DE60216321T2

DE60216321T2 - 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazinoä4,5-büindol-1-karboxamid-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE60216321T2
Application number: DE60216321T
Authority: DE
Inventors: Philippe Burnier; Jacques Froissant; Benoit Marabout; Frank Marguet; Frederic Puech
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2022-11-21
Also published as: AU2002361325B2; IL161859A; EP1458721B1; WO2003055884A1; NO20042536L; KR100936565B1; TW200301120A; EP1458721A1; FR2833953A1; RS51103B; EA006251B1; ATE346069T1; ES2276978T3; US20050096321A1; CN100376579C; US20060241116A1; IS7259A; HK1065792A1; US7402682B2; PL371201A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft von 3-Heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid abgeleitete Verbindungen.
Es sind bereits von 3,5-Dihydropyridazino[4,5-b]indol abgeleitete Verbindungen, die in der Druckschrift WO-A-0044751 beschrieben werden und in-vitro-Affinität zu peripheren Benzodiazepinrezeptoren (p- oder PBR-Stellen) aufweisen. Es besteht nach wie vor Bedarf an der Auffindung und Entwicklung von Produkten mit guter in-vivo-Aktivität. Die Erfindung löst diese Aufgabe durch Bereitstellung von neuen Verbindungen, die in-vitro- und in-vivo-Affinität für periphere Benzodiazepinrezeptoren aufweisen.
Ein erster Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I). Ein anderer Gegenstand der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Ein anderer Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindungen, die insbesondere als Synthesezwischenprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können. Eine andere Aufgabe der Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere in Arzneimitteln oder in pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
worin
X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,
R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht,
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden und
Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, 1-Oxidopyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, wobei die heteroaromatische Gruppe ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung:

– steht eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe für eine lineare oder verzweigte gesättigte aliphatische Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert-Butylgruppen genannt;
– steht eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe für einen Sauerstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Alkylgruppe gemäß obiger Definition substituiert ist.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, für die
X für ein Halogenatom steht und/oder
R₁ für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und/oder
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Ethyl, stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden und/oder
Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, die ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere ein Bromatom, und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkylgruppen, insbesondere Methyl, oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy, tragen kann.
Verbindungen, für die X, R₁, R₂, R₃ und Het alle wie oben in den Untergruppen von bevorzugten Verbindungen definiert sind, sind besonders bevorzugt, und hiervon speziell die Verbindungen, für die X für ein Chloratom steht und R₁ für eine Methylgruppe steht.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

1: 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
2: 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
3: 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid-hydrochlorid (1:1)
4: 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
5: 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(chinolin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
6: 1-[[7-Fluor-5-methyl-3-(pyrimidin-2-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin
7: 4-Methyl-1-[[7-fluor-5-methyl-3-(pyridin-3-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid (1:1)
8: 1-[[7-Fluor-5-methyl-3-(pyridin-3-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin
9: 7-Fluor-N,5-dimethyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
10: 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
11: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
12: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid-hydrochlorid (1:1)
13: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
14: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid-hydrochlorid (1:1)
15: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(5-methylpyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
16: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
17: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methylpyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
18: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-brompyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
19: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(chinolin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
20: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(isochinolin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
21: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(6-methylpyridazin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
22: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
23: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyrimidin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
24: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyrazin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
25: 1-[[7-Chlor-5-methyl-3-(pyridin-3-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin-hydrochlorid (1:1)
26: 4-Methyl-1-[[7-chlor-5-methyl-3-(pyridin-3-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid (1:1)
27: 1-[[7-Chlor-5-methyl-3-(pyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin
28: 7-Chlor-N,5-dimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
29: 7-Chlor-5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
30: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(4-methoxypyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
31: 1-[[7-Chlor-5-methyl-3-(pyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]morpholin
32: 7-Chlor-N,N,-diethyl-5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
33: 7-Chlor-N-ethyl-N,5-dimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
34: 1-[[7-Chlor-5-methyl-3-(pyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperidin
35: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methylpyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
36: 1-[[7-Chlor-5-methyl-3-(2-methylpyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin
37: 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
38: 7-Chlor-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
39: 3-(2-Brompyridin-4-yl)-7-chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Basen-, Säureadditionssalz-, Solvat- oder Hydratform vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den nachstehend illustrierten Verfahren hergestellt werden.
Im gesamten Rest der Beschreibung handelt es sich bei den Zwischenverbindungen (II), (III), (IV) und (V) um die im nachstehenden Schema dargestellten Verbindungen.
Gemäß einem ersten Herstellungsweg behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin X und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen, in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure bei Rückflußtemperatur mit einem Heteroarylhydrazin, wobei man einen Ester der allgemeinen Formel (III), worin X, R₁, Het und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhält. Dieser Ester wird durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder durch Verseifung des Esters der allgemeinen Formel (III) zur Säure, zum Beispiel mit Lithiumhydroxid in einer Mischung aus Methanol, Wasser und einem Etherlösungsmittel, und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, nach dem Fachmann bekannten Methoden in das Amid der allgemeinen Formel (I) umgewandelt.
Gemäß einem zweiten Herstellungsweg behandelt man einen Diester der allgemeinen Formel (II) mit Hydrazin durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Toluol, in Gegenwart einer Säure, wobei man einen Ester der allgemeinen Formel (IV), worin X, R₁ und R'' die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhält.
Schema
Dieser Ester wird durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, zum Beispiel in Gegenwart eines Trialkylaluminiumderivats in einem Lösungsmittel wie Toluol in das Amid der allgemeinen Formel (V), worin X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgewandelt.
Schließlich führt man eine N-Heteroarylierungsreaktion durch Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Heteroarylhalogenids oder aber eines Heteroarylboronsäurederivats und eines Metallsalzes, wie eines Kupfersalzes, durch, was eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ergibt. Diese N-Heteroarylierungsreaktion kann auch an der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt werden, wobei man einen Ester der allgemeinen Formel (III) erhält. Dieser Ester wird schließlich durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, zum Beispiel in einer Mischung von Lösungsmitteln, wie insbesondere Dichlormethan und Methanol, in das Amid der allgemeinen Formel (I) umgewandelt. Die Amide der allgemeinen Formeln (V) und (I) sind auch durch Verseifung der Ester der allgemeinen Formeln (IV) bzw. (III) zu den Säuren und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Säuren mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR₂R₃ gemäß obiger Definition gemäß dem Fachmann bekannten Methoden erhältlich.
Die Boronsäurederivate mit einer heteroaromatischen Gruppe sind im Handel erhältlich oder in Analogie zu den literaturbekannten Methoden zugänglich (Synth. Commun. 1996, 26, 3543, und Li et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4570).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), für die X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen und für die Het für eine heteroaromatische Gruppe vom 1- Oxidopyridinyl-Typ steht, können durch Oxidation des äquivalenten Derivats, für das Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-Typ steht, mit Hilfe eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), für die X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen und für die Het für eine heteroaromatische Gruppe vom 2-Halogenpyridinyl-Typ steht, können durch Halogenierung des äquivalenten Derivats, für das Het für eine heteroaromatische Gruppe vom 1-Oxidopyridinyl-Typ steht, zum Beispiel mit Hilfe eines Phosphortrihalogenids, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), für die X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen und für die Het für eine heteroaromatische Gruppe vom 2-Alkoxypyridinyl-Typ steht, können durch Substitution des äquivalenten Derivats, für das Het für eine heteroaromatische Gruppe vom 2-Halogenpyridinyl-Typ steht, zum Beispiel mit Hilfe eines Natriumalkoholats, hergestellt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) wird in dem Fall, daß X für ein Chloratom steht, in der WO-A-0044751 beschrieben. In dem Fall, daß X für ein Fluoratom steht, wird man in Analogie zu dieser Herstellungsmethode verfahren.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und
R' und R'' jeweils unabhängig voneinander für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen,
die als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,
R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht,
Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, 1-Oxidopyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht,
wobei die heteroaromatische Gruppe ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann, und
R'' für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht,
die als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin
X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,
R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und
R'' für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht,
die als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
worin
X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,
R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und
R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden,
die als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden können.
Andere Verbindungen sind neu und können als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Hierbei handelt es sich um die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (III) und (IV), in denen R'' nicht mehr für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe, sondern für ein Wasserstoffatom steht.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen Verbindungen.
Beispiel 1 (Verbindung 1)
7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
1.1. Kalium-2-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1-methoxy-carbonylethenolat
47 g (0,419 mol) Kalium-t-butylat werden in 900 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf etwa –5°C werden 90 ml Methanol zugegeben. Danach werden 61,2 g (0,419 mol) Oxalsäurediethylester eingetragen. Dann wird bei niedriger Temperatur eine Lösung von 54 g (0,348 mol) 4-Fluor-2-nitrotoluol in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft und noch 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Lösung filtriert und der erhaltene Feststoff mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 78 g Kalium-2-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1-methoxycarbonylethenolat mit 10 bis 20% Kalium-2-(4-fluor-2-nitrophenyl)-1-ethoxycarbonylethenolat in Form eines violetten Feststoffs erhalten.
1.2. 6-Fluor-1H-indol-2-carbonsäuremethylester
Eine Mischung von 35 g des in Schritt 1.1. erhaltenen Kaliumsalzes in 500 ml Ethanol wird auf etwa 0°C abgekühlt. Dann werden 80 ml konzentrierte Salzsäure in kleinen Portionen zugegeben. Außerdem werden 35 g (627 mmol) Eisenpulver portionsweise zugegeben. Die Mischung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit einer Lösungsmittelmischung (Dichlormethan/Essigsäureethylester: 100/0 bis 70/30) gereinigt. Die Chromatographiefraktionen werden teilweise aufkonzentriert. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 18 g 6-Fluor-1H-indol-2-carbonsäuremethylester mit 10 bis 20% 6-Fluor-1H-indol-2-carbonsäureethylester in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
1.3. 6-Fluor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester
Eine Suspension von 7,9 g (197 mmol) 60%igem Natriumhydrid und 36,1 g (176 mmol) 6-Fluor-1H-indol-2-carbonsäuremethylester (in Schritt 1.2. erhalten) in 250 ml N,N-Dimethylformamid wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 12 ml (193 mmol) Iodmethan in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die obige Reaktionsmischung wird in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Nach Zusatz von Dichlormethan wird die wäßrige Phase mit Salzsäure (1 M) neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit einer Lösungsmittelmischung (Cyclohexan/Dichlormethan: 50/50, dann Dichlormethan/Essigsäureethylester: 100/0 bis 70/30) gereinigt. Es werden 37,2 g (170 mmol) 6-Fluor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester mit 10 bis 20% 6-Fluor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester in Form einer weißen Verbindung isoliert.
1.4. 6-Fluor-2-(methoxycarbonyl)-1-methyl-α-oxo-1H-indol-3-essigsäureethylester
Eine Lösung von 6,7 ml (60 mmol) Chloroxoessigsäureethylester in 220 ml 1,2-Dichlorethan wird auf 0°C abgekühlt und in kleinen Portionen mit 6,6 ml (60 mmol) Titantetrachlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei 0°C gerührt und dann mit 10 g (47 mmol) 6-Fluor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester (in Schritt 1.3. erhalten) versetzt. Dann wird noch 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach die Mischung in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit einer Lösungsmittelmischung (Cyclohexan/Dichlormethan: 50/50, dann Dichlormethan/Essigsäureethylester: 100/0 bis 90/10) gereinigt. Der Feststoff wird aus einer Mischung aus Dichlormethan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Es werden 12,1 g 6-Fluor-2-(methoxycarbonyl)-1-methyl-α-oxo-1H-indol-3-essigsäureethylester mit 10 bis 20% 6-Fluor-2-(ethoxycarbonyl)-1-methyl-α-oxo-1H-indol-3-essigsäureethylester in Form eines gelblichen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 88-91°C.
1.5. 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 0,40 g (1,36 mmol) 6-Fluor-2-(methoxycarbonyl)-1-methyl-α-oxo-1H-indol-3-essigsäureethylester (in Schritt 1.4. erhalten), 30 ml absolutem Ethanol, einigen Tropfen Eisessig und 0,60 g (5,5 mmol) 2-Pyridinylhydrazin wird 17 h zum Rückfluß gebracht. Nach Abkühlen der Mischung wird ein unlösliches Material abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit einer Lösungsmittelmischung (Dichlormethan/Essigsäureethylester: 100/0 bis 0/100, dann Essigsäureethylester/Methanol 100/0 bis 90/10) gereinigt. Es wird eine Verbindung (0,20 g; 0,55 mmol) in Form eines gelben Feststoffs isoliert.
1.6. 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
Eine Lösung von Dimethylamin-hydrochlorid (0,50 g; 6 mmol) in 50 ml Toluol wird unter Argon auf 0°C abgekühlt und dann in kleinen Portionen mit 4 ml (8 mmol) einer Lösung von Trimethylaluminium (2 M in Toluol) versetzt. Dann wird noch 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird der in Schritt 1.5. erhaltene 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester in fester Form (0,38 g; 1,0 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 5 h auf 110°C erhitzt. Danach wird die Lösung auf etwa 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt. Dann werden Dichlormethan und dann 30%iges Natriumhydroxid zugegeben, bis die Aluminiumderivate in Lösung gehen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit einer Lösungsmittelmischung (Dichlormethan/Essigsäureethylester: 90/10 bis 0/100, dann Essigsäureethylester/Methanol 100/0 bis 90/10) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus einer Mischung aus Dichlormethan und Essigsäureethylester umkristallisiert. Es werden 0,070 g (6,5 mmol) Verbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 199–200°C.
Beispiel 2 (Verbindung 12)
7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamidhydrochlorid (1:1)
2.1. 7-Chlor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 4,38 g (13,5 mmol) 6-Chlor-2-(ethoxycarbonyl)-1-methyl-α-oxo-1H-indol-3-essigsäureethylester (in WO-A-044751 beschrieben), 65 ml Eisessig und 2,7 ml (55,7 mmol) Hydrazinmonohydrat wird 3 h zum Rückfluß gebracht. Nach Abkühlen der Mischung wird ein unlösliches Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,58 g (11,7 mmol) Verbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 302–303°C.
2.2. 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
2,45 g (30 mmol) Dimethylamin-hydrochlorid werden unter Argon in 30 ml Toluol eingetragen. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und in kleinen Portionen mit 15 ml (30 mmol) einer Lösung von Trimethylaluminium (2 M in Toluol) versetzt. Dann wird noch 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. 30 ml (20,1 mmol) der oben hergestellten Lösung werden zu einer Suspension von 2 g (6,5 mmol) 7-Chlor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester (in Schritt 2.1. erhalten) in 60 ml Toluol gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung 3 h auf 100°C erhitzt, wonach die Lösung auf 0°C abgekühlt und in eine Mischung aus wäßriger Salzsäurelösung (1 M) und Eis gegossen wird. Dann wird die Reaktionsmischung mit Natronlauge (1 M) basisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird eine Verbindung (1,99 g; 6,5 mmol) in Form eines hellbeigefarbenen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: > 300°C.
2.3. 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamidhydrochlorid
0,4 g in Schritt 2.2. erhaltenes 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid (1,3 mmol) werden in 35 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre mit 0,21 ml (2,6 mmol) Pyridin, 0,36 ml (2,6 mmol) Triethylamin, 340 mg Molsieb, 0,47 g (2,6 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0,42 g (2,6 mmol) 2-(Pyridin-3-yl)-1,3,2-dioxaborinan versetzt. Nach 24 h Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und 0,21 ml (2,6 mmol) Pyridin, 0,36 ml (2,6 mmol) Triethylamin, 340 mg Molsieb, 0,47 g (2,6 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0,42 g (2,6 mmol) 2-(Pyridin-3-yl)-1,3,2-dioxaborinan zu der Lösung gegeben. Es wird noch 24 h gerührt, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Eindampfungsrückstand mit Dichlormethan und Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Heptan/Essigsäureethylester: 10/90) gereinigt. Der erhaltene weiße Feststoff wird in Diethylether trituriert. Es werden 400 mg eines weißen Feststoffs isoliert. Das Hydrochlorid wird durch Lösen des oben isolierten Feststoffs in Ethanol und Zugabe einer Lösung von Salzsäure (5 N) in Propan-2-ol gebildet. Nach Umkristallisation aus Propan-2-ol wird eine Verbindung (0,35 g; 0,84 mmol) in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 228–230°C.
Beispiel 3 (Verbindung 4)
7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
3.1. 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester
Eine Lösung von 7,80 g (26,6 mmol) 6-Fluor-2-(methoxycarbonyl)-1-methyl-α-oxo-1H-indol-3-essigsäureethylester (in Schritt 1.4. von Beispiel 1 erhalten), 200 ml Eisessig und 5 ml (103 mmol) Hydrazinmonohydrat wird 20 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird ein unlösliches Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 5,60 g (19,3 mmol) Verbindung in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 314–315°C.
3.2. 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
Eine Lösung von 2,50 g (30,6 mmol) Dimethylaminhydrochlorid in 150 ml Toluol wird unter Argon auf 0°C abgekühlt und dann in kleinen Portionen mit 18 ml (36 mmol) einer Lösung von Trimethylaluminium (2 M in Toluol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur werden 2,6 g (9 mmol) 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester in fester Form (in Schritt 3.1 erhalten) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 h auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf etwa 0°C werden Wasser und dann 1 M Salzsäure zugetropft, bis sich ein pH-Wert zwischen 1 und 2 ergibt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Gegenwart von Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird eine Verbindung (1,10 g, 3,8 mmol) in Form eines weißen Feststoffs isoliert. Schmelzpunkt: > 300°C.
3.3. 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
Eine Lösung von 0,3 g (1,04 mmol) 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid (in Schritt 3.2. erhalten), 0,120 g (0,63 mmol) Kupfer(I)-iodid, 0,20 g (1,45 mmol) Kaliumcarbonat und 0,60 g (3,19 mmol) 3-Brom-6-methoxypyridin in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird 20 h auf 150°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung abegekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Dann werden Dichlormethan, Wasser und Natriumhydroxidlösung (1 M) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester: 100/0 bis 0/100, dann Essigsäureethylester/Methanol: 95/5) gereinigt. Der erhaltene weiße Feststoff wird aus einer Mischung aus Dichlormethan und Essigsäureethylester umkristallisiert und mit Diethylether gewaschen. Es wird ein weißer Feststoff (0,26 g; 0,66 mmol) isoliert.
Schmelzpunkt: 225–226°C.
Beispiel 4 (Verbindung 9)
7-Fluor-N,5-dimethyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
4.1. 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester
In Schritt 3.1 von Beispiel 3 erhaltenes 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester (0,9 g; 3,11 mmol) wird in 60 ml N-Methylpyrrolidon gelöst. Dann werden bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre 0,50 ml (6,2 mmol) Pyridin, 0,8 ml (5,7 mmol) Triethylamin, 4 g Molsieb, 1,0 g (5,5 mmol) Kuqpfer(II)-acetat und 0,90 g (5,5 mmol) 2-(3-Pyridinyl)-1,3,2-dioxaborinan eingetragen. Nach 24 h Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Dann werden Dichlormethan, Wasser und Natriumhydroxid (1 M) zugegeben. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester: 100/0 bis 0/100, Essigsäureethylester/Methanol: 100/0 bis 90/10) gereinigt. Es wird ein weißer Feststoff (0,57 g) isoliert.
Schmelzpunkt: 214–215°C.
4.2. 7-Fluor-N,5-dimethyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
In eine Lösung von 0,28 g (0,76 mmol) 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester (in Schritt 4.1. erhalten) in 30 ml Dichlormethan und 70 ml Methanol wird ein Strom von gasförmigem Methylamin eingeleitet. Dann wird noch 4 h gerührt, wonach die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol: 100/0 bis 90/10) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus einer Mischung aus Dichlormethan und Essigsäureethylester umkristalliiert. Es wird ein weißer Feststoff (0,22 g) isoliert.
Schmelzpunkt: 270–272°C.
Beispiel 5 (Verbindung 6)
1-[[7-Fluor-5-methyl-3-(pyrimidin-2-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin
5.1. 1-[[7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin
12 ml (24 mmol) einer Lösung von Trimethylaluminium (2 M in Toluol) in 100 ml Toluol werden unter Argon auf 0°C abgekühlt und dann in kleinen Portionen mit 2 ml (24 mmol) Pyrrolidin versetzt. Dann wird noch 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach 2,0 g (6,9 mmol) 7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester (in Schritt 3.1 von Beispiel 3 erhalten) in fester Form zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 18 h auf 110°C erhitzt. Dann wird die Lösung auf 0°C abgekühlt. Danach werden Wasser und dann Salzsäurelösung (1 M) zugetropft, bis sich ein pH-Wert zwischen 1 und 2 ergibt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Gegenwart von Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird eine Verbindung (1,50 g; 4,6 mmol) in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: > 300°C.
5.2. 1-[[7-Fluor-5-methyl-3-(pyrimidin-2-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin
Eine Lösung von 0,24 g (0,73 mmol) 1-[[7-Fluor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin (in Schritt 5.1. erhalten), 0,120 g (0,63 mmol) Kupfer(I)-iodid, 0,15 g (1,09 mmol) Kaliumcarbonat und 0,30 g (1,89 mmol) 2-Brompyrimidin in 40 ml N,N-Dimethylformamid wird 6 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Dann werden Dichlormethan, Wasser und konzentrierte Natronlauge zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, über Celite^® filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester: 80/20 bis 0/100, Essigsäureethylester/Methanol: 100/0 bis 90/10) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus einer Mischung aus Dichlormethan und Essigsäureethylester umkristallisiert und mit Diethylether gewaschen. Es wird ein weißer Feststoff (0,04 g; 0,10 mmol) isoliert.
Schmelzpunkt: 238–239°C.
Beispiel 6 (Verbindung 26)
4-Methyl-1-[[7-chlor-5-methyl-3-(pyridin-3-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid (1:1)
6.1. 4-Methyl-1-[[7-chlor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperazin
Eine Lösung von 4-Methylpiperazin (1,1 ml; 10 mmol) in 10 ml Toluol wird unter Argon auf 0°C abgekühlt und dann in kleinen Portionen mit 5 ml (10 mmol) einer Lösung von Triethylaluminium (2 M in Toluol) versetzt. Dann wird noch 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach 1,0 g (3,27 mmol) 7-Chlor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carbonsäureethylester (in Schritt 2.1. von Beispiel 2 erhalten) in 30 ml Toluol zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 2 h auf 110°C erhitzt. Dann wird die Lösung wieder auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Wasser und dann konzentrierter Natronlauge versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Gegenwart von Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird eine Verbindung (0,89 g) in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
6.2. 4-Methyl-1-[[7-chlor-5-methyl-3-(pyridin-3-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperazin-hydrochlorid (1:1)
Das in Schritt 6.1, erhaltene 4-Methyl-1-[[7-chlor-5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperazin (0,75 g; 2,1 mmol) wird in 60 ml N-Methylpyrrolidin gelöst. Dann werden bei Umgebungstemperatur unter Argon 0,39 ml (4,8 mmol) Pyridin, 0,67 ml (4,8 mmol) Triethylamin, 2,0 g Molsieb, 0,87 g (4,8 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0,78 g (4,8 mmol) 2-(Pyridin-3-yl)-1,3,2-dioxaborinan eingetragen. Nach 24 h Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und 0,39 ml (4,8 mmol) Pyridin, 0,67 ml (4,8 mmol) Triethylamin, 800 mg Molsieb, 0,87 g (4,8 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0, 78 g (4,8 mmol) 2-(Pyridin-3-yl)-1,3,2-dioxaborinan zu der Lösung gegeben. Nach weiteren 24 h Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Dann werden Dichlormethan und Wasser zugegeben. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Diisopropylether trituriert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol: 100/0 bis 90/10) gereinigt. Es wird ein cremefarbener Feststoff (0,3 g) isoliert. Das Hydrochlorid wird durch Lösen des Feststoffs in Propan-2-ol und Zugabe von 7 ml einer Lösung von Salzsäure (0,1 N) in Propan-2-ol gebildet. Nach Umkristallisation aus Propan-2-ol wird eine Verbindung (0,23 g; 0,44 mmol) in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 267–268°C (Zersetzung).
Beispiel 7 (Verbindung 11)
7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
0,4 g in Schritt 2.2. von Beispiel 2 erhaltenes 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid (1,3 mmol) werden in 35 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre mit 0,2 ml (2,6 mmol) Pyridin, 0,36 ml (2,6 mmol) Triethylamin, 420 mg Molsieb, 0,48 g (2,6 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0,874 g (2,6 mmol) einer Mischung [1:1] aus Lithiumtripropoxypyridin-2-ylboronat und Propanol versetzt. Nach 24 h Umsetzung werden 0,2 ml (2,6 mmol) Pyridin, 0,36 ml (2,6 mmol) Triethylamin, 420 mg Molsieb, 0,48 g (2,6 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0,874 g (2,6 mmol) einer Mischung [1:1] aus Lithiumtripropoxypyridin-2-ylboronat und Propanol zu der Lösung gegeben. Nach weiteren 24 h Rühren wird das Lösungsmittel abgedampft, wonach Dichlormethan und Wasser zugegeben werden. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol: 100/0 bis 95/5) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert. Es wird ein hellbeigefarbener Feststoff (0,95 g) isoliert.
Schmelzpunkt: 210–211°C.
Beispiel 8 (Verbindung 14)
7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid-hydrochlorid (1:1)
0,4 g in Schritt 2.2. von Beispiel 2 erhaltenes 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid (1,3 mmol) werden in 35 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre mit 0,2 ml (2,6 mmol) Pyridin, 0,4 ml (2,7 mmol) Triethylamin, 300 mg Molsieb, 0,48 g (2,6 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0,32 g (2,6 mmol) Pyridin-4-ylboronsäure versetzt. Nach 24 h Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und 0,2 ml (2,6 mmol) Pyridin, 0,4 ml (2,7 mmol) Triethylamin, 300 mg Molsieb, 0,48 g (2,6 mmol) Kupfer(II)-acetat und 0,32 g (2,6 mmol) Pyridin-4-ylboronsäure zu der Lösung gegeben. Nach weiteren 24 h Rühren werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Eindampfungsrückstand mit Dichlormethan und Wasser versetzt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester: 10/90, dann Dichlormethan/Methanol: 95/5) gereinigt. Der erhaltene weiße Feststoff wird in Diethylether trituriert. Es werden 350 mg 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid (Verbindung 13) in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 276–278°C.
Das Hydrochlorid wird durch Lösen des oben isolierten Feststoffs in Ethanol und Zugabe einer Lösung von Salzsäure (5 N) in Propan-2-ol gebildet. Nach Umkristallisation aus Propan-2-ol wird eine Verbindung (0,30 g; 0,72 mmol) in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 263–265°C.
Beispiel 9 (Verbindung 37)
7-Chlor-N,N,5-trimethyl-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
0,35 g (0,92 mmol) in Beispiel 8 erhaltenes 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid werden in 30 ml Eisessig gelöst und langsam mit 3,5 g (36 mmol) einer Lösung von Wasserstoffperoxid (35%ig in Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 h auf 80°C erhitzt und dann wieder auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Danach werden Wasser und dann Natriumhydrogencarbonat zugegeben, bis sich ein pH-Wert von ungefähr 8 ergibt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol: 98/2 bis 80/20) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 100 mg Verbindung in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Schmelzpunkt: 301–304°C.
Beispiel 10 (Verbindung 38)
7-Chlor-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
10.1. 3-(2-Brompyridin-4-yl)-7-chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
0,34 g (0,85 mmol) in Beispiel 9 erhaltenes 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-3-(1-oxidopyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid werden unter Inertatmosphäre in 50 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 0,24 ml (1,7 mmol) Triethylamin wird die Mischung in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und in kleinen Portionen mit 0,49 g (1,7 mmol) Phosphoroxidbromid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, dann 2 h 30 unter Rückfluß erhitzt und schließlich wieder auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Danach wird sie auf zerstoßenes Eis gegossen. Dann werden Dichlormethan und Natronlauge (1 M) zugegeben, bis sich ein basischer pH-Wert ergibt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester: 80/20 bis 0/100) gereinigt. Es werden 180 mg weiter Feststoff isoliert. Diese Verbindung wird in diesem Zustand für den folgenden Schritt verwendet.
10.2. 7-Chlor-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid
120 mg (5,2 mmol) Natrium werden unter Inertatmosphäre zu 20 ml Methanol gegeben. Dann werden 180 mg (0,39 mmol) in Beispiel 10.1. erhaltenes 3-(2-Brompyridin-4-yl)-7-chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid und 20 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wird 14 h auf 80°C erhitzt, wieder auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigsäureethylester: 80/20 bis 0/100) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus einer Mischung aus Dichlormethan und Essigsäureethylester umkristallisiert und dann mit Diethylether gewaschen. Es werden 60 mg weißer Feststoff isoliert.
Schmelzpunkt: 237–238°C.
Die nachstehende Tabelle illustriert die chemischen Strukturen und physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. In der Spalte „Salz" dieser Tabelle steht „HCl" für ein Hydrochlorid und „–" für eine Verbindung in Basenform. Die Säure:Base-Molverhältnisse sind daneben angegeben.
Tabelle
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologischen Tests unterworfen worden, die ihren Vorteil als Substanzen mit therapeutischen Wirkungen belegt haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem wasserlöslich, was eine gute in-vivo-Aktivität begünstigt.
Studie der [³H]Ro5-4864-Bindung an periphere Benzodiazepinrezeptoren (p- oder PBR-Stellen)
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu p- oder PBR-Stellen (periphere Bindungsstellen für Benzodiazepine) wurde bestimmt.
Die p-Stellen-Rezeptoren können in Rattennierenmembranen, die in Gegenwart von (³H)Ro5-4864 inkubiert werden, selektiv markiert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bildeten den Gegenstand einer in-vitro-Studie in Bezug auf ihre Affinität zu diesen Rezeptoren. Bei den verwendeten Tieren handelte es sich um männliche Sprague-Dawley-Ratten (Iffa Credo) mit einem Gewicht von 180 bis 300 mg. Nach Enthauptung wird die Niere entnommen und das Gewebe auf einen Polytron^TM-Homogenisator 2 Min. bei 6/10 der Maximalgeschwindigkeit im 35fachen Volumen 50 mM Na₂HPO₄-Phophatpuffer bei einem mit NaH₂PO₄ auf 7,5 eingestellten pH-Wert homogenisiert. Das Membranhomogenat wird über Gaze filtriert und mit dem Puffer 10fach verdünnt. [³H]Ro5-4864 (spezifische Aktivität: 70–90 Ci/mmol; New England Nuclear) wird bei einer Konzentration von 0,5 nM in Gegenwart von 100 μl Membranhomogenat in einem Endvolumen von 1 ml Puffer mit der zu prüfenden Verbindung inkubiert. Nach 3 h Inkubation bei 0°C werden die Membranen auf mit zweimal 4,5 ml kaltem (0°C) Inkubationspuffer gewaschenen Whatman-GF/B^TM-Filtern zurückgewonnen. Die auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivitätsmenge wird durch Flüssigkeitsszintigraphie gemessen. Für jede Konzentration einer untersuchten Verbindung wird die prozentuale Inhibierung der Bindung von [³H]Ro5-4864 und dann die IC₅₀-Konzentration, welche 50% der spezifischen Bindung inhibiert, bestimmt. Die IC₅₀-Werte der wirkungsvollsten erfindungsgemäßen Verbindungen betragen 1 nM bis 200 nM.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich somit um Liganden mit Affinität zu peripheren Benzodiazepinrezeptoren.
Studie der neurotrophen Wirkung
Test des Überlebens von Motoneuronen nach Durchtrennung des Gesichtsnervs bei 4 Tage alten Ratten
Nach Läsion des Gesichtsnervs bei unreifen Ratten erleiden die Motoneuronen des Nucleus faciales Neuronentod durch Apoptose. Die Evaluierung des Überlebens von Neuronen erfolgt mit Hilfe von histologischen Methoden und Neuronenzählmethoden. 4 Tage alte unreife Ratten werden mit Pentobarbital (3 mg/kg i.p.) betäubt. Der rechte Gesichtsnerv wird freigelegt und am Ausgang des Foramen stylomastoideum durchtrennt. Nach dem Aufwachen werden die jungen Ratten ihrer Mutter zurückgegeben und über einen Zeitraum von 7 Tagen mit einer oder zwei Verabreichungen pro Tag auf oralem oder intraperitonealem Wege mit Dosen im Bereich von 1 bis 10 mg/kg behandelt. 7 Tage nach der Läsion werden die Tiere enthauptet und die Gehirne bei –40°C in Isopentan eingefroren. Der Nucleus facialis wird mit einem Cryostat vollständig in 10-μm-Schnitte zerlegt. Die Motoneuronen werden mit Kresylviolett angefärbt und mit Hilfe von Histo^TM-Software (Biocom^TM) gezählt.
Bei diesem Modell erhöhten die erfindungsgemäßen Verbindungen das Überleben der Neuronen um ungefähr 10 bis 30%.
Die Ergebnisse der Tests zeigen, daß die wirkungsvollsten erfindungsgemäßen Verbindungen die Nervenregeneration fördern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in die Zusammensetzung eines Arzneimittels Eingang finden.
Sie können zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prävention und/oder Behandlung von peripheren Neuropathien verschiedener Art, wie traumatischen oder ischämischen Neuropathien, infektiösen, alkoholischen, medikamentösen oder genetischen Neuropathien sowie Motoneuronenleiden, wie spinalen Amyotrophien und amyotropher Lateralsklerose, verwendet werden. Diese Arzneimittel werden auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, entweder vom akuten Typ, wie zerebrovaskulären Ereignissen und Schädel- und Knochenmarkstraumas, oder vom chronischen Typ, wie Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose), Alzheimer-Krankheit, Parkinsonscher Krankheit und jeder anderen Erkrankung, bei der angenommen wird, daß die Verabreichung von neurotrophen Faktoren eine therapeutische Wirkung hat, Anwendung finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prävention oder Behandlung von Angst, Epilepsie und Schlafstörungen verwendet werden. Liganden von p- oder PBR-Stellen stimulieren nämlich die Produktion von Neurosteroiden wie Pregnenolon, Dehydroepiandrosteron und 3-alpha-Hydroxy-5-alpha-pregnan-20-on, indem sie den Transfer von Cholesterin von der Außenseite zur Innenseite der Mitochondrienmembran fördern. Diese Neurosteroide modulieren die Aktivität des makromolekularen GRBA_A-Chloridkanal-Komplexes und rufen somit anxiolytische, antikonvulsive und sedative Wirkungen hervor (D. Bitran et al., Psychopharmacology, 2000, 151, 64–71; S. Okuyama et al., Life Sci., 1999, 64 (16), 1455–1464; L.D. McCauley et al., Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 145–153; S.K. Kulkarni et al., Drugs of Today, 1995, 31, 433–4558).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz, Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, Herzischämie und Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Ischämie der unteren Gliedmaßen, koronaren Vasospasmen, Angina pectoris, mit Herzklappen assoziierten Pathologien, entzündlichen Herzerkrankungen, Nebenwirkungen von kardiotoxischen Arzneimitteln oder nach Herzchirurgie, Arteriosklerose und deren thromboembolischen Komplikationen, Restenose, Transplantatabstoßungen oder mit Proliferation oder inkorrekter Migration von glatten Muskelzellen zusammenhängenden Beschwerden verwendet werden.
Des weiteren lassen neuere Literaturdaten darauf schließen, daß der periphere Benzodiazepinrezeptor möglicherweise eine fundamentale Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation und bei Kanzerisierungsprozessen spielt. Im allgemeinen und im Vergleich mit normalen Geweben wird bei verschiedenen Tumor- und Krebsarten eine erhöhte Dichte von peripheren Benzodiazepinrezeptoren beobachtet.
In humanen Astrozytomen korreliert das Expressionsniveau des peripheren Benzodiazepinrezeptors mit dem Malignitätsgrad des Tumors, dem Proliferationsindex und dem Überleben der Patienten. In humanen Hirntumoren wird der Anstieg der Zahl der peripheren Benzodiazepinrezeptoren als diagnostische Indikation bei der medizinischen Bilderzeugung und als therapeutisches Ziel für Konjugate aus einem Liganden des peripheren Benzodiazepinrezeptors und eines Zytostatikums verwendet. Auch bei Ovarialkarzinomen und Brustkrebs wird eine hohe Dichte von peripheren Benzodiazepinrezeptoren beobachtet. Bei Brustkrebs wurde gezeigt, daß das Expressionsniveau der peripheren Benzodiazepinrezeptoren mit dem Aggressionspotential des Tumors in Zusammenhang steht. Außerdem stimuliert die Gegenwart eines Agonisten des peripheren Benzodiazepinrezeptors das Wachstum einer Mammakarzinomlinie.
Die Gesamtheit dieser Ergebnisse, die eine schädliche Funktion des peripheren Benzodiazepinrezeptors bei Kanzerisierungsprozessen nahelegt, bildet eine stichhaltige Grundlage für die Suche nach synthetischen Liganden, die für den peripheren Benzodiazepinrezeptor spezifisch sind und dessen Wirkungen blockieren können.
Die Verbindungen können daher zur Behandlung von Tumoren und Krebsleiden verwendet werden.
Periphere Benzodiazepinrezeptoren liegen auch in der Haut vor, und in dieser Hinsicht können die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zur Prophylaxe oder Behandlung von Hautstreß verwendet werden. Mit Hautstreß sind die verschiedenen Situationen gemeint, die unabhängig von dem diesen Streß verursachenden Agens Schäden verursachen können, insbesondere in der Epidermis. Dieses Agens kann organismusintern und/oder -extern, wie ein chemisches oder radikalisches Agens, oder auch extern, wie ultraviolette Strahlung, sein. Somit sind die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zur Prävention und Bekämpfung von Hautreizungen, Flechten, Erythemen, dysästhetischen Empfindungen, Hitzeempfindungen, Pruritus der Haut und/oder der Schleimhäute und Alterung bestimmt und können auch bei Hautleiden, wie beispielsweise Psoriasis, pruriginösen Erkrankungen, Herpes, Photodermatosen, atopischen Dermatitiden, Kontaktdermatitiden, Lichen, Prurigos, Insektenstichen, bei Fibrosen und anderen Störungen der Kollagenreifung, immunologischen Erkrankungen oder auch bei dermatologischen Leiden, wie Ekzem, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Prävention und Behandlung von chronischen entzündlichen Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Polyarthritis, und entzündlichen Lungenerkrankungen, insbesondere Asthma, akutes Lungenversagen (ARDS, acute respiratory streß Syndrome) und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), Mukoviszidose, bronchopulmonale Erkrankungen, Pneumopathien und Lungenfibrose verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in pharmazeutisch unbedenklicher Basen-, Salz-, Solvat- oder Hydratform enthält, gegebenenfalls in Abmischung mit geeigneten Trägerstoffen. Die Trägerstoffe werden gemäß der pharmazeutischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus ausgewählt. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, rektalen oder intraokulären Verabreichung bestimmt. Bei den Dosierungseinheitsformen kann es sich beispielsweise um Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Pulver, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung, Injektionslösungen oder -suspensionen, Transdermalpflaster oder Suppositiorien handeln. Für die topische Verabreichung können Salben, Lotionen oder Augentropfen in Betracht gezogen werden.
Diese Einheitsformen werden so dosiert, daß je nach der galenischen Form eine tägliche Verabreichung von 0,001 bis 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht möglich ist.
Zur Herstellung von Tabletten wird dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff ein pharmazeutisches Vehikel zugesetzt, das sich aus Verdünnungsmitteln, wie zum Beispiel Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Stärke und Formulierungshilfsstoffen, wie Bindemitteln (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose usw.), Fließmitteln, wie Siliciumoxid, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerintribehenat und Natriumstearylfumarat, zusammensetzen kann. Es können auch Netzmittel oder Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, zugegeben werden. Als Herstellungsverfahren kommen die Direktverpressung, die Trockengranulierung, die Feuchtgranulierung oder die Warmverpressung in Betracht. Die Tabletten können unbeschichtet, dragiert, beispielsweise mit Saccharose, oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Stoffen überzogen sein. Durch Verwendung von Polymermatrizes oder speziellen Polymeren beim Überziehen können sie so ausgelegt werden, daß eine schnelle, verzögerte oder langanhaltende Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet ist.
Zur Herstellung von Gelatinekapseln wird der Wirkstoff mit trockenen pharmazeutischen Vehikeln (einfaches Mischen, Trocken- oder Feuchtgranulierung oder Warmverpressung) oder auch mit flüssigen oder halbfesten Vehikeln gemischt. Die Gelatinekapseln können hart oder weich und beschichtet oder unbeschichtet sein, so daß sich eine schnelle, langanhaltende oder verzögerte Aktivität (beispielsweise für eine magensaftresistente Form) ergibt.
Eine Zusammensetzung in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, einem Geschmacksstoff und einem Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver und Granulate können den Wirkstoff in Abmischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder mit Dispergiermitteln wie Polyvinylpyrrolidon sowie auch mit Süßungsmitteln und Mitteln zur Verbesserung des Geschmacks enthalten.
Zur rektalen Verabreichung wird auf Suppositorien zurückgegriffen, die mit Bindemitteln hergestellt werden, welche bei Rektaltemperatur schmelzen, so beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
Zur parenteralen Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile Injektionslösungen verwendet, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, wie beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
Der Wirkstoff kann auch, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, in Form von Mikrokapseln formuliert werden oder auch mit einer Polymermatrix oder einem Cyclodextrin formuliert werden (Transdermalpflaster, Formen mit langanhaltender Freisetzung).
Die erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzungen enthalten ein hautverträgliches Medium. Sie können insbesondere in Form von wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen, Gelen, creme- oder gelförmigen Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen, Mikroemulsionen, Aerosolen oder auch in Form von vesikulären Dispersionen, die ionische und/oder nichtionische Lipide enthalten, vorliegen. Diese galenischen Formen werden nach den auf den betreffenden Gebieten üblichen Methoden hergestellt.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I)
die in Basen-, Säureadditionssalz-, Solvat- oder Hydratform vorliegen kann, worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden und Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, 1-Oxidopyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, wobei die heteroaromatische Gruppe ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Halogenatom steht, R₁ für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden und Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyradinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, die ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Halogenatom steht, R₁ für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden und Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, die ein oder mehrere Bromatome und/oder eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen tragen kann.
Verbindung nach einem der Ansprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Chloratom steht und R₁ für eine Methylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Verbindungen: 7-Fluor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(chinolin-3-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid 1-[[7-Fluor-5-methyl-3-(pyridin-3-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-brompyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(isochinolin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(pyrazin-2-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid 1-[[7-Chlor-5-methyl-3-(pyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]piperidin 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methylpyridin-4-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid 1-[[7-Chlor-5-methyl-3-(2-methylpyridin-4-yl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pyrrolidin 7-Chlor-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 7-Chlor-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-(2-methoxypyridin-5-yl)-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-carboxamid handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden und Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, 1-Oxidopyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, wobei die heteroaromatische Gruppe ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann, bei dem man den Ester der allgemeinen Formel (III)
worin X, R₁ und Het die oben angegebene Bedeutung besitzen, R'' für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, entweder durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder durch Verseifung des Esters der allgemeinen Formel (III) zur Säure und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in das Amid der. obigen allgemeinen Formel (I) umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der allgemeinen Formel (III)
worin R₁, Het und R'' die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin X und R₁ die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen, mit einem Heteroarylhydrazin in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure bei Rückflußtemperatur herstellt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazinylgruppe bilden und Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, 1-Oxidopyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, wobei die heteroaromatische Gruppe ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann, bei dem man an einem Amid der allgemeinen Formel (V)
worin X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, eine N-Heteroarylierungsreaktion durchführt.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amid der allgemeinen Formel (V)
worin X, R₁, R₂ und R₃ die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen, durch Umwandlung des Esters der allgemeinen Formel (IV)
worin X und R₁ die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen und R'' für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, entweder durch Einwirkung eines Amins der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen, oder durch Verseifung des Esters der allgemeinen Formel (IV) zur Säure und nachfolgende Kupplung der erhaltenen Säure mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.
Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und R' und R'' jeweils unabhängig voneinander für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen.
Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht, Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, 1-Oxidopyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, wobei die heteroaromatische Gruppe ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann, und R'' für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht.
Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und Het für eine heteroaromatische Gruppe vom Pyridinyl-, 1-Oxidopyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyltyp steht, wobei die heteroaromatische Gruppe ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppen tragen kann.
Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und R'' für eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht.
Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht und R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht.
Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin X für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe steht und R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe stehen oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder 4-Alkylpiperazingruppe bilden.
Arzneistoff, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in pharmazeutisch unbedenklicher Basen-, Säureadditionssalz-, Solvat- oder Hydratform enthält, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägerstoffen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von peripheren Neuropathien, Motoneuronenleiden, neurodegenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, Angst, Epilepsie, Schlafstörungen, akuter oder chronischer Niereninsuffizienz, Glomerulonephritis, diabetischer Nephropathie, Herzischämie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Ischämie der unteren Extremitäten, koronarem Gefäßspasmus, Angina pectoris, mit Herzklappen assoziierten Pathologien, entzündlichen Herzerkrankungen, Nebenwirkungen von kardiotoxischen Arzneimitteln oder nach Herzchirurgie, Atherosklerose und deren thromboembolischen Komplikationen, Restenose, Transplantatabstoßungen, mit inkorrekter Proliferation oder Migration von glatten Muskelzellen verbundenen Zuständen, Tumoren und Krebs, Hautstreß, chronischen entzündlichen Erkrankungen und entzündlichen Lungenerkrankungen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 18, bei der die peripheren Neuropathien unter traumatischen oder ischämischen Neuropathien, infektiösen, alkoholischen, medikamentösen oder genetischen Neuropathien ausgewählt sind.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 18, bei der die Motoneuronenleiden unter spinalen Amyotrophien und amyotropher Lateralsklerose ausgewählt sind.