PT1458721E - Derivados de 3-heteroaril-3, 5-di-hidro-4-oxo-4h-piridazino ( 4,5-b ) indole-1-carboxamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica - Google Patents

Derivados de 3-heteroaril-3, 5-di-hidro-4-oxo-4h-piridazino ( 4,5-b ) indole-1-carboxamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica Download PDF

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Philippe Burnier
Frank Marguet
Jacques Froissant
Benoit Marabout
Frederic Puech
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 3-HETEROARIL-3,5-DI-HIDRO-4-OXO-4H-PIRIDAZINO[4, 5-B]ÍNDOLE-1-CARBOXAMIDA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA" A invenção tem como objectivo compostos derivados da 3-heteroaril-3,5-di-hidro-4-oxo-4H-piridazino[4,5-b]indole-1-carboxamida. São já conhecidos compostos derivados do 3,5-di-hidropiridazino[4,5-b]índole, descritos no documento WO-A-0044751, equivalentes in vitro para os receptores do tipo periférico das benzodiazepinas (locais p ou PBR).
Existe, ainda, uma necessidade de descobrir de desenvolver produtos que apresentam uma boa actividade in vivo. A invenção corresponde a este objectivo, propondo novos compostos, que apresentam uma afinidade in vitro e in vivo para os receptores do tipo periférico das benzodiazepinas.
Um primeiro objectivo da invenção refere-se a compostos correspondentes à fórmula geral (I), seguinte.
Um outro objectivo da invenção refere-se a processos de preparação de compostos de fórmula geral (I). 1
Um outro objectivo da invenção refere-se a compostos utilizáveis, nomeadamente, como intermediários de sintese de compostos de fórmula geral (I).
Um outro objectivo da invenção refere-se às utilizações dos compostos de fórmula geral (I), nomeadamente, em medicamentos ou em composições farmacêuticas.
Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I):
(I) na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4) , R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo; e
Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo o grupo heteroaromático conter 2 um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) .
Dentro do âmbito da presente invenção: - um grupo alquilo(C1-C4) representa um grupo alifático, contendo 1 a 4 átomos de carbono, saturado linear ou ramificado. A título de exemplos, podem ser referidos grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo. um grupo alcoxilo (C1-C4) representa um radical oxigénio substituído por um grupo alquilo, contendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como definido anteriormente.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são os compostos para os quais X representa um átomo de halogéneo; e/ou
Ri representa um alquilo (C1-C4) ; e/ou o R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C1-C4), mais particularmente, um metilo ou um etilo ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo; e/ou
Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo conter um ou mais átomos de halogéneo, mais particularmente, um átomo de bromo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , mais particularmente, um metilo, alcoxilo (C1-C4) , mais particularmente, um metoxilo. 3
X São particularmente preferidos os compostos para os quais , Ri, R2, R3 e Het são, simultaneamente, tais como acima definidos nos sub-grupos de compostos preferidos e, mais especificamente, de entre os compostos para os quais: X representa um átomo de cloro, Ri representa um grupo metilo. A titulo de exemplo, os compostos da invenção são os seguintes: 1: 7-fluoro-N,N, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-di- hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 2: 7-fluoro-Ν,Ν, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3, 5-di- hidro-4i7-piridazino [4,5-jb] indole-l-carboxamida 3: cloridrato de 7-fluoro-Ν,Ν, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il) -3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida (1:1) 4 : 7-fluoro-Ν,Ν,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)- 3,5-di-hidro-4N-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 5: 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-di- hidro-4Jí-piridazino [4,5 —b] indole-l-carboxamida 6: 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-di- hidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]carbonil]pirrolidina 7: cloridrato de 4-metil-l-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-OXO-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il ] carbonil ] piperazina (1:1) 4 8: 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-di hidro-4H-piridazino [4,5-b] indol-l-il] carbonil]pirrolidina 9: 7-fluoro-77, 5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-di hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 10: 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-di-hidro 4 Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 11: 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3 - (piridin-2-il) - 3,5-di hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 12: cloridrato de 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin 3-il) -3,5-di-hidro-47í-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida (1:1) 13: 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3- (piridin-4-il) -3,5-di hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 14: cloridrato de 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin 4-il) -3,5-di-hidro-47í-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida (1:1) 15: 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3- (5-metilpiridin-2-il) 3.5- di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 16: 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3- (2-metoxipiridin-5-il) 3.5- di-hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 17 : 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3 - (2-metilpiridin-5-il) 3.5- di-hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 5 18: 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3-(2-bromopiridin-5-il) 3.5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 19: 7-cloro-77 , 77,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-di hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 20: 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3-(isoquinolin-4-il)-3,5 di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 21: 7-cloro-77 , 77,5-trimetil-4-oxo-3-(6-metilpiridazin-3-il) 3.5- di-hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 22 : 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3 - (pirimidin-5-il) - 3,5-di hidro-47í-piridazino [4,5-£>] indole-l-carboxamida 23: 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3- (pirimidin-2-il) -3,5-di hidro-47í-piridazino [4,5-£>] indole-l-carboxamida 24 : 7-cloro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3 - (pirazin-2-il) - 3,5-di hidro-47í-piridazino [4,5-£>] indole-l-carboxamida 25: cloridrato de 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4 oxo-3,5-di-hidro-47í-piridazino [4,5-£>] indol-1-il]carbonil]pirrolidina (1:1) 26: cloridrato de 4-metil-l-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3 il) -4-oxo-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indol-1-il]carbonil]piperazina (1:1) 27 : 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-di hidro-4íí-piridazino [4,5-£>] indol-l-il] carbonil] pirrolidina 6 28: 7-cloro-W, 5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-di- hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 29: 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-di-hidro-4H- piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 30: Ί-cloro-Ν,Ν,5-trimetil-4-oxo-3-(4-metoxipiridin-2-il)- 3.5- di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 31: 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-di- hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indol-l-il] carbonil]morfolina 32: 7-cloro-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 33: 7-cloro-N-etil-N, 5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 34: 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-di- hidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]carbonil]piperidina 35: 7-cloro-W,W,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-4-il)- 3.5- di-hidro-4H-piridazino [4,5-£>] indole-l-carboxamida 36: 1-[[7-cloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-3,5- di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indol-l-il] carbonil] pirrolidina 37: 7-cloro-N,N,5-trimetil-3-(l-oxidopiridin-4-il)-4-oxo- 3.5- di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 38: 7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo- 3.5- di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 7 39: 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida
Os compostos da invenção podem existir sob a forma de bases, de sais de adição de ácidos, de solvatos ou de hidratos.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados pelos processos ilustrados no que se segue.
Ao longo da descrição, os compostos intermediários (II), (III), (IV), (V) são os apresentados no esquema abaixo.
De acordo com uma primeira via de preparação, um composto de fórmula geral (II), na qual X e Ri são tais como acima definidos e R' e R" representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo alquilo(C1-C4), é tratado com uma heteroaril-hidrazina num solvente polar na presença de ácido, à temperatura de refluxo, para obter um éster de fórmula geral (III), na qual X, Ri, Het e R" são tais como acima definidos.
Este éster é transformado em amida de fórmula geral (I) por acção de uma amina de fórmula geral HNR2R3, na qual R2 e R3 são tais como acima definidos, por exemplo, na presença de um derivado trialquilalumínio num solvente tal como tolueno ou por saponificação do éster de fórmula geral (III) em ácido, utilizando, por exemplo, hidróxido de litio, numa mistura de metanol, água e um solvente etéreo, ligando, depois, o ácido obtido, de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica, com uma amina de fórmula geral HNR2R3, tal como definida acima.
De acordo com uma segunda via de preparação, um diéster de fórmula geral (II) é tratado com hidrazina, por aquecimento num solvente, tal como ácido acético ou tolueno, na presença de ácido, para obter um éster de fórmula geral (IV), na qual X, Ri e R" são tais como acima definidos.
Esquema
9
Este éster é transformado em amida de fórmula geral (V), na qual X, Ri, R2 e R3 são tais como acima definidos, por acção de uma amina de fórmula geral HNR2R3, na qual R2 e R3 são tais como acima definidos, por exemplo, na presença de um derivado trialquilaluminio num solvente tal como tolueno.
Finalmente, uma N-heteroarilação é realizada por reacção de ligação na presença de um halogeneto de heteroarilo ou de um derivado do ácido heteroarilborónico e de um sal metálico tal como um sal de cobre, originando um composto de fórmula geral (I) ·
Esta reacção de N-heteroarilação pode, igualmente, ser realizada sobre o composto de fórmula geral (IV) para originar o éster de fórmula geral (III). Este éster é, finalmente, transformado em amida de fórmula geral (I) por acção de uma amina de fórmula geral HNR2R3, na qual R2 e R3 são tais como acima definidos, por exemplo, numa mistura de solventes tais como, nomeadamente, diclorometano e metanol.
As amidas de fórmulas gerais (V) e (I) podem ser, igualmente, obtidas por saponificação de ésteres de fórmulas gerais respectivas (IV) e (III) em ácidos, ligando, depois, os ácidos obtidos com uma amina de fórmula geral HNR2R3, tal como acima definida, de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica.
Os derivados de ácidos borónicos contendo um grupo heteroaromático encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na literatura (Synth. Commun. 1996, 26, 3543 e 10
Li et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570).
Os compostos de fórmula geral (I), para os quais X, Ri, R2 e R3 são tais como anteriormente definidos e para os quais Het representa um grupo heteroaromático do tipo 1-oxidopiridinilo, podem ser preparados por oxidação do derivado equivalente para o qual Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, através de um agente oxidante tal como o peróxido de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral (I), para os quais X, Ri, R2 e R3 são tais como anteriormente definidos e para os quais Het representa um grupo heteroaromático do tipo 2-halogenopiridinilo, podem ser preparados por halogenação do derivado equivalente para o qual Het representa um grupo heteroaromático do tipo 1-oxidopiridinilo, através de, por exemplo, um tri-halogeneto de fósforo.
Os compostos de fórmula geral (I) , para os quais X, Ri, R2 e R3 são tais como anteriormente definidos e para os quais Het representa um grupo heteroaromático do tipo 2-alcoxipiridinilo, podem ser preparados por substituição do derivado equivalente para o qual Het representa um grupo heteroaromático do tipo 2-halogenopiridinilo, através de, por exemplo, um alcoolato de sódio. A preparação dos compostos de partida de fórmula geral (II) é descrita no documento WO-A-0044751, no caso em que X é um átomo de cloro. Este método de preparação é utilizado de um modo análogo, quando X é um átomo de flúor. 11
Um outro objectivo da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (II)
(II) na qual
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4) , R' e R" representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo (Ci-C4) alquilo, úteis como intermediários de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (I). refere-se aos compostos de
Um outro objectivo da invenção fórmula geral (III)
na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) , 12
Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidi-nilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo o grupo heteroaromático conter um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , R" representa um grupo alquilo(C1-C4) , úteis como intermediários de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (I) .
Um outro objectivo da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (IV)
na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) , R" representa um grupo alquilo(C1-C4), úteis como intermediários de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (I). 13
Um outro objectivo da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (V)
(V) na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo,
Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) , R2 e R3 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo, úteis como intermediários de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (I).
Outros compostos são novos e úteis como intermediários de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral (I) . Trata-se de compostos de fórmula geral (III) e (IV) acima, nos quais R" não representa mais um grupo alquilo(C1-C4), mas sim um átomo de hidrogénio.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de alguns compostos da invenção. As microanálises elementares e os 14 espectros de I.R. e R.M.N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Exemplo 1 (Composto N° 1) 7-fluoro-Ν,Ν,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-di-hidro-4í/-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 1.1. 2-(4 — fluoro-2-nitrofenil)-1-metoxicarboniletenolato de potássio São introduzidos 47 g (0,419 moles) de t-butilato de potássio em 900 mL de tetra-hidrofurano. O meio de reacção é arrefecido até -5 °C e são adicionados 90 mL de metanol. São, seguidamente, introduzidas 61,2 g (0,419 moles) de oxalato de etilo. Seguidamente, é adicionada uma solução de 54 g (0,348 moles) de 4-fluoro-2-nitrotolueno em 100 mL de tetra-hidrofurano, gota a gota, a baixa temperatura. A agitação é mantida durante 12 h, à temperatura ambiente. A solução é filtrada. O sólido obtido é lavado com éter dietilico e seco sob pressão reduzida. São obtidas 78 g de um sólido violeta de 2-(4-fluoro-2- nitrofenil)-1-metoxicarboniletenolato de potássio contendo 10 a 20% de 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1-etoxicarboniletenolato de potássio. 15 1.2. 6-fluoro-líí-indole-2-carboxilato de metilo
Uma mistura de 35 g de sal de potássio, obtido na etapa 1.1., em 500 mL de etanol, é arrefecida até 0 °C. São adicionados 80 mL de ácido clorídrico concentrado, em pequenas porções. São, igualmente, adicionados 35 g (627 mmoles) de ferro em pó, em porções. A mistura é aquecida em refluxo, durante 5 h, é, depois, arrefecida e filtrada. O sólido obtido é lavado com diclorometano. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia em coluna de gel de silica com uma mistura de solventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 70/30). As fracções de cromatografia são parcialmente concentradas. O sólido que precipita é recolhido por filtração, lavado com ciclo-hexano e seco sob pressão reduzida. São obtidos 18 g de um sólido branco de 6-fluoro-lH-indole-2-carboxilato de metilo, contendo 10 a 20% de 6-fluoro-lff-indole-2-carboxilato de etilo. 1.3. 6-f luoro-l-metil-líí-indole-2-carboxilato de metilo
Uma suspensão de 7,9 g (197 mmoles) de hidreto de sódio a 60% e de 36,1 g (176 mmoles) de 6-fluoro-lH-indole-2-carboxilato de metilo (obtido na etapa 1.2.) em 250 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, é agitada, durante 2 h, à temperatura ambiente. São seguidamente adicionados 12 mL (193 mmoles) de iodometano em 50 mL de 17,17-dimetilf ormamida. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 12 h. 16 0 meio de reacção acima é vertido numa mistura de água e gelo. É adicionado diclorometano e a fase aquosa é neutralizada com ácido cloridrico (1 M) . A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo é purificado por cromatografia em coluna de gel de silica com uma mistura de solventes (ciclo-hexano/diclorometano: 50/50; seguido por diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 70/30). São isoladas 37,2 g (170 mmoles) de um composto branco de 6-fluoro-l-metil-li7-indole-2-carboxilato de metilo, contendo 10 a 20% de 6-fluoro-l-metil-lff-indole-2-carboxilato de etilo. 1.4. 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-l-metil-a-oxo-lH-indole-3- acetato de etilo
Uma solução de 6,7 mL (60 mmoles) de cloro-oxoacetato de etilo em 220 mL de 1,2-dicloroetano, é arrefecida a 0 °C. São adicionados 6,6 mL (60 mmoles) de tetracloreto de titânio, em
pequenas porções. O meio de reacção é agitado durante 30 min a 0 °C. São adicionadas 10 g (47 mmoles) de 6-fluoro-l-metil-líí-indole-2-carboxilato de metilo (obtido na etapa 1.3.). A agitação é mantida durante 12 h, à temperatura ambiente. A mistura é vertida numa mistura de água e gelo e extraida com diclorometano. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia em coluna de gel de silica com uma mistura de solventes (ciclo- hexano/diclorometano: 50/50; seguido por diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 90/10). O sólido é recristalizado numa mistura de diclorometano e acetato de etilo. 17 São isoladas 12,1 g de um sólido amarelado de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-l-metil-a-oxo-lH-indole-3-acetato de etilo contendo 10 a 20% de 6-fluoro-2-(etoxicarbonil)-1-metil-a-oxo-líí-indole-3-acetato de etilo.
Ponto de fusão: 88-91 °C 1.5. 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3, 5-di-hidro- 4ff-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxilato de etilo
Uma solução de 0,40 g (1,36 mmoles) de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-l-metil-cx-oxo-lff-indole-3-acetato de etilo (obtido na etapa 1.4.), de 30 mL de etanol absoluto, de algumas gotas de ácido acético glacial e 0,60 g (5,5 mmoles) de 2-piridinil-hidrazina, é levada ao refluxo durante 17 h. O meio é arrefecido. Um insolúvel é recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e purificado por cromatograf ia em coluna de gel de silica com uma mistura de solventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100, seguido por acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). É isolado um composto (0,20 g; 0,55 mmoles) sob a forma de um sólido amarelo. 1.6. 7-fluoro-Ν,Ν,5-trimetil-4-oxo-3 - (piridin-2-il) - 3,5-di- hidro-4#-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida
Uma solução de cloridrato de dimetilamina (0,50 g; 6 mmoles) , em 50 mL de tolueno, sob árgon, é arrefecida a 0 °C, 18 seguidamente, são adicionados 4 mL (8 mmoles) de uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno), em pequenas porções. A agitação é mantida durante 2 h, à temperatura ambiente. É, seguidamente, adicionado 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-2-il) -3, 5-di-hidro-4H-piridazino [4,5 —jb] indole-l-carboxilato de etilo, sob a forma sólida (0,38 g; 1,0 mmoles), obtido na etapa 1.5. e o meio de reacção é aquecido a 110 °C, durante 5 h. A solução é arrefecida até 0 °C e é adicionada água, gota a gota. É, seguidamente, adicionado diclorometano seguido de hidróxido de sódio a 30%, até a dissolução dos derivados do alumínio. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com uma mistura de solventes (diclorometano/acetato de etilo: 90/10 a 0/100, seguido por acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). O sólido obtido é recristalizado numa mistura de diclorometano e de acetato de etilo. São isoladas 0,070 g (6,5 mmoles) do composto, sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 199 - 200 °C.
Exemplo 2 (Composto N° 12) cloridrato de l-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3- (piridin-3-il) -3, 5-di-hidro-4ff-piridazino [4,5 —Jb] indole-l-carboxamida (1:1) 2.1. 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b] 19 indole-l-carboxilato de etilo
Uma solução de 4,38 g (13,5 mmoles) de 6-cloro-2-(etoxicarbonil)-l-metil-a-oxo-lií-indole-3-acetato de etilo (descrito no documento WO-A-0044751), de 65 mL de ácido acético glacial e de 2,7 mL (55,7 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina, é levada ao refluxo durante 3 h. 0 meio é arrefecido. Um insolúvel é recolhido por filtração, lavado com água e seco sob pressão reduzida. São isoladas 3,58 g (11,7 mmoles) de composto, sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 302-303 °C. 2.2. 7-cloro-N,.W,5-trimetil-4-oxo-3, 5-di-hidro-4H-piridazino [4,5-b]indole-l-carboxamida
São introduzidas 2,45 g (30 mmoles) de cloridrato de dimetilamina em 30 mL de tolueno, sob árgon. A solução é arrefecida a 0 °C, seguidamente, são adicionados 15 mL (30 mmoles) de uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno) , em pequenas porções. O meio de reacção é agitado durante 2 h, à temperatura ambiente. São adicionados 30 mL (20,1 mmoles) da solução preparada anteriormente, a uma suspensão de 2 g (6,5 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxilato de etilo (obtido na etapa 2.1.) em 60 mL de tolueno. O meio de reacção é aquecido a 100 °C, durante 3 h. 20 A solução é arrefecida até 0 °C e vertida numa mistura de uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) e gelo. 0 meio de reacção é, então, basificado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M). 0 precipitado obtido é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida. É isolado um composto (1,99 g; 6,5 mmoles) sob a forma de um sólido bege claro.
Ponto de fusão: >300 °C. 2.3. cloridrato de l-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il) -3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida São dissolvidas 0,4 g de 7-cloro-i\7,.W,5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4 Jí-piridazino [ 4,5 -b] indole-l-carboxamida (1,3 mmoles), obtida na etapa 2.2., em 35 mL de N-metilpirrolidona. São introduzidos 0,21 mL (2,6 mmoles) de piridina, 0,36 mL (2,6 mmoles) de trietilamina, 340 mg de crivo molecular, 0,47 g (2,6 mmoles) de acetato cúprico e 0,42 g (2,6 mmoles) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Após 24 h de reacção, os insolúveis são separados por filtração e são adicionados 0,21 mL (2,6 mmoles) de piridina, 0,36 mL (2,6 mmoles) de trietilamina, 340 mg de crivo molecular, 0,47 g (2,6 mmoles) de acetato cúprico e 0,42 g (2,6 mmoles) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano, à solução. A agitação é mantida durante 24 h. Os insolúveis são separados por filtração. O solvente é eliminado sob pressão reduzida. São adicionados diclorometano e água ao residuo da evaporação. A fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são 21 reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 residuo é purificado por cromatografia em coluna de silica (eluente: heptano/acetato de etilo: 10/90). O sólido branco obtido é triturado em éter dietilico. São isoladas 400 mg de um sólido branco. O cloridrato é formado por dissolução do sólido isolado acima em etanol e por adição de uma solução (5N) de ácido clorídrico em propan-2-ol. Após recristalização em propan-2-ol, é isolado um composto (0,35 g; 0,84 mmoles) sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 228 - 230 °C.
Exemplo 3 (Composto N° 4) 7-fluoro-Ν,Ν,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida 3.1. 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino [4,5-b]indole-l-carboxilato de etilo
Uma solução de 7,80 g (26,6 mmoles) de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-l-metil-a-oxo-lH-indole-3-acetato de etilo (obtido na etapa 1.4. do exemplo 1), de 200 mL de ácido acético glacial e de 5 mL (103 mmoles) de mono-hidrato de hidrazina, é aguecida a 90 °C, durante 20 h. 22 0 meio é arrefecido. Após adição de água, um insolúvel é recolhido por filtração, lavado com água e seco sob pressão reduzida. São isoladas 5,60 g (19,3 mmoles) de composto, sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 314-315 °C. 3.2. 7-fluoro-Ν,Ν, 5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4i7- piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida
Uma solução de 2,50 g (30,6 mmoles) de cloridrato de dimetilamina em 150 mL de tolueno, sob árgon, é arrefecida a 0 °C, seguidamente, são adicionados 18 mL (36 mmoles) de uma solução de trimetilaluminio (2 M em tolueno) , em pequenas porções. A agitação é mantida durante 2 h, à temperatura ambiente. São, seguidamente, adicionadas 2,6 g (9 mmoles) de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4ff-piridazino[4,5-b]indole-1-carboxilato de etilo, sob a forma sólida (obtido na etapa 3.1.). O meio de reacção é aquecido a 110 °C, durante 18 h. A solução é arrefecida até 0 °C. É adicionada água, seguida de uma solução de ácido clorídrico 1 M, gota a gota, até à obtenção de um pH compreendido entre 1 e 2. O precipitado é recolhido por filtração, lavado com água e seco sob pressão reduzida, na presença de pentóxido de fósforo. 23 É isolado um composto (1,10 g; 3,8 mmoles), sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: >300 °C. 3.3. 7-fluoro-Ν,Ν, 5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida
Uma solução de 0,3 g (1,04 mmoles) de 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida (obtida na etapa 3.2.), de 0,120 g (0,63 mmoles) de iodeto de cobre, de 0,20 g (1,45 mmoles) de carbonato de potássio e de 0,60 g (3,19 mmoles) de 3-bromo-6-metoxipiridina, em 50 mL de N,N-dimetilformamida, é aquecida a 150 °C, durante 20 h. A mistura de reacção é arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. São adicionados diclorometano, água e uma solução de hidróxido de sódio (1 M). A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100; seguido por acetato de etilo/metanol: 95/5). O sólido branco obtido é recristalizado numa mistura de diclorometano/acetato de etilo e é lavado com éter dietilico. É isolado um sólido branco (0,26 g; 0,66 mmoles).
Ponto de fusão: 225 - 226 °C. 24
Exemplo 4 (Composto N° 9) 7-fluoro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 4.1. 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3, 5-di-hidro- 4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxilato de etilo 0 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b] indole-l-carboxilato de etilo (0,9 g; 3,11 mmoles), obtido na etapa 3.1. do exemplo 3, é dissolvido em 60 mL de IV-metilpirrolidona. São introduzidos 0,50 mL (6,2 mmoles) de piridina, 0,8 mL (5,7 mmoles) de trietilamina, 4 g de crivo molecular, 1,0 g (5,5 mmoles) de acetato cúprico e 0,90 g (5,5 mmoles) de 2-(3-piridinil)-1,3,2-dioxaborinano, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Após 24 h de reacção, o solvente é eliminado sob pressão reduzida. São adicionados diclorometano, água e carbonato de sódio (1 M). Os insolúveis são separados por filtração, a fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraida com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100; acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). É isolado um sólido branco (0,57 g).
Ponto de fusão: 214 - 215 °C. 25 4.2. 7-fluoro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il) -3, 5-di-hidro-4ff-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida É introduzida uma corrente de metilamina gasosa, numa solução de 0,28 g (0,76 mmoles) de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-di-hidro-4ff-piridazino[4,5-b]indole-1-carboxilato de etilo (obtido na etapa 4.1.), em 30 mL de diclorometano e 70 mL de metanol. A agitação é mantida durante 4 h. O meio de reacção é concentrado sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). O sólido obtido é recristalizado numa mistura de diclorometano e acetato de etilo. É isolado um sólido branco (0,22 g).
Ponto de fusão: 270 - 272 °C.
Exemplo 5 (Composto N° 6) 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-di-hidro-4 Jí-piridazino [4,5 —jb] indol-l-il ] carbonil ] pirrolidina 5.1. 1-[[7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4ff-piridazino [4,5-b]indol-l-il]carbonil]pirrolidina São arrefecidos, a 0 °C, 12 mL (24 mmoles) de uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno) em 100 mL de tolueno, sob árgon, são, depois, adicionados 2 mL (24 mmoles) de pirrolidina, em pequenas porções. A agitação é mantida durante 2 h, à temperatura ambiente. São, seguidamente, adicionadas 2,0 g 26 (6,9 mmoles) de 7-f luoro-5-metil-4-oxo-3, 5-di-hidro-4íí-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxilato de etilo (obtido na etapa 3.1. do exemplo 3), sob a forma sólida. O meio de reacção é aquecido a 110 °C, durante 18 h. A solução é arrefecida até 0 °C. É adicionada água, seguida de uma solução de ácido clorídrico (1 M) , gota a gota, até a obtenção de um pH compreendido entre 1 e 2. O precipitado obtido é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida, na presença de pentóxido de fósforo. E isolado um composto (1,50 g; 4,6 mmoles), sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: >300 °C. 5.2. 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3, 5-di- hidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il]carbonil]pirrolidina
Uma solução de 0,24 g (0,73 mmoles) de 1-[[7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-il] carbonil] pirrolidina (obtida na etapa 5.1.), de 0,120 g (0,63 mmoles) de iodeto de cobre, de 0,15 g (1,09 mmoles) de carbonato de potássio e de 0,30 g (1,89 mmoles) de 2-bromopirimidina, em 40 mL de W,W-dimetilformamida, é aquecida a 150 °C, durante 16 h. a mistura de reacção é arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. São adicionados diclorometano, água e uma solução concentrada de hidróxido de sódio. A fase orgânica é decantada, filtrada em Celite®, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de 27 gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100; acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). O sólido obtido é recristalizado numa mistura de diclorometano/acetato de etilo e é lavado com éter dietílico. É isolado um sólido branco (0,04 g; 0,10 mmoles).
Ponto de fusão: 238 - 239 °C.
Exemplo 6 (Composto N° 26) cloridrato de 4-metil-l-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-di-hidro-4ff-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina (1:1) 6.1. 4-metil-l-[[7-cloro-5-metil-4-oxo-3, 5-di-hidro-4ff- piridazino[4,5-b]indol-l-il]carbonil]piperazina
Uma solução de 4-metilpiperazina (1,1 mL; 10 mmoles), em 10 mL de tolueno, é arrefecida até 0 °C, sob árgon. São adicionados 5 mL (10 mmoles) de uma solução de trimetilalumínio (2 M em tolueno), em pequenas porções. A agitação é mantida durante 2 h, à temperatura ambiente. É, seguidamente, adicionada 1,0 g (3,27 mmoles) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxilato de etilo (obtido na etapa 2.1. do exemplo 2), em 30 mL de tolueno. O meio de reacção é aquecido a 110 °C, durante 2 h. A solução é arrefecida até 0 °C. É adicionada água, seguida de uma solução de carbonato de sódio concentrado, gota a gota. O precipitado é filtrado, lavado com água e seco sob pressão 28 reduzida, na presença de pentóxido de fósforo . É isolado um composto (0,89 g) sob a forma de um sólido branco. 6.2. cloridrato de 4-metil-l-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il) -4-OXO-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indol-l-il] carbonil]piperazina (1:1) A 4-metil-l-[[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H- piridazino[4,5-b]indol-l-il]carbonil]piperazina (0,75 g;
2,1 mmoles) , obtida na etapa 6.1., é dissolvida em 60 mL de 17-metilpirrolidona. 0,39 mL (4,8 mmoles) de piridina, 0,67 mL (4,8 mmoles) de trietilamina, 800 mg de crivo molecular, 0,87 g (4,8 mmoles) de acetato cúprico e 0,78 g (4,8 mmoles) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano, são introduzidos, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Após 24 h de reacção, os insolúveis são separados por filtração. São
adicionados 0,39 mL (4,8 mmoles) de piridina, 0,67 mL (4,8 mmoles) de trietilamina, 2,0 g de crivo molecular, 0,87 g (4,8 mmoles) de acetato cúprico e 0,78 g (4,8 mmoles) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano à solução. A agitação é prolongada durante mais 24 h. O solvente é eliminado sob pressão reduzida. São adicionados diclorometano e água. Os insolúveis são separados por filtração. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em éter di-isopropilíco. O precipitado obtido é recolhido por filtração e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). É isolado um sólido de cor creme (0,3 g). O cloridrato é 29 formado por dissolução do sólido em propan-2-ol e por adição de 7 mL de uma solução de ácido clorídrico (0,1 N) em propan-2-ol.
Após recristalização em propan-2-ol, é isolado um composto (0,23 g; 0,44 mmoles), sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 267 - 268 °C (decomposição).
Exemplo 7 (Composto N° 11) 7-cloro-i7,i7,5-trimetil-4-oxo-3- (piridin-2-il) -3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida São dissolvidas 0,4 g de l-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4A-piridazino [ 4,5 -b] indole-l-carboxamida (1,3 mmoles), obtidas na etapa 2.2. do exemplo 2, em 35 mL de N-metilpirrolidona. São introduzidos 0,2 mL (2,6 mmoles) de piridina, 0,36 mL (2,6 mmoles) de trietilamina, 420 mg de crivo molecular, 0,48 g (2,6 mmoles) de acetato cúprico e 0,874 g (2, 6 mmoles) de uma mistura [1:1] de tripropoxipiridin-2-ilboronato de litio e propanol, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Após 24 h de reacção, são adicionados 0,2 mL (2,6 mmoles) de piridina, 0,36 mL (2,6 mmoles) de trietilamina, 420 mg de crivo molecular, 0,48 g (2,6 mmoles) de acetato cúprico e 0,874 g (2,6 mmoles) de uma mistura [1:1] de tripropoxipiridin-2-ilboronato de litio e de propanol, à solução. A agitação é prolongada durante 24 h suplementares. O solvente é evaporado. São adicionados diclorometano e água. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraida com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 30 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol: 100/0 a 95/5). O sólido obtido é recristalizado em etanol. É isolado um sólido bege claro (0,95 g) .
Ponto de fusão: 210 - 211 °C.
Exemplo 8 (Composto N° 14) cloridrato de l-cloro-N,N, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida (1:1) São dissolvidas 0,4 g de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4ií-piridazino [4,5-£>] indole-l-carboxamida (1,3 mmoles) , obtido na etapa 2.2. do exemplo 2, em 35 mL de 17-metilpirrolidona. São introduzidos 0,2 mL (2,6 mmoles) de piridina, 0,4 mL (2,7 mmoles) de trietilamina, 300 mg de crivo molecular, 0,48 g (2,6 mmoles) de acetato cúprico e 0,32 g (2,6 mmoles) do ácido piridin-4-ilborónico, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Após 24 h de reacção, os insolúveis são separados por filtração e são adicionados 0,2 mL (2,6 mmoles) de piridina, 0,4 mL (2,7 mmoles) de trietilamina, 300 mg de crivo molecular, 0,48 g (2,6 mmoles) de acetato cúprico e 0,32 g (2,6 mmoles) do ácido piridin-4-ilborónico, à solução. A agitação é mantida durante 24 h. Os insolúveis são separados por filtração. O solvente é eliminado sob pressão reduzida. São adicionados diclorometano e água ao resíduo da evaporação. A fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo 31 é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo: 10/90, seguido por diclorometano/metanol: 95/5). O sólido branco obtido é triturado em éter dietílico. São isoladas 350 mg de 7-cloro-iV, N, 5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-di-hidro-4ff- piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida (composto N° 13), sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 276 - 278 °C O cloridrato é formado por dissolução do sólido isolado acima em etanol e por adição de uma solução de ácido clorídrico (5 N) em propan-2-ol. Após recristalização em propan-2-ol, é isolado um composto (0,30 g; 0,72 mmoles) , sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 263 - 265 °C.
Exemplo 9 (Composto N° 37) l-cloro-N,N,5-trimetil-3-(l-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida São dissolvidas 0,35 g (0,92 mmoles) de l-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3- (piridin-4-il) -3,5-di-hidro-4fí-piridazino [4,5-b]indole-l-carboxamida, obtida no exemplo 8, em 30 mL de ácido acético glacial. São adicionadas, lentamente, 3,5 g (36 mmoles) de uma solução de peróxido de hidrogénio (a 35% em água) . A mistura de reacção é aquecida a 80 °C, durante 30 h, depois, é arrefecida até temperatura ambiente. É adicionada água, seguida de hidrogenocarbonato de sódio, até a obtenção de 32 um pH de, aproximadamente, 8. A fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatograf ia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol: 98/2 a 80/20). O sólido obtido é recristalizado em metanol. São obtidos 100 mg de composto, sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 301 - 304 °C
Exemplo 10 (Composto N° 38) 7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4i7-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 10.1. 3-(2-bromopiridin-4-il)-Ί-cloro-Ν,Ν, 5-trimetil-4-oxo- 3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida São dissolvidas 0,34 g (0,85 mmoles) de l-cloro-N,N,5-trimetil-3-(l-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida, obtida no exemplo 9, em 50 mL de diclorometano, sob atmosfera inerte. São adicionados 0,24 mL (1,7 mmoles) de trietilamina. A mistura é arrefecida através de um banho de água gelada e são adicionadas 0,4 9 g (1,7 mmoles) de oxibrometo de fósforo, em pequenas porções. O meio de reacção é agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois, é aquecido durante 2h 30 em refluxo e, finalmente, é arrefecido até à temperatura ambiente. É, seguidamente, vertido em gelo triturado. São adicionados diclorometano e uma solução aquosa (1 M) de hidróxido de sódio até um pH básico. A fase orgânica é decantada, lavada com água, 33 seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100). São isolados 180 mg de um sólido branco. Este composto é utilizado como tal, na etapa seguinte. 10.2. 7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4- oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida São adicionadas 120 mg (5,2 mmoles) de sódio, a 20 mL de metanol, sob atmosfera inerte. São adicionadas 180 mg
(0,39 mmoles) de 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-N,Af, 5-trimetil-4-oxo-3,5-di-hidro-4H-piridazino[4,5-b]indole-l-carboxamida, obtida no exemplo 10.1 e 20 mL de 17,17-dimetilformamida. A solução é aquecida a 80 °C, durante 14 h. Esta é arrefecida até
à temperatura ambiente, depois, é concentrada sob pressão reduzida. São adicionados água e diclorometano ao resíduo. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100). O sólido obtido é recristalizado numa mistura de diclorometano/acetato de etilo e depois é lavado com éter dietílico. São isolados 60 mg de um sólido branco.
Ponto de fusão: 237 - 238 °C A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos da invenção. 34 um cloridrato
Na coluna "Sal" desta tabela , "HC1" designa designa um composto sob a forma de base. As proporções molares ácido : base estão indicadas em oposição.
Tabela Ϊ* °Υ%, /VrN> l ° (I) N° de composto X Ri nr2r3 Het Sal P.F.(C°) 1 F ch3 N(CH3)2 piridin-2-ilo - 199-200 2 F ch3 N(CH3)2 piridin-3-ilo - 220-221 3 F ch3 N(CH3)2 piridin-4-ilo HC1 1:1 266-271 4 F ch3 N(CH3)2 2-metoxipiridin-5-ilo - 225-226 5 F ch3 N(CH3)2 quinolin-3-ilo - 237-238 6 F ch3 o pirimidin-2-ilo - 238-239 7 F ch3 / \ N^N-CH, piridin-3-ilo HC1 1:1 269-273 8 F ch3 o piridin-3-ilo - 220-221 9 F ch3 NH (CH3) piridin-3-ilo - 270-272 10 F ch3 NH2 piridin-3-ilo - 319-320 11 Cl ch3 N(CH3)2 piridin-2-ilo - 210-211 12 Cl ch3 N(CH3)2 piridin-3-ilo HC1 1:1 228-230 35 (continuação) N° de composto X RI NR2R3 Het Sal P.F.(C°) 13 Cl ch3 N(CH3)2 piridin-4-ilo - 276-278 14 Cl ch3 N(CH3)2 piridin-4-ilo HC1 1:1 263-265 15 Cl ch3 N(CH3)2 5-metilpiridin-2-ilo - 222-224 16 Cl ch3 N(CH3)2 2-metoxipiridin-5-ilo - 236-237 17 Cl ch3 N(CH3)2 2-metilpiridin-5-ilo - 214-216 18 Cl ch3 N(CH3)2 2-bromopiridin-5-ilo - 250-252 19 Cl ch3 N(CH3)2 quinolin-3-ilo - 271-272 20 Cl ch3 N(CH3)2 isoquinolin-4-ilo - 189-191 21 Cl ch3 N(CH3)2 6-metilpiridazin-3-ilo - 238-239 22 Cl ch3 N(CH3)2 pirimidin-5-ilo - 251-252 23 Cl ch3 N(CH3)2 pirimidin-2-ilo - 272-274 24 Cl ch3 N(CH3)2 pirazin-2-ilo - 231-232 25 Cl ch3 o piridin-3-ilo HC1 1:1 232-234 26 Cl ch3 ΓΛ N N-CH, w piridin-3-ilo HC1 1:1 267-268 27 Cl ch3 o piridin-4-ilo 236-237 28 Cl ch3 NH (CH3) piridin-4-ilo - 321-323 29 Cl ch3 nh2 piridin-4-ilo - 341-346 30 Cl ch3 N(CH3)2 4-metoxipiridin-2-ilo - 243-244 31 Cl ch3 \> piridin-4-ilo 307-308 32 Cl ch3 N (CH2CH3) 2 piridin-4-ilo - 217-218 33 Cl ch3 NCH3 (CH2CH3) piridin-4-ilo - 211-213 34 Cl ch3 o piridin-4-ilo 242-243 36 (continuação) N° de composto X RI NR2R3 Het Sal P.F.(C°) 35 Cl ch3 N(CH3)2 2-metilpiridin-4-ilo - 267-269 36 Cl ch3 o 2-metilpiridin-4-ilo 246-247 37 Cl ch3 N(CH3)2 l-oxidopiridin-4-ilo - 301-304 38 Cl ch3 N(CH3)2 2-metoxipiridin-4-ilo - 237-238
Os compostos da invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.
Os compostos da invenção apresentam, igualmente, caracteristicas de solubilidade na água que favorecem uma boa actividade in vivo.
Estudo da ligação [3H]Ro5-4864 aos receptores do tipo periférico das benzodiazepinas (locais p ou PBR)
Foi determinada a afinidade dos compostos da invenção para os locais p ou PBR (locais da ligação do tipo periférico às benzodiazepinas).
Os receptores dos locais p podem ser marcados selectivamente em membranas de rim de rato incubadas na presença de [3H]Ro5-4864. Os compostos da invenção foram objecto de um estudo in vitro em termos da sua afinidade para estes receptores. Os animais utilizados são ratos macho Sprague-Dawley (Iffa Credo) com 180 a 300 mg. Após decapitação, o rim é 37 removido e o tecido é homogeneizado a 4 °C, utilizando um homogeneizador Polytron™, durante 2 min, a 6/10 da velocidade máxima, em 35 volumes de tampão fosfato Na2HP04 50 mM, a um pH ajustado para 7,5 com NatbPO^ O homogeneizado membranar é filtrado através de gaze e diluida 10 vezes com tampão. O [3H]Ro5-4864 (Actividade especifica: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear), a uma concentração de 0,5 nM, é incubado na presença de 100 yL de homogeneizado membranar, num volume final de 1 mL de tampão, contendo o composto a ser testado.
Após uma incubação de 3 h a 0 °C, as membranas são recuperadas por filtração através de filtros Whatman GF/B™, são lavadas com 2 vezes 4,5 mL de tampão de incubação frio (0 °C). A quantidade de radioactividade retida pelo filtro é medida por cintigrafia liquida.
Para cada concentração do composto estudado, é determinada a percentagem de inibição da ligação do [3H]Ro5-4864 e, seguidamente, a concentração Cl5o, a concentração que inibe 50% da ligação especifica.
As CI50 dos compostos mais activos da invenção apresentam valores que vão de 1 nM a 200 nM.
Os compostos da invenção são, consequentemente, ligandos equivalentes aos receptores do tipo periférico das benzodiazepinas. 38
Estudo da actividade neurotrófica
Teste de sobrevivência dos motoneurónios, após secção do nervo facial em ratos com 4 dias de idade
Após lesão do nervo facial em ratos imaturos, os motoneurónios do núcleo facial sofrem uma morte neuronal por apoptose. A avaliação da sobrevivência neuronal é realizada utilizando métodos histológicos e contagem neuronal. Os ratos imaturos com 4 dias são anestesiados com pentobarbital (3 mg/kg por via i.p.). 0 nervo facial direito é libertado e seccionado, na sua saida do foramen estilomastóide. Após acordarem, os ratos jovens são devolvidos à sua mãe e são tratados, durante 7 dias, com uma ou duas administrações diárias, por via oral ou intraperitoneal, com doses que vão de 1 a 10 mg/kg.
Os animais são decapitados e os cérebros são congelados em isopentano a -40 °C, 7 dias após a lesão. O núcleo facial é cortado no criostato, em secções de 10 μιη, na sua totalidade. Os motoneurónios são corados com violeta de cresilo e contados utilizando o programa informático Histo™ (Biocom™) .
Neste modelo, os compostos da invenção aumentam a sobrevivência neuronal em, aproximadamente, 10 a 30%.
Os resultados dos ensaios mostram que os compostos mais activos da invenção favorecem a regeneração nervosa.
Os compostos da invenção podem, consequentemente, entrar na composição de um medicamento. 39
Estes podem ser utilizados para a preparação de medicamentos destinados à prevenção e/ou ao tratamento de neuropatias periféricas de diferentes tipos, como as neuropatias traumáticas ou isquémicas, neuropatias infecciosas, alcoólicas, medicamentosas ou genéticas, assim como afecções do motoneurónio, tais como as amiotrofias espinais e a esclerose lateral amiotrófica. Estes medicamentos irão, igualmente, encontrar uma aplicação no tratamento de doenças neurodegenerativas do sistema nervoso central, quer do tipo agudo, como os acidentes vasculares cerebrais e os traumatismos cranianos e medulares, quer do tipo crónico, como as doenças auto-imunitárias (esclerose múltipla), a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e qualquer outra doença para a qual esteja identificado que a administração de factores neurotróficos tenha um efeito terapêutico.
Os compostos da invenção podem ser, igualmente, utilizados para a preparação de medicamentos destinados à prevenção e/ou ao tratamento da ansiedade, da epilepsia e dos distúrbios do sono. De facto, os ligandos dos locais p ou PBR estimulam a produção de neurosteróides, tais como, a pregnenolona, a desidroepiandrosterona e a 3-alfa-hidroxi-5-alfapregnan-20-ona, favorecendo a transferência do colesterol do exterior para o interior da membrana mitocondrial. Estes neurosteróides modulam a actividade do complexo macromolecular GABAA-canal de cloreto e, deste modo, pode produzir actividades ansioliticas, anticonvulsivas e sedativas (D. Bitran et ai., Psychopharmacology 2000, 151, 64-71; S. Okuyama et al., Life Sei., 1999, 64 (16), 1455-1464; L.D. McCauley et al., Eur. J Pharmacol., 1995, 276, 145-153; S.K. Kulkarni et al., Drugs of Today, 1995, 31, 433-4558). 40
Os compostos da invenção podem ser, igualmente, utilizados nos tratamentos da insuficiência renal aguda ou crónica, da glomerulonefrite, da nefropatia diabética, da isquemia e da insuficiência cardiaca, do enfarte do miocárdio, da isquemia dos membros inferiores, do vasospasmo coronário, da angina de peito, das patologias associadas com as válvulas cardíacas, das doenças inflamatórias cardíacas, dos efeitos secundários devidos a medicamentos cardiotóxicos ou em consequência de uma cirurgia cardíaca, da aterosclerose e das suas complicações tromboembólicas, da restenose, das rejeições de enxertos, das patologias ligadas a uma proliferação ou a uma migração incorrecta das células musculares lisas.
Para além disso, dados recentes da literatura indicam que o receptor do tipo periférico das benzodiazepinas poderá desempenhar um papel fundamental na regulação da proliferação celular e dos processos de cancerização. De uma forma geral, e em comparação com tecidos normais, é observada uma densidade aumentada de receptores do tipo periférico das benzodiazepinas, em diferentes tipos de tumores e cancros.
Nos astrocitomas humanos, o nível de expressão do receptor do tipo periférico das benzodiazepinas está correlacionado com o grau de malignidade do tumor, o índice de proliferação e a sobrevivência dos doentes. Nos tumores cerebrais humanos, o aumento do número de receptores do tipo periférico das benzodiazepinas é utilizado como uma indicação diagnóstica em imagiologia médica e como alvo terapêutico para conjugados formados por um ligando do receptor do tipo periférico das benzodiazepinas e por um fármaco citostático. É, igualmente, observada uma densidade elevada de receptores do tipo periférico das benzodiazepinas, em carcinomas ováricos e nos cancros da 41 mama. No que se refere a estes últimos, foi demonstrado que o nível de expressão dos receptores do tipo periférico das benzodiazepinas está ligado ao potencial agressivo do tumor; além disso, a presença de um agonista do receptor do tipo periférico das benzodiazepinas estimula o crescimento de uma linha do cancro mamário. 0 conjunto destes resultados, que sugere uma função desfavorável do receptor do tipo periférico das benzodiazepinas nos processos de cancerização, constitui uma base pertinente para a pesquisa de ligandos sintéticos, específicos do receptor do tipo periférico das benzodiazepinas, capazes de bloquear os seus efeitos.
Os compostos podem ser, consequentemente, utilizados para o tratamento de tumores e cancros.
Os receptores do tipo periférico das benzodiazepinas estão, igualmente, presentes ao nível da pele e, por essa razão, os compostos utilizáveis de acordo com a invenção podem ser utilizados para a profilaxia ou para o tratamento de stresses cutâneos.
Por stress cutâneo, são entendidas as várias situações que podem provocar danos, em particular, ao nível da epiderme, qualquer que seja o agente que provoca este stress. Este agente pode ser interno e/ou externo ao organismo, como um agente químico ou radicalar, ou externo, como uma radiação ultravioleta.
Deste modo, os compostos utilizáveis, de acordo com a invenção, são destinados a prevenir e lutar contra as irritações 42 cutâneas, as crostas, os eritemas, as sensações disestésicas, as sensações de aquecimento, os pruridos da pele e/ou das mucosas, o envelhecimento e podem ser, também, utilizados nos distúrbios cutâneos tais como, por exemplo, a psoriase, as doenças pruriginosas, o herpes, as fotodermatoses, as dermatites atópicas, as dermatites de contacto, os líquenes, os prurigos, os pruridos, as picadas de insecto, nas fibroses e outros distúrbios da maturação dos colagénios, nos distúrbios imunológicos ou, ainda, em afecções dermatológicas como o eczema.
Os compostos da invenção podem ser, igualmente, utilizados para a prevenção e para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas, nomeadamente, a poliartrite reumatóide e das doenças inflamatórias pulmonares, em particular, a asma, a síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS, acute respiratory distress syndrome) e a doença pulmonar obstrutiva (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), a mucoviscidose, as doenças broncopulmonares, as pneumopatias, a fibrose pulmonar.
Deste modo, a invenção tem como objectivo, composições farmacêuticas contendo uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de fórmula geral (I) , sob a forma de base, de sal, de solvato ou de hidrato farmaceuticamente aceitáveis e em mistura, se necessário, com excipientes adequados.
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma de dosagem e o modo de administração pretendido.
As composições farmacêuticas da invenção podem, deste modo, ser destinadas à administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, 43 transdérmica, rectal, intraocular. As formas unitárias de administração podem ser, por exemplo, comprimidos, cápsulas de gelatina, grânulos, pós, soluções ou suspensões orais ou injectáveis, adesivos transdérmicos ("patch"), supositórios. Para administração tópica, podem ser considerados pomadas, loções e colirios.
As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,001 a 20 mg do principio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.
Para preparar comprimidos, são adicionados ao principio activo, micronizado ou não, um veiculo farmacêutico que pode ser composto por diluentes, tais como, por exemplo, a lactose, a celulose microcristalina, o amido e adjuvantes de formulação como ligantes, (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, etc.), agentes de fluidez como a silica, lubrificantes como o estearato de magnésio, o ácido esteárico, o tribe-henato de glicerol, o estearilfumarato de sódio. Podem ser, também, adicionados agentes molhantes ou tensioactivos, tais como o laurilsulfato de sódio.
As técnicas de realização podem consistir na compressão directa, na granulação seca, na granulação húmida ou na fusão a quente.
Os comprimidos podem ser nus, revestidos, por exemplo, por sacarose ou serem revestidos com diversos polímeros ou outros materiais adequados. Estes podem ser concebidos para permitir uma libertação rápida, retardada ou prolongada do ingrediente activo através de matrizes poliméricas ou de polímeros específicos, utilizados no revestimento. 44
Para preparar cápsulas de gelatina, o princípio activo é misturado com veículos farmacêuticos secos (mistura simples, granulação seca ou molhada ou fusão a quente), líquidos ou semi-sólidos.
As cápsulas de gelatina podem ser duras ou moles, revestidas com uma película ou não, de forma a terem uma actividade rápida, prolongada ou retardada (por exemplo, para uma forma entérica).
Uma composição sob a forma de xarope ou de elixir ou para a administração sob a forma de gotas, pode conter o princípio activo juntamente com um edulcorante, de um modo preferido, sem calorias, metilparabeno ou propilparabeno como antiséptico, um intensificador de sabor e um corante.
Os pós e os grânulos dispersíveis em água podem conter o princípio activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes ou agentes dispersantes, como a polivinilpirrolidona, tal como edulcorantes e agentes correctores do sabor.
Para a administração rectal, é feito recurso a supositórios preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.
Para uma administração parentérica, são utilizadas suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis injectáveis contendo agentes de dispersão e/ou molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo, o propilenoglicol ou o butilenoglicol. 45 0 princípio activo pode ser, igualmente, formulado sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes ou aditivos ou com uma matriz polimérica ou com uma ciclodextrina (adesivos transdérmicos, formas de libertação prolongada).
As composições tópicas de acordo com a invenção compreendem um meio compatível com a pele. Estas podem apresentar-se, nomeadamente, sob a forma de soluções aquosas, alcoólicas ou hidroalcoólicas, geis, emulsões de água em óleo ou de óleo em água, tendo o aspecto de um creme ou de um gel, microemulsões, aerossóis ou, ainda, sob a forma de dispersões vesiculares contendo lipídios iónicos e/ou não-iónicos. Estas formas galénicas são preparadas de acordo com os métodos normais dos domínios em questão.
Lisboa, 14 de Fevereiro de 2007 46

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula geral (I)
    Het (I) podendo existir sob a forma de base, de sal de adição de ácidos, de solvato ou de hidrato, na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo; e Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo o grupo 1 heteroaromático conter um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) .
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar um átomo de halogéneo; Ri representar um alquilo (C1-C4) ; R2 e R3 representarem cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(C1-C4) ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo; Het representar um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo conter um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) .
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X representar um átomo de halogéneo; Ri representar um alquilo (C1-C4) ; R2 e R3 representarem cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um metilo ou um etilo ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo; 2 Het representar um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo conter um ou mais átomos de bromo e/ou um ou mais grupos metilo, metoxilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por X representar um átomo de cloro; Ri representar um grupo metilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de entre os compostos seguintes: 7-fluoro-Ν,Ν, 5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il) -3,5-di-hidro-4 Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 1- [ [7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indol-1-il]carbonil]pirrolidina Ί-cloro-Ν,Ν, 5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il) - 3.5- di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida Ί-cloro-Ν,Ν,5-trimetil-4-oxo-3- (2-bromopiridin-5-il) - 3.5- di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida l-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(isoquinolin-4-il)-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 3 7-cloro-77 , 77,5-trimetil-4-oxo-3-(pirazin-2-il)-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indol-1-il]carbonil]piperidina 7-cloro-77 , 77,5-trimetil-4-oxo-3- (2-metilpiridin-4-il) - 3.5- di-hidro-4Jí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida 1-[[7-cloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indol-1-il]carbonilIpirrolidina 7-cloro-3- (2-metoxipiridin-4-il)-77 , 77,5-trimetil-4-oxo- 3.5- di-hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo este composto a 7-cl oro-77,77,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il) -3,5-di-hidro-4íí-piridazino [4,5-b] indole-l-carboxamida .
  7. 7. Processo de preparação de um composto de fórmula geral (I),
    Het 4 (I) na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C4) , R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo; e Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo o grupo heteroaromático conter um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , compreendendo a etapa que consiste em transformar o éster de fórmula geral (III)
    na qual 5 X, Ri e Het são tais como acima definidos, R" representa um grupo alquilo(C1-C4), numa amida de fórmula geral (I) acima, quer por acção de uma amina de fórmula geral HNR2R3, na qual R2 e R3 são tais como acima definidos quer por saponificação do éster de fórmula geral (III) em ácido, ligando, depois, o ácido obtido com uma amina de fórmula geral HNR2R3, na qual R2 e R3 são tais como acima definidos.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o éster de fórmula geral (III),
    na qual Ri, Het e R" são tais como definidos na reivindicação 7, ser preparado, fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) , 6 N I COOR' R« na qual X e Ri são tais como definidos na reivindicação 7, R' e R" representam, cada um independentemente um do outro, um grupo alquilo(C1-C4), com uma heteroaril-hidrazina num solvente polar, na presença de ácido, à temperatura de refluxo.
  9. Processo de preparação de um composto de fórmula geral (I)
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri R.2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo; e Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo o grupo heteroaromático conter um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) , compreendendo a etapa que consiste em realizar uma reacção de N-heteroarilação numa amida de fórmula geral (V) ,
    na qual X, Ri, R2 e R3 são tais como acima definidos.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a amida de fórmula geral (V) 8 (V)
    na qual X, reivindicação fórmula geral Ri, R2 e R3 são tais como definidos 9, ser preparada transformando o éster (IV) na de
    na qual X e Ri são tais como definidos na reivindicação 9 e R" representa um grupo alquilo (C1-C4) , quer por acção de uma amina de fórmula geral HNR2R3, na qual R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 9, quer por saponificação do éster de fórmula geral (IV) no ácido, ligando, depois, o ácido obtido com uma amina de fórmula geral HNR2R3, na qual R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 9.
  11. 11. Composto correspondente à fórmula geral (II) 9 (II)
    R1 na qual Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , R' e R" representa cada um, independentemente um do outro, um grupo alquilo(C1-C4) .
  12. 12. Composto correspondente à fórmula geral (III)
    na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 10 pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo o grupo heteroaromático conter um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , R" representa um grupo alquilo (C1-C4) .
  13. 13. Composto correspondente à fórmula geral abaixo OH
    na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , Het representa um grupo heteroaromático do tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, podendo o grupo heteroaromático conter um ou mais átomos de halogéneo e/ou um ou mais grupos alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) ,
  14. 14. Composto correspondente à fórmula geral (IV) 11 (IV) X OR
    R O na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , R" representa um grupo alquilo(C1-C4) .
  15. 15. Composto correspondente à fórmula geral abaixo OH X
    R O na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , 12
  16. 16. Composto correspondente à fórmula geral (V) nr2r3 X
    (V) o na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4) , R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou R2 e R3 formam, com o átomo de azoto que os contém, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 4-alquilpiperazinilo.
  17. 17. Medicamento caracterizado por consistir num composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
  18. 18. Composição farmacêutica caracterizada por conter, pelo menos, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sob a forma de base, de sal, de solvato ou de hidrato farmaceuticamente aceitáveis, eventualmente associado a um ou mais excipientes.
  19. 19. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de 13 um medicamento destinado a prevenir ou a tratar as neuropatias periféricas, as afecções do motoneurónio, as doenças neurodegenerativas do sistema nervoso central, a ansiedade, a epilepsia, os distúrbios do sono, a insuficiência renal aguda ou crónica, a glomerulonefrite, a nefropatia diabética, a isquemia e a insuficiência cardiacas, o enfarte do miocárdio, a isquemia dos membros inferiores, o vasospasmo coronário, a angina de peito, as patologias associadas com as válvulas cardiacas, as doenças cardiacas inflamatórias, os efeitos secundários devidos a medicamentos cardiotóxicos ou em consequência de uma cirurgia cardiaca, a aterosclerose e as suas complicações tromboembólicas, a restenose, as rejeições de enxertos, as patologias ligadas a uma proliferação ou a uma migração incorrecta das células musculares lisas, os tumores e cancros, o stress cutâneo, as doenças inflamatórias crónicas e as doenças inflamatórias pulmonares.
  20. 20 . Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 18, em que as neuropatias periféricas são seleccionadas de entre as neuropatias traumáticas ou isquémicas, as neuropatias infecciosas, alcoólicas, medicamentosas ou genéticas
  21. • 21. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 00 \—1 em que as afecções do motoneurónio são seleccionadas de entre as amiotrofias espinais e a esclerose lateral amiotrófica. Lisboa, 14 de Fevereiro de 2007 14
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