入AcOEt , 且懸液過·〉慮以生成2-[2-(4-甲基-哌，井-1-基）-唛唑啉-4_基]-乙醯胺，呈白色固體。 EI-MS: 284 [M-H]+, 241; lU NMR (DMS03 400 MHz) δ 2.24 (s, 3H)，2.40 (m，4H)，3.86 (m，4H)，3·98 (s，2H)，7.12 (br s，1H)， 7.24 (dd，J=8.2, 7·5 Hz，1H)，7.49 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.63-7.72 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H); 式X3化合物 、
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 _ B7_ ._ 五、發明説明（33 ) 其中Ri，R5，R6及R7如下表3中所定義，其製備可依循實 例5 6之步驟，但利用適合的起始物。化合物也可依實例5 6 化合物所揭示地轉化成醋酸鹽，其中依所適當地。 表3 實例 r5 Ri R6(位置 7或8) R7(位置 5或6) M.S.數據 57 -OCH3 Η Η Η ^370 (ΕΙ) 58 -n(ch3)2 Η Η Η ΜΓ383 (ΕΙ) 59 -0-CHrCHrN(CH3)2 Η Η (Μ-Η)· 426 (ES-) 60 -0-CHrCHr0H Η Η Η (Μ-Η)' 399 (ES-) 61 -HN-CHrCHrN(CH3)2 Η Η Η (Μ-Η)" 425 (ES·) 62 -0-(1-甲基-喊症-4-基） Η Η Η (Μ-Η)· 452 (ES.) 63 -CKCH2)rN(CH3)2 Η Η Η (Μ+Η)+ 442 (ES+) 64 -N(CH3)-CHrCHrN(CH3)2 Η Η Η (Μ-Η)· 439 (ES·) 65 -(4-甲基·哌畊-1-基） Η 7-OCH3 Η (Μ-Η)* 467 (ES·) 66 -(4-甲基-哌畊-1-基） Η 8-CH3 Η (Μ-Η)* 451 (ES·) -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1290553 A7 B7 五、發明説明（34 ) 67 -(4-甲基瓜0井-1·基） Η 7-OCH3 6-OCH3 (M-Η)· 497 (ES-) 68 -(4-甲基-哌畊小基） Η Η 6-C1 (Μ-Η)· 471 (ES·) 69 -(4-甲基-哌畊-1-基） Η 7-C1 Η (Μ-Η)· 471 (ES·) 70 1-哌畊基 Η Η Η (Μ-Η)- 423 (ES_) 71 嗎福〃林-4-基 Η Η Η (Μ-Η)' 424 (ES〇 72 -(4-甲基-哌畊-1-基） Η Η 6-CH3 (Μ-Η)' 451 (ES*) 73 -[4-(2-羥乙基)-哌畊-1-基] Η Η Η (Μ-Η)· 467 (ES·) 74 -(4-甲基·哌畊-1-基） Η Η 6-F 1VT456 (ΕΙ) 75 (順式)3,5-二甲基小哌畊基 Η Η Η (Μ-Η)· 451 (ES') 76 -4-N-(吡啶-4-基>1哌畊基 Η Η Η (Μ-Η)' 500 (ES*) 77 (外消旋)3-甲基-哌畊-1-基 Η Η Η (Μ-Η)· 437 (ES〇 78 -(4-甲基-哌畊-1-基） Η Η 6-OCH3 (Μ-Η)· 467 (ES〇 79 -(4•甲基-哌畊-1—基） Η Η 6-ΟΗ ΜΗ+ 455 80 -(4-芊基-哌畊-1-基） Η Η Η ΜΗ+515 81 (反式)2,5-二甲基-1-哌畊基 Η Η Η ΜΗ+453 -37 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（35 ) 82 -[4-(2-二甲胺基-乙基)-17瓜p井 -1-基] Η Η Η ΜΗ+496 83 4-革^基辰1^井-1 -基 Η Η Η (M-Η)- 499 84 4-乙基-喊喷-1-基 Η Η Η MFT453 85 4-異丙基-17辰〃井-1-基 Η Η Η Μ" 466 86 -(4-甲基-哌畊-1-基） Η 7-F Η ΜΗ+457 87 -(4-甲基-旅畊-1-基） ch3 Η 6-C1 ΜΗ+487 88 1-哌呼基 ch3 Η 6-C1 ΜΗ+473 89 (順式)3,5-二甲基-哌畊-1-基 Η Η 6-C1 ΜΗ+487 90 (順式)3,5-二甲基-哌呼-1-基 ch3 Η 6-C1 ΜΗ+501 91 (順式)3,4,5-三甲基-哌畊-1-基 Η Η 6-C1 ΜΗ+501· 92 (順式)3,4,5·三甲基-哌畊小 基 ch3 Η 6-C1 Mif515 93 -(4-甲基-哌畊-1-基） Η Η 5-CH3 ΜΗ+ 453 94 -(4-乙基-哌畊-1-基） Η Η 6-C1 ΜΗ+487 95 -(4-異丙基-哌畊-1-基） Η Η 6-C1 ΜΗ^ΟΙ 96 -(4•乙基-旅畊-1-基） ch3 Η 6-C1 ΜΗ+501 97 -(4-異丙基-旅呼-1-基） ch3 Η 6-C1 ΜΗ+515 98 -(4·環丙基-哌，井-1-基） Η Η Η ΜΗ+ 465 99 -(4,7_ 二十螺[2.5]辛-7-基） Η Η Η ΜΗ+ 451, MNa+ 473 100 _(4,7·二十螺[2.5]辛-7-基） ch3 Η Η MIT465, ΜΚ+ 503 101 -(4-環丙基-哌畊小·基） ch3 Η Η ΜΗ+ 479 102 -(4-甲基-4,7-二吖-螺[2.5]辛 -7-基） Η Η Η ΜΙΤ465 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（36 ) 103 •(4-甲基-3,3-二乙基瓜17井-1-基） Η H H ΜίΤ495 104 -(4-甲基-4,7-二吖-螺[2.5]辛 -7·基） ch3 H H MH+ 479; MNa+ 501 105 -(4-甲基-3,3-二乙基-旅_-1· 基） ch3 H H MH+509 106 -4-(1-甲基-環丙基)-1-哌畊 基 Η H H MH+479 107 -4-(1-甲基-環丙基)小哌畊 基 ch3 H H MH+493; MNa+515 108 1-旅畊基 ch3 H H MH+439- 109 -(4-甲基-哌畊_1_基） ch3 H H (M+H)+ 453 110 -(4-甲基-哌畊-1-基） 2-羥乙基 H 6-C1 (M+H)+ 517 111 (4-N-甲基-1-高哌畊基） Η H 6-C1 (M+H)+ 487 112 -(4·第三丁基嗥畊-1·基） Η H 6-C1 (M+H)+ 515 113 3-甲基-哌畊-1·基 ch3 H 6-C1 (M+H)+ 487 114 -(4-第三丁基-喊。井-1-基） ch3 H 6-C1 (M+H)+ 519 115 -(4-甲基-4,7-二^螺[2.5]辛 -7-基） ch3 H 6-C1 (M+H)+ 499 116 3-R-甲基-哌畊小基 ch3 H 6-C1 (M+H)+ 487 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（37 ) 117 3-S-甲基-哌畊小基 ch3 Η 6-C1 (Μ+Η)+ 487 118 3,3-二甲基-1-哌畊基 ch3 Η 6-C1 (Μ+Η)+ 501 119 3,3-二甲基-1-口辰哨基 Η Η 6-C1 J V·/ 丄 (Μ+Η)+ 487 120 3,3·二甲基-1-喊ρ井基 ch3 Η Η (Μ+Η)+ 4fi7 121 3,3-二甲基-1-哌畊基 Η Η Η (Μ+Η)- 451 122 -(4-甲基-哌畊-1-基） 2-(CH3)2N- 乙基 Η 6-C1 (Μ+Η)+ · 544 裝 式起始物製成純的順式或反式對映體型式。同樣可應用至 實例75之順式異構物，及實例89_92，及實例81之反式異 構物：其也可製成外消旋物或呈純的反式或順式型式，分 別利用相當的起始物。實例116及117化合物，也可製成外 消旋物或相當的S或R異構物型。 X4 其中R，汉丨及尺2如表4所定義，可依實例56之步驟製備，利 用經適當取代的（1·Η·-吲哚-3-基）-酮基-醋酸甲酯。 -40 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 訂
線 1290553 A7 B7 五、發明説明（38 ) 表4 實例 R R1 r2 M.S·數據（ESI-MS) 123 4-F H H 457[M+Hf 124 4-OMe H H 469 [M+Hf 125 5-F H H 457 [M+Hf 126 5-OMe H H 469 [Μ+ΗΓ 127 5-CI H H 473 [Μ+ΗΓ 128 6-F H H 457 [Μ+ΗΓ 129 7-F H H 457 [Μ+ΗΓ 130 6-OCH3 H H 469 [Μ+ΗΓ 131 6-CI H H 473,475 [Μ+ΗΓ 132 5-Br H H 517,519 (M+) 133 4-CH3 H H 453 [M+Hf 134 4-CI H H 473, 475 [M+Hf 135 5-CH3 H H 453 [M+H]+ 136 7-Br H H 517,519 (M+) 137 7-CI H H 473, 475 [Μ+ΗΓ 138 6-CH3 H H 453 [Μ+ΗΓ · 139 7.CH3 H H 453 [M+Hf 140 7-OCH3 H H 469 [Μ+ΗΓ 141 4-Br H H 517, 519[M+Hf 142 6-Br H H 517, 519 [M+Hf 143 H ch3 ch3 MhT 467 144 H H ch3 MH+ 453 145 5-OH H H MH+ 455 146 5-N02 H H MhT 484 147 5-NHCH3 H H MhT 468 148 5-NH2 H H MH" 454 裝 訂
-41 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553
五、發明説明（39 ) 膏例149A及149B 化合物依實例56之步驟製 a I備，但利用钿 (I.H.-啕哚-3-基）-酮基-醋酸甲酷 、，二適當取代之
實例149 A M+ 486 實 149B M+ 500
充作起始物可如了 (7·氟-1·Η·-吲哚·3-基）-酮基-醋酸甲酯 製備： 9 7-氟十球147克’丨機莫耳）料無水伽 且溶液冷卻至加入草酿氯於二氯甲燒(〇65m 毫莫耳）之2M溶液，且混合物再於下授掉1〇分鐘之後 於室溫下4小肖。混合物冷卻至ot，並加入甲醇(10毫 升）。混合物再於室溫下揽掉18小時。混合物在減壓下蒸 發f乾，固體殘留物以乙酸乙酯：己烷（1:1)混合物洗滌， 於咼真2下乾燥可生成（7_氟Η _吲哚_3基）酮基醋酸 甲酯。產物即可使用勿需再純化。 ESI-MS: 220 [Μ-Η] + 在製備實例123-148中，充作起始物質的相當的經取代 的（1 ·Η·-Θ丨嗓-3-基）基-醋酸甲酿，可自相當的Θ丨嗓以類 似方式製備。 • 42 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇Χ297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 式x5化合物
其中R ’ R!及R2如下表5所定義，可依循實例5 6之步驟製 備，但利用經適當取代的（1·Η·-啕哚-3-基）-酮基-醋酸甲 酯。 表5 實例 Rl4 Rl5 r，15 Ri M.S.政據 150 仰-甲基VI♦井基 Η Η Η ΓΜ+ΗΓ389 151 Η Η ch3 [Μ+ΗΓ 403 152 -3》二甲基-1♦井基 Η Η Η [Μ+ΗΓ 403 153 处二甲基-1♦井基 Η Η ch3 [Μ+ΗΓ 417 154 甲勤1♦井基 5-CH3 Η Η [Μ+ΗΓ 403 155 撕甲基>1♦井基 5-CH3 Η ch3 [Μ+ΗΓ 417 156 仰-甲基>1♦井基1 6-CH3 Η Η [Μ+ΗΓ 403 157 <ΦΝ-甲基>1岭井基 6-CH3 Η ch3 [Μ+ΗΓ 417 158 ♦Ν-甲基>1岭井基 6-CH3 5-CH3 ch3 [Μ+ΗΓ 431 159 縣甲勤 6-CH3 5-CH3 Η [Μ+ΗΓ 417 160 傅甲基>1♦井基 5-CI Η ch3 [Μ+ΗΓ 437 161 •(ΦΝ-甲基>1♦井基 5-CI Η Η [Μ+ΗΓ 423 ±.M 162 3-[2-(2- ·二甲胺基-乙氧基）喹啉-‘ 基]-4-(1·Η·-吲哚-3-基）-吡咯-2,5-二酮 -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（41
2-(2-氯-喳啉-4·基）·乙醯胺（110毫克，〇 5毫莫耳），3啕哚 基羥基醋酸甲酯（102亳克，〇·5毫莫耳）及N，N•二甲胺基乙 醇（508微升，1〇當量）溶於無水thF(5.0毫升）在〇艽下。加 入1.0 M t-BuOK(2.5亳升，5當量）且反應在80°C下攪捽一 夜。混合物冷卻至RT，以AcOEt(20毫升）稀釋，再以η2Ο(10· 毫并）及鹽水（5毫升）洗滌。有機相在Na2s〇4上乾燥並蒸 發。殘留物以 FCC (AcOEt/EtOH/28% NH4OH 90 : 9 : 1)純 化，可生成紅色粉末，其可自CH2Cl2/Et2〇再結晶可生成 純的標題化合物。4 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 2.20 (s，6H)， 2·67 (m，2Η)，4.51 (m，2Η)，6.38 (d，J=8.4 Ηζ，1Η)，6·53 (dd， j-8.4, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.21 (dd5 J=8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.57 (dd，J=8.4, 7·5 Hz，1H)，7·64 (d， J=8.4 Hz，1H)，7.78 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.00 (s，1H)，11.20 (br s， 1H)，11.92 (br s，1H); ES-MS: 427 [M+H]+ 2-(2 -氯-峻”林-4-基）_乙酿胺 裝 訂
Ο
-44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 ____B7 五、發明説明（42 ) 充作起始物，可如下製備： a) 2·(2·氯-峻淋-4-基）·醋酸甲酯可依ΕΡ·Α1 〇 364 327及
Indian J· Chem· 1994, 33Β，747-751所揭示地製備。 b) 2-(2·氯-喹啉-4-基）-醋酸甲酯（1〇〇毫克，〇42毫莫耳）懸 浮在28% ΜΗ4〇Η(2·0毫升）中。混合物在尺丁下攪拌一夜。 溶劑蒸發可生成2-(2-氣-喹啉-4-基）_乙醯胺，呈固體。 !H NMR (DMSO, 300 MHz) d 3.88 (s, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.30 (s，1H)，7.65 (dd，J=8.4, 7.5 Hz，1H)，7·70 (br s，1H)，7.80 (dd，J=8.4, 7·5 Hz，1H)，7.93 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.12 (d，J=8.4
Hz, 1H) 复例 163 : 3-(1.11.^51哚-3-基）-4-[2-(4-甲基-哌畊-1-基）- 4淋·4-基]-〃比哈_2,5-二銅
裝
<N hn Ο 訂
線
2_[2-(4-甲基-哌畊-1-基）-喳啉·心基]-乙醯胺（2〇〇毫克， 〇.7〇毫莫耳）及3-吲哚基羥基醋酸甲酯（143毫克，〇7〇毫莫 耳）在0°(：下溶於〇1^(7.0毫升）。加入1〇]^^11〇&(3.52毫 升，5當量）且反應在8〇°C下攪拌一夜。混合物冷卻至RT ; 以CH2Ch(40毫升）稀釋，再以h2〇(2xi〇毫升）及鹽水（5毫 升）洗滌。有機相在Na2S04上乾燥及蒸發。殘留物以FCC -45 - 本紙張尺度適用巾S 8家鮮(CNS) A4規格(2i〇X297公釐) " 1290553 A7 B7
五、發明説明（43 ) (Ac0Et/H20/Ac0H7··：!:：!)純化，可生成醋酸鹽。鹽再溶於 AcOEt(20毫升），並以飽和的NaHC〇3水溶液洗滌（2χι〇毫 升）。有機相在NaeO4上乾燥，再蒸發生成標題化合物呈 紅色粉末。
線 1H NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 2.22 (s，3H)，2·37 (m，4H)，3.62 (m，4Η)，6.63 (dd，J=8.4, 7.5 Ηζ，1Η)，6·74 (d，J=8.4 Ηζ，1Η) 6·95-7·05 (m，2H)，7.10 (s，1H)，7.34 (d，J=8.4 Hz，1H) 7.41-7.50 (m，2H)，7.60 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.85 (s, 1H)，ΐ〇·77 (br s, 1H), 11.48 (br s, 1H); ES-MS: 438 [M+H] + 2·[2-(4 -甲基-喊叫"-1-基）-P查琳-4-基]-乙酿胺
充作起始物可如下製備： 2-(2-氯奎淋-4-基）·乙醯胺（500毫克，2.27毫莫耳）溶於1· 甲基比嘻咬酮（3·0毫升）。加入N-甲基喊〃井（1.3亳升，5 當量）且反應在80°C下攪拌48小時。加入AcOEt(20亳升）且 沈澱物以 FCC (AcOEt/EtOH/28% NH4OH 80 : 18 : 1)純化， 可生成2-[2-(4·甲基-旅〃井-1-基）-p奎琳-4-基]-乙酿胺，呈固體。 巾 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ 2.25 (s，3H)，2.47 (m，4H)，3·67 (m，4Η)，3·77 (s，2Η)，7·00 (br s，1Η)，7·16 (s，1Η)，7.22 (dd， J=8.4, 7·5 Hz，1H)，7.50 (dd，J=8.4, 7.5 Hz, 1H)，7·56 (m，2H)， 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（44 ) 7.85 (d，J=8.4 Hz，1H); ES-MS: 285 [M+H] + 式X6化合物
其中118及119如下表6中所定義，可依循實例162或163之步 驟製備，但使用適合的起始物質。 表6 實例 Re 位置-1^ Ra MS.數據 164 Cl Η Η 374 (Μ+Η)^ 165 -〇ch3 6-CH3 Η 384 (Μ+Η)+ 166 -0-CH2-CH2-N(CH3)2 6-CH3 Η 441 (Μ+Η)+ 167 -〇-(CH2)3-N(CH3)2 6-CH3 Η 455 (Μ+Η)+ 168 •och3 Η Η 370 (Μ+Η)+ 169 -och3 7-CH3 Η 384 (Μ+Η)+ 170 -0-CH2-CH2-N(CH3)2 7-CH3 Η 441 (Μ+Η)+ 171 仰-甲勤1♦井基 7-CH3 Η 452 (Μ+Η)+ 172 曱基>1♦井基 7-CH3 ch3 466 (Μ+Η)" 173 仰-甲基>1冷井基 Η ch3 438 (Μ+ΗΓ 174 .仰-甲基>1♦井基 6-CH3 Η 452 (Μ+Η)+ 175 曱基>1♦井基 6-CH3 ch3 466 (Μ+Η)" 176 ♦井基 Η ch3 506 (Μ+Η)" 177 ♦井基 Η Η 492 (Μ+ΗΓ 178 -3邊丙基>1♦井基 Η Η 482 (Μ+ΗΓ 179 二甲胺基丙基） Η Η 509 (Μ+Η)+ 180 •(4Ν-如2-基>1岭井基 • ----^ - ch3 Η 516 (Μ+ΗΓ -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)
1290553 A7 B7 五、發明説明（45 ) 實例 1 8 1 : _ 3·(1·Η·-吲哚-3-基）-4-[3-(4-甲基-哌畊-1-基） 異ν奎淋-1-基]-ρ比嘻-2,5 -二酉同
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3-(3 -氣-異喹啉-1_基）-4-(1.Η·-峭哚-3-基）-吡咯-2,5-二 酮（110毫克，0.30毫莫耳）懸浮在Ν-甲基哌畊（2.5毫升）中， 並保持在130°C下24小時。在60°C及高真空下移去過量的· N-甲基哌畊，殘留物溶於乙酸乙酯，再以〇·5Ν H20水溶液 萃取。深橘色水相以IN NaOH調至pH 9，再以乙酸乙酯萃 取。有機相分出，以Na2S04乾燥，濃縮及在矽膠上純化， 利用二氯甲烷/甲醇/醋酸50%(9/1/0.25)為移動相。有標題化 合物之流份收集，再以NaHC03水溶液（6%)萃取。分出有 機相，以Na2S04乾燥，並濃縮以生成純的標題化合物，呈 橘色粉末。MH+·· 438 (ES + )〖H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.88 (s，1Η)，11.14 (寬，1Η)，8·04 (s，1Η)，7.68 (d，1Η，J=8.56 Hz)，7.65 (d，1H，J=9.05 Hz)，7.45 (t，1H，J=8.07 Hz)，7.31 (d， 1H，J=8.07 Hz)，7.08 (s，1H，J=8.33 Hz)，7.08 (t，1H，J=8.31 Hz)，6,94 (t，1H，J=8.07 Hz)，6.50 (t，1H，J=7.34 Hz)，6.16 (d, 1H，J=8.07 Hz)，3·53 (m，4H)，2.30 (m，4H)，2·14 (s，3H) 3-(3-氯-異喹啉-1-基）-4-(1.H·-啕哚-3-基）-吡咯-2,5-二 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1290553 五、發明説明
酮’充作起始物，可如下製備· a) (3-氯-異如林-1-基）-醋酸乙酿可如τ κ議㈣et “ h Chem· Phann· Bull·，15(5)，7〇4 (1967)所揭示的製備。 b) (3-氯-異喹淋小基）-醋酸乙醋（25克，l〇毫莫耳）溶於4n NH3/MeOH(50毫升）。溶液轉移至高壓鍋中再保持於12〇1 下48小時。冷卻至RT後，溶劑移去且生成之粗製產物在矽 膠上利用二氯甲烷（1〇〇%)—二氯甲垸/甲醇（95/5)為溶離 劑純化之，可生成2-(3-氯-異ττ奎琳-1-基）-乙醯胺，呈淺黃 色固體。 ' c) 2·(3-氯異p奎琳小基）·乙醯胺（440毫克，2.5毫莫耳）及3: 啕嗓羥基醋酸甲酯（1.0克，5毫莫耳）加至THF(10毫升）中， 再加熱至迴流。逐滴加入t-BuOK(10毫升，10毫莫耳， 1M/THF)於氬下，反應再保持在迴流下1小時。反應混合 物以乙敗乙酿稀釋’再以飽和的NaHC〇3水溶液萃取。有 機相在硫酸鈉上乾燥，且化合物在以二乙醚處理後分離， 經過濾後呈橘色固體。MH+: 375 (ES + ) lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1Η), 11.30 (s3 1H), 8·14 (s，1H)，8.11 (s，1H)，7.99 (d，1H，J=8.32 Hz)，7·95 (d，1H， J=8.56 Hz)，7.75 (t，1H，J=8.33 Hz)，7.50 (t，1H，J=8.33 Hz)， 7.32 (d，1H，J=8.07 Hz)，6·92 (t，1H，J=8.07 Hz)，6.48 (t，1H， J=7.33 Hz), 5.96 (d, 1H, J=8.07 Hz) 貫例 1 82 · 3-(1-甲基-1.1*1.-|75丨嗓-3-基）-4-[3-(4-甲基-旅口井 -1·基）-異喳啉-1-基]-吡咯-2,5-二酮 _ 49 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇χ297公釐) 1290553 A7 _ B7 五、發明説明（47 )
2·[3-(4·甲基-哌畊-卜基卜異喹啉-卜基]·乙醯胺（71〇毫克， 2.5毫莫耳）及（1-甲基巧哚羥基醋酸甲酯（1丨克，$亳莫 耳）在t-Bu〇K存在下於THF中反應，並依上實例181(c)所述 在迴流下進行。標題化合物如實例181(c)所揭示地分離。 MH+: 452 (ES + ) 2-[3-(4-甲基-哌畊-^基）·異喹啉-丨·基]•乙醯胺，充作起 始物，可如下製備： a) (3·氯-異喹啉·卜基）·醋酸乙酯（13克，5〇亳莫耳）溶於氬 下之二"号燒中（150毫升）。在此溶液中加入BINap(i.3克， 2¾莫耳），醋酸鈀（ΙΙ)(1·3克，4毫莫耳），…曱基哌畊（11 毫升，0.1莫耳）&t-Bu〇K(5 4克，55毫莫耳）（在氬下）且反 應在迴流下保持3 〇分鐘。反應冷卻後，以二氯甲燒稀釋 (300亳升），再以〇.5N HCi水溶液萃取（3〇〇毫升）。在過濾 後’水相以碳酸戽鈉固體調至pH 8·5，再以二氯甲烷（3 X) 萃取。混合的有機相乾燥（NhSO4)及濃縮。生成之粗製物 在矽膠上純化，利用二氣甲烷（1〇〇%)—二氯甲烷/甲醇 (90/10)為溶離劑可得產物，呈淺黃色固體。 b) 對[3-(4-甲基-哌畊-i_基）_異p奎啉q•基卜醋酸乙酯（17 克，5.4毫莫耳）於DMF之溶液，在氬下加入甲醯胺（〇.72毫 升’ 18.1毫莫耳）。在加熱至1〇〇〇c，加入$ 4n MeONa/甲 醇（1毫升），分10份加入（各〇·1毫升）歷45歷分鐘。在i〇(rc 下60分鐘後’反應冷卻至rT，並以異丙醇（1〇〇毫升）稀釋。 -50 - 本紙張尺度制+ S S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公釐)' --- 1290553 A7 B7 五、發明説明（48 ) 移去溶劑（減壓下），殘留物溶於乙酸乙酯中，再以碳酸氫 鈉水溶液（5%)萃取。有機相乾燥（Na2S04)並濃縮。生成之 殘留物在矽膠上純化，利用二氯甲烷/甲醇（9〇/1〇— 80/20) 為溶離劑，可得呈白色固體的產物 式X7化合物
其中Ra，Rc，R8及R9如下表7中所定義，可依實例181之步. 驟製備，但利用適合的起始物。 表7 實例 Re 位置s Ra R〇 M.S.數據 183 料曱基>1♦井基· Η Η ch3 452 (M+H)" 184 ♦N-甲基>»1*井基1 Η Η F 456 (Μ+ΗΓ 185 Η Η F 442 (M+H)^ 186 甲基>1-高^井基 Η Η F 470 (M+H)+ 187 •(ΦΝ-甲基>1-高旅!井基 Η Η H 452 (Μ+ΗΓ 188 (外消卿-甲基♦井-1-基) ,Ί Η Η H 438 (M+H)" 189 井基 Η Η H 424 (M+H)" 190 (ΦΝ-異丙基)^瓜4基 Η Η H 466 (M+H)+ 191 3-甲基*1』於井基 Η Η H 438 (M+H)+ 192 甲基>14井基 Η ch3 F 470 (M+H)" 193 <ΦΝ·甲基>1冷井基 . Η ch3 H 452 (M+H)" 194 , •(4-Ν-甲基)4岭井基 Η ch3 ch3 466 (M+H)^ 195 甲基>1♦井基 7-CI Η H 473 (Μ+ΗΓ 196 ♦N-甲基Μ♦井基 7-CI ch3 H 487 (Μ+ΗΓ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) -51 - 1290553 A7 _B7^__ 五、發明説明（49 ) 式I化合物呈自由態型式或藥學上可接受之鹽型，呈現 出珍貴的藥理特性，如抑制蛋白質激酶C (PKC)，如PKC 同型，如α，泠，5，ε，7/或0活性，抑制T -細胞活化作 用及增殖作用，如抑制Τ-細胞或細胞動素之產製，如，IL-2， 係抑制Τ-細胞對細胞動素之增殖反應，如IL-2，如試管内及 活體内試驗，且因此適合於治療。 Α. 於試管内 1.蛋白質激酶C 0 (PKC0 )分析 式I化合物依已發表之方法（D. Geiges et al· Biochem. Pharmacol. 1997; 53 :865-875)測試其在不同PKC同型上之· 活性。分析在96孔洞聚丙烯微量滴定盤（Costar 3 794)上進 行，其先前已知以Sigmacote (Sigma SL-2)石夕化。反應混合 物（50微升）含有10微升相關的PKC同型加上25微升受試化 合物及15微升之混合液，其中含有200微克/毫升硫酸魚精 蛋白，10mMMg(NO3)2，10/zMATP(Boehringer 5 19987) 及 3750 Bq 的 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301， llOTBq/mmol)於 20 mM Tris-緩衝溶液 pH 7.4 + 0.1% BSA。 培育之進行係在微滴定盤震盪培育槽中，以32°C歷15分鐘 (Biolabo Scientific Instruments)。反應之停止是加入 10微 升0.5 M Na2EDTA，pH 7.4。將50微升混合物吸量至預先沾 濕之磷酸纖維素紙上（Whatmann 3698-9 1 5)並緩和地輕 壓。未納入之ATP以100微升雙蒸餾之H20洗去。濾紙在 0·5%Η3ΡΟ4中洗滌15分鐘，再於EtOH中5分鐘。之後，濾 紙乾燥並置omnifilter上（Packard 6005219)，並上覆以10 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（50 ) 微升 / 孔洞之 Microscint-0 (Packard 601361 1)之後以 Topcount放射活性計數器（Packard)計數。κ：5〇之偵測係在 例常的基礎上進行，係依上述方法，培育系列之抑制劑稀 釋液，濃度範圍在1 -1 000 μΜ中。由圖中利用S曲線估算出 IC50 值。 2. 蛋白質激酶C Θ分折 人類重組體PKC Θ在上述的分析條件下應用。在此分析 中，式I化合物以IC50Sl μΜ抑制PKC Θ。實例56化合物以 IC50<10 ηΜ在此分析中抑制PKC Θ。 3. 蛋白質激酶Ca分折 人類重組體 PKC a得自 Oxford Biomedical Research，且 在Α·1段所述之分析條件下使用。實例loo化合物在此分析 中以39土15 ηΜ之IC50值抑制PKC α。 4. 蛋白質激醃CB1分折 人類重組體PKC βΐ 得自 Oxford Biomedical Research，且 在Α·1段所述之分析條件下使用。實例163化合物在此分析 中以8土2 ηΜ之IC50值抑制PKC β 1。 5. 蛋白質激醃C5分妍 人類重組體 PKC δ得自 Oxford Biomedical Research，且 在Α· 1段所述之分析條件下使用。實例1 8 1化合物在此分析 中以1 8±8 ηΜ之IC50值抑制PKC δ。 6. 蛋白質激醃Cs分妍 人類重組體PKC ε得自 Oxford-Biomedical Research，且 在A · 1段所述之分析條件下使用。實例13 9化合物在此分析 -53 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1290553 A7 B7 五、發明説明（51 ) 中以20±7 nM之IC50值抑制PKC ε。 7. 蛋白質激酶Cri分折 人類重組體PKC η得自 〇xford Biomedical Research ,且 在如Α·1段所述之分析條件下使用。實例85化合物在此分 析中以50±9 nM之IC50值抑制PKC η。 8. CD28共刺激分析 此分析利用Jurkat細胞以人類間白素_2啟動子/告知者基 因構體轉感而進行，如 Baumann G et al·，在 Transplant.Proc. 1992;24:43_8所述’ β-半乳糖嘗酶告知者基因以蟲營光素 酶替代（de Wet J·，et al·，Mol. Cell Biol· 1987，7(2),· 725-737)。細胞以固相-偶合之抗體或ph〇rb〇i肉豆惹醋酸 酯（PMA)及Ca++離子載體ionomycin如下述般刺激。於抗體 調介之刺激作用中，Microlite TM1微量滴定盤（Dynatech) 塗佈以3微克/毫升山羊抗-老鼠IgG Fc抗體（Jackson)於55 微升磷酸鹽-緩衝之食鹽水（PBS)(每孔洞計）在室溫下歷3 小時。移去抗體後，盤與2%牛血清白蛋白（BSA)在PBS中 (300微升/孔洞）以室溫培育2小時而阻斷。以3〇〇微升pbs/ 孔洞洗三次後，加入1 〇毫微克/毫升抗-T _細胞受體抗體 (WT31，Becton 4 Dickinson)及 300 毫微克 / 毫升抗 _Cd28 抗 體（15E8)於50微升2°/❶BSA/PBS充作刺激抗體，並在4。(3下 培育一夜。最後盤以300微升PBS/孔洞洗三次。受試化合 物七份三倍連續稀釋液各二份，在分析介質中（RPMI 1640/10%胚牛血清（FCS)含有50 μΜ 2-巯基乙醇，100單 位/毫升音黴素及100微克/毫升鏈霉素）於不同的盤中製 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 裝 訂
線 1290553 A7 B7 五、發明説明 備，混合以經轉感之Jurkat細胞（純系k22 290—H23)，並在 37°C之5% C02中培育30分鐘。此混合物100微升含有I X 1 05細胞再轉移至塗佈有抗體之分析盤中。在平行比較 下，取100微升與40毫微克/毫升PMA之2 μΜ ionomycin培 育。在37°C，5% C02下培育5.5小時後，以生物螢光偵測 決定蟲螢光素酶水平。盤以5 5 0 g離心1 〇分鐘，上清液以 輕打移去。加入溶解緩衝溶液，内含有25 mM Tris-磷酸 鹽，pH 7.8, 2 mM DTT，2 mM 1，2-二胺基環己烷-Ν，Ν，Ν，，Ν· 四醋酸，10% (ν/ν)甘油 1% (v/v)Triton Χ·1〇〇(每孔洞 20微 升盤在室溫下培育10分鐘，並拌以固定震盪。以生物· 發光計數器（Labsystem，Helsinki，Finland)在每孔洞自動 加入5 0微升蟲螢光素酶緩衝溶液後評估蟲勞光素 酶活性，其中含有20 mM Tricine，1.07毫莫耳濃度 (MgC03)4Mg(0H)2x5H20,2.67 mM MgS〇4, 〇·1 mM EDTA， 3 3·3 mM DTT，270 μΜ輔酶 A，470 μΜ 螢光素（Chemie Brunschwig AG)、530 μΜ ATP pH 7.8。潛伏時間是 0.5秒， 總偵測時間是1或2秒。低控制值為來自抗_丁細胞受體·或 PMA-刺激之細胞之光單位，高控制值來自抗-τ細胞受體/ 抗CD28-或PMA/ionomycin-刺激之細胞，但未加入任何受 試樣品。低控制組自所有數值中扣除。在受試化合物存在 下所得之抑制作用，以高控制組之抑制百分率估計。造成 50%抑制作用之受試化合物濃度（IC5())自劑量-反應曲線中 決定。在此分析中，式〗化合物以IC5()Sl μΜ抑制抗·Τ細胞 义月庄/抗- CD28及PMA/ionomycin刺激之Jurkat細胞。實例 -55 - 本纸張尺度如+ ® ®家鮮(CNS) A视格(210X297公釐) 裝 訂
線 1290553 A7 B7 五、發明説明（53 ) 5 6化合物在此分析中具42±12 nM之IC5〇值。 9.自體混合的淋巴細胞（MLR) 依標準步驟進行二方向式MLR (J· Immunol Methods， 1973，2，279及 Meo. T. et al·，Immunological Methods, New York，Academic Press, 1979，227-39)。簡言之，來自 CBA 及BALB/c老鼠之脾細胞（1.6 X 105細胞（來自各株）/孔洞， 於平底,組織培育微滴定板，3.2X105總計）培育在RPMI培 養基中，其中含有10% FCS，100單位/毫升青黴素，100 微克 / 毫升鏈霉素（Gibco BRL，Basel，Switzerland)，50 μΜ 2-鏡基乙醇（Hluka，Buchs，Switzerland)及連續稀釋的化合· 物。七個三倍稀釋步驟，每種化合物重覆二次進行。經過 4天培育後，加入1 pCi 3H-胸甞。再培育5小時後回收細 胞，依標準步驟決定納入之3H-胸甞。MLR之背景值（低對 照值）為單獨BALB/c細胞時之增殖。低對照組自所有數值 中扣除。無任何樣品之高對照組視為1 00%增殖。計算樣 品之抑制百分率，·並決定50%抑制所需之濃度（IC5G值）。 在此分析中，實例56化合物具有168±20 nM之IC5〇值。 B.活體内 大鼠心臟移植 所使用的品系組合為：雄性LewisCRT1單套型）及BNCRT1 單套型）。動物利用吸入異氟烷麻醉。供者大鼠經由腹部 下靜脈腔肝素化並同時經由大動脈放血後，開胸再快速冷 卻心臟。大動脈連結，並將遠端-分至第一分支，且頭臂幹 分在第一分叉。左肺動脈連接並分離，且右側分離但開 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1290553 A7 B7 五、發明説明（54 ) 放。其他所有血管均切開，連接及分離，且將供者心臟移 出放入冰的食鹽水中。 受者之準備是切斷及交叉鉗夾住腎上方腹大動脈及腔 靜脈。移植物以尾接側之交接吻合植入，利用1 〇/〇單一纖 維缝合線，在供者之頭臂幹及受者之大動脈間，及供者右 肺動脈至受者之腔靜脈。移出夾子，移植物由腹部後緊 繫，腹部内容物以溫的食鹽水洗滌，動物缝合並令其在熱 光照下恢復"每天經由腹壁觸診供者之心跳而追縱移植物 之存活。當心跳停止被視為是完全排斥。口服式！化合物， 在動物中可得移植物存活之增加，係以1至3〇毫克/公斤之· 每天劑量投予。因此實例1 〇〇化合物，當以3〇毫克/公斤/ 天之劑量投予時可顯著地增加移植物之存活。 因此式I化合物可用於治療及/或預防由T淋巴細胞及/或. PKC所調介之疾病或失調症，如器官或組織自體-或異體 移植物之急性或慢性排斥，動脈粥樣硬化，再狹窄，高血 壓，心衰竭，慢性阻塞之肺疾，CNS疾病如阿滋海默爾氏 病或肌萎縮性側索硬化，癌症，感染性疾病如AIDS，敗 血性休克，或急性呼吸窘迫症候群，絕血/再輸注傷害， 如心肌梗塞，中風，腸絕血，腎衰竭或出血性休克，或外 傷性休克。式I化合物也可用於治療或預防τ_細胞調升之 急性或慢性發炎疾病或失調症或自體免疫疾病，如類風濕 性關節炎，骨關節炎.，全身性紅斑狼瘡，慢性甲狀腺炎， 多發性硬化，重症肌無力，1及型糖尿病及與之有關之失 調症，氣喘，發炎性肺傷害，發炎性肝傷害，發炎性血管 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1290553 A7 B7 ) 五、發明説明（55 球傷害，免疫學上一調介之失調症或疾病之角質表徵’發 炎性及增殖性皮膚疾病（如牛皮癬，異位性皮膚炎，過敏 性接觸性皮膚炎，刺激性接觸性皮膚炎及進一步的濕疹皮 膚炎，皮脂漏皮膚炎），發炎性眼疾，如Sj 〇egren’s症候群， 角膜結膜炎或葡萄膜炎，發炎性腸疾，克隆氏病或結腸潰 瘍。在上述之用法中，所需之劑量當然依投藥模式，欲治 療之特殊狀況及欲求之作用而定。一般而言，以約〇. 1至 約100毫克/公斤體重每天劑量全身投予，可得到令人滿意 的結果。在較大型哺乳動物中，如人類，範圍在由約〇.5 毫克至約2000毫克，可合宜地以多至每天四次方式或延緩. 方式分數次投予。 式I化合物可以任何傳統路徑投予，特別是經腸，如呈 錠劑或膠囊劑，或腸外方式，如呈可注射之溶液劑或懸液. 劑，局部，如呈洗劑，凝膠，油膏或乳劑，或呈經鼻或栓 劑型式。藥學組成物包括式Ϊ化合物，呈自由態型式或是 藥學上可接受的鹽型，加上至少一種藥學上可接受之載劑 或稀釋劑，可以傳統方式混合以藥學上可接受之載劑戋稀 ，劑。供口服之單位劑型，可含有如由約〇1亳克至約5〇〇 毫克之活性物質。 局部投予是如投予至皮膚。 予至眼。 進一步的局部投予型式是投 由態型式投予 式I化合物可以，” w & <， ， ^ 鹽型，如上示。此鹽可以傳統方-式製並二^ =接又 物呈現相同等級之活性， 並和自由態化 -58 -
A7 B7 1290553 五、發明説明 依據上文，本發明進一步提出： U 一種預防或治療由T淋巴細胞及/或PKC所調介之失調 症或疾病之方法，如上示，於需此療法之個體中，此 方法進一步包括對該個體投予有效劑量之式丨化合物 或其藥學上可接受之鹽型； 1 ·2 一種預防或治療急性或慢性移植物排斥或T-細胞調 介之發炎或自免疾病之方法，如上示，於需此療法之 個體中’此方法包括對該個體投予有效劑量之式“匕 合物或藥學上可接受之鹽型； 2· 一種式I化合物，呈自由態型式或呈藥學上可接受之. 鹽型以充作藥物使用，如在上1丨及1.2所示之任一方 法中。 3· 一種藥學組合物，如可應用於如上ι·ι及ι·2所示任一 方中’其中含有式I化合物呈自由態型式或藥學上可 接受之鹽型，加上藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 4·式1化合物或其藥學上可接受之鹽，可用於製成藥學 組成物應用衿上示1」及1·2任一方法中。 式I化合物可呈單獨之活性組份，或加上其他藥物於免 疫調控療程或其他的抗炎劑，如可治療或預防自體-或異 體移植物急性或慢性排斥或發炎或自體免疫失調症。例 如，其可配合環胞靈或阿司可霉素（asc〇mycin)或其他免疫 遏止同系物或衍生物.，如環胞靈A ’環胞靈G，fk-506， ABT-281，ASM 981 , mTOR抑制劑，如雷帕霉素，4〇-〇-(2- 羥基）乙基-雷帕霉素等；皮質類同醇；環磷醯胺；硫唑苹； -59 - 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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1290553 A7 B7 五、發明説明（57 ) 胺甲碟呤；促進淋巴細胞重返劑，如FTY 720 ; leflunomide 或其同系物；mizoribine ;霉酚酸；霉酚酸莫芬辛；15·去 氧司皮靈（deoxyspergualine)或其同系物；免疫遏止性單株 抗體，如相對於白血球受體之單株抗體，如MHC，CD2， CD3，CD4，CDlla/CD18，CD7，CD25，CD27，B7，CD40， CD45，CD58，CD137，ICOS，CD150 (SLAM)，0X40，4_1BB 或其配.體，如CD 154 ;或其他免疫調控化合物，如具有 CTLA4至少部份細胞夕卜功能部位或其突變型之重組體結 合分子，如至少CTLA4之細胞外部份或其突變，連結以非 -CTLA4蛋白質序列，如CTLA4Ig(如ATCC 68629)或其突變. 型如LEA29Y，或其他黏附分子抑制劑，如mAbs或低分子 量抑制劑包括LFA-1拮抗劑，選擇素拮抗劑及VLA-4拮抗 劑。式I化合物也可加上抗增殖劑一起投予，如化療劑， 如可用於治療癌症，或在糖尿病療程中配合抗-糖尿病藥 物。 依據上文，本發明進一步提出： 5 · 如上述之方涞，包括共同投予，如同時或依序，治療 有效劑量之PKC及T-細胞活化及增殖作用抑制劑，如 式I化合物呈自由態型式或藥學上可接受之鹽型，及 第二藥物物質，該第二藥物物質可為免疫遏止劑，免 疫調控劑，抗炎劑，抗增殖劑，或抗-糖尿病藥物， 如上示〇 6· 一種治療組合，如套組，异中包括a)PKC及T-細胞活 化及增殖之抑制劑，如式I化合物呈自由態型式或藥 -60 - 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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1290553 A7 — —___B7___ 五、發明説明（58 ) 學上可接受之鹽型，或b)至少一種第二作用物，選自 免疫遏止劑，免疫調控劑，抗炎劑，抗增殖及抗糖尿 病藥物。組份a)及b)可同時或依序使用。套組可含有 投藥指示。 其中當P K C及T -細胞活化及增殖之抑制劑，如式I化合 物’配合其他免疫遏止/免疫調控，抗炎劑，抗增殖或抗-糖尿病舞投予時，如可預防或治療如上示之急性或慢性移 ίέ物排斥或發炎或自體免疫失調症（則所共同投予之免疫 遏止劑’免疫調控劑，抗炎劑，抗增殖或抗糖尿病化合物 之特示劑量當然依所應用之共同藥物型式而定，如其可以. 是固醇或環胞靈，以及依所應用之特殊藥物，所治療之狀 況等等而定。 根據本發明之較佳化合物是如實例56之化合物。 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 129(^¾¾27656號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年5月) 、申請專贫範雷一公告
    丨修正 1補充 本％年ir〆輯 1. 一種式I化合物
    Rb^ N 其中 Ra是Η ; Cw烷基；或匕^烷基為OH，NH2，NHCw烷基 或N(Ci_4烷基）2所取代； Rb是Η ;或Cw燒基； R是式（d)或（e)之基團
    其中 化8及1^1各自是OH ; SH ;雜環殘基；NR16R17其中R16及 R17各自獨立是烷基；或式α殘基 -X-Rc-Y 其中X是一個直接的键結，0，S或NR18其中R18是η或 C 1.4 基， 1是Cw伸烷基或Cw伸燒基其中一個CH2為CRxRy所 取代，其中Rx&Ry之一是Η且另一者是CH3，Rx&Ry 各自是CH3或Rx及Ry—起形成-CH2-CH2_，且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1290553 七、申請專利範圍 Y鍵結至末端碳原子，且選自OH，雜環殘基及 -NR19R2〇，其中Ri9及R20各自是獨立的Η，C3.6環燒基， C3·6壤fe基-C!·4燒基’芳基-Cwfe基或c1-4燒基視所需 在末端碳原子上為OH所取代； R9，Rio，Ri2及Ru各自獨立是H，鹵’Cw燒基，CF3， OH，SH，NH2，Cw燒氧基，Cb4燒硫基，NHCi_4坡 基，NCCw烷基）2或CN ; E是-N=且G是-CH=或E是-CH=且G是-N=;且 環A被視所需被單取代或多取代，其中取代基係選自由 鹵、OH、Cb4烷氧基、Cw烷基、N02、CF3、NH2、NHCm 烷基、NCCw烷基）2及CN所組成之群； 其中在R8，Ru或Y之雜環殘基，是式（γ)殘基
    其中 環D是5, 6或7員飽和，不飽和或芳族環； Xb是-Ν-，_C =或-CH-; Xc是-N=，-NRf·，_CRf’ =或-CHRf’·其中Rf是環氮原子上 之取代基，且選自Cw烷基；醯基；C3.6環烷基；C3_6 環烷基-Cm烷基；苯基；苯基-Cw烷基；雜環殘基； 及式β殘基 -R21-Y， (β) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1290553 I _____ D8 六、申請專利範圍 其中尺21是0：1-4伸烷基或C2-4伸燒基為0所中斷，且γ，是 OH，NH2，NI^Cw烷基）或ISKCw烷基）2 ;且Rf，是環 碳原子之取代基，且選自Cw烷基；C3·6環烷基視所需 進一步為心^烷基所取代；、(CH^其中p是1，2或3; CF3 ;鹵；OH，NH2，-CH2-NH2 ; -CH2-〇H ; 口底淀-1 基；及？比P各淀基； 介於(^及匕間之键為飽和或不飽和； <^及(:2各自獨立為碳原子，其可視所需為一或二個選 自上示環碳原子中所示之取代基所取代；且 介於C3及Xb及(^及Xb間之線’分別代表為獲得5，6或 7員環D所需之碳原子數目； 或其鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中d是喊呼基環， 視所需C-及/或N-取代，如申請專利範圍第1项中所示。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自3_(l H_㈤ 嗓_3_基）-442-(4-甲基-哌畊-1_基）_喹唑啉_4_基比咯 -2,5-二酮，3-(1，Η-1-甲基-啕哚-3-基）-今_[2_(4,7·二吖-螺 [2·5]辛-7-基）_喹唑琳-4-基]-吡咯_2,5-二酮，3_(1，h^丨嗓 -3-基）-4-[2-(4-乙基-旅畊-1-基）-喳唑琳基]<比洛-2 5-二酮，3-(1，Η-1-曱基-啕哚-3-基）-4·[2_(仁乙基·哌畊 基）-6•氯-喹唑淋-4-基]•吡咯-2,5-二酮，3-(ι，Η-7_甲基-啕哚-3-基）-4-[2-(4-甲基-喊畊-1·基）_6氣-喹唑淋_4· 基]•吡咯-2,5-二酮，3·(1，Η_1-甲基 _ w 嗓 基）-4-[2-(3(S)-甲基-味咣-1-基）-6-氯^奎唑啉·4_基]_ρ比 -3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8 1290553 六、申請專利範圍 咯-2,5-二酮，3_(1，11-1-甲基-吲哚-3-基）-4-[2-(3(1〇-甲基 -哌畊-1-基）-6·氯-喹唑啉_4_基]-吡咯-2,5-二酮及3-(l，H-吲哚-3-基）-4-[3-(4-甲基-哌畊-l-基）-異喹啉-l-基]-吡咯 -2,5-二酮，或其鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係3-(1，Η-吲嗓-3-基）_4-[2-(4 - T基-^底”井-1 -基）-^奎峻？林-4_基]-p比哈-2，5-二 酮，或其醫藥上可接受之鹽。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其係3·(1，Η，_吲哚-3-基）_4·[2-(4-甲基·哌畊-1-基）-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二 酮之醋酸鹽。 6. —種製備根據申請專利範圍第1項之之式I化合物之方 法，此方法包括 a)反應式II化合物
    其中Ra，Rb及環A如申請專利範圍第1項中所定義， 與式III化合物 R-CH2-CO-NH2 (III) 其中R如申請專利範圍第1項中所定義，或 b)反應式IV化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290553 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    其中Ra，Rb及環A如申請專利範圍第i項中所定義， 與式V化合物 R-C0-C0-0CH3 (V) 其中R如申請專利範圍第i項中所定義； 且，當必要時，將生成之呈自由態型式之j化合物轉化成 鹽型’或適當時反之亦然。 7·根據申請專利範圍第丨、3或4項之化合物.，其係作為藥 物使用。 8· —種用於治療由T淋巴細胞及/或pKC媒介之病症或疾病 之藥學組合物，含有根據申請專利範圍第丨項之式z化合 物，主自由態型式或藥學上可接受之鹽型，並加上用於 彼之藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 9. 根據申請專利範圍第8項之藥學組合物，其係以局部投 予途徑投予至皮膚或眼晴。 10. 根據申請專利範圍第8項之藥學組合物，其係用於治療 τ-細胞媒介之急性或慢性自體免疫或發炎疾病。 11. 根據申請專利範圍第10項之藥學組合物，其係用於治療 類風濕性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、慢性甲 狀腺炎、多發性硬化、重症肌無力、1及11型糖尿病及與 之有關之失調症、呼吸性疾病、發炎性肝傷害、發炎性 -5 - A8 1290553 g D8 六、申請專利範圍 血管球傷害、免疫學上一調介之失調症或疾病之角質表 徵、發炎性及增殖性皮膚炎、發炎性眼疾、發炎性腸疾、 或克隆氏病或結腸潰癌。 12.根據申請專利範圍第8項之藥學組合物，其係用於預防 或治療器官或組織自體-或異體移植物之急性或慢性排 斥0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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