EA007219B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-АЦЕТАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-АЦЕТАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВ Download PDF

Info

Publication number
EA007219B1
EA007219B1 EA200401146A EA200401146A EA007219B1 EA 007219 B1 EA007219 B1 EA 007219B1 EA 200401146 A EA200401146 A EA 200401146A EA 200401146 A EA200401146 A EA 200401146A EA 007219 B1 EA007219 B1 EA 007219B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen atom
general formula
compound
Prior art date
Application number
EA200401146A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401146A1 (ru
Inventor
Жак Фруассан
Бенуа Марабу
Франк Марге
Фредерик Пек
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200401146A1 publication Critical patent/EA200401146A1/ru
Publication of EA007219B1 publication Critical patent/EA007219B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где X = H или галоген, R= H или (С-С)алкил, Rи Rнезависимо = H или группа (C-С)алкил, либо Rи Rобразуют вместе с атомом азота, несущим их, группу пирролидинил, пиперидинил, морфолино или 4-(С-С)алкилпиперазинил, и Het = гетероароматическая группа, представляющая собой группу пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, причем гетероароматическая группа возможно имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена и/или одну или несколько групп (С-С)алкил, (С-С)алкокси, в форме оснований, в виде солей присоединения кислоты, сольватов или гидратов; фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые выше соединения, способам их получения и их промежуточным продуктам синтеза.

Description

Данное изобретение относится к производным соединениям 3-гетероарил-3,5-дигидро-4-оксо-4Нпиридазино [4,5-Ь]индол-1 -ацетамида.
Уже известны производные соединения 3,5-дигидропиридазино[4,5-Ь]индола, описанные в документе ШО-А-0044384, которые обладают ίη νΐΐΓΟ сродством к периферическим бензодиазепиновым рецепторам (РВК или р-сайтам). Однако все еще существует необходимость в поиске и разработке продуктов, которые проявляют достаточную активность ίη νΐνο. Данное изобретение отвечает этой цели, так как предлагает новые соединения, которые проявляют сродство к периферическим бензодиазепиновым рецепторам ίη νίΐίο и ίη νΐνο.
Прежде всего, в данном изобретении предложены соединения общей формулы (I), приведенной ниже.
В данном изобретении также предложены способы получения соединений общей формулы (I).
Кроме того, в данном изобретении предложены соединения, которые, в частности, могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений общей формулы (I).
В данном изобретении дополнительно предложено применение соединений общей формулы (I), особенно в качестве лекарственных продуктов или в виде фармацевтических композиций.
Соединения по данному изобретению представляют собой соединения общей формулы (I)
X
в которой
X представляет собой атом водорода или галогена;
К1 представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил;
К2 и К3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил и
Не! представляет собой гетероароматическую группу типа пиридинила, хинолинила, изохинолинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, которая может содержать один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну группу (С1-С4)алкил и/или (С1-С4)алкокси.
Соединения по данному изобретению могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислоты. Такие соли присоединения составляют часть данного изобретения. Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, хотя соли других кислот, полезные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут также существовать в форме гидратов или сольватов; то есть в форме ассоциаций или соединений с одной или более чем одной молекулой воды либо с растворителем. Такие гидраты или сольваты также составляют часть данного изобретения.
В контексте настоящего изобретения атом галогена представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
группа (С1-С4)алкил представляет собой линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примера можно упомянуть группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил;
группа (С1-С4)алкокси представляет собой кислородный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который замещен алкильной группой, как она определена выше.
Среди соединений формулы (I), предложенных в данном изобретении, предпочтительными соединениями являются соединения, в которых
X представляет собой атом галогена; и/или
К1 представляет собой (С1-С4)алкил; и/или
К2 и К3 каждый независимо от другого представляют собой группу (С1-С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил; и/или
Не! представляет собой гетероароматическую группу типа пиридинила, которая может содержать один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну группу (С1-С4)алкил и/или (С1С4)алкокси.
Соединения, в которых X, К1, К2, К3 и Не! все являются такими, как определено выше в подгруппах предпочтительных соединений, являются особенно предпочтительными, и более конкретно среди них, соединения, в которых X представляет собой атом хлора, К1 представляет собой метильную группу.
Среди соединений формулы (I), предложенных в данном изобретении, в качестве примера, соединения по данному изобретению являются следующими:
- 1 007219
1. 7-фтор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид;
2. гидрохлорид 7-фтор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь]индол-1-ацетамида (1:1);
3: гидрохлорид 7-фтор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь]индол-1-ацетамида (1:1);
4: 7-хлор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид;
5: 7-хлор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ацетамид;
6: гидрохлорид 7-хлор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь]индол-1-ацетамида (1:1);
7: гидрохлорид 7-хлор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-4-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь]индол-1-ацетамида (1:1);
8: 7-хлор-Ы,Ы,5-триметил-4-оксо-3-(6-метилпиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид;
9: 7 -хлор-Ы,Ы-диэтил-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь]индол-1 ацетамид;
10: гидрохлорид 4-метил-1-[2-[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]ацет-1-ил]пиперазина (1:1);
11: 1-[2-[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-3-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ил]ацет-1-ил]пирролидин;
12: гидрохлорид 1-[2-[7-хлор-5-метил-3-(пиридин-4-ил)-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь] индол-1 -ил] ацет-1 -ил] пирролидина (1:1).
Соединения общей формулы (I) могут быть получены способами, которые проиллюстрированы ни же.
Во всей остальной части описания промежуточные соединения (II), (III), (IV) и (V) являются такими, как показано на схеме, приведенной ниже.
Схема
Соединение общей формулы (II), в которой X и В1 являются такими, как определено выше, а В'
- 2 007219 представляет собой группу (С1-С4)алкил, обрабатывают 3-хлор-3-оксопропаноатом общей формулы С1СОСН2СО2К, в которой К представляет собой группу (С1-С4)алкил, в растворителе, таком как дихлорэтан, при температуре окружающей среды в присутствии кислоты Льюиса, например тетрахлорида титана, с получением диэфира общей формулы (III). Кето-эфирную функциональную группу диэфира общей формулы (III) преобразуют в кетоамид с получением соединения общей формулы (IV) посредством воздействия амина общей формулы ΗΝΚ2Κ3, в которой К2 и К3 являются такими, как определено выше, в присутствии катализатора, такого как 4-(диметиламино)пиридин.
Согласно первому пути получения, соединение общей формулы (IV) обрабатывают гетероарилгидразином в полярном растворителе в присутствии кислоты с получением амида общей формулы (I).
Согласно второму пути получения, соединение общей формулы (IV) обрабатывают гидразином при нагревании в растворителе, таком как толуол, в присутствии каталитического количества кислоты с получением пиридазиноиндола общей формулы (V). В заключении проводят реакцию Ν-арилирования пиридазиноиндола общей формулы (V) в присутствии гетероарилгалогенида либо производного гетероарилбороновой кислоты и соли металла, такой как соль меди, что приводит к получению соединения общей формулы (I).
Реагенты, используемые выше, имеются в продаже или описаны в литературе, либо могут быть получены способами, которые описаны здесь или которые известны специалистам в данной области техники.
В частности, производные бороновой кислоты, несущие гетероароматическую группу, могут быть получены способами, аналогичными тем, которые известны в литературе (8упШ. Сошшип. 1996, 26, 3543 и №09803484).
Получение исходных соединений общей формулы (II) описано в документе №0-А-0044751 в случае, когда X представляет собой атом хлора. В случае, когда X представляет собой атом фтора, соединение общей формулы (II) получают аналогично, начиная с метил-6-фториндол-2-карбоксилата, который описан в литературе (I. Меб. СКеш. 2000, 43, 4701).
Кроме того, в данном изобретении предложены соединения общей формулы (III)
в которой
X представляет собой атом водорода или галогена;
К1 представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил;
К' и К каждый независимо от другого представляет собой группу (С1-С4)алкил, которые полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).
В данном изобретении дополнительно предложены соединения общей формулы (IV)
в которой
X представляет собой атом водорода или галогена;
К1 представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил;
К' представляет собой группу (С1-С4)алкил;
К2 и К3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил, которые полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).
Кроме того, в данном изобретении предложены соединения общей формулы (V)
- 3 007219
в которой
X представляет собой атом водорода или галогена, Κι представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, К2 и К3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил, которые полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).
Примеры, которые следуют далее, иллюстрируют получение некоторых соединений по данному изобретению. Эти примеры не ограничивают, а только иллюстрируют изобретение. Ряд соединений, приводимых в примерах, связан с теми соединениями, которые даны затем в таблице, иллюстрирующей химические структуры и физические свойства некоторых соединений по данному изобретению. Элементный микроанализ, а также ИК- и ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений.
Пример 1 (соединение 1).
7-фтор-К,Х,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид
1.1. Метил-6-фтор-1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилат
60%-ную суспензию 7,9 г (197 ммоль) гидрида натрия (предварительно промытого петролейным эфиром) и 36,1 г (176 ммоль) метил-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (содержащего от 10 до 20% этил-6фтор-1Н-индол-2-карбоксилата) в 250 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем добавляли 12 мл (193 ммоль) йодметана в 50 мл Ν,Νдиметилформамида и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч.
Содержимое выливали в смесь воды со льдом. Добавляли дихлорметан и водную фазу нейтрализовали соляной кислотой (1н.). Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем в смеси растворителей (циклогексан/дихлорметан: от 50/50 до 0/100, затем дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 70/30). Выделили 32,7 г (170 ммоль) белого соединения метил-6-фтор-1-метил-1 Н-индол-2-карбоксилата, содержащего от 10 до 20% этил-6-фтор-1-метил-1Ниндол-2-карбоксилата.
1.2. Метил-3-[6-фтор-2-(метоксикарбонил)-1 -метил-1 Н-индол-3-ил]-3-оксопропаноат
6,5 мл (60 ммоль) Метил-3-хлор-З-оксопропаноата добавляли порциями к раствору 6,6 мл (60 ммоль) тетрахлорида титана в 80 мл 1,2-дихлорэтана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляли раствор 5 г (24,1 ммоль) метил-6-фтор-1-метил-1Н-индол-2карбоксилата (содержащего от 10 до 20% этил-6-фтор-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилата), полученного на стадии 1.1., и смесь перемешивали при 40ОС в течение 20 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/дихлорметан: от 90/10 до 0/100, затем дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 50/50). Получили 13 г пастообразного твердого вещества, содержащего в основном соединение. Его использовали в таком виде на последующих стадиях синтеза.
1.3. Х,Х-Диметил-3-[6-фтор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-1 Н-индол-3-ил]-3-оксопропанамид
Струю газообразного диметиламина вводили в смесь 13 г (44,4 ммоль) метил-3-[6-фтор-2(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-3-оксопропаноата, полученного на стадии 1.2, и 0,2 г (1,63 ммоль) 4-(Х/Ы/-диметил)аминопиридина в 80 мл толуола. Сразу же устанавливали холодильник с баллонной колбой на конце и раствор перемешивали при 100ОС в течение 20 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 200 мл дихлорметана, воду и соляную кислоту (1 н.). Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/дихлорметан: 50/50, затем дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 0/100). Выделили 4,6 г (14 ммоль) желтого твердого вещества, которое использовали в таком виде на последующих стадиях синтеза.
1.4. 7-Фтор-К,Х,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-2-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ацетамид
Раствор 1,4 г (4,1 ммоль) Х,Х-диметил-3-[6-фтор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-3оксопропанамида, полученного на стадии 1.3., в 40 мл абсолютного этанола нагревали с обратным холо
- 4 007219 дильником в течение 22 ч с несколькими каплями ледяной уксусной кислоты и 1,4 г (12,8 ммоль) 2пиридилгидразина.
Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и 200 мл дихлорметана. Добавляли раствор гидроксида натрия до рН > 10. Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем в смеси растворителей (дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 0/100, затем этилацетат/метанол: от 100/0 до 90/10). Полученный продукт затем хроматографировали на колонке с нейтральным оксидом алюминия в смеси растворителей (дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 0/100, затем этилацетат/метанол: от 100/0 до 90/10). Получили твердое вещество, которое промывали диэтиловым эфиром. Выделили 0,25 г (0,66 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 222-223°С; М+Н+: 380.
Пример 2 (соединение 6).
Гидрохлорид 7-хлор-Н,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь] индол-1 -ацетамида
2.1. Этил-3-[6-хлор-2-(метоксикарбонил)-1 -метил-1 Н-индол-3-ил]-3-оксопропаноат
Раствор 6,2 мл (48,4 ммоль) этил-3-хлор-3-оксопропаноата в 70 мл 1,2-дихлорэтана охлаждали до 0°С. Небольшими порциями добавляли 5,3 мл (48,3 ммоль) тетрахлорида титана и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли раствор 4,3 г (19,2 ммоль) метил-6-хлор-1-метил-1Н-индол-2карбоксилата в 35 мл 1,2-дихлорэтана и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат: от 90/10 до 80/20). Получили желтое твердое вещество, которое растирали в гептане, а затем в диизопропиловом эфире. Получили 2,84 г (8,4 ммоль) соединения в виде твердого вещества кремового цвета.
2.2. 3-[6-Хлор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-Х,Ы-диметил-3 -оксопропанамид
Струю газообразного диметиламина вводили в смесь 15 г (44,4 ммоль) этил-3-[6-хлор-2(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-3-оксопропаноата, полученного на стадии 2.1., и 0,2 г (1,63 ммоль) 4-(^№диметил)аминопиридина в 100 мл толуола. Сразу же устанавливали холодильник с баллонной колбой на конце и раствор перемешивали при 100°С при пониженном давлении в течение 20 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении, а остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/дихлорметан: 50/50, затем дихлорметан/этилацетат: от 100/0 до 0/100). Получили 3,8 г желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/этилацетат.
Выделили 1,8 г (5,3 ммоль) желто-белого твердого вещества.
2.3. 7-Хлор-Н,Х,5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид
Раствор 1,7 г (5,2 ммоль) 3-[6-хлор-2-(метоксикарбонил)-1 -метил-1 Н-индол-3-ил|-№№диметил-3оксопропанамида, полученного на стадии 2.2., в 150 мл толуола нагревали при 90°С в течение 24 ч в присутствии 1,8 мл (36,8 ммоль) моногидрата гидразина и каталитического количества паратолуолсульфоновой кислоты. Смесь охлаждали, нерастворимый продукт собирали посредством фильтрации и промывали водой, а затем диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении.
Выделили 1,70 г (5,2 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: > 300°С.
2.4. Гидрохлорид 7-хлор-Н,Х,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5Ь]индол-1-ацетамида
0,2 г (0,63 ммоль) 7-хлор-Н,Х,5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ацетамида, полученного на стадии 2.3, растворяли в 15 мл Ν-метилпирролидона. При температуре окружающей среды и в атмосфере аргона вносили 0,11 мл (1,4 ммоль) пиридина, 0,19 мл (1,4 ммоль) триэтиламина, 1 г молекулярных сит, 0,24 г (1,3 ммоль) ацетата меди (II) и 0,22 г (1,4 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)1,3,2-диоксаборинана. После 24 ч реакции нерастворимые фракции удаляли посредством фильтрации и раствор смешивали с 0,11 мл (1,4 ммоль) пиридина, 0,19 мл (1,4 ммоль) триэтиламина, 1 г молекулярных сит, 0,24 г (1,3 ммоль) ацетата меди (II) и 0,22 г (1,4 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)-1,3,2-диоксаборинана. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 ч. Нерастворимые фракции удаляли посредством фильтрации, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Добавляли дихлорметан и воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли и промывали водой. Их сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан, затем этилацетат/метанол: от 100/0 до 80/20). Получили твердое вещество, которое растворяли в смеси дихлорметан/метанол. Добавляли этилацетат и смесь частично концентрировали. Твердое вещество выделяли посредством фильтрации и перекристаллизовывали из смеси этанола и дихлорметана. Получили
- 5 007219
110 мг 7-хлор-М,М,5-триметил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ацетамида (Соединение 5) в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 255-256°С.
Г идрохлорид получали путем растворения твердого вещества, выделенного ранее, в смеси метанола и дихлорметана и путем добавления 5 н. раствора соляной кислоты в пропан-2-оле. После перекристаллизации из этанола выделили 0,09 г (0,20 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 250-252°С; М+Н+: 396.
Пример 3 (соединение 10).
Гидрохлорид 4-метил-1-[2-[7-хлор-5-метил-4-оксо-3-(пиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ил] ацет-1-ил] пиперазина (1:1)
3.1. [3 -[6-Хлор-2-(метоксикарбонил)-1 -метил-1Н-индол-3 -ил]-3 -оксопропион-1 -ил]-4-метилпиперазин
Раствор 2,84 г (8,4 ммоль) этил-3-[6-хлор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-3оксопропаноата, полученного на стадии 2.1. примера 2, в 160 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч в присутствии 3,7 мл (34 ммоль) Ν-метилпиперазина и 110 мг (0,9 ммоль) 4(Ы,Х-диметиламино)пиридина. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 100 мл дихлорметана, 80 мл воды и 10 мл 20%-ного водного аммиака. Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 100 мл), а органические фазы объединяли. Их промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 90/10). Получили 1,68 г (4,3 ммоль) желтого масла.
3.2. 4-метил-1-[2-[7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]ацет-1ил] пиперазин
Раствор 1,68 г (4,3 ммоль) [3-[6-хлор-2-(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-3-оксопропион-
1- ил]-4-метилпиперазина, полученного на стадии 3.1, в 80 мл толуола нагревали при 90°С в течение 24 ч в присутствии 1,7 мл (35 ммоль) моногидрата гидразина и каталитического количества паратолуолсульфоновой кислоты. Смесь охлаждали, а нерастворимую фракцию собирали посредством фильтрации и промывали водой, а затем диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении.
Выделили 1,43 г (3,8 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: > 300°С.
3.3. Гидрохлорид 4-метил-1-[2-[7-хлор-5-метил-4-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)-3,5-дигидро-4Н- пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ил]ацет-1-ил]пиперазина (1:1)
0,45 г (1,2 ммоль) 4-метил-1-[2-[7-хлор-5-метил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ил]ацет-1-ил]пиперазина, полученного на стадии 3.2, растворяли в 30 мл Ν-метилпирролидона. При температуре окружающей среды и в атмосфере аргона вносили 0,2 мл (2,4 ммоль) пиридина, 0,34 мл (2,4 ммоль) триэтиламина, 0,30 г молекулярных сит, 0,44 г (2,4 ммоль) ацетата меди (II) и 0,39 г (2,4 ммоль)
2- (пиридин-3-ил)-1,3,2-диоксаборинана. После 24 ч реакции нерастворимые фракции удаляли посредством фильтрации и к раствору добавляли 0,2 мл (2,4 ммоль) пиридина, 0,34 мл (2,4 ммоль) триэтиламина, 0,30 г молекулярных сит, 0,44 г (2,4 ммоль) ацетата меди (II) и 0,39 г (2,4 ммоль) 2-(пиридин-3-ил)-1,3,2диоксаборинана. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 ч. Нерастворимые фракции удаляли посредством фильтрации, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Добавляли дихлорметан и воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли и промывали водой. Их сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 90/10). Получили белое твердое вещество, гидрохлорид которого получали посредством его растворения в смеси пропан-2-ола и метанола и посредством добавления 0,1н. раствора соляной кислоты в пропан-2-оле. После перекристаллизации из смеси пропан-2-ола и метанола выделили 0,34 г (0,70 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 287°С (разложение); М+Н+: 451.
Пример 4 (соединение 8).
7-хлор-^^5-триметил-4-оксо-3-(6-метилпиридин-3-ил)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ацетамид
0,4 г (1,25 ммоль) 7-хлор-^^5-триметил-4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1ацетамида, полученного на стадии 2.3 примера 2, растворяли в 45 мл Ν-метилпирролидона. При температуре окружающей среды и в атмосфере аргона вносили 0,2 мл (2,5 ммоль) пиридина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 0,40 г молекулярных сит, 0,45 г (2,5 ммоль) ацетата меди (II) и 0,80 г (3,6 ммоль) 4,4,5,5тетраметил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3,2-диоксаборолана. После 24 ч реакции к раствору добавляли 0,2 мл (2,5 ммоль) пиридина, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина, 0,40 г молекулярных сит, 0,45 г (2,5 ммоль) ацетата меди (II) и 0,80 г (3,6 ммоль) 4,4,5,5-тетраметил-2-(6-метилпиридин-3-ил)-1,3,2-диоксаборолана. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 ч. Нерастворимые фракции удаляли посредством фильтрации, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Добавляли дихлорметан и воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединяли
- 6 007219 и промывали водой. Их сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/метанол: от 100/0 до 80/20). Получили твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси изопропанол/метанол.
Выделили 0,12 г (0,29 ммоль) соединения в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 253-255°С; М+Н+: 410.
Таблица, приведенная ниже, иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений по данному изобретению.
В колонке «Соль» этой таблицы «НС1» означает гидрохлорид, «-» означает соединение в форме основания. Молярные соотношения кислота:основание указаны напротив. Сокращение «разл.» означает, что при данной температуре твердое вещество находится в состоянии разложения.
Таблица
Соединение X Κι ΝΚ2Κ3 Не1 Соль Точка плавления (°С)
1 Г СНз М(СНз)2 пиридин-2-ил - 222-223
2 Е СНз Ν(ΟΗ3)2 пиридин-3-ил НС1 1:1 244-250
3 Е СНз Ν(ΟΗ3)2 пиридин-4-ил НС1 1:1 267-270
4 С1 СНз Ν(ΟΗ3)2 пиридин-2-ил - 183-184
5 С1 СНз Ν(ΟΗ3)2 пиридин-3-ил - 255-256
6 С1 СНз М(СНз)2 пиридин-3-ил НС1 1:1 250-252
7 С1 СНз М(СНз)2 пиридин-4-ил НС1 1:1 275-279
8 С1 СНз М(СНз)2 6-метилпиридин-3-ил - 253-255
9 С1 СНз Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2 пиридин-3-ил - 199-200
10 С1 СНз г~\ ν^ν-сн, пиридин-3-ил НС1 1:1 287 (разл.)
11 С1 СНз О пиридин-3-ил - . 267-268
12 С1 СНз νΟ пиридин-4-ил НС1 1:1 248-251
Соединения по данному изобретению были подвергнуты фармакологическим тестам, которые продемонстрировали их пользу в качестве веществ с терапевтической активностью.
Соединения по данному изобретению также имеют характеристики растворимости в воде, которые способствуют эффективной активности ίη νίνο. Изучение связывания [3Н]Ко5-4864 с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами (РВК или р-сайтами).
Определяли сродство соединений по данному изобретению к РВК или р-сайтам (сайтам связывания бензодиазепинов периферического типа).
Рецепторы р-сайтов могут быть селективно помечены в мембранах почек крыс, инкубированных в присутствии [3Н]Ко5-4864. Соединения по данному изобретению составляли объект изучения ίη νίίτο в отношении их сродства к этим рецепторам.
Используемыми животными являлись самцы крыс линии ^ргацие-1)а\у1еу (1ТТа Сгедо) весом от 180 до 300 мг. После декапитации удаляли почку и ткань гомогенизировали при 4 С, используя гомогенизатор Ро1у1гоп™, в течение 2 мин при 6/10 максимальной скорости в 35 объемах 50 мМ №2НРО4 фосфатного буфера при рН, доведенном до 7,5 при помощи ΝαΗ2ΡΟ4. Гомогенат мембран фильтровали через марлю и разбавляли буфером в 10 раз.
[3Н]Ко5-4864 (удельная радиоактивность: 70-90 Ки/ммоль; Ν'\ν Еп§1апд М1с!еаг) в концентрации 0,5 нМ инкубировали в присутствии 100 мкл гомогената мембран в конечном объеме 1 мл буфера, со
- 7 007219 держащего тестируемое соединение.
После инкубирования при 0°С в течение 3 ч мембраны отделяли посредством фильтрации на фильтрах \νΐιαΙιηαη СР/В™, дважды промытых 4,5 мл холодного (0°С) инкубационного буфера. Количество радиоактивности, удержанное фильтром, измеряли посредством жидкостной сцинтиграфии.
Для каждой концентрации исследуемого соединения определяли процент ингибирования связывания [3Н]Ко5-4864, а затем концентрацию 1С50, концентрацию, которая ингибирует 50% специфического связывания. Значения 1С50 лучших соединений по данному изобретению находятся в пределах от 1 до 200 нМ.
Таким образом, соединения по данному изобретению представляют собой лиганды, имеющие сродство к периферическим бензодиазепиновым рецепторам.
Изучение нейротропной активности
Тесты на выживание двигательных нейронов после рассечения лицевого нерва у четырехдневных крыс
После повреждения лицевого нерва у неполовозрелой крысы, двигательные нейроны ядра лицевого нерва претерпевают нейрональную смерть в результате апоптоза. Нейрональное выживание определяли посредством гистологического метода и метода подсчета нейронов. Неполовозрелых четырехдневных крыс анестезировали пентобарбиталом (3 мг/кг внутрибрюшинно). Обнажали и рассекали правый лицевой нерв в месте его выхода из шилососцевидного отверстия височной кости. После пробуждения молодых крыс возвращали матери и лечили в течение 7 дней путем введения один или два раза в сутки перорально или внутрибрюшинно доз, находящихся в пределах от 1 до 10 мг/кг. Через 7 дней после повреждения животных обезглавливали, а мозг замораживали в изопентане при -40°С. Делали 10 мкм срезы ядра лицевого нерва в его целостности при помощи криостата. Двигательные нейроны окрашивали крезиловым фиолетовым и подсчитывали, используя программное обеспечение Ηίδΐο™ 5оП\таге (Вюеош™).
В этой модели соединения по данному изобретению увеличивали нейрональное выживание приблизительно на 10-30%.
Результаты этих тестов показывают, что соединения по данному изобретению способствуют регенерации нервов.
Соединения по данному изобретению могут, таким образом, быть использованы для получения лекарственных продуктов.
Таким образом, согласно другому аспекту изобретения предложены лекарственные продукты, которые включают в себя соединение формулы (I) или его соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, либо гидрат или сольват соединения формулы (I).
Эти лекарственные продукты находят применение в качестве терапевтических агентов, в особенности для предупреждения и/или лечения периферических невропатий различных типов, таких как травматические или ишемические невропатии, инфекционные, алкогольные, лекарственные или наследственные невропатии, и состояний двигательных нейронов, таких как спинальная амиотрофия и боковой амиотрофический склероз. Эти лекарственные продукты также найдут применение в лечении нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, либо острого типа, таких как инсульты и черепно-мозговые травмы, либо хронического типа, таких как аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и любое другое заболевание, при котором введение нейротрофических факторов, как предполагают, имеет терапевтический эффект.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы при лечении острой или хронической почечной недостаточности, гломерулонефрита, диабетической нефропатии, ишемии сердца и сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, ишемии нижних конечностей, коронарного вазоспазма, стенокардии, патологий, ассоциированных с сердечными клапанами, воспалительных заболеваний сердца, побочных эффектов, обусловленных кардиотоксичными лекарствами, либо после операции на сердце, атеросклероза и его тромбоэмболических осложнений, рестеноза, отторжений трансплантата или недомоганий, связанных с нарушенной пролиферацией или нарушенной миграцией клеток гладкой мускулатуры.
Кроме того, последние данные литературы показывают, что периферические бензодиазепиновые рецепторы могут играть главную роль в регуляции клеточной пролиферации и процессов канцерогенеза. Как правило, и по сравнению с нормальными тканями, повышенная плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов наблюдается в различных видах опухолей и рака.
При астроцитомах человека степень экспрессии периферических бензодиазепиновых рецепторов коррелирует со степенью злокачественности опухоли, индексом пролиферации и выживаемостью пациентов. При опухолях мозга человека повышение числа периферических бензодиазепиновых рецепторов используют в качестве диагностического признака в медицинской визуализации и в качестве терапевтической мишени для конъюгатов, образованных из лиганда периферического бензодиазепинового рецептора и цитостатического лекарства. Высокая плотность периферических бензодиазепиновых рецепторов также наблюдается при карциноме яичника и раке молочной железы. Что касается последнего, было продемонстрировано, что степень экспрессии периферических бензодиазепиновых рецепторов связана с потенциалом агрессии опухоли; кроме того, присутствие агониста периферических бензодиазепиновых рецепторов стимулирует рост линии клеток рака молочной железы.
- 8 007219
Общность этих результатов, которая предполагает вредную функцию периферических бензодиазепиновых рецепторов в процессах канцерогенеза, создает существенную основу для изыскания синтетических лигандов, специфичных к периферическим бензодиазепиновым рецепторам, которые способны блокировать их эффекты.
Поэтому, соединения могут быть использованы для лечения опухолей и рака.
Периферические бензодиазепиновые рецепторы также присутствуют в коже и, в этом отношении, соединения, которые могут быть использованы согласно изобретению, могут быть использованы для профилактики или лечения кожных стрессов.
Под кожными стрессами понимают различные ситуации, которые могут вызвать повреждение, в особенности эпидермиса, независимо от агента, вызывающего этот стресс. Этот агент может быть внутренним и/или внешним по отношению к телу, таким как химический агент или свободный радикал, или же внешним, таким как ультрафиолетовое излучение. Соответственно, соединения, которые могут быть использованы согласно изобретению, предназначены для предупреждения и борьбы с раздражением кожи, сухими пятнами, эритемами, нарушениями чувствительности, ощущениями перегрева, зудом кожи и/или слизистых оболочек или старением, а также могут быть использованы при кожных расстройствах, таких как, например, псориаз, зудящие заболевания, герпес, фотодерматозы, атопические дерматиты, контактные дерматиты, лишаи, пруриго, укусы насекомых, при фиброзах и других нарушениях созревания коллагена, при иммунологических расстройствах либо при дерматологических состояниях, таких как экзема.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для предупреждения и лечения хронических воспалительных заболеваний, особенно ревматоидного артрита.
Согласно другому аспекту изобретения предложены фармацевтические композиции, включающие в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение общей формулы (I). Эти фармацевтические композиции включают в себя эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по данному изобретению в форме основания, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и возможно в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и требуемым способом введения из числа обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области техники.
В фармацевтических композициях по данному изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутритрахеального, интраназального, трансдермального, ректального или интраокулярного введения активное соединение общей формулы (I), упомянутой выше, или его соль, сольват или гидрат, как подходит, могут быть введены в виде стандартной формы введения в виде смеси по меньшей мере с одним обычным фармацевтическим эксципиентом животным и людям для профилактики или лечения вышеупомянутых расстройств и заболеваний.
Стандартные формы введения могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пероральные или инъекционные растворы или суспензии, трансдермальные пластыри, формы для введения сублингвально, трансбуккально, внутритрахеально, интраокулярно, интраназально или посредством ингаляции, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения, формы для ректального введения или имплантаты. Для местного введения могут быть рассмотрены кремы, гели, мази, лосьоны или растворы для промывания глаз. Эти фармацевтические формы приготавливают в соответствии со способами, которые являются обычными для данной области.
Указанные стандартные формы дозируют так, чтобы предусмотреть суточное введение от 0,001 до 20 мг активного начала на кг массы тела, в зависимости от фармацевтической формы.
Могут существовать специфические случаи, в которых подходящими являются более высокие или более низкие дозы; такие дозировки не исключаются из объема изобретения. В соответствии с обычной практикой дозировку, подходящую для каждого конкретного пациента, определяет врач в соответствии со способом введения, массой и чувствительностью указанного пациента.
Согласно другим аспектам настоящего изобретения также предложен способ лечения патологий, указанных выше, при котором пациенту вводят эффективную дозу соединения по данному изобретению или одну из его фармацевтически приемлемых солей либо гидратов или сольватов.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой X представляет собой атом водорода или галогена, Κι представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, К2 и Κ3, каждый независимо от другого, представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил, и
    Не! представляет собой гетероароматическую группу типа пиридинила, хинолинила, изохинолинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, которая может содержать один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну группу (С1-С4)алкил и/или (С1-С4)алкокси, в форме основания или соли присоединения кислоты либо в форме гидрата или сольвата.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что X представляет собой атом галогена.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся тем, что Κ1 представляет собой (С1-С4)алкил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что К2 и Κ3, каждый независимо от другого, представляет собой группу (С1-С4)алкил либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, характеризующееся тем, что Не! представляет собой гетероароматическую группу типа пиридинила, которая может содержать один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну группу (С1-С4)алкил и/или (С1-С4)алкокси.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, характеризующееся тем, что X представляет собой атом хлора и Κ1 представляет собой метильную группу.
  7. 7. Способ получения соединения общей формулы (I) в которой X представляет собой атом водорода или галогена, Κ1 представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, К2 и Κ3, каждый независимо от другого, представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил, и
    Не! представляет собой гетероароматическую группу типа пиридинила, хинолинила, изохинолинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, которая может содержать один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну группу (С1-С4)алкил и/или (С1-С4)алкокси, характеризующийся тем, что соединение общей формулы (IV)
    I в которой X, Κ1, Κ2 и Κ3 являются такими, как определено выше,
    Κ' представляет собой группу (С1-С4)алкил, подвергают взаимодействию с гетероарилгидразином в полярном растворителе в присутствии кислоты.
  8. 8. Способ по п.7, характеризующийся тем, что соединение общей формулы (IV)
  9. 9. Способ получения соединения общей формулы (I) в которой X представляет собой атом водорода или галогена, К1 представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, К2 и К3, каждый независимо от другого, представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил, и
    Не! представляет собой гетероароматическую группу типа пиридинила, хинолинила, изохинолинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила, которая может содержать один или более чем один атом галогена и/или одну или более чем одну группу (С1-С4)алкил и/или (С1-С4)алкокси, включающий в себя стадию, на которой проводят реакцию Ν-гетероарилирования соединения общей формулы (V) в которой X, К1, К2, и К3 являются такими, как определено выше, в присутствии гетероарилгалогенида либо производного гетероарилбороновой кислоты и соли металла, общей формулы (V) в которой X, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше, получают путем взаимодействия соединения общей формулы (IV)
  10. - 10 007219 в которой X, Κι, К2, К3 и К' являются такими, как определено выше, получают путем взаимодействия соединения общей формулы (III) в которой X, К1 и К' являются такими, как определено выше, К представляет собой группу (С1-С4)алкил, с амином общей формулы IΙΝ К2К3, в которой К2 и К3 являются такими, как определено выше, в присутствии катализатора, такого как 4-(диметиламино)пиридин.
  11. - 11 007219 в которой X, Κι, К2, К3 являются такими, как определено выше,
    К' представляет собой группу (СгС4)алкил, с гидразином посредством нагревания в растворителе, таком как толуол, в присутствии каталитического количества кислоты.
    в которой X представляет собой атом водорода или галогена, К1 представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил, К' и К, каждый независимо от другого, представляет собой группу (С1-С4)алкил.
  12. 12. Соединение общей формулы (IV)
    I в которой X представляет собой атом водорода или галогена,
    К1 представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил,
    К' представляет собой группу (С1-С4)алкил,
    К2 и К3, каждый независимо от другого, представляет собой атом водорода или группу (С1С4)алкил, либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил.
  13. 13. Соединение общей формулы (V) в которой X представляет собой атом водорода или галогена,
    К1 представляет собой атом водорода или группу (СгС4)алкил,
    К2 и К3, каждый независимо от другого, представляет собой атом водорода или группу (С1-С4)алкил либо К2 и К3 вместе с атомом азота, несущим их, образуют группу пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или 4-(С1-С4)алкилпиперазинил.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата либо сольвата указанного соединения в качестве лекарственного продукта.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат либо сольват этого соединения, возможно объединенные по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
EA200401146A 2002-04-03 2003-04-02 ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-АЦЕТАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВ EA007219B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0204158A FR2838124B1 (fr) 2002-04-03 2002-04-03 Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2003/001027 WO2003082874A2 (fr) 2002-04-03 2003-04-02 DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401146A1 EA200401146A1 (ru) 2005-06-30
EA007219B1 true EA007219B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=28052083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401146A EA007219B1 (ru) 2002-04-03 2003-04-02 ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-АЦЕТАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВ

Country Status (29)

Country Link
US (4) US7235554B2 (ru)
EP (1) EP1492792B1 (ru)
JP (2) JP4575670B2 (ru)
KR (1) KR100975999B1 (ru)
CN (2) CN100406459C (ru)
AT (1) ATE321763T1 (ru)
AU (1) AU2003240930B2 (ru)
BR (1) BR0309018A (ru)
CA (1) CA2481460C (ru)
CY (1) CY1104998T1 (ru)
DE (1) DE60304327T2 (ru)
DK (1) DK1492792T3 (ru)
EA (1) EA007219B1 (ru)
ES (1) ES2261940T3 (ru)
FR (1) FR2838124B1 (ru)
HK (2) HK1102371A1 (ru)
HR (1) HRP20040911B1 (ru)
IL (2) IL164257A0 (ru)
IS (1) IS2483B (ru)
ME (2) MEP23708A (ru)
MX (1) MXPA04009635A (ru)
NO (1) NO329426B1 (ru)
NZ (1) NZ535741A (ru)
PL (1) PL372617A1 (ru)
PT (1) PT1492792E (ru)
RS (1) RS51244B (ru)
UA (1) UA77273C2 (ru)
WO (1) WO2003082874A2 (ru)
ZA (1) ZA200407945B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080255065A1 (en) * 2004-08-18 2008-10-16 Genesense Technologies, Inc. Small Interfering Rna Molecules Against Ribonucleotide Reductase and Uses Thereof
JP2009504752A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 シェーリング コーポレイション 治療剤としての縮合三環式ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト
JP2012516327A (ja) * 2009-01-30 2012-07-19 アストラゼネカ アクチボラグ カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法
CN105330665B (zh) * 2015-11-04 2017-10-03 衡阳师范学院 一种抑制激肽释放酶klk7的化合物、制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
FR2811990A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2833953B1 (fr) * 2001-12-21 2004-12-03 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Also Published As

Publication number Publication date
IS2483B (is) 2008-12-15
DE60304327D1 (de) 2006-05-18
ME00081B (me) 2010-10-10
FR2838124A1 (fr) 2003-10-10
NO20044153L (no) 2004-12-27
CN100406459C (zh) 2008-07-30
JP5277208B2 (ja) 2013-08-28
US20070219202A1 (en) 2007-09-20
WO2003082874A2 (fr) 2003-10-09
NO329426B1 (no) 2010-10-18
JP2010248221A (ja) 2010-11-04
JP2005527566A (ja) 2005-09-15
KR20040094904A (ko) 2004-11-10
US20080255129A1 (en) 2008-10-16
HRP20040911B1 (en) 2012-11-30
EP1492792B1 (fr) 2006-03-29
NZ535741A (en) 2007-03-30
CA2481460A1 (en) 2003-10-09
HK1102371A1 (en) 2007-11-16
UA77273C2 (en) 2006-11-15
CN1656099A (zh) 2005-08-17
HK1074632A1 (en) 2005-11-18
RS86904A (en) 2006-12-15
CY1104998T1 (el) 2009-11-04
US20050124615A1 (en) 2005-06-09
HRP20040911A2 (en) 2004-12-31
CN100543016C (zh) 2009-09-23
US7235554B2 (en) 2007-06-26
ES2261940T3 (es) 2006-11-16
EP1492792A2 (fr) 2005-01-05
US7323467B2 (en) 2008-01-29
IS7478A (is) 2004-09-30
FR2838124B1 (fr) 2004-05-28
MXPA04009635A (es) 2005-07-13
ATE321763T1 (de) 2006-04-15
WO2003082874A3 (fr) 2004-04-01
DK1492792T3 (da) 2006-08-14
ZA200407945B (en) 2005-11-30
PT1492792E (pt) 2006-08-31
RS51244B (sr) 2010-12-31
BR0309018A (pt) 2005-02-01
PL372617A1 (en) 2005-07-25
AU2003240930A1 (en) 2003-10-13
AU2003240930B2 (en) 2009-07-30
DE60304327T2 (de) 2006-12-28
CA2481460C (en) 2011-02-15
CN1970538A (zh) 2007-05-30
US20080076775A1 (en) 2008-03-27
IL164257A0 (en) 2005-12-18
US7405306B2 (en) 2008-07-29
EA200401146A1 (ru) 2005-06-30
KR100975999B1 (ko) 2010-08-17
IL164257A (en) 2009-11-18
JP4575670B2 (ja) 2010-11-04
MEP23708A (en) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5277208B2 (ja) ３−ヘテロアリール−３，５−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド誘導体、それらの製造、および治療におけるそれらの適用
US8258168B2 (en) 2H or 3H-benzo[E]indazol-1-YL carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof
EA006251B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ГЕТЕРОАРИЛ-3,5-ДИГИДРО-4-ОКСО-4H-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
US20090215741A1 (en) 1H-Pyrimido[4,5-b]indole Derivatives, Their Preparation and Therapeutic Use
MXPA06009859A (en) 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU