JP5277208B2 - 3−ヘテロアリール−3,5−ジヒドロ−4−オキソ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド誘導体、それらの製造、および治療におけるそれらの適用 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式(I)の化合物の製造方法も提供する。
本発明はさらに、特に、一般式(I)の化合物の合成中間体として用いられる化合物を提供する。
本発明は加えて、特に、医薬品または医薬組成物における一般式(I)の化合物の使用を提供する。
R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C4)アルキル基を表すか、またはR2およびR3はそれらを支持する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくは4−(C1−C4)−アルキルピペラジニル基を形成し、そして
Hetは、1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)アルキルおよび/または(C1−C4)アルコキシ基を有していてもよいキノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルタイプのヘテロ芳香族基を表す)
のものである。
式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、つまり1分子以上の水または溶媒との会合または結合の形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も同様に本発明の一部を構成する。
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
−(C1−C4)アルキル基は、1〜4の炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状の、飽和脂肪族基を表す。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル基が挙げられる;
−(C1−C4)アルコキシ基は、上記で定義されたようなアルキル基によって置換された、1〜4の炭素原子を含む酸素基を表す。
Xがハロゲン原子を表し;そして/または
R1が(C1−C4)アルキルを表し;そして/または
R2およびR3が、それぞれ互いに独立して、(C1−C4)アルキル基を表すか、またはR2およびR3がそれらを支持する窒素原子と共に、ピロリジニルもしくは4−(C1−C4)−アルキルピペラジニル基を形成する化合物である。
以下の記述を通して、中間体化合物(II)、(III)、(IV)および(V)は、以下のスキームで示されるものである。
第二の製造経路によれば、一般式(IV)の化合物を、トルエンのような溶媒中、触媒量の酸の存在下に、ヒドラジンと共に加熱処理して、一般式(V)のピリダジノインドールを得る。
最後に、一般式(V)のピリダジノインドールに対して、ヘテロアリールハライド、またはヘテロアリールボロン酸誘導体および銅塩のような金属塩の存在下に、N−アリール化反応を行って、一般式(I)の化合物とする。
R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、
R´およびR´´はそれぞれ互いに独立して、(C1−C4)アルキル基を表す)
の化合物も提供し、この化合物は一般式(I)の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、
R´は(C1−C4)アルキル基を表し、
R2およびR3はそれぞれ互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C4)アルキル基を表すか、またはR2およびR3はそれらを支持する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくは4−(C1−C4)アルキルピペラジニル基を形成する)
の化合物も提供し、この化合物は一般式(I)の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、
R2およびR3はそれぞれ互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C4)アルキル基を表すか、またはR2およびR3はそれらを支持する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくは4−(C1−C4)アルキルピペラジニル基を形成する)
の化合物も提供し、この化合物は一般式(I)の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
7−フルオロ−N,N,5−トリメチル−4−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド
1.1 メチル 6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートN,N−ジメチルホルムアミド(250ml)中の、水素化ナトリウム(石油エーテルで予め洗浄)(7.9g、197mmol)およびメチル 6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(エチル 6−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシレートを10〜20%含む)(36.1g、176mmol)の、60%懸濁液を、環境温度で2時間撹拌する。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中のヨードメタン(12ml、193mmol)を加え、混合物を環境温度で12時間撹拌する。
内容物を氷/水混合物中に注入する。
エチル 6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートを10〜20%含む、メチル 6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートの白色化合物(32.7g、170mmol)を単離する。
数回に分けて、メチル 3−クロロ−3−オキソ−プロパノエート(6.5ml、60mmol)を、1,2−ジクロロエタン(80ml)中の四塩化チタン(6.6ml、60mmol)の溶液に加える。混合物を環境温度で30分間撹拌する。工程1.1で得られた、メチル 6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート(エチル 6−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレートを10〜20%含む)(5g、24.1mmol)の溶液を加え、混合物を40℃で20時間撹拌する。混合物を氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、水洗し、水酸化ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/ジクロロメタン:90/10〜0/100、次いでジクロロメタン/酢酸エチル100/0〜50/50)により精製して、主に標題の化合物を含むペースト状の固体(13g)を得る。それを、そのまま以下の合成で用いる。
ガス状のジメチルアミンの流れを、トルエン(80ml)中の、工程1.2で得られたメチル 3−[6−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−3−オキソ−プロパノエート(13g、44.4mmol)と、4−(N,N−ジメチル)アミノピリジン(0.2g、1.63mmol)の混合物中に通す。丸底フラスコが付いたコンデンサーを素早く装填し、溶液を100℃で20時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、減圧下で濃縮する。
ジクロロメタン(200ml)、水および塩酸(1N)を加える。有機相を分離し、水洗し、水酸化ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/ジクロロメタン:50/50、次いでジクロロメタン/酢酸エチル100/0〜0/100)により精製する。黄色固体(4.6g、14mmol)を単離し、そのまま以下の合成に用いる。
無水エタノール(40ml)中の、工程1.3で得られたN,N−ジメチル−3−[6−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−3−オキソプロパンアミド(1.4g、4.1mmol)を、数滴の氷酢酸および2−ピリジルヒドラジン(1.4g、12.8mmol)と共に、22時間加熱還流する。
混合物を冷却し、減圧下に濃縮する。水およびジクロロメタン(200ml)を加える。水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH>10とする。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣を溶媒(ジクロロメタン/酢酸エチル:100/0〜0/100、次いで酢酸エチル/メタノール:100/0〜90/10)の混液中、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた物質を次いで、溶媒(ジクロロメタン/酢酸エチル:100/0〜0/100、次いで酢酸エチル/メタノール:100/0〜90/10)の混液中、中性アルミナカラムクロマトグラフィに付す。固体を得、ジエチルエーテルで洗浄する。
化合物(0.25g、0.66mmol)を、白色固体の形態で単離する。
融点:222〜223℃;M+H+:380。
7−クロロ−N,N,5−トリメチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド塩酸塩2.1 エチル 3−[6−クロロ−2−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−3−オキソプロパノエート
1,2−ジクロロエタン(70ml)中のエチル 3−クロロ−3−オキソプロパノエート(6.2ml、48.4mmol)の溶液を0℃に冷却する。四塩化チタン(5.3ml、48.3mmol)を少しずつ加え、混合物を0℃で30分間撹拌する。1,2−ジクロロエタン(35ml)中のメチル 6−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキシレート(4.3g、19.2mmol)の溶液を加え、混合物を環境温度で12時間撹拌する。それを氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル:90/10〜80/20)により精製する。黄色の固体を得、ヘプタン中、次いでジイソプロピルエーテル中で粉砕する。化合物(2.84g、8.4mmol)をクリーム色の固体の形態で得る。
トルエン(100ml)の中の、工程2.1で得られたエチル 3−[6−クロロ−2−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−3−オキソプロパノエート(15g、44.4mmol)および4−(N,N−ジメチル)アミノピリジン(0.2g、1.63mmol)の混合物中に、ガス状のジメチルアミンの流れを通す。丸底フラスコを備えたコンデンサーを直ちに装填し、溶液を100℃で、減圧下に20時間撹拌する。混合物を環境温度に冷却し、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶離液:シクロヘキサン/ジクロロメタン:50/50、次いでジクロロメタン/酢酸エチル:100/0〜0/100)に付す。
黄色の固体(3.8g)を得、ジクロロメタン/酢酸エチル混液から再結晶化する。
黄白色の固体(1.8g、5.3mmol)を単離する。
トルエン(150ml)中の、工程2.2で得られた3−[6−クロロ−2−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−N,N−ジメチル−3−オキソプロパンアミド(1.7g、5.2mmol)の溶液を、ヒドラジン一水和物(1.8ml、36.8mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下に、90℃で24時間加熱する。混合物を冷却し、不溶性の生成物をろ取し、水、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。化合物(1.70g、5.2mmol)を白色固体の形態で単離する。
融点:>300℃
工程2.3で得られた、7−クロロ−N,N,5−トリメチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド(0.2g、0.63mmol)を、N−メチルピルロリドン(15ml)に溶解する。環境温度で、アルゴン環境下に、ピリジン(0.11ml、1.4mmol)、トリエチルアミン(0.19ml、1.4mmol)、モレキュラーシーブ(1g)、酢酸第二銅(0.24g、1.3mmol)および2−(ピリジン−3−イル)−1,3,2−ジオキサボリナン(0.22g、1.4mmol)を導入する。24時間の反応後、不溶フラクションをろ去し、溶液をピリジン(0.11ml、1.4mmol)、トリエチルアミン(0.19ml、1.4mmol)、モレキュラーシーブ(1g)、酢酸第二銅(0.24g、1.3mmol)および2−(ピリジン−3−イル)−1,3,2−ジオキサボリナン(0.22g、1.4mmol)と混合する。反応混合物をさらに24時間撹拌する。
融点:255〜256℃
上記で単離された固体をメタノールとジクロロメタンの混液中に溶解し、プロパン−2−オール中の5N塩酸溶液を加えることによって、塩酸塩を形成する。エタノールから再結晶した後、化合物(0.09g、0.20mmol)を白色固体の形態で単離する。
融点:250〜252℃:M+H+:396
4−メチル−1−[2−[7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル]アセチ−1−イル]ピペラジン塩酸塩(1:1)
3.1 [3−(6−クロロ−2−メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−3−オキソプロピオン−1−イル]−4−メチルピペラジン
実施例2の工程2.1で得られたエチル 3−[6−クロロ−2−(メトキシカルボニル)−1−メチルー1H−インドール−3−イル]−3−オキソプロパノエート(2.84g、8.4mmol)のトルエン(160ml)溶液を、N−メチルピペラジン(3.7ml、34mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(110mg、0.9mmol)の存在下に、12時間加熱還流する。
混合物を環境温度に冷却する。ジクロロメタン(100ml)、水(80ml)および20%アンモニア水(10ml)を加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2回、100ml)で抽出し、有機相を合わせる。それを水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール:100/0〜90/10)により精製する。このようにして、黄色油状物(1.68g、4.3mmol)を得る。
工程3.1で得られえた、[3−[6−クロロ−2−(メトキシカルボニル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル]−3−オキソプロピオン−1−イル]−4−メチルピペラジン(1.68g、4.3mmol)のトルエン(80ml)溶液を、ヒドラジン一水和物(1.7ml、3,5mmol)および溶媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下に、90℃で24時間加熱する。混合物を冷却し、不溶フラクションをろ取し、水、次いでジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。化合物(1.43g、3.8mmol)を白色固体の形態で単離する。
融点:>300℃。
工程3.2で得られた4−メチル−1−[2−[7−クロロ−5−メチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−イル]アセト−1−イル]ピペラジン(0.45g、12mmol)をN−メチルピロリドン(30ml)に溶解する。環境温度でアルゴン環境下に、ピリジン(0.2ml、2.4mmol)、トリエチルアミン(0.34ml、2.4mmol)、モレキュラーシーブ(0.30g)、酢酸第二銅(0.44g、2.4mmol)および2−(ピリジン−3−イル)−1,3,2−ジオキサボリナン(0.39g、2.4mmol)を導入する。
融点:287℃(分解);M+H+:4,51
7−クロロ−N,N,5−トリメチル−4−オキソ−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド
実施例2の工程2.3で得られた、7−クロロ−N,N,5−トリメチル−4−オキソ−3,5−ジヒドロ−4H−ピリダジノ[4,5−b]インドール−1−アセトアミド(0.4g、125mmol)を、N−メチルピロリドン(45ml)に溶解する。環境温度でアルゴン環境下に、ピリジン(0.2ml、2.5mmol)、トリエチルアミン(0.35ml、2.5mmol)、モレキュラーシーブ(0.40g)、酢酸第二銅(0.45g、2.5mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,3,2−ジキサボロラン(0.80g、3.6mmol)を導入する。
融点:253〜255℃;M+H+:410
これらの表の「塩」の欄において、「HCl」は塩酸塩、「−」は塩基の形態にある化合物を示す。酸:塩基のモル比は相対して示される。略語「dec.」は、表示された温度で固体が分解状態にあることを表す。
本発明の化合物は、水における溶解特性も示し、そのことはインビボ作用の効果を促進する。
pサイト受容体は、[3H]Ro5−4864の存在下に培養される、ラットの腎臓膜において選択的にラベルされ得る。本発明の化合物は、それらの受容体との親和性に関するインビトロ研究の対象となった。
膜のホモジネートをガーゼを通してろ過し、緩衝液で10倍に希釈する。
0.5nMの濃度で、[3H]Ro5−4864(特定活性:70〜90Ci/mmol;New England Nuclear)を、試験化合物を含む緩衝液の1mlの最終容量中、100μlの膜ホモジネートの存在下に培養する。
研究された化合物の各濃度について、[3H]Ro5−4864の結合の抑制割合、次いでIC50濃度、特異結合の50%を抑制する濃度をそれぞれ測定する。本発明の最良の化合物のIC50値は、1nM〜200nMの範囲である。
本発明の化合物は、それゆえ、末梢ベンゾジアゼピン受容体に親和性をもつリガンドである。
生後4日のラットにおける顔面神経部分に続く運動ニューロンの生存試験
未熟なラットにおける顔面神経損傷の後、顔面神経核の運動ニューロンは、アポトーシスによる神経細胞の死を受ける。
神経細胞の生存は、歴史的かつ神経細胞計数方法によって評価される。
生後4日の未熟なラットを、ペントバルビタール(3mg/kg、i.p.)で麻酔する。右側顔面神経を、茎乳突の孔からの出口において露呈し、区分化する。覚醒後、幼いラットを母親のもとへ戻し、1〜10mg/kgの範囲の用量を、1日1または2回、経口または腹腔内投与で、7日間処置する。
この試験の結果は、本発明の化合物が神経再生を促進することを示す。
このようにして、もう一つの観点によれば、本発明は式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される酸との付加塩、または式(I)の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬を提供する。
ヒトの脳腫瘍において、末梢ベンゾジアゼピン受容体の数における増加は、医学イメージングにおける診断指標として、また末梢ベンゾジアゼピン受容体のリガンドおよび細胞増殖抑制剤から形成される結合のための治療目標として用いられている。高密度の末梢ベンゾジアゼピン受容体は、卵巣癌および乳癌においても観察される。後者に関しては、末梢ベンゾジアゼピン受容体の発現度合が、腫瘍の攻撃可能性に関連付けられ;さらに、末梢ベンゾジアゼピン受容体アゴニストの存在は、乳癌系統の生長を促す。癌化の過程における、末梢ベンゾジアゼピン受容体の有害な働きを示唆するこれらの結果は、全体として、その効力を阻止できる末梢ベンゾジアゼピン受容体に特異的な合成リガンドに関する調査のための関連基礎を構成する。
末梢ベンゾジアゼピン受容体は皮膚にも存在し、この点において、本発明により用いられ得る化合物は、皮膚ストレスの予防または治療のために用いられ得る。
皮膚ストレスは、このストレスを引き起こす物質に関係なく、特に表皮にダメージを引き起こし得る様々な症状を意味する。
かかる物質は、化学物質もしくはフリーラジカル物質のような体内および/または体外の物質、または紫外線のようなその他の体外物質であり得る。
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、特に関節リウマチの防止および治療のためにも用いられ得る。
該賦形剤は、熟練者に知られている通常の賦形剤のうちから、医薬の形態および所望の投与方法に従って選択される。
上記の単位形態は、医薬の形態によって、体重のkg当たり、1日投与量0.001〜20mgの有効成分となるように調剤される。
より多い、またはより少ない用量が適する特別な場合があり得る;そのような用量は、本発明の範囲外ではない。慣行によって、各患者にとって適当な用量は、投与方法、患者の体重および応答に従って、臨床医によって決定される。
Claims (12)
- 塩基、または酸との付加塩の形態にあるか、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、一般式(I)
R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、
R2およびR3はそれぞれ互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C4)アルキル基を表すか、またはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくは4−(C1−C4)−アルキルピペラジニル基を形成し、そして、
Hetは1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)アルキルおよび/または(C1−C4)アルコキシ基を有していてもよいキノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルから選択されるヘテロ芳香族基を表す)
の化合物。 - Xがハロゲン原子を表すことを特徴とする、請求項1による化合物。
- R1が(C1−C4)アルキルを表すことを特徴とする、請求項1または2による化合物。
- R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、(C1−C4)アルキル基を意味するか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルもしくは4−(C1−C4)−アルキルピペラジニル基を形成することを特徴とする、請求項1〜3のいずれかによる化合物。
- Xが塩素原子を表し、R1がメチル基を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれかによる化合物。
- 一般式(IV)
R´は(C1−C4)アルキル基を表す)
の化合物を、極性溶媒中で、酸の存在下にヘテロアリールヒドラジンと反応させることを特徴とする、一般式(I)
R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、
R2およびR3はそれぞれ互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C4)アルキル基を表すか、またはそれらを支持する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくは4−(C1−C4)−アルキルピペラジニル基を形成し、そしてHetは1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)アルキルおよび/または(C1−C4)アルコキシ基を有していてもよいキノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択されるヘテロ芳香族基を表す)の化合物の製造方法。 - 一般式(V)
の化合物に、ヘテロアリールハライド、またはその他のヘテロアリールボロン酸誘導体および金属塩の存在下に、N−ヘテロアリール化反応を行うことからなる工程を含む、一般式(I)
R1は水素原子または(C1−C4)アルキル基を表し、
R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C4)アルキル基を表すか、またはR2およびR3はそれらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくは4−(C1−C4)−アルキルピペラジニル基を形成し、そして
Hetは1以上のハロゲン原子および/または1以上の(C1−C4)アルキルおよび/または(C1−C4)アルコキシ基を有していてもよいピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択されるヘテロ芳香族基を表す)
の化合物の製造方法。
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