CZ307144B6 - Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu - Google Patents

Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu Download PDF

Info

Publication number
CZ307144B6
CZ307144B6 CZ2003-1266A CZ20031266A CZ307144B6 CZ 307144 B6 CZ307144 B6 CZ 307144B6 CZ 20031266 A CZ20031266 A CZ 20031266A CZ 307144 B6 CZ307144 B6 CZ 307144B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
methylpiperazin
piperazinyl
alkyl
formula
Prior art date
Application number
CZ2003-1266A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031266A3 (cs
Inventor
Rainer Albert
Nigel Graham Cooke
Sylvain Cottens
Claus Ehrhardt
Jean-Pierre Evenou
Richard Sedrani
Matt Peter Von
JĂĽrgen Wagner
Gerhard Zenke
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20031266A3 publication Critical patent/CZ20031266A3/cs
Publication of CZ307144B6 publication Critical patent/CZ307144B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká indolylmaleinimidové sloučeniny, způsobu její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutické kompozice, obsahující tuto sloučeninu.
Dosavadní stav techniky
V článku P.D. Davis aj., J. Med. Chem. 1992, sv. 35. č. 1, str. 177-184) se uvádějí indolylmaleinimidy substituované určitými heterocyklickými skupinami, nafitylovou skupinou nebo fenylovou skupinou. V tomto článku není žádná zmínka o indolylmaleinimidech substituovaných 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou kondenzovanou k fenylové skupině, jakou je například chinazolinylová, chinolinylová nebo isochinolinylová skupina.
Evropský dokument EP 0328026 uvádí indolylmaleinimidy mající substituent R3, kterým může být 5- nebo 6-členná heterocyklická aromatická skupina případně kondenzovaná k benzenovému kruhu a který může být nesubstituován nebo substituován.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je indolylmaleinimidová sloučenina vzorce I
(I), ve kterém
Ra znamená H; C|talkyl; nebo C|_4alkyl substituovaný skupinou OH, NH2, NHC^alkyl nebo Nýdi C t 4alkyl)2:
Rb znamená H; nebo C|_4alkyl;
R znamená radikál vzorce (d) nebo (e):
kde
R8 a Ru každý znamená piperazinylový kruh případně N-substituovaný skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího C| 6alkyl; acyl; C3_Ďcykloalkyl; C3_6cykloalkyl-Ci_4alkyl; fenyl; fenyl-C]_ 4alkyl; heterocyklický zbytek; nebo zbytek vzorce β -R21 —Y' (β) ve kterém R2i znamená Ci_4alkylen nebo C24alkyleti přerušený O a Y' znamená OH, NH2, NII(C| 4alkyl) nebo N(C|_4alkyl)2;
a je případně C—substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru zahrnujícího Cl 4alkyI; C3_6cykloalkyl, _ 1 _ případně dále substituovaný skupinou C, 4alkyl;kde p znamená 1, 2 nebo 3; CF3; halogen; OH; NH2; -CH2-NH2; CIE-OH: piperidin-1 -yl; a pyrrolidinyl;
R9, R10, R12 a R|3 každý nezávislé znamená H, halogen, C| 4—alkyl, CF3, OH, SH, NH2, C|_4alkoxy, C,_4alkylthio, NHC|_4alkyl, N(di-C| 4alkyl)2 nebo CN;
buď E' znamená -N= a G znamená -CH= nebo E znamená -CH= a G znamená -N=; a kruh A je případně mono- nebo polysubstituován, přičemž substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, OH, C, 4alkoxy, C|_4alkyl, NO2, CF3, NH2, NHCMalkyl, N(di-C,_4alkyl)2 aCN, nebo její sůl.
Výhodně je kruh A nesubstituován nebo substituován skupinou methyl v poloze 7.
Výhodně R znamená radikál vzorce (d).
Výhodně buď každý z R9 a Rl0 znamená H nebo jeden z R9 a R|0 znamená H a druhý znamená F, Cl, CH3, OCH3, nebo CF3.
přičemž sloučeninou je 3-(l,H.-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)chinazolin-4-yl]pyrroi-2,5-dion nebo sloučenina, ve které R|, R5, R6, a R7 mají významy definované v následující tabulce:
Př. Rs Rj (poloha7 nebo 8) Ri (poloha 5 nebo 6)
65 - (4-metíiylpiperazin-l-yl) H 7-OCHj H
66 - (4-methylpiperazin-l-yli H 8-CH3 H
67 - (4-methylpiperazin-l-yl) H 7-OCHj 6-OCH3
68 - (4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-C1
69 - (4-methylpiperazin-l-yl) H 7-C1 H
70 -1-piperaziny 1 H H H
72 -(4-methylpiperazin-l-yl) n H 6-CH3
.................... 73 -[4-(2- hydroxyethyl)piperazin-1- yil H H H
(7. - (4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-F
7 5 (cis) 3,5-dimethyl-l- H H H
- 7 CZ 307144 B6
Př. Rs Ri Re (poloha7 nebo 8) Ri (poloha 5 nebo 6)
piperazinyl
76 -4-N-(pyridin-4-yl)-1piperazinyl
77 (rac.) 3-methylpiperazin-l- yl H H H
78 -(4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-OCH3
79 -(4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-OH
80 -(4-benzylpiperazin-l-yl) H H H
81 (trans)-2,5,-dimethyl-1- piperazinyl H H H
82 -(4-(2-dimethylaminoethy1)piperazin-l-yl]. H H H
83 4-fenylpiperazin-l-yl H H H
84 4-ethylpiperazin-l-yl H H H
85 4-i sopropy1piperazin-l-yl H H H
86 -(4-methylpiperazin-l-yl) H 7-F H
87 -(4-methylpiperazin-l-yl) ch3 H 6-C1
88 1-piperazinyl ch3 H 6-C1
89 (cis) 3,5- dimethylpiperazin-l-yl H H 6-C1
90 (cis)-3,5-dimethyl-l- piperazinyl ch3 H 6-C1
91 (cis)-3,4,5-trimethyl-l- piperazinyl H H 6-C1
Př. r5 Rj Re (poloha? nebo 8) R? (poloha 5 nebo 6)
92 (cis)-3,4,5-trimethyl-l- piperazinyl CHj H 6-C1
93 - (4-methylpiperazin-T-yl) H H 5-CH3
94 - (4-ethylpiperazin-l-yl) H H 6-C1
95 - (4-isopropyl-l-piperazin- 1-yl) H H 6-C1
96 - (4-ethylpiperazin-l-yl) ch3 H 6-C1
97 - (4-isopropylpiperazin-l- yi) ch3 H 6-C1
98 - (4-cyklopropylpiperazin-l- yi) H H H
99 -(4,7-diaza-spiro[2.51okt- 7-yl) H H H
100 - (4,7-diaza-spiro[2.5]okt- 7-yl) ch3 H H
101 - (4-cyklopropylpiperazin-l- yi) CHj H H
102 -(4-roethyl-4,7-diazaspiro[2.5]okt-7-yl) H H H
103 -(4-methyl-3, 3diethylpiperazin-l-yl) H H H
104 —! (4-methyl-4,7-diazaspiro[2.5)okt-7~yl) CH3 H H
105 -(4-methyl-3, 3- diethylpiperazin-l-yl) ch3 H H
Př. RS Ri Rě (poloha7 nebo 8) R? (poloha 5 nebo 6)
106 -4-(1-methylcyklopropyl)-1piperazinyl H H H
107 -4-(1-methylcyklopropyl)-1piperazinyl ch3 H H
108 1-piperazinyl ch3 H H
109 -(4-methylpiperazin-l-yl) ch3 H H
110 -(4-methylpiperazin-l-yl) 2- hydroxy- ethyl H 6-C1
111 (4-N-methyl-lhomopiperazinyl) H H 6-C1
112 -(4-t-butylpiperazin-l-yl) H H 6-C1
113 3-methylpiperazin-1-yl ch3 H 6-C1
114 -(4-t-butylpiperazin-l-yl) ch3 H 6-C1
115 -(4-methyl-4,7-diazaspiro[2.5]okt-7-yl) ch3 H 6-C1
116 3-R-methylpiperazin-l-yl CH3 H 6-C1
117 3-S-methylpiperazin-l-yl ch3 H 6-C1
118 3,3-dimethyl-1-piperazinyl ch3 H 6-C1
119 3,3-dimethyl-l-piperazinyl H H 6-C1
120 3,3-dimethyl-l-piperazinyl ch3 H H
121 3,3-dimethyl-l-piperazinyl H H H
122 -(4-methylpiperazin-l-yl) 2-(CH3)2N- ethyl H 6-C1
nebo její sůl.
Výhodně je sloučeninou podle vynálezu 3-(1-(1 H-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-lyl)chinazolin-4-yl]pyrrol-2,5-dion nebo její sůl.
Výhodně je solí sloučeniny podle vynálezu acetátová sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) reakci sloučeniny vzorce II
ve kterém Ra, Rb, a kruh A mají výše definované významy, se sloučeninou vzorce II
R-CH2-CO-NH2 (III) ve kterém R má výše definovaný význam,
b) reakci sloučeniny vzorce IV
(IV), ve kterém Ra, Rb a kruh A mají výše definované významy, se sloučeninou vzorce V
R-CO-CO-OCH3 (V) ve kterém R má výše definovaný význam; nebo
c) převedení substituentu Rg nebo Rn ve sloučenině vzorce I na jiný substituent Rg nebo Rn, a v případě, že je to žádoucí, převedení rezultující sloučeniny vzorce I ve volné formě do formy soli nebo naopak.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaná sloučenina podle vynálezu pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje výše definovanou sloučeninu podle vynálezu ve volné formě farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Kroky způsobu a) a b) se mohou vhodně provádět v přítomnosti silné báze, například tercbutoxidu draselného. Pokud se použijí sloučeniny obecného vzorce III nebo V obsahující hydroxylové skupiny, které se by se neměly účastnit reakce, jsou takové hydroxylové skupiny v chráněné formě. Skupina chránící hydroxylovou skupinu se může odstranit pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, na konci kondenzačního kroku a) nebo b). Krok způsobu c) se může provádět podle známých postupů: například pokud R,, R4, R7, Rg, Rn nebo R!4 obsa . a .
huje koncovou hydroxylovou skupinu, může být tato hydroxylová skupina nahrazena požadovanou skupinou -NR|6R|t- nebo -NR19R20·
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit reakcí odpovídající indolové sloučeniny s oxalylhalogenidem, například chloridem, nebo s monoalkyloxalylchloridem za bazických podmínek, jak je například popsáno v příkladu 28.
Sloučeniny obecného vzorce III nebo V, použité jako výchozí látky, se mohou připravit pomocí známých postupů, například zavedením požadovaného substituentu R|, R4, R7, R8, Ru nebo R14, v tomto pořadí, do sloučeniny III' nebo V'
R'-CH2-CO-NH2 (III'),
R - CO - CO - OCH3 ( V'), kde každá ze skupin R' nebo R je v tomto pořadí skupina (a), (b), (c), (d), (e) nebo (f), kdy každá z nich obsahuje odstupující skupinu, například atom halogenu, místo R|, R4, R7, Rs, Ru nebo R14.
Alternativně se sloučeniny vzorce III, kde R je skupina vzorce (a), (b) nebo (c), R|, R4 nebo R7 je skupina vzorce (cc), mohou připravit pomocí známých postupů reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΙΓ, kde R'je odpovídající skupina vzorce (a), (b) nebo (c), kdy každá z nich obsahuje hydroxylovou skupinu místo Rb R4 nebo R7, se sloučeninou vzorce Xa-X-Rc-Y, kde Xa je odstupující skupina, například atom chloru, a X, Rc nebo Y jsou stejné, jako bylo definováno výše.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce e), kde E je skupina -N=, G je skupina CH= a Rh je skupina -C-Rc-Y nebo skupina -S-Rc-Y, se mohou také připravit vzájemnou reakcí sloučeniny obecného vzorce II, jak byla definována výše, se sloučeninou vzorce 1ΙΓ, kde R' je skupina vzorce (e')
kde Ri2 a R|3 jsou stejné, jako bylo definováno výše a Xaje odstupující skupina, například atom halogenu, a se sloučeninou obecného vzorce VI
R'i,H (VI), kde R'11 je skupina -O-Rc-Y nebo skupina -S-Rc-Y. Tato reakce se může provádět pomocí známých způsobů, například tak, jak je popsáno v příkladu 28 níže.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce (d) nebo (f), kde R8 nebo R|4 je skupina -O-R<;-Y nebo -S-Rc-Y, se mohou také připravit vzájemnou reakcí sloučeniny obecného vzorce II, která je definována výše, se sloučeninou obecného vzorce ΙΙΓ, kde R je skupina vzorce (ď) nebo (f)
kde R9, R10, R15 a R']5 jsou stejné, jako bylo definováno výše a Xa je odstupující skupina, například atom halogenu, a se sloučeninou obecného vzorce VI1
A-H (VI), . 7 CZ 307144 B6 kde A je skupina -O-Rc-Y nebo skupina -S-Rc-Y. Tato reakce se může provádět pomocí známých postupů.
Pokud není příprava výchozích látek konkrétně popsaná, jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit analogicky známým způsobům nebo tak, jak je popsáno níže.
Vynález bude dále ilustrován pomocí následujících příkladů.
Příklady uskutečnění vynálezu
Tm
THF
FCC
TBAF BINAP = teplota místnosti = tetrahydrofuran = flash kolonová chromatografie = tetrabutylamoniumfluorid = 2,2'-bis(difenylfosfino)-l, 1b inafty I
Příklad 1
3-(l .7/.-Indol-3-yl)-4-[3-(2-dimethy]amino-ethoxy)-5-hydroxyfenyl]-pyrro]-2,5-dion
Roztok 400 mg (0,58 mmol) 3-(l .H.-indol-3-yl)-4-[3-(2-methansulfonyloxy-ethoxy)-5-trifenylmethoxy-fenyl]-pyrrol-2,5-dionu v 5 ml 33% dimethylaminu v ethanolu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem. Získaná směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třemi díly ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes sloupec silikagelu (70:30 ethylacetát/methanol) a získá se 3—(l.H.—indol—3—yl)—4—[3—(2— dimethylamino-ethoxy)-5-trifenylmethoxy-fenyl]-pyrrol-2,5-dion, který se bez čištění ihned použije v následujícím kroku.
K roztoku 370 mg (0,58 mmol) 3 (I.H.-indol 3-\l)-4-[3-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-trifenylmethoxy—fenyl]—pyrrol 2.5-dionu v 5 ml methanolu se přidá 251 mg (1,46 mmol) para— toluensulfonové kyseliny. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (7:3 ethylacetát/methanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžové pěny.
1H NMR (DMSO-X 400 MHz) δ 11,89 (s, 1 Η), 11,00 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,69 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,35 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,06 (s, 6H); MS (El, negativní ionizace) m/z 390 [M-H]~, (El, pozitivní ionizace) m/z 392 [Μ + H]4
3—(1 -H ,-lndol-3-yl)X-[3-(2-methansulfonyloxy-ethoxy)-5-hydroxy-fenyl]-pyrrol-2,5-díon, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
-8CZ 307144 B6
a) Methylester [3-(2-triisopropylsilyloxyethoxy)-5-hydroxyfenyl]-octové kyseliny
Směs 9,39 g (51,5 mmol) methylesteru (3,5-dihydroxyfenyl)octové kyseliny (připravené podle U. Eder, G. Sauer, G. Haffer, G. Neef, R. Wiechert, US 4,066,674), 11,38 g (61,8 mmol) 1brom-2-triisopropylsilyloxyethanu a 14,50 g (51,5 mmol) uhličitanu česného se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a další hodinu při 60 °C. Reakční směs se potom reaguje s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se třikrát promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodné vrstvy se spojí a extrahují se třikrát ethylacetátem. Spojené organické roztoky se potom promyjí nasyceným roztokem solanky, suší se, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (85:15 hexan/ethylacetát potom 70:30 hexan/ethylacetát a nakonec čistý ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
MS (El, negativní ionizace) m/z 381 [M-H], (El, pozitivní ionizace) m/z 405 [M + Na]
b) 2-[3-(2-Triisopropylsilyloxyethoxy)-5-hydroxyfenyl]acetamid
Směs 3,9 g (10,2 mmol) sloučeniny z kroku a) a 40 ml koncentrovaného vodného amoniaku se míchá 2 dny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a filtruje se přes sloupec silikagelu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu a přidá se n-hexan, přičemž začne krystalizovat požadovaný produkt a po filtraci a sušení se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (El, negativní ionizace) m/z 366 [M-H], (El, pozitivní ionizace) m/z 390 [M + Na]+
c) 2-[3-(2-Triisopropylsilyloxyethoxy)-5-trifenylmethoxy-fenyl]acetamid
Roztok 1,6 g (4,38 mmol) sloučeniny b), 3,7 g (13,27 mmol) trifenylchlormethanu, 3,7 ml (26,69 mmol) triethylaminu a 535 mg (4,38 mmol) dimethylaminopyridinu v 50 ml dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (1:2 n-hexan/ethylacetát potom 100% ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu c) ve formě bílé pěny.
'HNMR(DMSO-í/6, 400 MHz) δ 7,46 - 7,20 (m, 16H), 6,81 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,81 (dd, J=4,5, 4,7 Hz, 2H), 3,68 (dd, J=4,5, 4,7 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 1,11 0,91 (m, 21H); MS (El, negativní ionizace) m/z 608 [M-H], (El, pozitivní ionizace) m/z 632 [M + Na]T
d) 3-(l ,H.-Indol-3-yl)-4-[3-(2-triisopropylsilyloxy-ethoxy)-5-trifenylmethoxy-fenyl]-pyrrol2,5-dion
K míchajícímu se roztoku 2,5 g (4,12 mmol) sloučeniny c) a 1,3 g (6,40 mmol) methylesteru (l.H.-indol-3-yl)-oxooctové kyseliny v 18 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 20,6 ml (20,6 mmol) 1M roztoku t-BuOK v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá 45 minut na 60 °C a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se zředí ethylacetátem. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické roztoky se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (2:1 n-hexan/ethylacetát potom 100% ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu d) ve formě oranžové pěny.
-9CZ 307144 B6 ‘H NMR (DMSO-í/6, 400 MHz) δ 11,90 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz,
1H), 7,37 - 7, 20 (m, 15H), 7,11 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H),
6,33 (s, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (t,./= 2,1 Hz, 1H), 3,65 (dd, J= 4,1, 5,1 Hz, 2H),
3,39 (m, 2H), 1,04 - 0,87 (m, 21H); MS (El, negativní ionizace) m/z 761 [M-H]', 518 [MPh3C], (El, pozitivní ionizace) m/z 785 [M + Na]+
e) 3-(l.H.-Indol-3-yl)-4-[3-(2-hydroxyethoxy)-5-trifenylmethoxyfenyl]pyrrol-2,5-dion
K ochlazenému (0 °C) míchajícímu se roztoku 1.8 sloučeniny d) v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá 7,1 ml (7,1 mmol) 1M roztoku TBAF v tetrahydrofuranu. Po 45 minutách se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se zředí ethylacetátem. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (1:1 n-hexan/ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu e) ve formě oranžové pěny.
’HNMR(DMSO-í/6, 400 MHz) δ 11,89 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 15 H), 7,13 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,2, 7,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,20 (d, J= 8,0 Hz, IH), 6,08 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,37 (s, 4H); MS (El, negativní ionizace) m/z 605 [M-H] , 362 [M-Ph3C], (El, pozitivní ionizace) m/z 629 [M + Na]1, 645 [Μ + K]1
f) 3-( 1 .H.-Indol-3-yl)-4-|3-(2-methansulfonyloxyethoxy)-5-tn-fěnylmethoxyfenyl]pyrrol2,5-dion
Směs sloučeniny e), 1,0 g (5,74 mmol) anhydridu methansulfonové kyseliny a 0,76 ml (9,42 mmol) pyridinu v 20 ml tetrahydrofuranu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se zředí ethylacetátem. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným roztokem solanky, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (1:2 n-hexan/ethylacetát potom 100% ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu f) ve formě oranžového oleje.
Sloučeniny vzorce X
kde R| a R2 jsou definovány v tabulce 1, se mohou připravit podle postupu popsaného v příkladu
1, ale za použití vhodných výchozích látek. Výchozí látky, které neobsahují hydroxylovou skupinu jako substituent, se připraví bez kroku chránění tak, jak je uvedeno v příkladu 1.
_ in _
Tabulka 1
Př. Ri r2 r3 Ra M.S. data
2 OH H H H M+ 304
3 -0- (CH2) 3-N(CH3) 2 H H H MH+ 390
4 -O-CH2-4-pyridyl H H H MHT 396
5 -O-CH2-3-pyridyl H H H MH+ 396
6 -o-ch2-ch2-oh H H H M+ 348
7 -O-CH2-CH2-piperidin- 1-yl H H H MH+ 416
8 -O-CH2-CH2- (4-methylpiperazin-l-yl) H H H MH+ 431
9 -O-CH2-CH2- (morfolin- 4-yl) H H H MH+ 418
10 -O-CH2-CH2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin1-yl] H H H MH+ 4 61
11 -O-CH2-CH2- (imidazol- 1-yl) H H H MH+ 399
12 -O-CH2-CH2-N (CH3) 2 H H H MH* 37 6
13 -O-CH2-CH2- N(CH?) HO-CH2-CH2 H H H MH+ 406
14 -O-CH--CH?~ N(benzyl) 1 HO-CH2-CH2 H H H MH+ 4 82
15 -O-CH2-CH2-N(CH2-CH2- OH) 2 H H H MH+ 436
16 -o-ch2-ch2- (pyrrolidin-l-yl) H H H MH’ 402
17 -O-CH2-(1-methyl- piperidin-3-yl) H H H MH+ 416
18 -CH2-N(CH3)2 H H H MH* 346
19 -O-CH2-CH2-N(CH3) 2 -O-CH2- ch3 H H M+ 419
20 -O-CH2-CH2-N (CHj) 2 -O-CH3 H H MH+ 406
21 -(4-methyl-piperazin- 1-yl) H -O-CH3 H (M+H) + 417
22 -(4-methyl-piperazin- 1-yl) H H H (M+H) + 387
23 -(4-methyl-piperazin- i-yi) H H ch3 (M+H) + 401
24 -(4-methyl-piperazin- 1-yD H ch3 H (M+H) + 401
25 -(4-methyl-piperazin- 1-yi) H ch3 CH3 (M+H) + 415
26 -(4-methyl-piperazin- 1-yi) H Cl H (M+H) + 421
27 -(4-methyl-piperazin- 1-yl) H Cl CH3 (M+H)+ 435
Příklad 28
3-(1 ,H.-Indol-3-yl)^4-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-naftalen-l-yl]pyrrol-2,5-dion
Suspenze 2,10 g (4,41 mmol) 3-(l .H.-indoW-ylj-A-IG-P-methansulfonyloxyethoxyjnaftalenl-ylJpyiTol^S-dionu v 20 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se krystalizuje ze směsi 1:1 acetonitril/voda, filtruje se a promyje se směsí 1:1 acetonitril/voda, diethlyletherem a n-hexanem. Tímto postupem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě červeno-oranžové krystalické pevné látky.
'HNMR(DMSO-í/6, 400 MHz) δ 11,84 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d,.7=8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 7,31 (d,.7=8,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (dd, J= 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J= 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 2,63 (dd, J= 5,5, 5,7 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-í/6, 100 MHz) δ 173,3, 173,2, 156,3, 137,1, 136,6, 135,3, 132, 2, 131,6, 123, 6, 128,1, 127,7, 127,3, 126, 4, 125, 6, 124, 7, 122,8, 121, 9, 121,3, 120, 7, 112, 9, 109,2, 105, 9, 66, 8, 58,4, 46, 4; IČ (KBr) 3244, 1698, 1629, 1597, 1220, 1039.
3-( 1 .//.-lndol-3-yl)-4-[3-(2-methansiilfony]oxyethoxyjnaftalcn-l-yl]-pyrro]-2.5-dion, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
a) l-Brom-3-(2-triisopropylsilyloxyethoxy)naftalen
Míchající se směs 4,38 g (19,6 mmol) l-bromnaftalen-3-olu (připraveného podle postupu popsaného v M.S. Newman, V. Sankaran, D.R. Olson, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3237-3242), 5,52 g (19,6 mmol) l-brom-2-triisopropylsilyloxyethanu, 13,56 g (98,1 mmol) uhličitanu draselného a 1,45 g (3,9 mmol) tetrabutylamoniumjodidu v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Potom se přidá dalších 0,55 g (2,0 mmol) l-brom-2-triisopropylsilyloxyethanu a míchání pokračuje další hodinu při 60 °C a potom se podle TLC analýzy zjistí, že byl spotřebován veškerý l-brom-naftalen-3-ol. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a přidá se solanka. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje dvakrát solankou a spojené vodné vrstvy se znovu extrahují ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, suší se, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý hnědý zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (97,5 : 2,5 n-hexan/diethylether) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé, pevné látky.
b) Methylester oxo-[3-(2-triisopropylsilyloxyethoxy)naftalen-l-yl]octové kyseliny
K ochlazenému (-78 °C), míchajícímu se roztoku 1,59 g sloučeniny z kroku a) v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,6 ml (4,13 mmol) 1,6M roztoku n-BuLi v n-hexanu. Získaná směs se míchá 1 hodinu a potom se přikape roztok 886 mg (7,50 mmol) dimethyloxalátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání při -78 °C se reakční směs ohřeje na 0 °C a míchání pokračuje při této teplotě 3 hodiny. Potom se přidá dalších 132 mg (1,12 mmol) dimethyloxalátu v 1 ml tetrahydrofuranu. Míchání pokračuje 1 hodinu při 0 °C a rekční směs se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Přidá se ethylacetát a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se dvakrát promyje nasyceným roztokem solanky. Vodné vrstvy se spojí a extrahují se ještě jednou ethylacetátem. Spojené organické roztoky se suší, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek
- 1? CZ 307144 B6 se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (95:5 n-hexan/diethylether) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
c) 3-(l.H.-Indol-3-yl)-4-[3-(2-triisopropylsilanyloxyethoxy)naftalen-l-yl]pyrrol-2,5-dion
K roztoku 1,070 g sloučeniny z kroku b) a 0,436 g (2,50 mmol) 2-(l.H.-indol-3-yl)-acetamidu v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 12,5 ml (12,5 mmol) 1M roztoku Z-BuOK v tetrahydrofuranu. Po dokončení přidávání se směs 4 hodiny zahřívá na 60 °C a potom se nechá ochladnout na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se dvakrát promyje nasyceným roztokem solanky. Vodné vrstvy se spojí a extrahují se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (60:40 n-hexan/ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžovo-červené pevné látky.
'HNMR (DMSO-řZe, 400 MHz) δ 11,85 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J= 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 7,4, 7,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 4,3, 4,5 Hz, 2H), 1,16- 0,92 (m, 21H); IČ (KBr) 3346, 1710 cm MS (El, negativní ionizace) m/z 553 [Μ - H], (El, pozitivní ionizace) m/z 574 [2M + K + H]2+, 577 [M+Na] +
d) 3-(l.H.-Indol-3-yl)-4-[3-(2-hydroxyethoxy)naftalen-l-yl]-pyrrol-2,5-dion
K ochlazenému (0 °C) míchajícímu se roztoku 807 mg (1,45 mmol) sloučeniny z kroku c) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,4 ml (4,40 mmol) 1M roztoku TBAF v tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje ethyalcetátem. Organická vrstva se dvakrát promyje solankou. Vodné vrstvy se spojí a extrahují se ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se suší, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě červeno-oranžové pevné látky.
'HNMR (DMSO-í/6, 400 MHz) δ 11,85 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,3 8 (dd, J = 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J= 7,4, 7,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J= 7,4, 7,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,92 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,76 (m, 2H); IČ (KBr) 1705 cm1; MS (El, negativní ionizace) m/z 397 [M-H]”, (El, pozitivní ionizace) m/z 418 [2M + K + H]2', 421 [M + Na]’
e) 3-(l .H.-Indol-3-yl)^l-[3-(2-methansulfonyloxyethoxy)naftalen-l-yl]pyrrol-2,5-dion
Směs 1,99 g (5,00 mmol) sloučeniny z kroku d), 2,18 g (12,50 mmol) anhydridu methansulfonové kyseliny a 1,6 ml (19,80 mmol) pyridinu v 25 ml tetrahydrofuranu se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a filtruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se potom krystalizuje z diethyletheru, filtruje se a promyje se jedním dílem diethyletheru, dvěma díly vody a dalším dílem diethyletheru. Pomocí tohoto postupu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě červeno-oranžových krystalů.
'H NMR (DMSO-/, 400 MHz) δ 11,83 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,4, 7,8 Hz, 1H), 6,46 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J=3,9, 4,1 Hz, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H); MS (El, negativní ionizace) m/z 475 [M-H], (El, pozitivní ionizace) m/z 499 [M + Na]+
- 13 CZ 307144 B6
Sloučeniny vzorce X2
kde R3 je definováno v tabulce 2, se mohou za použití vhodných výchozích látek připravit podle postupu popsaného v příkladu 28.
Tabulka 2
Př. r3 R M.S. data
29 -O-CH2-CH2-(pyr- rolidin-l-yl) H MH+ 452
30 -O-CH2-CH2-N(CH3) HO-CH2-CH2 H MH+ 456
31 -0-CH3 H (M-H)“ 367
32 OH H (M-H)- 353
33 -O-(CH2)3-N(CH3)2 H MH+ 440
34 -O-(CH2)2-N(CH3)cyklopropyl H MH+ 4 52
35 -0- (ch2) 2-n(ch3) cyklopropyl ch3 MH+ 466
36 -0- (CH2) 2-NHcyklopropyl ch3 (M+H)’ 452
37 -°ch2 —fC] NHCH3 H (M+H)~ 438,2 (M-H)’ 436, 3
38 nhch3 ch3 (M+H)’ 452, 3
39 (4-methyl-piperazin-l-yl) H (M+H)* 437 (M-H)’ 435
40 (4-methyl-piperazin-l-yl ch3 (M+H)’ 451
41 1-piperazinyl H (M+H)’ 423 (M-H) 421
42 1-piperazinyl ch3 (M+H)* 437 (M-H) 435
43 -(4-formyl-piperazin-l-yl) ch3 (M+H)’ 465 (M+Na)+ 487
44 0- (CH2) 2- (piperidin-l-yl) H (M+H)+ 466
45 o-(ch2)2N(CH3) (n-Bu) H (M+H)+ 468
46 O- (CH2) 2-nhcyklohexyl H (M+H)+ 480
47 O-(CH2)2-(4methylpiperidin-l-yl) H (M+H)+ 480
- 14 CZ 307144 B6
Př. r3 R M.S. data
48 O- (CH2)2-(rac-2methyl-pyrrolidin-l-yl) H (M+H)+ 466
49 O-(CH2) 2- (4-hydroxy-piperidin1-yi) H (M+H) + 482
50 0- (CH2) 2- ( (S)-2hydroxymethylpyrrolidin-l-yl) H (M+H)+ 482
51 O- (CH2)2-[4-(piperidin-l-yl)piperidin-l-yl] H (M+H)+ 549
52 O-(CH2) 2- (rac-3hydroxy-piperidin-l-yl) H (M+H)+ 482
Sloučeniny z příkladů 48 a 52, které jsou racemáty, se mohou také připravit ve formě čistých cis nebo trans enantiomerů za použití odpovídajících cis nebo trans výchozích látek. Totéž platí pro cis izomer z příkladu 50: může se také připravit jako racemát nebo jako čistá trans forma.
Příklad 53
3-[3-(2-hydroxy-ethoxyj-5.6,7.8-tetrahydro-naftalen-l-yl]-4-( i .H.-indol-3-yl)-pyrrol-2,5dion
3-[3-(2-t.butoxy-ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]-4-(l.H.-indol-3-yl)pyrrol-2,5dion se reaguje s 5 ml směsi 95/5 TFA/H2O 15 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledově studeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná suspenze se extrahuje ethylacetátem. Čistá sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového prášku po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (2/1). MH+: 403 (ES+) 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/6) δ 11,84 (šs, 1H), 10,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 1,47 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,03 (t, IH, J = 7,34 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 2,69 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 4,77 (t, 1H, J= 5,38 Hz), 3,87 (m, 2H), 3,62 (kv, 2H, J= 5,38 Hz), 2,67 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,36 (m, 2H)
3-[3-(2-t.butoxyethoxy )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]-4-(l.H.-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
a) 8-brom-6-acetyltetralin
K 9,9 g (75 mmol) chloridu hlinitého se za mechanického míchání při teplotě místnosti přikape 5,25 g (30 mmol) 6-acetyltetralinu. Po 20 minutách při 70 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a reaguje se během 30 minut s malým množstvím bromu (5,76 g [= 1,86 ml], 36 mmol). Potom se směs dalších 60 minut míchá při 85 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti a přidání 450 ml ledové vody se sloučenina extrahuje dichlormethanem a čistí se pomocí chromatografie
- 15 CZ 307144 B6 na silikageiu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 2/1 až 1/1 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté, pevné látky.
b) 8-brom-tetralin-6-ylacetát
7,28 g (28,75 mmol) Sloučeniny z kroku a) se rozpustí v 60 ml dichlormethanu. Při teplotě místnosti se přidají 2 ekvivalenty m-chlorperbenzoové kyseliny (11,7 g, FLUKA 25800, 70%) a po přidání 5 g síranu sodného se reakční směs reaguje s 250 μΙ (2,88 mmol) trifluormethansulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po kontrole pomocí tenkovrstvé chromatografie se k reakční směsi přidá 2,25 g (11 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny, 2 g síranu sodného a 50 μΐ (0,57 mmol) trifluormethansulfonové kyseliny (dvakrát během 6 hodin). Organická vrstva se filtruje a extrahuje se třikrát vodným roztokem thiosíranu sodného. Sloučenina se čistí pomocí chromatografie na silikageiu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát 2/1 až 1/1 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
c) 5.6,7.8-tetrahydro-4-brom-2-naftol
6,1 g (22,66 mmol) Sloučeniny z kroku b) se při teplotě místnosti přidá k 200 ml methanolu. Přidá se 22,7 ml IN roztoku methoxidu sodného v methanolu a směs se míchá 15 minut. K reakční směsi se přidává Amberlite IR—120 (H-forma), dokud není směs neutrální. Iontoměnič se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se izoluje bez jakéhokoli dalšího čištění ve formě světle žluté pevné látky.
d) 2-(2-t.butoxyethoxy)-4-biOm-5.6,7,8-tetrahydronaf'talen
2,8 g (12,33 mmol) sloučeniny z kroku c) se přidá při teplotě místnosti k 100 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 16,82 g (64,13 mmol) trifenylfosfinu a po 10 minutách 11,66 ml (59,2 mmol) diisopropylazodikarboxylátu a směs se míchá 14 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikageiu za eluce čistým cyklohexanem až cyklohexan/methylenchlorid (1/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky.
e) Methylester 3-(2-t.butoxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl-oxooctové kyseliny
2,61 g (7,96 mmol) sloučeniny z kroku d) se při teplotě místnosti rozpustí v 70 ml suchého tetrahydrofuranu a ochladí se na -70 °C. K reakční směsi se v inertní atmosféře (argon) přikape 5,5 ml (8,76 mmol) 1, 6M butyllithia v hexanu. K reakční směsi se přidá roztok 1,9 g (15,92 mmol) dimethyloxalátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se nalije do roztoku pufru Titrisol a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší a sloučenina se čistí pomocí chromatografie na silikageiu za eluce směsí cyklohexan/methylenchlorid 1/2 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky.
f) 3-[3-(2-t.butoxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]^4-( 1 ,H.-indol-3-yl)pyrrol-2,5dion g (2,99 mmol) sloučeniny z kroku e) a 270 mg (1,49 mmol) indol-3-acetamidu se přidá k 10 ml tetrahydrofuranu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem. V atmosféře argonu se přikape 6 ml (6 mmol) 1M roztoku t-BuOK v tetrahydrofuranu a reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší a sloučenina se izoluje ve formě oranžové pevné látky po odstranění rozpouštědla bez jakéhokoli dalšího čištění.
- 16CZ 307144 B6
Příklad 54
3-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]-4-(7..ř/-indol-3-yl) pyrrol-2,
5-dion
380 mg (0,94 mmol) sloučeniny z příkladu 53 se suspenduje v 20 ml methylenchloridu obsahujícího 225 μΐ (2,8 mmol) pyridinu. Po přidání 393 mg (2,26 mmol) anhydridu methansulfonové kyseliny se reakční směs 14 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou ve vodě, organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu a potom se reaguje s 2,5 ml vodného roztoku dimethylaminu. Po 96 hodinách se rozpouštědlo odpaří a po chromatografii na silikagelu za eluce směsí methanol/ethylacetát 1/1 se získá čistí sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžového prášku. MHU 430 (ES ) 'H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 11,87 (šs, 1H), 10,99 (s, 1H), 7,98 (t, 1H, J = 0,40 Hz), 7,39 (d. 1H, J = 8,07 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 7,34 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 6,63 (d, 1H, J= 2,69 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 8,07 Hz), 3,98 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,12 (m, 1 Η), 1,63 (m, 1 Η), 1,53 (m, 1 Η), 1,41 (m, 2H)
Příklad 55A
3-(I.H.-lndol-3-yl)-4-|3-(4-mcthylpiperazin-l-yl)-5,6.7,8--tetrahydronaftalen-l-yl|pyrrol2,5-dion
Sloučenina uvedená v názvu se získá pomocí kondenzace 2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]-acetamidu s methylesterem (1 ,H.-indol-3-yl)-oxooctové kyseliny analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 53 (krok f).
MHU 441 (ES+)
Příklad 55B
3-(l-Methyl-l ,H.-indol-3-yl)-4-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-lyl]pyrrol-2, 5-dion
Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí kondenzace 2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]-acetamidu s methylesterem (l-methyl-l.H.-indol-3-yl)-oxooctové kyseliny analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 53 (krok f). MHU 455 (ES+)
- 17 CZ 307144 B6
2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl]acetamid použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
a) 5-Brom-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen g (30,8 mmol) 5,6,7, 8-tetrahydro-4-brom-2-naftolu krok c) v příkladu 29) se rozpustí ve 100 ml suchého acetonu a reaguje se s 15 g (0,11 mol) K.2CO3 a 7,25 ml (0,13 mmol) methyljodidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/cyklohexan 1/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky.
b) Ethylester (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)octové kyseliny
K roztoku 2,75 g (11,4 mmol) sloučeniny z kroku a) v 110 ml dimethylformamidu a 3,4 g (14,8 mmol) bromidu zinečnatého se přidá 5,5 g (14,8 mmol) a-(tributylstannyl)acetátu a dichlorbis(tri-o-tolylfosfin)palladium. Reakční směs se míchá pod argonem přes noc při 80 °C. Dimethylformamidu se odstraní za sníženého tlaku a surový zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se 6% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší, odpaří a čistí se pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/cyklohexanel/1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu.
c) Ethylester (3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)octové kyseliny
1,11 g (7,5 mmol) DL-Methioninu se rozpustí v 9 ml methansulfonové kyseliny a míchá se přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se nalije do ledově studeného nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší, odpaří se a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol 95/5 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu.
d) Ethylester (3-trifluormethansulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl)octové kyseliny
K roztoku 940 mg (4 mmol) sloučeniny z kroku c) ve 2 ml pyridinu se při 0 °C přidá 720 μΐ (4,4 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledově studené vody a extrahuje se třikrát diethyletherem. Organická vrstva se suší, odpaří a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce methylenchloridem a získá se sloučenina uvedená v názvu.
e) Ethylester |3 (4-methylpipcrazin l--y 1)-5.6,7.S tetrahydronaftalen l yljoctové kyseliny
O
K roztoku 0,5 g (1,36 mmol) sloučeniny z kroku d) v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se v atmosféře argonu přidá 405 mg (1,90 mmol) fosforečnanu draselného, 180 μΙ (163 mmol) Nmethylpiperazinu, 60 mg (0,07 mmol) tris(dibenzylidenacetonaoeton)dipalladia(0) a 21 mg (0,07 mmol) 2-(di-t-butylfosfino)bifenylu. Reakční směs se míchá 24 hodin v atmosféře argonu při 80 °C. Po filtraci se dimethylformamid odpaří za sníženého tlaku a surový zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsi methylenchlorid/methanol 95/5 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu.
- 18 CZ 307144 B6 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6,68 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 4,15 (kv, 2H,
J= 7,34 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,17 (t, 4H, J= 5,13 Hz), 2,75 (t, 2H, J= 5,87 Hz), 2,60 (t, 2H, J =
6,11 Hz), 2,57 (t, 4H, J=4,90 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 1,25 (t, 311,./-7.10 Hz)
f) 2-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-yl ]acetamid
Roztok 394 mg (1,2 mmol) sloučeniny z kroku e) v 4molární směsi methanol/NH3 se převede do autoklávu a 48 hodin se udržuje při 120 °C. Po ochlazení se reakční směs ochladí a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol 90/105 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 56
3-(l ./Z-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)chinazolin-4-yl]pyrrol-2,5-dion
213 mg (0,75 mmol) 2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)chinaz.olin-4-yljacetamidu a 167 mg (1,1 ekvivalentu) methylesteru 3-indolglyoxylové kyseliny se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu.
K suspenzi se při 0 °C přikape 2,25 ml (3,0 ekvivalentu) l,0M roztoku t-BuOK 1,0 M v tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se druhý podíl 30 mg (0,2 ekvivalentu) glyoxalátu a 0,5 ml t-BuOK a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Přidá se ethylacetát a organická fáze se promyje l,0M vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí FCC (Et2O/MeOH/vodný NH4OH 90:10:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžovočerveného prášku. ESI-MS: 437 [M-H]+;
'NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,16 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 6,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,8, 7,4 Hz, IH), 7,02 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H), 7,3 8 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,73 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,29 (š s, 1H), 12,01 (š s, 1H). Získaná sloučenina se rozpustí v ethanolu a přidá se 1,2 ekvivalentu kyseliny octové. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se očekávaný produkt ve formě acetátu.
2-[2-(4-methylpiperazin-l-\l)chinazolin-4-yl]acetamid
použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem:
a) K. suspenzi 10,0 g (61,7 mmol) l/7,3//-chinazolin-2,4-dionu v 37,0 ml POCI3 se přikape 7,8 ml (1,0 ekvivalentu) N,N—dimethylanilinu. Směs se zahřeje na 110 °C a udržuje se za varu pod zpětným chladičem 35 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na směs ledu a vody. Sraženina se odfdtruje a promyje se vodou. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a solankou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání . IQ CZ 307144 B6 surového 2,4-dichlorchinazolinu, který se může rekrystalizovat ze směsi toluen/pentan. EI-MS:
198 [M-H]', 163 [M-Clf;
b) 5,08 ml (2,0 ekvivalentu) Ethylacetoacetátu rozpuštěného v 25 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přikape k suspenzi 1,04 g (1,3 ekvivalentu 60% hydridu sodného v 25 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 30 minut při 0 °C a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 125 ml toluenu a přidá se 4,0 g (20,0 mmol) 2,4-dichlorchinazolinu. Směs se míchá 30 minut za varu pod zpětným chladičem a toluen se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 80 ml 25% vodného roztoku hydroxidu amonného a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Všechny těkavé složky se odpaří a zbytek se převede do 80 ml ethylacetátu. Suspenze se zahřívá 15 minut k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na 0 °C a filtruje se za získání 2-(2-chlorchinazolin-4-yl)-acetamidu ve formě bílé, pevné látky.
EI-MS: 221 [M]' 178; IČ (KBr) vmax 3302, 3138, 1681, 1542, 1388, 1287,948, 771;
'H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 4,21 (s, 2H), 7,24 (š s, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H)
c) 221 mg (1,0 mmol) 2-(2-chlorchinazolin-4-yl)acetamidu se rozpustí ve 2,0 ml l-methyl-2pyrrolidinonu a přidá se 555 μΙ (5,0 ekvivalentu) jV-methylpiperazinu. Směs se zahřívá 45 minut na 50 °C. Přidá se ethylacetát a suspenze se filtruje a získá se 2-[2-(4-methylpiperazin-lyl)chinazolin-4-yl]acetamid ve formě bílé, pevné látky.
ESI-MS: 284 [M-H]T, 241; 'H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 3,86 (m,4H), 3,98 (s, 2H), 7,12 (š s, 1H), 7,24 (dd, J= 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
Sloučeniny vzorce X3
kde Rb R5, R6 a R7 jsou definovány v tabulce 3 níže, se mohou za použití vhodných výchozích látek připravit podle postupu popsaného v příkladu 56. Sloučeniny se mohou také, pokud je to vhodné, převést na formu acetátu tak, jak je to popsáno pro sloučeninu z příkladu 56.
Tabulka 3
Př. Rs Ri Re ha 8) (polo- 7 nebo R7 (poloha 5 nebo 6) M.S. data
57 -OCH, H H H M+ 370 (El)
58 -N(CH3)2 H H H M+ 383 (El)
59 -O-CH2-CH2-N (CH3) 2 H H (M-H)- 426 (ES-)
60 -O-CH2-CH2-OH H H H (M-H)~ 399 (ES-)
61 -HN-CH2-CH2-N(CH3) 2 H H H (M-H)~ 425 (ES)
-20CZ 307144 B6
Př. Rs Ri Re (poloha 7 nebo 8) R7 (poloha 5 nebo 6) M.S. data
62 -0-(1-methylpiperidin-4-yl) H H H (M-H)~ 452 (ES-)
63 -O-(CH2)3-N(CH3)2 H H H (M+H) + 442 (ES+)
64 -N(CH3)-CH2-CH2- N(CH3)2 H H H (M-Η) 439 (ES-)
65 -(4-methylpiperazin-l-yl) H 7-OCH3 H (M~H)~ 467 (ES-)
66 -(4-methylpiperazin-l-yl) H 8~CH3 H (M~H)~ 451 (ES-)
67 -(4-methylpiperazin-l-yl) H 7-OCH3 6-OCH3 (M-H)- 497 (ES-)
68 -(4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-C1 (M-H)- 471 (ES-)
69 -(4-methylpiperazin-l-yl) H 7-C1 H (M-H)- 471 (ES-)
70 -1-piperazinyl H H H (M-H)- 423 (ES-)
71 morfolin-4-yl H H H (M-H)- 424 (ES-)
72 -{4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-CHj (M-H)- 451 (ES-)
73 -[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1yi] H H H (M-H)- 467 (ES-)
74 -(4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-F M+ 456 (El)
75 (cis) 3,5-dime- thyl-1-piperazinyl H H H (M-H)~ 451 (ES-)
76 -4-N-(pyridin-4- yl)-1-piperazinyl H H H (M-H)- 500 (ES-)
77 (rac.) 3-methyl- piperazin-l-yl H H H (M-H)- 437 (ES-)
78 -(4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-OCH3 (M-H)- 467 (ES-)
79 -(4-methylpiperazin-l-yl) H H 6-OH MH+ 455
80 -(4-benzyl-piperazin-l-yl) H H H MH+ 515
Př. Rs Ri R6 (poloha 7 nebo 8) R7 (poloha 5 nebo 6) M.S. data
81 (trans) 2,5,-dimethyl-1-piperazinyl H H H MH+ 453
82 -[4-(2-dimethylaminoethyl)piperazin-l-yl] H H H MH+ 496
83 4-fenyl-piperazin- 1-yl H H H (M-H)- 499
84 4-ethyl-piperazinl-yl H H H MH+ 453
85 4-isopropyl-piperazin-l-yl H H H M+ 4 66
86 -(4-methyl-piperazin-l-yl) H 7-F H MH+ 457
87 -(4-methyl-piperazin-l-yl) CH; H 6-C1 MH+ 487
88 1-piperazinyl CH; H 6-C1 MH' 473
89 (cis) 3,5-dime- thyl-piperazin-lyl H H 6-C1 MH+ 487
90 (cis) 3,5-dime- thyl-1-piperazinyl CH; H 6-C1 MH+ 501
91 (cis) 3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl H H 6-C1 MH+ 501
92 (cis) 3,4,5-trime- thyl-1-piperazinyl CH; H 6-C1 MH+ 515
93 -(4-methylpiperazin-l-yl) H H 5-CH; MHT 453
94 -(4-ethyl-piperazin-l-yl) H H 6-C1 MH* 487
95 -(4-isopropyl-lpiperazin-l-yl) H H 6-C1 MH+ 501
96 -(4-ethyl-piperazin-l-yl) CH; H 6-C1 MH+ 501
97 -(4-isopropyl-piperazin-l-yl) CH; H 6-C1 MH+ 515
98 -(4-cyklopropylpiperazin-l-yl) H H H MH+ 465
99 -(4,7-diaza-spiro- [2,5]okt-7-yl) H H H MH+ 451, MNa+ 473
100 -(4,7-diaza-spiro- [2,5]okt-7-yl) CH; H H MH+ 465, MK+ 503
101 -(4-cyklopropylpiperazin-l-yl) CH; H H MH+ 479
Př. Rs Ri Re (poloha 7 nebo 8) R7 (poloha 5 nebo 6) M.S. data
102 -(4-methyl-4,7- diaza-spiro- [2,5]okt-7-yl) H H H MH+ 4 65
103 -(4-methyl-3,3diethyl-páperazin1-yi) H H H MH+ 495
104 -(4-methyl-4,7diazaspiro[2,5]okt-7-yl) ch3 H H MH 479; MNa 501
105 -(4-methyl-3,3-diethyl-piperazin-1y!) ch3 H H MH 509
106 -4-(1-methyl-cyklopropyl)-1-piperazinyl H H H MH 479
107 -4-(1-methyl-cyklopropyl)-1-piperazinyl ch3 H H MH 4 93; MNa 515
108 1-piperazinyl ch3 H H MH 439
109 -(4-methylpiperazin-l-yl) ch3 H H (M+H) 453
110 -(4-methylpiperazin-l-yl) 2-hydroxyethyl H 6-C1 (M+H) 517
111 (4-N-methyl-l-ho- mopiperazinyl) H H 6-C1 (M+H)+ 487
112 -(4-t-butylpiperazin-l-yl) H H 6-C1 (M+H) 515
113 3-methylpiperazin- 1-yl ch3 H 6-C1 (M+H) 487
114 -(4-t-butyl-piperazin-l-yl) ch3 H 6-C1 (M+H) + 519
115 -(4-methyl-4,7-diaza-spiro[2,5]okt7-yl) ch3 H 6-C1 (M+H) 499
116 3-R-methylpiperazin-l-yl ch3 H 6-C1 (M+H) 487
117 3-S-methylpiperazin-l-yl ch3 H 6-C1 (M+H) + 487
118 3,3-dimethyl-l-piperazinyl ch3 H 6-C1 (M+H) 501
119 3,3-dimethyl-l-piperazinyl H H 6-C1 (M+H) 487
120 3,3-dimethyl-l-piperazinyl ch3 H H (M+H) 4 67
121 3,3-dimethyl-l-piperazinyl H H H (M-H) ' 451
122 -(4-methylpiperazin-l-yl) 2- (CH3)2N -ethyl H 6-C1 (M+H) 544
Sloučenina z příkladu 77, která je racemátem, se může také připravit ve formě čistého cis nebo trans enantiomeru za použití odpovídající cis nebo trans výchozí látky. Totéž platí pro cis izomery z příkladu 75, a 89 a 92 a trans izomer z příkladu 81: mohou se také připravit jako racemát nebo čistá trans nebo cis forma za použití odpovídajících výchozích látek. Sloučeniny z příkladu
116 a 117 se mohou připravit ve formě racemátu nebo odpovídající S nebo R izomerní formy.
Sloučeniny vzorce X4
kde R, R| a R2 jsou definovány v tabulce 4 níže, se mohou připravit podle postupu popsaného v ío příkladu 56 za použití vhodně substituovaného methylesteru (l.H.-indol-3-yl)oxo-octové kyseliny.
_ 74 .
Tabulka 4
Př. R Ri r2 M.S. (ESI data -MS)
123 4-F H H 457 [M+H] +
124 4-OMe H H 469 [M+H] +
125 5-F H H 457 [M+H]’
126 5-OMe H H 469 [M+H] +
127 5-C1 H H 473 [M+H]*
128 6-F H H 457 [M+H] +
129 7-F H H 457 [M+H]+
130 6-OCH3 H H 469 [M+H]+
131 6-C1 H H 473,475 [M+H]+
132 5-Br H H 517, 519 (M+)
133 4-CH3 H H 453 [M+H]+
134 4-C1 H H 473, 475 [M+H] '
135 5-CH3 H H 453 [M+H]’
136 7-Br H H 517, 519 (M+)
137 7-C1 H H 473, 475 [M+H]’
138 6-CH3 H H 453 [M+H]*
139 7-CH3 H H 453 [M+H] +
140 7-OCH3 H H 469 [M+H]’
141 4-Br H H 517, 519 [M+H]’
142 6-Br H H 517, 519 [M+H]’
143 H ch3 ch3 MH+ 467
144 H H ch5 MH+ 453
145 5-OH H H MH+ 455
146 5-NO2 H H MH+ 484
147 5-NHCH3 H H MH+ 468
148 5-NH2 H H MH* 454
Příklady 149A a 149B:
Sloučeniny se připraví podle postupu popsaného v příkladu 56, ale za použití vhodně substituovaného methylesteru (1 ,H.-indol-3-yl)-oxooctové kyselin.
\
Příklad 149A
Příklad 149B
M+ 486 M+ 500
Methylester (7-fluor-I.H.-indol-3-yl)-oxooctové kyseliny, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
0,147 g (1,09 mmol) 7-Fluorindolu se rozpustí v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se 0,62 ml (1,31 mmol) 2M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu a směs se míchá dalších 10 minut při 0 °C a potom 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 10 ml methanolu. Směs se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku, pevný zbytek se promyje směsí ethylacetát:hexan (1:1) a 10 suší se za vysokého vakua za získání methylesteru (7-fluor-l .H.-indol-3-yl)-oxooctové kyseliny. Produkt se dále použije bez čištění.
ESI-MS: 220 [M-H]+
Odpovídající substituovaný methylester (l.H.-indol-3-yl)-oxooctové kyseliny, použitý jako 15 výchozí látka při přípravě sloučenin z příkladů 123 až 148, se připraví analogickým způsobem z odpovídajících indolů.
kde R, R| a R2 jsou definovány v tabulce 5 níže, se mohou připravit podle postupu popsaného v příkladu 56, ale za použití vhodně substituovaného methylesteru (1 .H.-indol-3-yl)-oxooctové kyseliny.
- 76 CZ 307144 B6
Tabulka 5
Př. R14 R15 R'15 Ri M.S. data
150 -(4-N-methyl)-1piperazinyl H H H [M+H]+ 389
151 -(4-N-methyl)-1piperazinyl H H ch3 [M+H]+ 403
152 -3,5-dimethyl-lpiperazinyl H H H [M+H] + 403
153 -3,5-dimethyl-lpiperazinyl H H ch3 [M+H]+ 417
154 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 5-CH3 H H [M+H]+ 403
155 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 5-CH3 H ch3 [M+H]’ 417
156 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 6-CH3 H H [M+H]+ 403
157 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 6-CH3 H ch3 [M+H] + 417
158 -(4-N-methyl)-1- 6-CH3 5-CH3 ch3 [M+H] +
159 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 6-CH3 5-CH3 H [Μ+ΗΓ 417
160 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 5-C1 H ch3 [M+H] + 437
161 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 5-C1 H H [M+H] + 423
Příklad 162
3-[2-(2-dimethylaminoethoxy)chinolin-4-yl]-4-(l.H.-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
110 mg (0,5 mmol) 2-(2-chlorchinolinM-yl) acetamidu, 102 mg (0,5 mmol) methyl-3-indolglyoxylátu a 508 μΙ (10 ekvivalentů) Λ/jV-dimethylaminoethanolu se rozpustí při 0 °C v 5,0 ml suchého tetrahydrofuranu. Přidá se 2,5 ml (5 ekvivalentů) l,0M t-BuOK a reakční směs se míchá přes noc při 80 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se 20 ml ethylacetátu a promyje se 10 ml vody a 5 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí FCC (AcOEt/EtOH/28% NH4OH 90:9:1) a získá se červený prášek, který se může rekrystalízovat ze směsi CEECU/EtjO a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu.
'H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,20 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 6,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 7,21 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 11,20 (š s, 1H), 11,92 (š s, 1H);
ES-MS: 427 [M+H]+
2-(2-chlorchinolin-4-yl)acetamid
- 27 CZ 307144 B6
použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
a) methylester 2-(2-chlorchinolin-4-yl)octové kyseliny se může připravit podle postupu popsaného v EP-A1-0 364 327 a Indián J. Chem. 1994, 33B, 747-751,
b) 100 mg (0,42 mmol) methylesteru 2-(2-chlorchinolin-4-yl)-octové kyseliny se suspenduje ve 2 ml 28% roztoku hydroxidu amonného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 2-(2-chlorchinolin-4-yl)-acetamid ve formě pevné látky.
'H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 3,88 (s, 2H), 7,16 (š s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (š s, 1H), 7,80 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,93 (d,./= 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d,J = 8,4 Hz, 1H)
Příklad 163
3-(l .H.-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)chinolin^l-yl]pyrrol-2,5-dion
200 mg (0,70 mmol) 2-|2-(4-meth\ lpipcrazin-l-yl)chinolin-4-yl]acetamidu a 143 mg (0,70 mmol) methyl-3-indoleglyoxylátu se při 0 °C rozpustí v 7,0 ml dimethylformamidu. Přidá se 3,52 ml (5 ekvivalentů) 1, 0M roztoku t-BuOK a směs se míchá přes noc při 80 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 40 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát 10 ml vody a 5 ml solanky. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí FCC (AcOEt/H2O/AcOH 7:1:1) a získá se produkt ve formě acetátu. Tato sůl se rozpustí v 20 ml ethylacetátu a promyje se dvakrát 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě červeného prášku.
'H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,22 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 6,63 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6, 95-7,05 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m,2H), 7,60 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, IH), 10,77 (š s, 1H), 11,48 (š s, 1H);
ES-MS: 438 [M+H]4
2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)chinolin-4-yl]acetamid
-78 CZ 307144 B6
použitý jako výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem:
500 mg (2,27 mmol) 2-(2-chlorchinolinA-yl)acetamidu se rozpustí v 3,0 ml l-methyl-2-pyrro5 lidinonu. Přidá se 1,3 ml (5 ekv.) N-methylpiperazinu a reakční směs se míchá 48 hodin při °C. Přidá se 20 ml ethylacetátu a sraženina se čistí pomocí FCC (AcOEt/EtOH/28% NH4OH 80:18:1) a získá se 2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)chinolin-4-yl]acetamid ve formě pevné látky.
‘HNMR(DMSO, 400 MHz) δ 2, 25 (s, 3H), 2,47 (m, 4H),3,67(m, 4H), 3,77 (s,2H), 7,00 (š s, 10 1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H),
7,85 (d, .7=8,4 Hz, 1H);
ES-MS: 285 [M+H]+
kde Rg a R9 jsou definovány v tabulce 6 níže, se mohou připravit podle postupu popsaného v příkladech 162 nebo 163, ale za použití vhodných výchozích látek.
Tabulka 6
Př. Rs Poloha -Rg Ra M.S data
164 Cl H H 374 (M+H) +
165 -och3 6-CH3 H 384 (M+H) +
166 -O-CH2-CH2-N(CH3) 2 6-CH3 H 441 (M+H) +
167 -0- (CH2)3-N(CH3): 6-CH3 H 455 (M+H) +
168 -och3 H H 370 (M+H) +
169 -och3 7-CH3 H 384 (M+H)+
170 -O-CH2-CH2-N(CH3) 2 7-CH3 H 441 (M+H) +
171 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 7-CH3 H 452 (M+H) +
172 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 7-CH3 ch3 466 (M+H) +
173 -(4-N-methyl)-1piperazinyl H ch3 438 (M+H) +
174 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 6-CH3 H 452 (M+H) +
175 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 6-CH3 ch3 466 (M+H) +
176 -(4-N-cyklopentyl)-1-piperazinyl H ch3 506 (M+H) +
177 -(4-N-cyklopentyl)-1-piperazinyl H H 492 (M+H) +
178 -(4-N-3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl H H 482 (M+H) +
179 -(4-N-3-dimethylamino-propyl) H H 509 (M+H) +
180 -(4-N-pyrimidin-2yl)-1-piperazinyl ch3 H 516 (M+H) +
Příklad 181
3-(l .Z/.-Indol-3-yl)^-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)isochinolin-l-yl]pyrrol-2,5-dion
- 30 CZ 307144 B6
110 mg (0,30 mmol) 3-(3-Chlorisochinolin-l-yl)-4-(I.H.-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu se suspenduje v 2,5 ml N-methylpiperazinu a udržuje se při 130 °C 24 hodin. Přebytek N-methylpiperazinu se odpaří ve vysokém vakuu při 60 °C a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se vodou. Tmavě oranžová vodná fáze se pomocí 1N vodného roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 9 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem sodným, odpaří se a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol/kyselina octová50o/o (9/1/0,25). Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v názvu se spojí a extrahují se 6% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového prášku.
MH+:438 (ES+) 'H NMR (400 MHz, DMSO-fy) δ 11,88 (s, 1H), 11,14 (široký, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,05 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 7,31 (d, 1H, .7 = 8,07 Hz), 7,08 (s, 1H, J = 8,33 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8,31 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 6,50 (t, 1H, J = 7,34 Hz), 6,16 (d, 1H, J= 8,07 Hz), 3,53 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 2,14 (s, 3H) (3 Chlor isochinolin l yl) 4 ( 1 ,H.-indol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem:
a) ethylester (3-chlor-isochinolin-l-yl)octové kyseliny se může připravit podle postupu popsaného v T. Kametani a kol. Chem. Pharm. Bull., 15(5), 704 (1967).
b) 2,5 g (10 mmol) ethylesteru (3-chlor-isochinolin-l-yl)-octové kyseliny se rozpustí v 50 ml 4N NH3/MeOH. Roztok se převede do autoklávu a udržuje se 48 hodin při 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a získaná pevná látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce methylenchloridem (100%) —> methylenchlorid/methanol (95/5) a získá se 2-(3-chlor-isochinolin-l-yl)-acetamid ve formě světle žluté pevné látky.
c) 440 mg (2,5 mmol) 2-(3-chlor-isochinolin-l-yl)-acetamidu a 1,0 g (5 mmol) methyl-3indoleglyoxalátu se přidá k 10 ml tetrahydrofuranu a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem. V atmosféře argonu se přikape 10 ml (10 mmol) 1M roztoku t-BuOK v tetrahydrofuranu a reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a sloučenina se izoluje po zpracování diethyletherem a filtraci jako oranžová pevná látka.
MH+: 375 (ES+) 'H NMR (400 MHz, DMSO-í/6) δ 12,04 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 8,33 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 8,33 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 8,07 Hz), 6,48 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 8,07 Hz)
-31 CZ 307144 B6
Příklad 182
3-(l-Methyl-l .H.-indol-3-yl)X-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)isochinolin-l-yl]pyrrol-2,5dion
710 mg (2,5 mmol) 2-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-isochinolin-l-yl]-acetamidu a 1,1 g (5 mmol) methyl-(l-methylindolyl)-3-glyoxalátu se reaguje v tetrahydrofuranu v přítomnosti tBuOK za varu podle postupu popsaného v příkladu 181c) výše. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje podle postupu popsaného v příkladu 181 c).
MH+: 452 (ES )
2-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)isochinolin-l-yl]acetamid, použitý jako výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem:
a) 13 g (50 mmol) ethylesteru (3-chlorisochinolin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí v 150 ml dioxanu. K tomuto roztoku se v atmosféře argonu přidá 1,3 g (2 mmol) BINAP, 1,3 g (4 mmol) palladium(II)acetátu, 11 ml (0,1 mol) N-methylpiperazinu a 5,4 g (55 mmol) t-BuONa a reakční směs se míchá 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí 300 ml dichlormethanu a extrahuje se 300 ml 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci se vodná fáze zalkalizuje pomoci pevného hydrogenuhličitanu sodného na pH 8,5 a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Získaná surová látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití methylenchloridu (100%) —> směsi methylenchloridu/methanolu (90/10) jako eluentu a získá se produkt ve formě žluté, pevné látky.
b) K roztoku 1,7 g (5,4 mmol) ethylesteru [3-(4-methylpiperazin-l-yl)-isochinolin-l-yl]octové kyseliny v dimethylformamidu se v atmosféře argonu přidá 0,72 ml (18,1 mmol) formamidu. Po zahřátí na 100 °C se během 45 minut v 10 dílech (každý obsahuje 0,1 ml) přidá 1 ml 5,4N methoxidu sodného v methanolu. Po 60 minutách při 100 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se 100 ml isopropanolu. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Získaná surová látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (90/10 -> 80/20) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky.
Sloučeniny vzorce X7
kde Ra, Rc, Rx a R9 jsou definovány v tabulce 7 níže, se mohou za použití vhodných výchozích látek připravit podle postupu popsaného v příkladu 181.
- 3?
Tabulka 7
Př. Re Poloha -r9 Ra Rc M.S data
183 -(4-N-methyl)-1piperazinyl H H ch3 452 (M+H)+
184 -(4-N-methyl) -1piperazinyl H H F 456 (M+H) +
185 -1-piperazinyl H H F 442 (M+H) T
186 -(4-N-methyl) -1 homopiperazinyl H H F 470 (M+H)+
187 -(4-N-methyl)-1homopiperazinyl H H H 452 (M+H)*
188 (rac.) -(3-methyl-piperazin-1yi) H H H 438 (M+H) *
189 l-piperazinyl H H H 424 (M+H) +
190 (4-N-isopropyl) - 1-piperazinyl H H H 466 (M+H) *
191 3-methyl-lpiperazinyl H H H 438 (M+H) +
192 -(4-N-methyl)-1piperazinyl H ch3 F 470 (M+H) +
193 - (4-N-methyl)-1piperazinyl H ch3 H 452 (M+H) +
194 -(4-N-methyl)-1piperazinyl H ch3 ch3 466 (M+H) +
195 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 7-C1 H H 473 (M+H)+
196 -(4-N-methyl)-1piperazinyl 7-C1 ch3 H 487 (M+H)+
Sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti, například inhibují aktivitu proteinové kinázy C (PKC), například PKC izoformy jako α, β, δ, ε, η nebo θ, inhibují aktivaci a proliferaci buněk T, například inhibicí produkce T-buněk nebo cytokinů, například IL—2, prostřednictvím inhibice proliferativní odezvy T-buněk nebo cytokinů, například IL-2, například jak ukazují in vitro a in vivo testy, a jsou proto vhodné pro léčení.
A. In vitro testy
1. Test proteinové kinázy C
U sloučenin obecného vzorce I se testovala jejich aktivita vzhledem k různým izoformám PKC podle známého postupu popsaného v D. Geiges a kol. Biochem. Pharmacol. 1997;53:865-875. Test se provádí v 96jamkové polypropylenové mikrotitrační destičce (Costar 3794), která se předem silikonizuje pomocí Sigmacote (Sigma SL-2). 50 μΙ reakční směsi obsahuje 10 μΐ příslušného isozymu PKC společně s 25 μΙ testované sloučeniny a 15 μΙ směsného roztoku, který obsahuje 200 μg/ml protaminsulfátu, 10 mM Mg(NO3)2, 10 μΜ ATP (Boehringer 519987) a 3750 Bq 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301, 1 lOTBq/mmol) v 20 mM pufru Tris o pH 7,4 + 0,1% BSA. Inkubace se provádí 15 minut při 32 °C v třepacím inkubátoru mikrotitračních destiček (Biolabo Scientific Instruments). Reakce se ukončí přidáním 10 μΙ 0,5M Na2EDTA, pH 7,4, 50 μΐ směsi se pipetuje na předem zvlhčený fosfocelulózový papír (Whatmann 3698-915) za
- Ή CZ 307144 B6 mírného tlaku. Nenavázaná ATP se vymyje 100 μΙ bi-dist H2O. Papír se dvakrát promyje 0,5% H3PO4 po dobu 15 minut a potom 5 minut v ethanolu. Potom se papír suší a umístí se na omnifiltr (Packard 6005219), a převrství se 10 μΙ/jamka Microscint-0 (Packard 6013611) a potom se odečte na zařízení pro odečítání radioaktivity Topcount (Packard). Měření IC5o se provádí rutinním způsobem pomocí inkubace sériových zředění inhibitoru při koncentracích pohybujících se mezi 1 až 1000 μΜ podle postupu popsaného výše. Hodnota 1C5O se vypočte z grafu pomocí extrapolace sigmoidní křivky.
2. Test proteinové kinázy CO
Za podmínek testu popsaného výše se použije humánní rekombinantní PKC0. Při tomto testu sloučeniny obecného vzorce 1 inhibují PKC0 při hodnotách IC50 < 1 μΜ. Sloučenina z příkladu 56 inhibuje při tomto testu PKC0 při IC50 <10 nM.
3. Test proteinové kinázy Ca
Za podmínek testu popsaného v oddíle A.l výše se použije humánní rekombinantní PKCa získaná od Oxford Biomedical Research. Sloučenina z příkladu 100 inhibuje při tomto testu PKCa při 1C5O39± 15nM.
4. Test proteinové kinázy ί'β 1
Za podmínek testu popsaného v oddíle A.l výše se použije humánní rekombinantní ΡΚΟβΙ získaná od Oxford Biomedical Research. Sloučenina z příkladu 163 inhibuje při tomto testu ΡΚΟβΙ při IC50 8 ± 2nM.
5. Test proteinové kinázy C8
Za podmínek testu popsaného v oddíle A.l výše se použije humánní rekombinantní PKC8 získaná od Oxford Biomedical Research. Sloučenina z příkladu 181 inhibuje při tomto testu PKC5 při IC50 18±8nM.
6. Test proteinové kinázy Cs
Za podmínek testu popsaného v oddíle A.l výše se použije humánní rekombinantní PKCe získaná od Oxford Biomedical Research. Sloučenina z příkladu 139 inhibuje při tomto testu PKCs při lC50 2 0 ±7nM.
7. Test proteinové kinázy Cq
Za podmínek testu popsaného v oddíle A.l výše se použije humánní rekombinantní PKCp získaná od PanVera. Sloučenina z příkladu 85 inhibuje při tomto testu PKCp při IC5o 50 ± 9nM.
8. Kostimulační test CD28
Test se provádí na Jurkatových buňkách transfekovaných genovým konstruktem promotér humánního interleukinu-2/reportérovy gen podle postupu popsaného v Baumann G. a kol. Transplant. Proč. 1992;24:43-8, β-galaktosidásový reportérovy gen se nahradí luciferásovým genem (de Wet J., a kol., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). Buňky se stimulují protilátkami kondenzovanými na pevné fázi nebo forbolmyristátacetátem (PMA) a Ca + ionofor ionomycinem následujícím způsobem. Při stimulaci zprostředkované protilátkou se mikrotitrační destičky Microlite TMI (Dynatech) potáhnou 3 pg/ml protilátek koza anti-myš IgG Fc (Jackson) v 55 μΐ šalinu pufrovaného fosfátem (PBS) na jamku po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Destičky se blokují po odstranění protilátek pomocí inkubace s 2% bovinním sérovým albuminem (BSA) v PBS (300 μΙ na jamku) po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po třech promytích 300 μΙ PBS na jamku se přidá 10 ng/ml receptoru protilátky anti T-buňky (WT31, Becton & Dickinson) a 300 ng/ml protilátek anti-CD28 (15E8) v 50 μΙ 2% BSA/PBS jako stimulačních protilátek a inkubuje se přes noc při 4 °C. Nakonec se destičky promyjí třikrát 300 μΐ PBS na jamku. V oddělených destičkách se připraví sedm trojnásobných sériových zředění testovaných sloučenin dvojnásobně v testovém médiu (RPMI 1640/10% fetální telecí sérum (FCS) obsahující 50 μΜ 2-merkaptoethanolu, 100 jednotek/ml penicillinu a 100 μg/ml streptomycinu), smísí se s transfekovanými Jurkatovými buňkami (klon K22 290 H23) a inkubuje se 30 minut při 37 °C v 5% CO2, 100 μΙ této směsi obsahující lxlO5 buněk se potom převede do testovacích destiček potažených protilátkou. Paralelně se 100 μΐ inkubuje s 40 ng/ml PMA a 2 μΜ ionomycinu. Po 5,5 hodinách inkubace při 37 °C v 5% CO2, se určí hladina luciferázy pomocí měření bioluminiscence. Destičky se odstřeďují 10 minut při 500 g a supernatant se oddělí. Přidá se 20 μΐ na jamku lyzního pufru obsahujícího 25 mM Tris-fosfátu, pH 7,8, 2 mM DTT, 2 mM l,2-diaminocyklohexan-N,N,N',Ntetraoctové kyseliny, 10 % (objemově) glycerolu a 1 % (objemově) Triton X-100. Destičky se inkubují 10 minut při teplotě místnosti za konstantního třepání. Aktivita luciferázy se zjistí pomocí zařízení pro odečítání bioluminiscence (Labsystem, Helsinki, Finland) po automatickém přidání 50 μΐ na jamku luciferázového reakčního pufru obsahujícího 20 mM Tricinu, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2x5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 270 μΜ koenzymu
A, 470 μΜ luciferinu (Chemie Brunschwig AG), 530 μΜ ATP, pH 7,8. Zpoždění je 0,5 sekundy, celková doba měření je 1 nebo 2 sekundy. Dolními kontrolními hodnotami jsou světelné jednotky od buněk stimulovaných receptorem anti-T buněk nebo stimulovaných PMA, horními kontrolními hodnotami jsou buňky stimulované receptorem buněk anti-T/anti-CD28- nebo PMA/ionomycinem bez testovaného vzorku. Dolní kontrolní hodnoty jsou odečteny od všech hodnot. Inhibice získaná v přítomnosti testované sloučeniny se vypočte jako procentuální inhibice horních kontrolních hodnot. Koncentrace testovaných sloučenin vedoucí k 50% inhibici (IC50) se určí z křivek odezvy na dávku. Při tomto testu sloučeniny obecného vzorce I inhibují Jurkatovy buňky stimulované receptorem anti-T buněk/anti-CD28 a PMA/ionomycinem při IC50 < 1 μΜ. Sloučenina z příkladu 56 má při tomto testu hodnotu IC50 42 ± 12 nM.
9. Allogenická směsná lymfocytová reakce (MLR)
Dvoucestná MLR se provádí pomocí standardního postupu (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 a Meo T. a kol., Immunological Methods, New York, Academie Press, 1979, 227-39). V krátkosti se buňky sleziny myší CBA a BALB/c (1,6 x 105 buněk od každého kmene na jamku v tkáňových mikrotitračních destičkách s rovným dnem, celkem 3,2 x 103) inkubují v médiu RPMI obsahujícím 10% FCS, 100 U/ml penicillinu, 100 pg/ml streptomycinu (Gibco BRL, Basel, Switzerland), 50 μΜ 2-merkaptoethanolu (Fluka, Buchs, Switzerland) a sériové zředění sloučenin. Provádí se sedm trojnásobných kroků ředění dvakrát pro každou testovanou sloučeninu. Po 4 dnech inkubace se přidá 1 pCi 3H-thymidinu. Buňky se sklidí po dalších 5 hodinách inkubace a pomocí běžného postupu se stanoví navázaný 3H-thymidin. Hodnotami pozadí (dolními hodnotami) MLR jsou hodnoty proliferace samotných buněk BALB/c. Dolní kontrolní hodnoty se odečtou od všech hodnot. Horní kontrolní hodnoty bez jakéhokoli vzorku se považují za 100% proliferaci. Vypočte se procentuální inhibice vzorků a určí se koncentrace potřebné pro 50% inhibici (hodnoty IC50). Sloučenina z příkladu 56 má IC5o 168 + 20 nM.
B. In vivo testy
Transplantace srdce krysy
Použije se kombinace druhů: Samec Lewis (RT1 haplotyp) a BN (RT1 haplotyp). Zvířata se anestetizují za použití inhalačního isofluoranu. Po heparinizaci krysího dárce prostřednictvím břišní dolní duté žíly za současné exsangvinace prostřednictvím aorty, se otevře hrudník a srdce se rychle ochladí. Aorta se podváže a oddělí se distálně k první odbočce a brachiocefalický kmen se
- 35 .
oddělí v prvním rozdvojení. Levá plicní tepna se podváže a oddělí a pravá strana se oddělí, ale levá se otevře. Všechny další cévy se uvolní, podváží a oddělí a dárcovo srdce se vyjme na ledový šalin.
Příjemce se připraví oddělením a zasvorkováním infrarenální břišní aorty a duté žíly. Štěp se implantuje pomocí end-to-side anastomózy, za použití 10/0 jednovláknové sutury, mezi brachocefalickým kmenem dárce a aortou příjemce a pravou plicní tepnou dárce a dutou žílou příjemce. Svorky se uvolní, štěp se upevní retroabdominálně, abdominální obsah se promyje teplým salinem a zvíře se zavře a nechá se zotavit pod zahřívací lampou. Štěp přeživšího příjemce se monitoruje pomocí každodenního prohmatání tlukotu srdce dárce přes břišní stěnu. Odmítnutí se považuje za úplné, když srdce přestane bít. Vzrůstu schopnosti přežít se dosáhne u zvířat léčených sloučeninou obecného vzorce I podávanou denně v dávce 1 až 30 mg/kg. Sloučenina z příkladu 100 tedy významně zvyšuje přežití štěpu, pokud se podává v dávce 30 mg/kg/den.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné při léčení a/nebo prevenci onemocnění nebo stavů zprostředkovaných lymfocyty T a/nebo PKC, například akutního nebo chronického odmítnutí orgánu nebo tkáně allo— nebo xenoštěpů, aterosklerózy, uzavření cév způsobeného poškozením cévy, jako je angioplastika, restenózy, vysokého krevního tlaku, selhání srdce, chronického obstrukčního plicního onemocnění, onemocnění CNS, jako je Alzheimerova choroba nebo amyotrofní laterální skleróza, rakoviny, infekčních onemocnění, jako je AIDS, septického šoku nebo syndromu dýchacího stresu dospělých, příhody ischémie/reperfuze, například infarktu myokardu, mrtvice, střevní ischémie, selhání ledvin nebo hemoragický šok nebo traumatický šok. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné při léčení a/nebo prevenci zánětlivých akutních nebo chronických onemocnění nebo stavů nebo autoimunních onemocnění zprostředkovaných buňkami T, jako je například revmatoidní artritida, osteoartritida, systémový lupus erythematosus, Hashimotova thyroiditida, mnohočetná skleróza, myastenia gravis, diabetes typu I nebo II a onemocnění s ním související, onemocnění dýchacích cest, jako je astma nebo zánětlivé onemocnění plic, zánětlivé glomerulární onemocnění, kožní projevy imunologických poruch nebo onemocnění, zánětlivých a hyperproliferativních onemocnění kůže (jako je psoriáza, atopická dermatitida, alergická kontaktní dermatitida, dráždivá kontaktní dermatitida a další ekzematické dermatitidy, seboreidní dermatitida), zánětlivé oční onemocnění, například Sjóegrenův syndrom, keratokonjunktivitida nebo uveitida, zánětlivé onemocnění střev, Crohnova nemoc nebo ulcerativní kolitida. Pro výše uvedené použití se bude potřebné dávkování samozřejmě měnit v závislosti na způsobu podávání, konkrétním onemocnění, které se má léčit a na požadovaném účinku. Obecně se zjistilo, že uspokojivých výsledků lze dosáhnout při systémové denní dávce pohybující se mezi 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Indikovaná denní dávka u větších savců, například u člověka, se pohybuje v rozmezí 0,5 mg až 2000 mg, která se podává vhodně například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo v ve formě prostředku s prodlouženým uvolňováním.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat jakýmkoli vhodným způsobem, zejména enterálně, například perorálně, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí, topicky, například ve formě lotionu, gelů, mastí nebo krémů, nebo nasálně nebo ve formě čípků. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem se mohou vyrábět pomocí běžných postupů smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Jednotkové dávkovači formy pro perorální podávání obsahují například 0,1 mg až asi 500 mg aktivní látky.
Topické podávání znamená například podávání na pokožku. Dalším způsobem topického podávání je podávání do oka.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jak je například uvedeno výše. Tyto soli se mohou připravit běžným způsobem a mají stejnou úroveň aktivity, jako volné sloučeniny.
-36CZ 307144 B6
V souladu s tím, co bylo uvedeno výše, předkládaný vynález dále poskytuje následující aspekty:
1.1 Způsob prevence nebo léčení poruch nebo onemocnění zprostředkovaných lymfocyty T a/nebo PKC, jak je například uvedeno výše, u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, přičemž způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli tomuto pacientovi;
1.2 Způsob prevence nebo léčení akutního nebo chronického odmítnutí transplantátu nebo zánětlivého nebo autoimunního onemocnění zprostředkovaného buňkami T, jak je například uvedeno výše, u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, přičemž způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli tomuto pacientovi;
2. Sloučenina obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo, například při jakémkoli způsobu uvedeném v bodě 1.1 a 1.2 výše.
3. Farmaceutická kompozice například pro použití při jakémkoli způsobu uvedeném v bodě 1.1a
1.2 výše obsahující sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
4. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při přípravě farmaceutické kompozice pro použití při jakémkoli způsobu uvedeném v bodě 1.1 a 1.2 výše.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat jako samostatná aktivní složka nebo společně s jinými léčivy při imunomodulačních režimech nebo s jinými protizánětlivými činidly, například pro léčení nebo prevenci akutního nebo chronického odmítnutí allo- nebo xenoštěpu nebo zánětlivých nebo autoimunních onemocnění. Například se mohou použít v kombinaci s cyklosporiny nebo askomyciny nebo jejich imunosupresivními analogy nebo deriváty, například cyklosporinem A, cyklosporinem G, FK-506, ABT-281, ASM 981; inhibitorem mTOR, například rapamycinem, 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinem a tak dále; kortikosteroidy; cyklofosfamidem; azathioprenem; methotrexátem; činidlem urychlujícím směrování lymfocytů, například FTY 720; leflunomidem nebo jeho analogy; mizoribinem; mykofenolovou kyselinou; mykofenolátmofetilem; 15-deoxyspergualinem nebo jeho analogy; imunosupresivními monoklonálními protilátkami, například monoklonálními protilátkami receptorů leukocytu, například MHC, CD2, CD3, CD4, CD lla/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-1BB nebo jejich ligandy, například CD154; nebojinými imunomodulačními sloučeninami, například rekombinantní vazebnou molekulou obsahující alespoň část extracelulární domény CTLA4 nebo jejího mutantu, například alespoň extracelulární část CTLA4 nebo jejího mutantu vázaného k non-CTLA4 proteinové sekvenci, například CTLA41g (například označené ATCC 68629) nebo jejímu mutantu, například LEA29Y, nebojinými inhibitory adhezní molekuly, například mAbs nebo inhibitory o nízké molární hmotnosti, včetně antagonistů LFA-1, antagonistů Selectinu a antagonistů VLA-4. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také podávat společně s antiproliferačním léčivem, například chemoterapeutickým léčivem, například při léčení rakoviny, nebo s antidiabetickým léčivé při léčení diabetů.
V souladu s tím, co bylo uvedeno výše, předkládaný vynález poskytuje ještě další aspekt:
5. Způsob, jak byl definován výše, zahrnující společné podávání, například současně nebo postupně, terapeuticky účinného množství inhibitoru PKC a inhibitoru aktivace a proliferace buněk T, například sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a druhé léčebné látky, kdy touto druhou léčebnou látkou je imunosupresivum, imunomodulační činidlo, protizánětlivé činidlo, antiproliferační nebo antidiabetické léčivo, jak je například uvedeno výše.
6. Terapeutická kombinace, například souprava, obsahující a) inhibitor PKC nebo aktivace a proliferace buněk T, například sloučeninu obecného vzorce 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a b) alespoň jedno činidlo vybrané ze skupiny, kterou tvoří imunosupre
-37CZ 307144 B6 sivum, imunomodulační činidlo, protizánětlivé činidlo, antiproliferační nebo antidiabetické léčivo. Složka a) a složka b) se mohou použít současně nebo postupně. Souprava může obsahovat instrukce pro podávání.
Pokud se inhibitor PKC a inhibitor aktivace a proliferace buněk T, například sloučenina obecného vzorce I, podávají současně s imunosupresivem/imunomodulačním činidlem, protizánětlivým léčivem, antiproferačním léčivem nebo antidiabetickým léčivem, například za účelem prevence nebo léčení akutního nebo chronického odmítnutí štěpu při transplantaci nebo zánětlivého nebo autoimunního onemocnění, jak bylo uvedeno výše, budou se dávky společně podávaného imunosupresiva, imunomodulační sloučeniny, protizánětlivé sloučeniny, antiproliferačního činidla nebo antidiabetické sloučeniny samozřejmě měnit v závislosti na typu použitého společně podávaného léčiva, například podle toho, zda se jedná o steroid nebo cyklosporin, na základě použitého léčiva, podle onemocnění, které se má léčit a tak dále.
Výhodnou sloučeninou podle předkládaného vynálezu je například sloučenina z příkladu 56.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Indolylmaleinimidová sloučenina vzorce I ve kterém
    Ra znamená H; C| 4alkyl; nebo C| 4alkyl substituovaný skupinou OH, NH2, NHC]_4alkyl nebo N(di-C] 4alkyl)2;
    Rb znamená H; nebo Ci 4alkyl;
    R znamená radikál vzorce (d) nebo (e): kde
    R8 a Rii každý znamená piperazinylový kruh případně N—substituovaný skupinou zvolenou ze souboru zahrnujícího C, 6alkyl; acyl; Cs ^cykloalkyl; C^bCykloalkyl-Ciialkyl; fenyl; fenylC|4alkyl; heterocyklický zbytek; nebo zbytek vzorce β
    -R2i-Y' (β), ve kterém R2i znamená C^alkylen nebo C2_4alkylen přerušený O a Y1 znamená OH, NH2, NH(C]4alkyl) nebo N(C, 4alkyl)2;
    O O a je případně C-substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího /j2
    V- 1
    C14alkyl; C3_6cykloalkyl, případně dále substituovaný skupinou C|4alkyl; (C : 4 kde p znamená 1, 2 nebo 3; CF3; halogen; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin—1 —yl; a pyrrolidinyl;
    R9, Rio, Ri2 a R13 každý nezávisle znamená H, halogen, C, 4alkyl, CF3, OH, SH, NH2, Cj 4alkoxy, Ci 4alkylthio, NHC| talkyl, N(di-Ci4alkyl)2 nebo CN;
    buď E znamená -N= a G znamená -CH= nebo E znamená -CH= a G znamená -N=; a kruh A je případně mono- nebo polysubstituován, přičemž substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, OH, C|4alkoxy, C| 4alkyl. NO2, CF3, NH2, NHC|_4alkyl, N(di-C| 4alkvl)2 aCN, nebo její sůl.
  2. 2. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, přičemž kruh A je nesubstituován nebo substituován skupinou methyl v poloze 7.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, přičemž R znamená radikál vzorce (d).
  4. 4. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, přičemž buď každý z R9 a Rio znamená H nebo jeden z R9 a R]0 znamená H a druhý znamená F, Cl, CH3, OCH3 nebo CF3.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec X3:
    přičemž sloučeninou je 3-(l.H.-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)chinazolin-4-yl]pyrrol-2,5-dion nebo sloučenina, ve které Rb R5, Ró a R7 a mají významy definované v následující tabulce:
    r------ Př. r5 Ri Rf) (poloha7 nebo 8) R7 (poloha 5 nebo 6) 65 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H 7-OCH3 H 66 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H 8-CH3 H 67 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H 7-OCH3 6-OCH3 68 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H H 6-C1 69 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H 7-C1 H 70 -1-piperazinyl H H H 72 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H H 6-CH3 73 -[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -yl] H H H 74 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H H 6-F 75 (cis) 3,5-dimethyl-l-piperazinyl H H H 76 -4-N-(pyridin-4-yl)-1 -piperazinyl 77 (rac.) 3-methylpiperazin-l-yl H H H 78 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H H 6-OCH3 79 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H H 6-OH i
    Př. R5 Ri Ré (poloha7 nebo 8) R7 (poloha 5 nebo 6) 80 -(4-benzylpiperazin-1 -y 1) H H H 81 (trans)-2,5,-dimethyl-1 -piperazinyl H H H '82 -[4-(2-dimethylaminoethyl)piperazin-l-yl]. H H H 183 4-fenylpiperazin-1 -y 1 H H H ,84 4-ethylpiperazin-1 -yl H H H j 85 4-isopropylpiperazin-1 -yl H H H ]86 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H 7-F H 87 -(4-methylpiperazin-1 -yl) ch3 H 6-C1 88 1-piperazinyl ch3 H 6-C1 89 (cis) 3,5-dimethylpiperazin-l-yl H H 6-C1 90 (cis)-3,5-dimethyl-1 -piperazinyl ch3 H 6-C1 91 (cis)-3,4,5-trimethyl-l-piperazinyl H H 6-C1 92 (cis)-3,4,5-trimethyl-l-piperazinyl ch3 H 6-C1 93 -(4-methylpiperazin-1 -yl) H H 5-CH3 94 -(4-ethylpiperazin-1 -yl) H H 6-C1 95 -(4-isopropyl-1 -piperazin-1 -yl) H H 6-C1 96 -(4-ethylpiperazin-1 -yl) ch3 H 6-C1 97 -(4-isopropylpiperazin-1 -yl) ch3 H 6-C1 98 -(4-cyklopropylpiperazin-1 -yl) H H H 99 -(4,7-diaza-spiro [2.5] okt-7-yl) H H H 100 -(4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7-yl) ch3 H H 101 -(4-cyklopropylpiperazin-1 -yl) ch3 H H 102 -(4-methyl-4,7-diaza-spiro[2.5]okt-7- yi) H H H '103 -(4-methyl-3,3 -diethylpiperazin-1 -yl) H H H 104 —(4-methyl-4,7-diaza-spiro[2.5 ] okt- 7-yi) ch3 H H 105 -(4-methyl-3,3 -diethylpiperazin-1 -y 1) ch3 H H 106 -4-( 1 -methylcyklopropyl)-1 piperazinyl H H H 107 -4-( 1 -methylcyklopropyl)-l piperazinyl ch3 H H 108 1-piperazinyl ch3 H H
    |Př. r5 Ri R6 (poloha7 nebo 8) R7 (poloha 5 nebo 6) 109 -(4-methylpiperazin-1 -yl) CH3 H H 110 -(4-methylpiperazin-1 -yl) 2-hydroxyethyl H 6-C1 111 (4-N -methyl-1 -homopiperazinyl) H H 6-C1 112 -(4-t-butylpiperazin-1 -yl) H H 6-CI 113 3-methylpiperazin-1 -yl ch3 H 6-C1 114 -(4-t-butylpiperazin-1 -yl) ch3 H 6-C1 115 -(4-methyl-4,7-diaza-spiro[2. 5] okt-7- yi) ch3 H 6-C1 116 3 -R-methylpiperazin-1 -y 1 ch3 H 6-C1 117 3-S-methylpiperazin-l -yl ch3 H 6-C1 118 3,3-dimethyl-1 -piperazinyl ch3 H 6-C1 119 3,3 -dimethyl-1 -piperazinyl H H 6-C1 120 3,3-dimethyl-1 -piperazinyl ch3 H H 121 3,3 -dimethyl-1 -piperazinyl H H H 122 -(4-methylpiperazin-1 -yl) 2-(CH3)2Nethyl H 6-C1
    nebo její sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-(l-(lH-indol-3-yl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-
    5 yl)chinazolin-4-yl]pyrrol-2,5-dion nebo její sůl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je acetátová sůl.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, vyznačený tím, že obsahuje
    a) reakci sloučeniny vzorce II ve kterém Ra, Rj, a kruh A mají významy definované v nároku 1, se sloučeninou vzorce III R-CH2-CO-NH2 (III),
    15 ve kterém R má význam definovaný v nároku 1,
    b) reakci sloučeniny vzorce IV . .11 o
    Rb nh2
    Ra (IV), ve kterém Ra, Rb a kruh A mají významy definované v nároku 1, se sloučeninou vzorce V
    R-CO-CO-OCHj (V), ve kterém R má význam definovaný v nároku 1; nebo
    c) převedení substituentu R8 nebo R,| ve sloučenině vzorce 1 na jiný substituent R8 nebo Ru, a v případě, že je to žádoucí, převedení rezultující sloučeniny vzorce I ve volné formě do formy soli nebo naopak.
  9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 7 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
CZ2003-1266A 2000-11-07 2001-11-05 Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu CZ307144B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24640000P 2000-11-07 2000-11-07
US28370501P 2001-04-13 2001-04-13
PCT/EP2001/012785 WO2002038561A1 (en) 2000-11-07 2001-11-05 Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031266A3 CZ20031266A3 (cs) 2003-07-16
CZ307144B6 true CZ307144B6 (cs) 2018-02-07

Family

ID=26937956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-1266A CZ307144B6 (cs) 2000-11-07 2001-11-05 Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP2070921A1 (cs)
JP (1) JP4234426B2 (cs)
KR (3) KR100748386B1 (cs)
CN (1) CN1253449C (cs)
AR (1) AR035211A1 (cs)
AT (1) ATE445613T1 (cs)
AU (3) AU2002221810B2 (cs)
BR (1) BRPI0115193B1 (cs)
CA (1) CA2428133C (cs)
CY (1) CY1110564T1 (cs)
CZ (1) CZ307144B6 (cs)
DE (1) DE60140201D1 (cs)
DK (1) DK1337527T3 (cs)
EC (1) ECSP104578A (cs)
ES (1) ES2332770T3 (cs)
HK (1) HK1058789A1 (cs)
HU (1) HU228999B1 (cs)
IL (3) IL155618A0 (cs)
MX (1) MXPA03004037A (cs)
MY (2) MY127157A (cs)
NO (1) NO327427B1 (cs)
NZ (2) NZ535616A (cs)
PE (1) PE20020544A1 (cs)
PL (1) PL208794B1 (cs)
PT (1) PT1337527E (cs)
RU (2) RU2329263C2 (cs)
SG (1) SG159378A1 (cs)
SI (1) SI1337527T1 (cs)
SK (1) SK287919B6 (cs)
TW (2) TWI290553B (cs)
WO (1) WO2002038561A1 (cs)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
ES2312785T3 (es) 2002-06-05 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa.
MXPA04012188A (es) 2002-06-05 2005-07-25 Johnson & Johnson Derivados de bisindolil-maleimida como inhibidores de cinasa.
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2005025602A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Garvan Institute Of Medical Research METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF PROTEIN KINASE C-EPSILON (PKC&epsiv;) AND METHOD OF TREATMENT OF ABERRANT GLUCOSE METABOLISM ASSOCIATED THEREWITH
EP1682103A1 (en) * 2003-10-27 2006-07-26 Novartis AG Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
TWI344364B (en) * 2003-11-10 2011-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp Fused heterocyclic compounds
GB0401089D0 (en) * 2004-01-19 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2005205182B2 (en) * 2004-01-19 2009-07-16 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
EP1734952A1 (en) * 2004-04-08 2006-12-27 Novartis AG Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
GB0410713D0 (en) * 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
JP5289769B2 (ja) 2004-12-08 2013-09-11 ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツ ３−（インドリル）−４−アリールマレイミド誘導体および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用
GB0504203D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
GB0511060D0 (en) 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
KR20080023732A (ko) 2005-07-11 2008-03-14 노파르티스 아게 인돌릴말레이미드 유도체
CA2898369C (en) 2005-10-26 2017-06-20 Novartis Ag Novel use of il-1beta compounds
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
GB0613162D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
RU2009110257A (ru) * 2006-08-23 2010-09-27 Новартис АГ (CH) Применение ингибиторов ркс, прежде всего производных индолилмалеимида для лечения глазных заболеваний
US8865897B2 (en) * 2006-10-20 2014-10-21 Novartis Ag Crystal modifications-3-(1H-indol-3-yl)-4- [4-methyl-piperazin-1-yl)-quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-D ione
AU2007333313A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Novartis Ag Use of PKC inhibitors in transplantation
WO2008074752A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as kinase inhibitors
RU2487128C2 (ru) * 2007-03-09 2013-07-10 Новартис Аг Соли 3-(1н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона
EP2468301A1 (en) 2007-05-29 2012-06-27 Novartis AG New indications for anti-IL-1-beta therapy
JP2010540920A (ja) * 2007-09-27 2010-12-24 ノバルティス アーゲー 薬物モニタリングアッセイ
US20100233716A1 (en) 2007-11-08 2010-09-16 Pierre Saint-Mezard Transplant rejection markers
ATE535241T1 (de) * 2007-12-05 2011-12-15 Univ Mainz Johannes Gutenberg Verwendung von 3-(indolyl)- oder 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimid-derivaten bei der behandlung von leukämie
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US9752191B2 (en) 2009-07-09 2017-09-05 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
EP2343291A1 (en) 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
US8791100B2 (en) 2010-02-02 2014-07-29 Novartis Ag Aryl benzylamine compounds
KR101461767B1 (ko) 2010-03-30 2014-11-13 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2474541A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN102153605B (zh) * 2011-03-02 2014-02-19 福建省微生物研究所 一种咪唑立宾的提纯方法
UY34072A (es) * 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
CA2841111A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
US8846712B2 (en) 2011-09-12 2014-09-30 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2768813A1 (en) 2011-10-21 2014-08-27 Novartis AG Quinazoline derivatives as pi3k modulators
AP2014007680A0 (en) 2011-12-02 2014-06-30 Novartis Ag Anti-1L-beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease
DK2790705T3 (en) 2011-12-15 2018-03-12 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
JP5903499B2 (ja) 2011-12-22 2016-04-13 ノバルティス アーゲー ジヒドロ−ベンゾ−オキサジンおよびジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体
EP2847191B1 (en) 2012-05-09 2016-06-15 Sanofi Substituted 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as kinase inhibitors
AU2013343059A1 (en) 2012-11-07 2015-04-09 Novartis Ag Substituted indole derivatives
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
TR201806682T4 (tr) 2012-11-29 2018-06-21 Novartis Ag Farmasötik kombinasyonlar.
JP2016508962A (ja) * 2012-12-10 2016-03-24 セントジーン アーゲー ガンを予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
CA2892927A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Centogene Ag Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2667424T3 (es) 2014-04-24 2018-05-10 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-quinasa
EA201692140A1 (ru) 2014-04-24 2017-04-28 Новартис Аг Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
EP3146077A4 (en) 2014-05-22 2018-05-02 The Scripps Research Institute Tissue molecular signatures of kidney transplant rejections
US11104951B2 (en) 2014-05-22 2021-08-31 The Scripps Research Institute Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries
US10443100B2 (en) 2014-05-22 2019-10-15 The Scripps Research Institute Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US20180243293A1 (en) 2015-08-14 2018-08-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations and their use
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
EP3187495A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
MX2018009351A (es) 2016-02-03 2019-01-10 Galderma Res & Dev Nuevos compuestos bioaromaticos de propinilo, composiciones farmaceuticas y cosmeticas que contienen los mismos y usos de los mismos.
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
WO2018175340A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
CN110551103B (zh) 2018-05-30 2022-08-23 北京大学深圳研究生院 一种jak3选择性抑制剂
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
EP3972960A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Novartis AG Crystalline forms of a btk inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0328026A1 (de) * 1988-02-10 1989-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte Pyrrole

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066674A (en) 1975-11-12 1978-01-03 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of 1,3-oxygenated 8α-estratrienes and novel intermediates obtained therefrom
FR2637591B1 (fr) 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE284387T1 (de) * 1998-10-08 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2- nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
CA2417277A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3.beta.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0328026A1 (de) * 1988-02-10 1989-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte Pyrrole

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P.D.Davis et AL. : "Inhibitors of Protein Kinase C. 1. 2,3-Bisarylmaleimides", J.Med.CHem, vol. 35, no. 1, 1992, pg. 177-184, tab. 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200738687A (en) 2007-10-16
BRPI0115193B1 (pt) 2016-08-09
MXPA03004037A (es) 2003-08-19
CY1110564T1 (el) 2015-04-29
AU2005202387A1 (en) 2005-06-23
IL155618A0 (en) 2003-11-23
CA2428133C (en) 2009-12-29
ES2332770T3 (es) 2010-02-12
PE20020544A1 (es) 2002-07-30
PL361409A1 (en) 2004-10-04
DK1337527T3 (da) 2010-01-04
EP1337527B1 (en) 2009-10-14
AU2181002A (en) 2002-05-21
CN1478087A (zh) 2004-02-25
NO20032034D0 (no) 2003-05-06
EP2070921A1 (en) 2009-06-17
PT1337527E (pt) 2009-12-10
SK5462003A3 (en) 2003-11-04
KR20030042036A (ko) 2003-05-27
CN1253449C (zh) 2006-04-26
KR20080014934A (ko) 2008-02-14
RU2329263C2 (ru) 2008-07-20
AU2005202387B2 (en) 2009-03-26
ECSP104578A (es) 2010-04-30
NO20032034L (no) 2003-07-04
CA2428133A1 (en) 2002-05-16
AR035211A1 (es) 2004-05-05
MY139979A (en) 2009-11-30
NZ525656A (en) 2004-12-24
KR100748386B1 (ko) 2007-08-10
MY127157A (en) 2006-11-30
EP1337527A1 (en) 2003-08-27
SG159378A1 (en) 2010-03-30
HU228999B1 (en) 2013-07-29
JP4234426B2 (ja) 2009-03-04
TWI290553B (en) 2007-12-01
CZ20031266A3 (cs) 2003-07-16
PL208794B1 (pl) 2011-06-30
NO327427B1 (no) 2009-06-29
RU2008105345A (ru) 2009-08-20
IL155618A (en) 2007-07-04
ATE445613T1 (de) 2009-10-15
AU2002221810B2 (en) 2005-06-23
HUP0301651A3 (en) 2009-08-28
SK287919B6 (sk) 2012-03-02
NZ535616A (en) 2006-03-31
DE60140201D1 (en) 2009-11-26
WO2002038561A8 (en) 2003-12-18
SI1337527T1 (sl) 2010-02-26
JP2004513168A (ja) 2004-04-30
WO2002038561A1 (en) 2002-05-16
BR0115193A (pt) 2004-02-03
HUP0301651A2 (en) 2008-10-28
IL182428A0 (en) 2007-07-24
KR100916613B1 (ko) 2009-09-14
KR20060099542A (ko) 2006-09-19
HK1058789A1 (en) 2004-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ307144B6 (cs) Indolylmaleinimidová sloučenina, způsob její přípravy, její použití jako léčivo a farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu
US7825124B2 (en) Indolylmaleimide derivatives
AU2002221810A1 (en) Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors
AU638510B2 (en) Indole derivatives
US7781438B2 (en) Indolylmaleimide derivatives
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
US8742132B2 (en) Indolylmaleimide derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions
EA006251B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4H-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
AU2003240930A1 (en) 3-Heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives, preparation and use thereof in medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20011105