EA006251B1

EA006251B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4H-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Info

Publication number: EA006251B1
Application number: EA200400560A
Authority: EA
Inventors: Филипп Бурнье; Жак Фруассан; Бенуа Марабу; Франк Марге; Фредерик Пеш
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2005-10-27
Also published as: AU2002361325B2; IL161859A; EP1458721B1; WO2003055884A1; NO20042536L; KR100936565B1; TW200301120A; EP1458721A1; FR2833953A1; RS51103B; ATE346069T1; ES2276978T3; US20050096321A1; CN100376579C; US20060241116A1; IS7259A; HK1065792A1; DE60216321T2; US7402682B2; PL371201A1

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где Х представляет собой атом водорода или галогена; Rпредставляет собой атом водорода или (С-С)алкильную группу; Rи R, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или (С-С)алкильную группу, или же Rи Rобразуют с атомом, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу и Het представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного, пиридазинильного типа, причем гетероароматическая группа может нести один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С-С)алкильную или (С-С)алкоксигруппу; в форме оснований, солей присоединения кислот, сольватов или гидратов. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и к промежуточным соединениям их синтеза.

Description

Объектом данного изобретения являются соединения производные 3-гетероарил-3,5-дигидро-4оксо-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида.

Уже известны соединения производные 3,5-дигидропиридазино-[4,5-Ь]индола, которые раскрыты в документе ^Ό-Ά-00/44751, и эти соединения обладают ίη νίΐΐΌ сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа (РБК или р-сайтам).

Необходимость обнаружения и разработки продуктов, проявляющих хорошую активность ίη νΐνο, все еще существует.

Данное изобретение отвечает этой цели, предоставляя новые соединения, которые обладают ίη νίΐΓο и ίη νΐνο сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа.

Первый объект данного изобретения относится к соединениям, соответствующим общей формуле (I), приведенной ниже.

Другой объект данного изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I).

Еще один объект данного изобретения относится к соединениям, которые можно использовать, в частности, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений общей формулы (I).

Еще один объект данного изобретения относится к применению соединений общей формулы (I), в частности в лекарствах или в фармацевтических композициях.

Соединения по изобретению соответствуют общей формуле (I)

где

X представляет собой атом водорода или галогена,

К₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

К₂ и К₃, каждый независимо друг от друга представляют собой атом водорода или (С₁С₄)алкильную группу, или же К₂ и К₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу; и

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного типа, причем возможно, что гетероароматическая группа несет один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С1-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксигруппу.

В контексте настоящего изобретения

- (С₁-С₄)алкильная группа представляет собой насыщенную линейную или разветвленную алифатическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примера можно упомянуть метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную или трет-бутильную группы.

- (С₁-С₄)алкоксигруппа представляет собой кислородный радикал, замещенный алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, как определено выше.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых

Х представляет собой атом галогена; и/или

К₁ представляет собой (С₁-С₄)алкил; и/или

К₂ и К₃, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или (С₁С₄)алкильную группу, более конкретно метил или этил, или же К₂ и К₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу;

и/или

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного типа, которая может нести один или более чем один атом галогена, более конкретно атом брома, и/или одну или более чем одну (С₁С₄)алкильную группу, более конкретно метильную группу, или (С₁-С₄)алкоксигруппу, более конкретно метоксигруппу.

Соединения, в которых X, К₁, К₂, К₃ и Не! одновременно являются такими, как определено выше в подгруппах предпочтительных соединений, являются особенно предпочтительными, и, более конкретно, среди них соединения, в которых:

Х представляет собой атом хлора, и К₁ представляет собой метильную группу.

В качестве примера, соединениями по изобретению являются следующие соединения:

1. 7-фтор-Х,Х,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

2. 7-фтор-Х,Х,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

- 1 006251

3. 7-фтор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида гидрохлорид (1:1)

4. 7-фгор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипиридин-5-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

5. 7-фтор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(хинолин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

6. 1-[[7-фтор-5-метил-3-(пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]пирролидин

7. 4-метил-1-[[7-фтор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ил]карбонил]пиперазина гидрохлорид (1:1)

8. 1-[[7-фтор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]-пирролидин

9. 7-фтор-Ы,5-диметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

10. 7-фтор-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

11. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

12. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида гидрохлорид (1:1)

13. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

14. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида гидрохлорид (1:1)

15. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(5-метилпиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

16. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипиридин-5-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

17. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-метилпиридин-5-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

18. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(2-бромпиридин-5-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

19. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(хинолин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

20. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(изохинолин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксамид

21. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(6-метилпиридазин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксамид

22. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиримидин-5-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксамид

23. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиримидин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксамид

24. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиразин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

25. 1-[[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]-пирролидина гидрохлорид (1:1)

26. 4-метил-1-[[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ил]карбонил]пиперазина гидрохлорид (1:1)

27. 1-[[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]-пирролидин

28. 7-хлор-Ы,5-диметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

29. 7-хлор-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

30. 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-(4-метоксипиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

31. 1-[[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]морфолин

32. 7-хлор-Ы,М,-диэтил-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол1-карбоксамид

33. 7-хлор-Ы-этил-Ы,5-диметил-4-оксо-3 -(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь]индол-1карбоксамид

- 2 006251

34. 1-[[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]-пиперидин

35. 7-хлор-Х,Х,5-триметил-4-оксо-3-(2-метилпиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1 -карбоксамид

36. 1-[[7-хлор-5-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ил ] карбонил] пирролидин

37. 7-хлор-Х,Х,5-триметил-3-(1-оксидопиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

38. 7-хлор-3-(2-метоксипиридин-4-ил)ЖЖ,5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

39. 3-(2-бромпиридин-4-ил)-7-хлор-Х,Х,5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

Соединения по изобретению могут существовать в форме оснований, солей присоединения кислот, сольватов или гидратов.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены способами, проиллюстрированными ниже.

На всем протяжении данного описания промежуточными соединениями (II), (III), (IV) и (V) являются соединения, представленные на схеме, приведенной ниже.

Согласно первому пути получения соединение общей формулы (II), где Х и Κι такие, как определено выше, а Κ' и Κ, каждый независимо друг от друга, представляют собой (С1-С₄)алкильную группу, обрабатывают гетероарилгидразином в полярном растворителе в присутствии кислоты при температуре дефлегмации с получением сложного эфира общей формулы (III), где X, Κι, Не! и Κ такие, как опреде лено выше.

Этот сложный эфир превращают в амид общей формулы (I) путем взаимодействия с амином общей формулы ΗΝΚ₂Κ₃, где К₂ и К₃ такие, как определено выше, например в присутствии производного триалкилалюминия в растворителе, таком как толуол, или же путем омыления сложного эфира общей формулы (III) до кислоты с использованием, например, гидроксида лития в смеси метанола, воды и эфирного растворителя, и последующего сочетания полученной кислоты, способами, известными специалисту в данной области техники, с амином общей формулы ΗΝΚ₂Κ₃, как определено выше.

Согласно второму пути получения диэфир общей формулы (II) обрабатывают гидразином путем на гревания в растворителе, таком как уксусная кислота или толуол, в присутствии кислоты с получением сложного эфира общей формулы (IV), где X, Κι и Κ такие, как определено выше.

Схема

Этот сложный эфир превращают в амид общей формулы (V), где X, Κι, Κ₂ и Κ₃ такие, как определено выше, путем взаимодействия с амином общей формулы ΗΝΚ₂Κ₃, где Κ₂ и Κ₃ такие, как определено выше, например в присутствии производного триалкилалюминия в растворителе, таком как толуол.

- 3 006251

В конце проводят Ν-гетероарилирование реакцией сочетания в присутствии гетероарильного галогенида или же производного гетероарилбороновой кислоты и соли металла, такой как соль меди, с получением в результате соединения общей формулы (I).

Можно также провести эту реакцию Ν-гетероарилирования с соединением общей формулы (IV) с получением в результате сложного эфира общей формулы (III). Этот сложный эфир в конце превращают в амид общей формулы (I) путем взаимодействия с амином общей формулы ΗΝΚ₂Κ₃, где К₂ и К₃ такие, как определено выше, например в смеси растворителей, таких как, в частности, дихлорметан и метанол.

Амиды общих формул (V) и (I) можно получить также путем омыления сложных эфиров общих формул соответственно (IV) и (III) до кислот и последующего сочетания полученных кислот с амином общей формулы 4ΝΚ₂Κ₃, как определено выше, способами, известными специалистам в данной области техники.

Производные бороновой кислоты, несущие гетероароматическую группу, имеются в продаже или их можно получить способами, аналогичными способам, известным в литературе (8уп!й. Соттип., 1996, 26, 3543 и Ь1 е! а1., 1. Меб. СЬет., 1995, 38, 4570).

Соединения общей формулы (I), где X, К₁, К₂ и К₃ такие, как определено выше, и где Не! представляет собой гетероароматическую группу 1-оксидопиридинильного типа, могут быть получены окислением с использованием окислителя, такого как перекись водорода, эквивалентного производного, в котором Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного типа.

Соединения общей формулы (I), где X, К₁, К₂ и К₃ такие, как определено выше, и где Не! представляет собой гетероароматическую группу 2-галогенопиридинильного типа, могут быть получены путем галогенирования, с использованием тригалогенида фосфора, например эквивалентного производного, в котором Не! представляет собой гетероароматическую группу 1-оксидопиридинильного типа.

Соединения общей формулы (I), где X, К₁, К₂ и К₃ такие, как определено выше, и где Не! представляет собой гетероароматическую группу 2-алкоксипиридинильного типа, могут быть получены путем замещения, с использованием алкоксида натрия, например эквивалентного производного, в котором Не! представляет собой гетероароматическую группу 2-галогенопиридинильного типа.

Получение исходных соединений общей формулы (II) раскрыто в документе ШО-А-00/4475'1 в случае, когда Х представляет собой атом хлора. Аналогично, этот способ получения используют, когда Х представляет собой атом фтора.

Другой объект изобретения относится к соединениям общей формулы (II)

где

К¹ и К, каждый, независимо друг от друга представляют собой (С₁-С₄)алкильную группу, которые используют в качестве синтетических промежуточных соединений в получении соединений общей формулы (I).

Другой объект изобретения относится к соединениям общей формулы (III)

где

Х представляет собой атом водорода или галогена, К₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного типа, причем возможно, что гетероароматическая группа несет один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С₁-С₄)алкильную или (С₁-С₄)алкоксигруппу,

К представляет собой (С₁-С₄)алкильную группу, которые используют в качестве синтетических промежуточных соединений в получении соединений общей формулы (I).

Еще один объект изобретения относится к соединениям общей формулы (IV)

- 4 006251

где

Х представляет собой атом водорода или галогена,

1<ι представляет собой атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу,

Другой объект данного изобретения относится к соединениям общей формулы (V)

где

Х представляет собой атом водорода или галогена, К₁ представляет собой атом водорода или (С₁С₄)алкильную группу, К₂ и К₃ каждый, независимо друг от друга представляют собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, или же К₂ и К₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу, которые используют в качестве синтетических промежуточных соединений в получении соединений общей формулы (I).

Другие соединения являются новыми и их используют в качестве синтетических промежуточных соединений в получении соединений общей формулы (I). Они представляют собой соединения общих формул (III) и (IV), приведенных выше, где К представляет собой не (С₁-С₄)алкильную группу, а атом водорода.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Элементные микроанализы и ИК- и ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений.

Пример 1. (Соединение № 1) 7-Фтор-№,Х,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

1.1. 2-(4-Фтор-2-нитрофенил)-1-метоксикарбонилэтенолят калия г (0,419 моль) трет-бутоксида калия вводят в 900 мл тетрагидрофурана. Реакционную среду охлаждают до приблизительно -5°С и добавляют 90 мл метанола. Затем вводят 61,2 г (0,419 моль) этилоксалата. Затем при низкой температуре по каплям добавляют раствор 54 г (0,348 моль) 4-фтор-2нитротолуола в 100 мл тетрагидрофурана. Перемешивание поддерживают в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Раствор фильтруют. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении.

Получают 78 г 2-(4-фтор-2-нитрофенил)-1-метоксикарбонилэтенолята калия в виде пурпурного твердого вещества, содержащего от 10 до 20% 2-(4-фтор-2-нитрофенил)-1-этоксикарбонилэтенолята калия.

1.2. Метил-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилат

Смесь 35 г калиевой соли, полученной на стадии 1.1, в 500 мл этанола охлаждают до приблизительно 0°С. Небольшими порциями добавляют 80 мл концентрированной соляной кислоты. Также порциями добавляют 35 г (627 ммоль) порошкообразного железа. Эту смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 ч, а затем охлаждают и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием смеси растворителей (дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 70/30). Хроматографические фракции частично концентрируют. Твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают фильтрацией, промывают циклогексаном и сушат при пониженном давлении.

Получают 18 г метил-6-фтор-1 Н-индол-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества, содержащего от 10 до 20% этил-6-фтор-1 Н-индол-2-карбоксилата.

1.3. Метил-6-фтор-1-метил-1 Н-индол-2-карбоксилат

Суспензию 7,9 г (197 ммоль) 60% гидрида натрия и 36,1 г (176 ммоль) метил-6-фтор-1Н-индол-2карбоксилата (полученного на стадии 1.2) в 250 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивают в течение 2 ч

- 5 006251 при температуре окружающей среды. Затем добавляют 12 мл (193 ммоль) йодметана в 50 мл Ν,Νдиметилформамида. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч.

Указанную выше реакционную среду вливают в смесь воды и льда. Добавляют дихлорметан, и водную фазу нейтрализуют соляной кислотой (1М). Органическую фазу отделяют отстаиванием, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием смеси растворителей (циклогексан/дихлорметан: 50/50; затем дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 70/30).

Выделяют 37,2 г (170 ммоль) белого соединения, метил-6-фтор-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилата, содержащего от 10 до 20% этил-6-фтор-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилата.

1.4. Этил-6-фтор-(2-метоксикарбонил)-1 -метил-а-оксо-1Н-индол-3 -ацетат

Раствор 6,7 мл (60 ммоль) этилхлороксоацетата в 220 мл 1,2-дихлорэтана охлаждают до 0°С. Небольшими порциями добавляют 6,6 мл (60 ммоль) тетрахлорида титана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Добавляют 10 г (47 ммоль) метил-6-фтор-1-метил-1Н-индол-2карбоксилата (полученного на стадии 1.3). Перемешивание поддерживают в течение 12 чпри температуре окружающей среды. Смесь вливают в смесь воды и льда и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют отстаиванием, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием смеси растворителей (циклогексан/дихлорметан: 50/50; затем дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 90/10). Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и этилацетата.

Выделяют 12,1 г этил-6-фтор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-а-оксо-1Н-индол-3-ацетата в виде желтоватого твердого вещества, содержащего от 10 до 20% этил-6-фтор-2-(этоксикарбонил)-1-метил-а-оксо1Н-индол-3 -ацетата.

Точка плавления: 88-91°С.

1.5. Этил-7-фтор-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь]индол-1-карбоксилат

Раствор 0,40 г (1,36 ммоль) этил-6-фтор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-а-оксо-1Н-индол-3-ацетата (полученного на стадии 1.4), 30 мл абсолютного этанола, нескольких капель ледяной уксусной кислоты и 0,60 г (5,5 ммоль) 2-пиридинилгидразина нагревают при температуре дефлегмации в течение 17 ч.

Среду охлаждают. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием смеси растворителей (дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 0/100, затем этилацетат/метанол: от 100/0 до 90/10).

Выделяют соединение (0,2 г; 0,55 ммоль) в форме желтого твердого вещества.

1.6. 7-Фтор-^^5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксамид

Раствор диметиламина гидрохлорида (0,50 г; 6 ммоль) в 50 мл толуола в атмосфере аргона охлаждают до 0°С, а затем небольшими порциями добавляют 4 мл (8 ммоль) раствора триметилалюминия (2М в толуоле). Перемешивание поддерживают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляют этил-7-фтор-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилат в твердой форме (0,38 г, 1,0 ммоль), полученный на стадии 1.5, и эту реакционную среду нагревают при 110°С в течение 5 ч.

Раствор охлаждают до приблизительно 0°С, и по каплям добавляют воду. Затем добавляют дихлорметан, а затем 30% гидроксид натрия до тех пор, пока производные алюминия не растворятся. Органическую фазу отделяют отстаиванием, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием смеси растворителей (дихлорметан/этилацетат: от 90/10 до 0/100, затем этилацетат/метанол: от 100/0 до 90/10). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и этилацетата.

Выделяют 0,070 г (6,5 ммоль) соединения в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 199-200°С.

Пример 2. (Соединение № 12) 7-Хлор-^^5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида гидрохлорид (1:1)

2.1. Этил-7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилат

Раствор 4,38 (13,5 ммоль) этил-6-хлор-2-(этоксикарбонил)-1-метил-а-оксо-1Н-индол-3-ацетата (раскрытого в \УО-Л-00/44751). 65 мл ледяной уксусной кислоты и 2,7 мл (55,7 ммоль) гидразина моногидрата нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 ч.

Среду охлаждают. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат при пониженном давлении.

Выделяют 3,58 г (11,7 ммоль) соединения в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 302-303°С.

- 6 006251

2.2. 7-Хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

2,45 г (30 ммоль) диметиламина гидрохлорида в 30 мл толуола помещают в атмосферу аргона. Раствор охлаждают до 0°С, а затем небольшими порциями добавляют 15 мл (30 ммоль) раствора триметилалюминия (2М в толуоле). Эту реакционную среду перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды.

мл (20,1 ммоль) полученного раствора добавляют к суспензии 2 г (6,5 ммоль) этил-7-хлор-5метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилата (полученного на стадии 2.1), в 60 мл толуола. Реакционную среду нагревают при 100°С в течение 3 ч.

Раствор охлаждают до приблизительно 0°С и вливают в смесь водного раствора гидрохлорида (1М) и льда. Реакционную смесь затем подщелачивают водным раствором гидроксида натрия (1М). Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении.

Выделяют соединение (1,99 г, 6,5 ммоль) в форме светло-бежевого твердого вещества.

Точка плавления: > 300°С.

2.3. 7-Хлор-Х,Х,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида гидрохлорид

0,4 г 7-хлор-Х,Х,5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида (1,3 ммоль), полученного на стадии 2.2, растворяют в 35 мл Ν-метилпирролидона. 0,21 мл (2,6 ммоль) пиридина, 0,36 мл (2,6 ммоль) триэтиламина, 340 мг молекулярного сита, 0,47 г (2,6 ммоль) ацетата меди и 0,42 г (2,6 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)-1,3,2-диоксаборинана при температуре окружающей среды помещают в атмосферу аргона. После взаимодействия в течение 24 ч нерастворимые вещества отделяют фильтрацией и к раствору добавляют 0,21 мл (2,6 ммоль) пиридина, 0,36 мл (2,6 ммоль) триэтиламина, 340 мг молекулярного сита, 0,47 г (2,6 ммоль) ацетата меди и 0,42 г (2,6 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)-1,3,2диоксаборинана. Перемешивание поддерживают в течение 24 ч. Нерастворимые вещества отделяют фильтрацией. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку после выпаривания добавляют дихлорметан и воду. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/этилацетат: 10/90). Полученное белое твердое вещество растирают в диэтиловом эфире. Выделяют 400 мг белого твердого вещества.

Гидрохлорид образуют путем растворения твердого вещества, выделенного выше, в этаноле и путем добавления раствора соляной кислоты (5 н.) в пропан-2-оле. После перекристаллизации из пропан-2ола выделяют соединение (0,35 г; 0,84 ммоль) в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 228-230°С.

Пример 3. (Соединение № 4)

7-Фтор-^^5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипиридин-5-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

3.1. Этил-7-фтор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилат

Раствор 7,80 г (26,6 ммоль) этил-6-фтор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-а-оксо-1Н-индол-3-ацетата (полученного на стадии 1.4 примера 1), 200 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл (103 ммоль) гидразина моногидрата нагревают при 90°С в течение 20 ч.

Среду охлаждают. После добавления воды нерастворимое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат при пониженном давлении.

Выделяют 5,60 г (19,3 ммоль) соединения в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 314-315°С.

3.2. 7-Фтор-^^5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

Раствор 2,50 г (30,6 ммоль) диметиламина гидрохлорида в 150 мл толуола в атмосфере аргона охлаждают до 0°С, а затем небольшими порциями добавляют 18 мл (36 ммоль) раствора триметилалюминия (2М в толуоле). Перемешивание поддерживают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляют 2,6 г (9 ммоль) этил-7-фтор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксилата в твердой форме (полученного на стадии 3.1). Реакционную среду нагревают при 110°С в течение 18 ч.

Раствор охлаждают до приблизительно 0°С. Затем по каплям добавляют воду и раствор 1М соляной кислоты до достижения рН 1-2. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и сушат при пониженном давлении в присутствии пентоксида фосфора.

Выделяют соединение (1,10 г; 3,8 ммоль) в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: > 300°С.

3.3. 7-Фтор-^^5-триметил-4-оксо-3-(2-метоксипиридин-5-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксамид

Раствор 0,3 г (1,04 ммоль) 7-фтор-^^5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол1-карбоксамида (полученного на стадии 3.2), 0,120 г (0,63 ммоль) йодида меди, 0,20 г (1,45 ммоль) карбоната калия и 0,60 г (3,19 ммоль) 3-бром-6-метоксипиридина в 50 мл Ν,Ν-диметилформамида нагрева

- 7 006251 ют при 150°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан, воду и раствор гидроксида натрия (1М). Органическую фазу отделяют отстаиванием, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 0/100; затем этилацетат/метанол: 95/5). Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/этилацетат и промывают диэтиловым эфиром. Выделяют белое твердое вещество (0,26 г; 0,66 ммоль). Точка плавления: 225-226°С.

Пример 4 (Соединение № 9).

7-Фтор-Ы,5-диметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

4.1. Этил-7-фтор-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилат

Этил-7-фтор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилат (0,9 г; 3,11 ммоль), полученный на стадии 3.1 примера 3, растворяют в 60 мл Ν-метилпирролидона. Вводят 0,50 мл (6,2 ммоль) пиридина, 0,8 мл (5,7 ммоль) триэтиламина, 4 г молекулярного сита, 1,0 г (5,5 ммоль) ацетата меди и 0,90 г (5,5 ммоль) 2-(3-пиридинил)-1,3,2-диоксаборинана при температуре окружающей среды и в атмосфере аргона. После взаимодействия в течение 24 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан, воду и гидроксид натрия (1М). Нерастворимые вещества отделяют фильтрацией, органическую фазу отделяют отстаиванием и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 0/100; этила цетат/метанол: от 100/0 до 90/10).

Выделяют белое твердое вещество (0,57 г).

Точка плавления: 214-215°С.

4.2. 7-Фтор-^5-диметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

Поток газообразного метиламина вводят в раствор 0,28 г (0,76 ммоль) этил-7-фтор-5-метил-4-оксо3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилата (полученного на стадии 4.1) в 30 мл дихлорметана и 70 мл метанола. Перемешивание поддерживают в течение 4 ч. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 90/10). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и этилацетата.

Выделяют белое твердое вещество (0,22 г).

Точка плавления: 270-272°С.

Пример 5 (Соединение № 6) 1-[[7-Фтор-5-метил-3-(пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]пирролидин

5.1. 1-[[7-Фтор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]пирролидин мл (24 ммоль) раствора триметилалюминия (2М в толуоле) в 100 мл толуола в атмосфере аргона охлаждают до 0°С, а затем небольшими порциями добавляют 2 мл (24 ммоль) пирролидина. Перемешивание поддерживают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляют 2,0 г (6,9 ммоль) этил-7-фтор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилата (полученного на стадии 3.1 примера 3) в твердой форме. Реакционную среду нагревают при 110°С в течение 18 ч.

Раствор охлаждают до приблизительно 0°С. По каплям добавляют воду, а затем раствор соляной кислоты (1М) до достижения рН 1-2. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении в присутствии пентоксида фосфора.

Выделяют соединение (1,50 г; 4,6 ммоль) в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: > 300°С.

5.2. 1-[[7-Фтор-5-метил-3-(пиримидин-2-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]пирролидин

Раствор 0,24 г (0,73 ммоль) 1-[[7-фтор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ил] карбонил] пирролидина (полученного на стадии 5.1), 0,120 г (0,63 ммоль) йодида меди, 0,15 г (1,09 ммоль) карбоната калия и 0,30 г (1,89 ммоль) 2-бромпиримидина в 40 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревают при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан, воду и концентрированный раствор гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют отстаиванием, фильтруют через Се1йе®, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/этилацетат: от 80/20 до 0/100; этилацетат/метанол: от 100/0 до 90/10). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/этилацетат и промывают диэтиловым эфиром.

Выделяют белое твердое вещество (0,04 г; 0,10 ммоль).

Точка плавления: 238-239°С.

- 8 006251

Пример 6 (Соединение № 26).

4-Метил-1-[[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1ил]карбонил]пиперазина гидрохлорид (1:1)

6.1. 4-Метил-1-[[7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]пиперазин

Раствор 4-метилпиперазина (1,1 мл; 10 ммоль) в 10 мл толуола охлаждают до 0°С в атмосфере аргона. Небольшими порциями добавляют 5 мл (10 ммоль) раствора триметилалюминия (2М в толуоле). Перемешивание поддерживают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляют 1,0 г (3,27 ммоль) этил-7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксилата (полученного на стадии 2.1 примера 2) в 30 мл толуола. Реакционную среду нагревают при 110°С в течение 2 ч.

Раствор охлаждают до приблизительно 0°С. Добавляют по каплям воду, а затем концентрированный раствор гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении в , присутствии пентоксида фосфора.

Выделяют соединение (0,89 г) в форме белого твердого вещества.

6.2. 4-Метил-1-[[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол1-ил]карбонил]пиперазина гидрохлорид (1:1)

4-Метил-1-[[7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]карбонил]пиперазин (0,75 г; 2,1 ммоль), полученный на стадии 6.1, растворяют в 60 мл Ν-метилпирролидона. Вводят 0,39 мл (4,8 ммоль) пиридина, 0,67 мл (4,8 ммоль) триэтиламина, 800 мг молекулярного сита, 0,87 г (4,8 ммоль) ацетата меди и 0,78 г (4,8 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)-1,3,2-диоксаборинана при температуре окружающей среды и в атмосфере аргона. После взаимодействия в течение 24 ч нерастворимые вещества отделяют фильтрацией. К раствору добавляют 0,39 мл (4,8 ммоль) пиридина, 0,67 мл (4,8 ммоль) триэтиламина, 2,0 г молекулярного сита, 0,87 г (4,8 ммоль) ацетата меди и 0,78 г (4,8 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)1,3,2-диоксаборинана. Перемешивание продолжают в течение еще 24 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан и воду. Нерастворимые вещества отделяют фильтрацией. Органическую фазу отделяют отстаиванием, и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире. Полученный осадок собирают фильтрацией и очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 90/10). Выделяют твердое вещество (0,3 г) кремового цвета.

Гидрохлорид получают путем растворения твердого вещества в пропан-2-оле и добавления 7 мл раствора соляной кислоты (0,1 н.) в пропан-2-оле. После перекристаллизации из пропан-2-ола выделяют соединение (0,23 г; 0,44 ммоль) в форме белого твердого вещества.

Точка плавления: 267-268°С (разложение).

Пример 7 (Соединение № 11).

7-Хлор-^^5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

0,4 г 7-хлор-^^5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида (1,3 ммоль), полученного на стадии 2.2 примера 2, растворяют в 35 мл Ν-метилпирролидона. Вводят 0,2 мл (2,6 ммоль) пиридина, 0,36 мл (2,6 ммоль) триэтиламина, 420 мг молекулярного сита, 0,48 г (2,6 ммоль) ацетата меди и 0,874 г (2,6 ммоль) смеси [1:1] лития трипропоксипиридин-2-илбороната и пропанола при температуре окружающей среды и в атмосфере аргона. После взаимодействия в течение 24 ч к этому раствору добавляют 0,2 мл (2,6 ммоль) пиридина, 0,36 мл (2,6 ммоль) триэтиламина, 420 мг молекулярного сита, 0,48 г (2,6 ммоль) ацетата меди и 0,874 г (2,6 ммоль) смеси [1:1] лития трипропоксипиридин-2илбороната и пропанола. Перемешивание продолжают в течение еще 24 ч. Растворитель выпаривают. Добавляют дихлорметан и воду. Органическую фазу отделяют отстаиванием и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 95/5). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола.

Выделяют светло-бежевое твердое вещество (0,95 г).

Точка плавления: 210-211°С.

Пример 8 (соединение №14).

7-Хлор-^^5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида гидрохлорид (1:1)

0,4 г 7-хлор-^^5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида (1,3 ммоль), полученного на стадии 2.2 примера 2, растворяют в 35 мл Ν-метилпирролидона. Вводят 0,2 мл (2,6 ммоль) пиридина, 0,4 мл (2,7 ммоль) триэтиламина, 300 мг молекулярного сита, 0,48 г (2,6 ммоль) ацетата меди и 0,32 г (2,6 ммоль) пиридин-4-илбороновой кислоты при температуре окружающей среды и в атмосфере аргона. После взаимодействия в течение 24 ч нерастворимые вещества отделяют фильтрацией, и к раствору добавляют 0,2 мл (2,6 ммоль) пиридина, 0,4 мл (2,7 ммоль) триэтиламина, 300 мг мо

- 9 006251 лекулярного сита, 0,48 г (2,6 ммоль) ацетата меди и 0,32 г (2,6 ммоль) пиридин-4-илбороновой кислоты. Перемешивание поддерживают в течение 24 ч. Нерастворившиеся вещества отделяют фильтрацией.

Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку после выпаривания добавляют дихлорметан и воду. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: циклогексан/этилацетат: 10/90, затем дихлорметан/метанол: 95/5). Полученное белое твердое вещество растирают в диэтиловом эфире. Выделяют 350 мг 7-хлор-^^5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1карбоксамида (соединение № 13) в виде белого твердого вещества.

Точка плавления: 276-278°С.

Гидрохлорид получают путем растворения твердого вещества, выделенного как описано выше, в этаноле и добавления раствора соляной кислоты (5 н.) в пропан-2-оле. После перекристаллизации из пропан-2-ола, выделяют соединение (0,30 г; 0,72 ммоль) в виде белого твердого вещества.

Точка плавления: 263-265°С.

Пример 9 (Соединение № 37).

7-Хлор-Н,М,5-триметил-3-(1-оксидопиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол1-карбоксамид

0,35 г (0,92 ммоль) 7-хлор-^^5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида, полученного в примере 8, растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты. Медленно добавляют 3,5 г (36 ммоль) раствора перекиси водорода (35% в воде). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 30 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют воду, а затем гидрокарбонат натрия до достижения рН приблизительно 8. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/метанол: от 98/2 до 80/20). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Получают 100 мг соединения в виде белого твердого вещества.

Точка плавления: 301-304°С.

Пример 10 (Соединение № 38).

7-Хлор-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-^^5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

10.1. 3-(2-Бромпиридин-4-ил)-7-хлор-^^5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

0,34 г (0,85 ммоль) 7-хлор-^^5-триметил-3-(1-оксидопиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Нпиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида, полученного в примере 9, растворяют в 50 мл дихлорметана в инертной атмосфере. Добавляют 0,24 мл (1,7 ммоль) триэтиламина. Смесь охлаждают на бане с ледяной водой, и небольшими порциями добавляют 0,49 г (1,7 ммоль) оксибромида фосфора. Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды, затем нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч 30 мин и, наконец, охлаждают до температуры окружающей среды. Затем ее выливают на дробленый лед. Добавляют дихлорметан и водный раствор гидроксида натрия (1М) до достижения щелочного рН. Органическую фазу отделяют отстаиванием, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/этилацетат: от 80/20 до 0/100). Выделяют 180 мг белого твердого вещества. Это соединение как есть используют на следующей стадии.

10.2. 7-Хлор-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-^^5-триметил-4-охо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамид

120 мг (5,2 ммоль) натрия добавляют в инертной атмосфере к 20 мл метанола. Добавляют 180 мг (0,39 ммоль) 3-(2-бромпиридин-4-ил)-7-хлор-М,БГ,5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-карбоксамида, полученного в примере 10.1, и 20 мл Ν,Ν-диметилформамида. Раствор нагревают при 80°С в течение 14 ч. Его охлаждают до температуры окружающей среды и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и дихлорметан. Органическую фазу отделяют отстаиванием, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан/этилацетат: от 80/20 до 0/100). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/этилацетат и затем промывают диэтиловым эфиром. Выделяют 60 мг белого твердого вещества.

Точка плавления: 237-238°С.

Химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению приведены в следующей ниже таблице.

В колонке Соль этой таблицы НС1 означает гидрохлорид, а означает соединение в форме основания. Напротив указаны молярные соотношения кислота:основание.

- 10 006251

Таблица

^Η1 (I)

Соединение №	X	Κι	νκ₂κ₃	Не!	Соль	Т.пл. (°С)
1	Е	СН₃	М(СНз)₂	пиридин-2-ил	-	199-200
2	Е	СН₃	М(СНз)₂	пиридин-3-ил	-	220-221
3	Е	СН₃	М(СНз)₂	пиридин-4-ил	НС11:1	266-271
4	Е	СНз	1М(СНз)₂	2-метоксипиридин- 5-ил		225-226
5	Е	СНз	М(СНз)₂	хинолин-З-ил	-	237-238
6	Е	СНз	о	пиримидин-2-ил		238-239
7	Е	СНз	γγκΗ,	пиридин-3-ил	НС11:1	269-273
8	Е	СНз	Ό	пиридин-3-ил		220-221
9	Е	СНз	ИН(СНз)	пиридин-3-ил	-	270-272
10	Е	СНз	νη₂	пиридин-3-ил	-	319-320

- 11 006251

11	С1	СНз	М(СНз)₂	пиридин-2-ил	-	210-211
12	С1	СНз	М(СНз)₂	пиридин-3-ил	НС11:1	228-230
13	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	пиридин-4-ил	-	276-278
14	С1	СНз	И(СНз)₂	пиридин-4-ил	НС11:1	263-265
15	С1	СНз	1М(СНз)₂	5-метилпиридин-2- ил		222-224
16	С1	СНз	И(СНз)₂	2-метоксипиридин- 5-ил		236-237
17	С1	СНз	И(СН₃)₂	2-метилпиридин-5- ил		214-216
18	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	2-бромпиридин-5-ил	-	250-252
19	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	хинолин-З-ил	-	271-272
20	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	• ИЗОХИНОЛ ИН-4-ИЛ	-	189-191
21	С1	СНз	И(СНз)₂	6-метилпиридазин- 3-ил		238-239
22	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	пиримидин-5-ил	-	251-252
23	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	пиримидин-2-ил	-	272-274
24	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	пиразин-2-ил	-	231-232
25	С1	СНз	Ό	пиридин-3-ил	НС11:1	232-234
26	С1	СНз	7Ά \|^у-сн,	пиридин-3-ил	НС11:1	267-268
27	С1	СНз	Ό	пиридин-4-ил		236-237
28	С1	СНз	ΝΗ(ΟΗ₃)	пиридин-4-ил	-	321-323
29	С1	СНз	νη₂	пиридин-4-ил	-	341-346
30	С1	СНз	Ν(ΰΗ₃)₂	4-метоксипиридин- 2-ил		243-244
31	С1	СНз	Γ~\ Ν 0	пиридин-4-ил		307-308
32	С1	СНз	М(СН₂СНз)₂	пиридин-4-ил	-	217-218
33	С1	СНз	МСНз(СН₂СНз)	пиридин-4-ил	-	211-213
34	С1	СНз	Ό	пиридин-4-ил		242-243
35	С1	СНз	Ы(СН₃)₂	2-метилпиридин-4- ил		267-269

36	С1	СНз	Ό	2-метилпиридин-4- ил	246-247
37	С1	СНз	Ν(ΟΗ₃)₂	1 -оксидопиридин-4- ил	301-304
38	С!	СНз	И(СН₃)₂	2-метоксипиридин- 4-ил	237-238

Соединения по изобретению были подвергнуты фармакологическим испытаниям, которые продемонстрировали их преимущество в качестве веществ с терапевтическим действием.

- 12 006251

Соединения по изобретению также проявляют такие показатели растворимости в воде, которые способствуют хорошей активности ίη νίνο.

Исследование связывания [³Η]Κο5-4864 с бензодиазепиновыми рецепторами периферического типа (РБК или р-сайтами)

Определяли сродство соединений по изобретению к РВК или р-сайтам (сайтам связывания периферического типа с бензодиазепинами).

Рецепторы р-сайтов могут быть селективно мечены в мембранах почки крысы, инкубируемых в присутствии [³Η]Κο5-4864. Соединения по изобретению стали предметом ίη νίίτο исследования их сродства к этим рецепторам.

Используемыми животными являются самцы крыс 8ргадие-ОаМеу (1йа Стебо) массой от 180 до 300 г. После обезглавливания удаляют почку, и ткань гомогенизируют при 4°С с использованием гомогенизатора Ρο^ίτοη™ в течение 2 мин при 6/10 максимальной скорости в 35 объемах 50 мМ Ыа₂НРО₄ фосфатного буфера при рН, доведенном до 7,5 Ыа₂НРО₄. Мембранный гомогенат фильтруют через марлю и десятикратно разбавляют буфером.

[³Н]Ко5-4864 (удельная активность: 70-90 Ки/ммоль, Ыете Епд1апб Нис1еаг) в концентрации 0,5 нМ инкубируют в присутствии 100 мкл мембранного гомогената в конечном объеме 1 мл буфера, содержащего тестируемое соединение.

После инкубации в течение 3 ч при 0°С мембраны выделяют фильтрацией через фильтры №11аОпап СР/В™, промытые 2 раза 4,5 мл холодного (0°С) инкубационного буфера. Количество радиоактивности, оставшейся на фильтре, измеряют методом жидкостной сцинтиграфии.

Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования связывания [³Н]Ко5-4864, а затем определяют концентрацию 1С₅₀, при которой ингибируется 50% специфического связывания.

Значения 1С₅₀ наиболее активных соединений по изобретению находятся в пределах от 1 до 200 нМ.

Следовательно, соединения по изобретению являются лигандами со сродством к бензодиазепиновым рецепторам периферического типа.

Исследование нейротрофической активности

Тест на выживаемость моторных нейронов после рассечения лицевого нерва у крыс в возрасте 4 дней

После повреждения лицевого нерва у неполовозрелых крыс моторные нейроны лицевого ядра погибают в процессе апоптоза. Выживание нейронов оценивают, используя подсчет нейронов и гистологические методы.

Неполовозрелых крыс в возрасте 4 дней анестезируют пентобарбиталом (3 мг/кг внутрибрюшинным путем). Правый лицевой нерв обнажают и рассекают на выходе из шилососцевидного отверстия височной кости. После пробуждения молодых крыс возвращают к их матерям и лечат в течение 7 сут., один или два раза в сутки, введением пероральным или интраперитонеальным путем доз в пределах от 1 до 10 мг/кг.

Через 7 сут. после повреждения животных обезглавливают и мозги замораживают в изопентане при -40°С. Целый лицевой нерв разрезают с использованием криостата на части шириной 10 мкм. Моторные нейроны окрашивают крезиловым фиолетовым и подсчитывают, используя Ηίδίο™ программное обеспечение (Вюсош™).

В этой модели соединения по изобретению увеличивают выживание нейронов приблизительно на 10-30%.

Результаты тестов показывают, что наиболее активные соединения по изобретению способствуют регенерации нервов.

Следовательно, соединения по изобретению могут входить в состав лекарства.

Их можно использовать для изготовления лекарств, предназначенных для предупреждения и/или лечения различных типов периферических невропатий, таких как травматические и ишемические невропатии, инфекционные, алкоголические, лекарственные или генетические невропатии, и состояний, связанных с моторными нейронами, таких как спинальная амиотрофия и боковой амиотрофический склероз. Такие лекарства также найдут применение в лечении нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы либо острого типа, таких как инсульты и черепные и мозговые травмы, либо хронического типа, таких как аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и любые другие заболевания, при которых предполагается, что введение нейротрофических факторов будет оказывать терапевтический эффект.

Соединения по изобретению также можно использовать для получения лекарств, предназначенных для предупреждения и/или лечения тревоги, эпилепсии или нарушений сна. Это благодаря тому, что лиганды РВК и р-сайтов стимулируют продукцию нейростероидов, таких как прегненолон, дегидроэпландростерон и 3а-гидрокси-5а-прегнан-20-он, способствуя переносу холестерина извне внутрь мембраны митохондрии. Такие нейростероиды модулируют активность макромолекулярного комплекса САВА_ахлоридный канал и таким образом могут оказывать седативное, противосудорожное и седативное действие (Ό. Вйтап еί а1., Ρ8усйοрйа^тасο1οду, 2000, 151, 64-71; 8. Окиуата еί а1., Ьйе 8ск, 1999, 64 (16), 1455

- 13 006251

1464; Ь. Ό. МсСаи1еу е! а1., Еиг. 1. Рйаттасо1., 1995, 276, 145-153; 8. К. Ки1катш е! а1., Эгидз οί Тобау, 1995, 31, 433-4558).

Соединения по изобретению также можно использовать в лечении острой и хронической почечной недостаточности, гломерулонефрита, диабетической нефропатии, сердечной ишемии и сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, ишемии нижних конечностей, коронарного вазоспазма, стенокардии, патологий, связанных с сердечными клапанами, воспалительных заболеваний сердца, побочных эффектов кардиотоксических лекарств или в результате хирургического операции на сердце, атеросклероза и его тромбоэмболических осложнений, рестеноза, отторжений трансплантата или состояний, связанных с неправильной пролиферацией или неправильной миграцией клеток гладких мышц.

Кроме того, последние данные в литературе указывают на то, что бензодиазепиновый рецептор периферического типа может играть фундаментальную роль в регуляции процессов пролиферации клеток и развития раковых опухолей. Как правило, и по сравнению с обычными тканями, в различных типах опухолей и раковых опухолей наблюдается увеличение концентрации бензодиазепиновых рецепторов периферического типа.

В астроцитомах человека уровень экспрессии бензодиазепинового рецептора периферического типа коррелирует со степенью злокачественности опухоли, индексом пролиферации и выживаемостью пациентов. В опухолях мозга человека увеличение количества бензодиазепиновых рецепторов периферического типа используют в качестве диагностического показателя при медицинской визуализации и в качестве терапевтической мишени для конъюгатов, образованных лигандом бензодиазепинового рецептора периферического типа и цитостатическим лекарственным средством. Высокая концентрация бензодиазепиновых рецепторов периферического типа также наблюдается в карциноме яичника и раковых опухолях молочной железы. Что касается последнего, было продемонстрировано, что уровень экспрессии бензодиазепиновых рецепторов периферического типа связан с агрессивным потенциалом опухоли. К тому же, присутствие агониста бензодиазепинового рецептора периферического типа стимулирует рост линии рака молочной железы.

Эти обобщенные результаты, которые предполагают опасную функцию бензодиазепиновых рецепторов периферического типа в процессах развития раковых опухолей, являются существенным основанием для поиска синтетических лигандов, специфичных к бензодиазепиновому рецептору периферического типа, которые способны блокировать его эффекты.

Следовательно, данные соединения можно использовать в лечении опухолей и раковых заболеваний.

Бензодиазепиновые рецепторы периферического типа также присутствуют в коже, и в этой связи соединения, которые можно применять по изобретению, можно применять для профилактики или лечения кожного стресса.

Понятно, что термин кожный стресс означает различные ситуации, которые могут вызвать повреждение, в частности эпидермиса, каким бы ни был агент, вызывающий этот стресс. Этот агент может быть внутренним и/или наружным по отношению к организму, например химическим или свободнорадикальным агентом, или же внешним, таким как ультрафиолетовое излучение.

Таким образом, соединения, которые можно использовать согласно изобретению, предназначены для предупреждения и борьбы с раздражением кожи, сухими пятнами, эритемами, расстройствами чувствительности, чувствительностью к нагреву, зудом кожи и/или слизистых оболочек или старением, и их также можно использовать при кожных болезнях, таких как, например, псориаз, пруригинозные заболевания, герпес, фотодерматозы, атопические дерматиты, контактные дерматиты, лишаи, пруриго, зуд, укусы насекомых, при фиброзах и других нарушениях созревания коллагена, при иммунологических расстройствах или при таких дерматологических состояниях, как экзема.

Соединения по изобретению также можно применять для предупреждения или лечения хронических воспалительных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, и легочных воспалительных заболеваний, в частности астмы, острого респираторного дистресс-синдрома (ЛКП8) и хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). кистозного фиброза, бронхолегочных заболеваний, легочных заболеваний или легочного фиброза.

Соответственно, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективную дозу по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) в форме основания, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого гидрата в смеси, если это целесообразно, с подходящими эксципиентами.

Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом введения.

Таким образом, фармацевтические композиции по изобретению могут быть предназначены для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, внутритрахеального, внутриназального, трансдермального, ректального или внутриглазного введения.

Стандартными формами для введения могут быть, например, таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, порошки, растворы или суспензии, которые можно принимать перорально или вводить инъекцией,

- 14 006251 трансдермальные пластыри или суппозитории. Для местного введения предусмотрены мази, лосьоны и наружные глазные средства.

Указанные стандартные формы дозируют так, чтобы сделать возможным ежедневное введение 0,001-20 мг активного начала на кг массы тела в соответствии с фармацевтической лекарственной формой.

Для изготовления таблеток фармацевтический носитель, который может состоять из разбавителей, таких как, например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал, и адъювантов препарата, таких как связующие (поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное), текучих агентов, таких как диоксид кремния, или смазывающих веществ, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилтрибегенат или стеарилфумарат натрия, добавляют к микронизированному или немикронизированному активному началу. Также можно добавлять увлажняющие или поверхностноактивные агенты, такие как лаурилсульфат натрия.

Способами изготовления могут быть прямое таблетирование, сухое гранулирование, влажное гранулирование или горячее плавление.

Таблетки могут быть непокрытыми, покрытыми сахаром, например сахарозой, или покрытыми различными полимерами или другими подходящими веществами. Они могут быть изготовлены в такой форме, которая обеспечивает быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного начала благодаря полимерным матрицам или специфическим полимерам, использованным в оболочке.

Для изготовления желатиновых капсул активное начало смешивают с сухими фармацевтическими носителями (простое смешивание, сухое или влажное гранулирование или горячее плавление) или жидкими или полутвердыми фармацевтическими носителями.

Желатиновые капсулы могут быть твердыми или мягкими и покрытыми или непокрытыми тонкой пленкой, чтобы оказывать быстрое, пролонгированное или замедленное действие (например для кишечно-растворимой формы).

Композиция в форме сиропа или эликсира или для введения в форме капель может содержать активное начало в сочетании с подсластителем, предпочтительно бескалорийным подсластителем, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, усилителем вкуса и красителем.

Диспергируемые в воде порошки и гранулы могут содержат активное начало в виде смеси с диспергирующими агентами или увлажняющими агентами, или диспергирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями и корректирующими вкус агентами.

Для ректального введения предназначены суппозитории, которые изготавливают с использованием связующих, которые плавятся при ректальной температуре, например масла какао или полиэтиленгликолей.

Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы, которые можно вводить инъекцией, содержащие фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или увлажняющие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Могут быть также изготовлены препараты активного начала в форме микрокапсул, возможно с использованием одного или более чем одного носителя или дополнительного вещества, или же с использованием полимерной матрицы или циклодекстрина (трансдермальные пластыри или формы пролонгированного высвобождения).

Местные композиции по изобретению содержат среду, совместимую с кожей. Их можно получить, в частности, в форме водных, спиртовых или водных/спиртовых растворов, гелей, эмульсий вода-в-масле или масло-в-воде, имеющих вид крема или геля, микроэмульсий или аэрозолей, или в форме везикулярных дисперсий, содержащих ионные и/или неионные липиды. Эти фармацевтические лекарственные формы готовят способами, традиционными в рассматриваемой области.

Claims

1. Соединение, соответствующее общей формуле (I) которое может существовать в форме основания, соли присоединения кислот, сольвата или гидрата, где Х представляет собой атом водорода или галогена,

В₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

В₂ и В₃, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или (С₁С₄)алкильную группу или же В₂ и В₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу и

- 15 006251

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного типа, причем возможно, что гетероароматическая группа несет один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С₁-С₄)алкильную или (С₁-С₄)алкоксигруппу.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

Х представляет собой атом галогена;

К₁ представляет собой (С₁-С₄)алкил;

К2 и К₃, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, более конкретно метил или этил, или же К₂ и К₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу;

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного типа, которая может нести один или более чем один атом галогена, более конкретно атом брома, и/или одну или более чем одну (С₁С₄)алкильную группу, более конкретно метильную или (С₁-С₄)алкоксигруппу, более конкретно метокси.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Х представляет собой атом хлора, К₁ представляет собой метильную группу.

4. Способ получения соединения общей формулы (I) где Х представляет собой атом водорода или галогена,

К₂ и К₃, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или (С₁С₄)алкильную группу или же К₂ и К₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу и

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного типа, причем возможно, что гетероароматическая группа несет один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С₁-С₄)алкильную или (С₁-С₄)алкоксигруппу, включающий стадию, на которой сложный эфир общей формулы (III) где X, К₁ и Не! такие, как определено выше,

К представляет собой (С₁-С₄)алкильную группу, превращают в амид указанной выше общей формулы (I) либо путем взаимодействия с амином общей формулы 11\К₂К₃. где К₂ и К₃ такие, как определено выше, либо путем омыления сложного эфира общей формулы (III) до кислоты и последующего сочетания полученной кислоты с амином общей формулы Н\К₂К₃, где К₂ и К₃ такие, как определено выше.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что сложный эфир общей формулы (III) где К₁, Не! и К такие, как определено выше, получают путем взаимодействия соединения общей формулы (II)

- 16 006251 где Х и Κ₁ такие, как определено выше,

Κ' и Κ, каждый независимо друг от друга, представляют собой (С₁-С₄)алкильную группу, с гетероарилгидразином в полярном растворителе в присутствии кислоты при температуре дефлегмации.

6. Способ получения соединения общей формулы (I) где X представляет собой атом водорода или галогена,

Κ₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу,

Κ₂ и Κ₃, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или (С₁С₄)алкильную группу или же Κ₂ и Κ₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу, и

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного, пиридазинильного типа, причем возможно, что гетероароматическая группа несет один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С₁-С₄)алкильную или (С₁-С₄)алкоксигруппу, включающий стадию, на которой проводят реакцию Ν-гетероарилирования амида общей формулы (V) где X, Κ₁, Κ₂ и Κ₃ такие, как определено выше.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что амид общей формулы (V) где X, Κ₁, Κ₂ и Κ₃ такие, как определено выше, получают путем превращения сложного эфира общей формулы (IV)

ОА

А, где X, Κ₁ и Κ такие, как определено выше, либо путем взаимодействия с амином общей формулы ΗΝΚ₂Κ₃, где Κ₂ и Κ₃ такие, как определено выше, либо путем омыления сложного эфира общей формулы (IV) до кислоты и последующего сочетания полученной кислоты с амином общей формулы ΗΝΚ₂Κ₃, где Κ2 и Κ3 такие, как определено выше.

- 17 006251

8. Способ получения соединения общей формулы (I) где Х представляет собой атом водорода или галогена,

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного, пиридазинильного типа, причем возможно, что гетероароматическая группа несет один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С1-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксигруппу, включающий стадию, на которой превращают сложный эфир общей формулы (III)

ОН'

Я;

где X, Не!, К₁ и К такие, как определено выше, либо путем взаимодействия с амином общей формулы ΗΝΚ₂Κ₃, где К₂ и К₃ такие, как определено выше, либо путем омыления сложного эфира общей формулы (IV) до кислоты и последующего сочетания полученной кислоты с амином общей формулы ΗNК₂К₃, где К₂ и К₃ такие, как определено выше.

9. Соединение, соответствующее общей формуле (II) где К1 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

К' и К, каждый независимо друг от друга, представляют собой (С₁-С₄)алкильную группу.

10. Соединение, соответствующее общей формуле (III) где X представляет собой атом водорода или галогена,

К1 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу,

Не! представляет собой гетероароматическую группу пиридинильного, 1-оксидопиридинильного, хинолинильного, изохинолинильного, пиримидинильного, пиразинильного или пиридазинильного типа, причем возможно, что гетероароматическая группа несет один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну (С1-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксигруппу,

К представляет собой (С1-С4)алкильную группу.

11. Соединение, соответствующее приведенной ниже общей формуле

- 18 006251 где Х представляет собой атом водорода или галогена,

Κι представляет собой атом водорода или (С_гС₄)алкильную группу,

12. Соединение, соответствующее общей формуле (IV) где X представляет собой атом водорода или галогена,

Κι представляет собой атом водорода или (С_гС₄)алкильную группу, К представляет собой (С_гС₄)алкильную группу.

13. Соединение, соответствующее приведенной ниже общей формуле где Х представляет собой атом водорода или галогена,

К1 представляет собой атом водорода или (С1-С4)алкильную группу.

14. Соединение, соответствующее общей формуле (V) где Х представляет собой атом водорода или галогена,

К₂ и К₃, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или (С1-С₄)алкильную группу или же К₂ и К₃ образуют с атомом азота, который их несет, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-алкилпиперазинильную группу.

15. Лекарство, отличающееся тем, что оно содержит соединение по любому из пп.1-3.

16. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3 в форме основания, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого гидрата, возможно в комбинации с одним или более чем одним эксципиентом.