ES2261940T3 - Derivados de 3-hetoeroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4hpiridazino-(4,5-b)-indol-1-acetamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de 3-hetoeroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4hpiridazino-(4,5-b)-indol-1-acetamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.Info
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula general(I), en la que: X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R2 y R3 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1- C4), o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil (C1-C4)-piperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4) o alcoxilo (C1-C4), en el estado de base o de sal de adición a ácidos, así como en el estado de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de
3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
La invención tiene como objetivo compuestos
derivados de la
3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.
Ya se conocen derivados de la
3,5-dihidropiridazino[4,5-b]indol,
descritos en los documentos
WO-A-9.906.406 y
WO-A-0.044.384, afines in
vitro por los receptores de tipo periférico para benzodiazepinas
(zonas p o PBR).
Existe constantemente la necesidad de encontrar
y desarrollar productos que presenten una buena actividad in
vivo.
La invención responde a este objetivo
proponiendo nuevos compuestos, que presentan una afinidad in
vitro e in vivo por los receptores de tipo periférico
para benzodiazepinas.
Un primer objetivo de la invención se refiere a
los compuestos que responden a la fórmula general (I) siguiente.
Otro objetivo de la invención se refiere a
procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula general
(I).
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos utilizables principalmente como intermedios de síntesis
de los compuestos de fórmula general (I). Otro objetivo de la
invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula
general (I) principalmente en medicamentos o en composiciones
farmacéuticas.
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo,
y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios
átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de la invención pueden existir en
estado de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman parte
de la invención.
En el marco de la presente invención:
- -
- un átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
- -
- un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) representa un grupo alifático, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, saturado lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terbutilo;
- -
- un grupo alcoxilo (C_{1}-C_{4}) representa un radical oxígeno, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de
la invención, los compuestos preferidos son los compuestos para los
que
X representa un átomo de halógeno; y/o
R_{1} representa un alquilo
(C_{1}-C_{4}); y/o
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3} forman,
con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo pirrolidinilo, o
4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo;
y/o
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo que puede llevar uno o varios átomos de halógeno y/o
varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}).
Los compuestos para los que a la vez X, R_{1},
R_{2}, R_{3} y Het son tales como se han definido anteriormente
en los sub-grupos de compuestos preferidos, son
particularmente preferidos y más específicamente entre éstos los
compuestos para los que:
X representa un átomo de cloro, R_{1}
representa un grupo metilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de
la invención, a modo de ejemplo, son los siguientes compuestos de
la invención:
- 1:
- 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
- 2:
- hidrocloruro de 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-a- cetamida (1:1)
- 3:
- hidrocloruro de 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-a- cetamida (1:1)
- 4:
- 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
- 5:
- 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
- 6:
- hidrocloruro de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-a- cetamida (1:1)
- 7:
- hidrocloruro de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-a- cetamida (1:1)
- 8:
- 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(6-metilpiridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
- 9:
- 7-cloro-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
- 10:
- hidrocloruro de 4-metil-1-[2-[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]in- dol-1-il]acet-1-il]piperazina (1:1)
- 11:
- 1-[2-[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]acet-1-il]pirrolidina
- 12:
- hidrocloruro de 1-[2-[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il] acet-1-il]pirrolidina (1:1)
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar mediante procedimientos indicados en el texto que
sigue.
\newpage
En toda la descripción siguiente, los compuestos
intermedios (II), (III), (IV) y (V) son los que se presentan en el
esquema siguiente.
Esquema
Un compuesto de fórmula general (II), en la que
X y R_{1} son tales como se han definido anteriormente y R'
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), se
trata con
3-cloro-3-oxopropanoato
de fórmula general ClCOCH_{2}CO_{2}R'', en la que R''
representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), en un
disolvente tal como el dicloroetano, a temperatura ambiente, en
presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo el tetracloruro de
titanio, para obtener el diéster de fórmula general (III).
La función cetoéster del diéster de fórmula
general (III) se transforma en cetoamida para dar el compuesto de
fórmula general (IV) por acción de una amina de fórmula general
HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tales como se han
definido anteriormente, en presencia de un catalizador como la
4-(dimetilamino)piridina.
Según una primera vía de preparación, el
compuesto de fórmula general (IV) se trata en un disolvente polar
en presencia de ácido, con una heteroarilhidrazina, para obtener una
amida de fórmula general (I).
Según una segunda vía de preparación, el
compuesto de fórmula general (IV) se trata con hidrazina calentando
en un disolvente como el tolueno en presencia de una cantidad
catalítica de ácido para obtener un piridazinoindol de fórmula
general (V). Finalmente, se lleva a cabo una reacción de
N-arilación sobre el piridazinoindol de fórmula
general (V) en presencia de un halogenuro de heteroarilo, o bien de
un derivado de ácido heteroarilborónico y de una sal metálica tal
como una sal de cobre que conduce a un compuesto de fórmula general
(I).
Los reactivos empleados anteriormente están
disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o
bien se pueden preparar según los métodos descritos en ellas o que
son conocidos por el profesional.
Más particularmente, los derivados de ácidos
borónicos que llevan grupos heteroaromáticos se pueden preparar
mediante métodos análogos a los conocidos en la bibliografía
(Synth. Commun. 1996, 26, 3543 y
WO9.803.484).
La preparación de los compuestos iniciales de
fórmula general (II) se describe en el documento
WO-A-0.044.751 en el caso en que X
es un átomo de cloro. En el caso en que X es un átomo de flúor, el
compuesto de fórmula general (II) se prepara de forma análoga a
partir de
6-fluoroindol-2-carboxilato
de metilo, descrito en la bibliografía (J. Med. Chem.
2000, 43, 4701).
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula general (III):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), y
R' y R'' representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), útiles como intermedios de
síntesis para la preparación de los compuestos de fórmula general
(I).
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula general (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), y
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo,
útiles como intermedios de síntesis para la
preparación de los compuestos de fórmula general (I).
\newpage
Otro objetivo de la invención se refiere a los
compuestos de fórmula general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), y
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo,
útiles como intermedios de síntesis para la
preparación de los compuestos de fórmula general (I).
Los ejemplos que vienen a continuación ilustran
la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos
ejemplos no son limitativos y solamente ilustran la invención. Los
números de los compuestos de los ejemplos remiten a los dados en la
tabla más adelante, que ilustra las estructuras químicas y las
propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. Los
microanálisis elementales, y los espectros I.R. y R.M.N. confirman
las estructuras de los compuestos obtenidos.
Ejemplo
1
(Compuesto
N°1)
Se agita durante 2 h a temperatura ambiente una
suspensión de 7,9 g (197 mmoles) de hidruro de sodio al 60%
(previamente lavado con éter de petróleo) y 36,1 g (176 mmoles) de
6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (que contiene 10 a 20% de
6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo) en 250 ml de N,N-dimetilformamida. Se
añaden a continuación 12 ml (193 mmoles) de yodometano en 50 ml de
N,N-dimetilformamida y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 12 h.
Se vierte el contenido en una mezcla de agua y
hielo. Se añade diclorometano y se neutraliza la fase acuosa con
ácido clorhídrico (1N). Se decanta la fase orgánica, se lava con
agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en
columna de gel de sílice con una mezcla de disolventes
(ciclohexano/diclorometano: 50/50 a 0/100 y luego
diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a
70/30).
70/30).
Se aíslan 32,7 g (170 mmoles) de un compuesto
blanco de
6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo que contiene 10 a 20% de
6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo.
Se añaden en porciones 6,5 ml (60 mmoles) de
3-cloro-3-oxopropanoato
de metilo a una disolución de 6,6 ml (60 mmoles) de tetracloruro de
titanio en 80 ml de 1,2-dicloroetano. Se agita
durante 30 min a temperatura ambiente. Se añade una disolución de 5
g (24,1 mmoles) de
6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo (que contiene 10 a 20% de
6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo), obtenido en la etapa 1.1., y se agita durante 20 h a
40°C. Se vierte la mezcla en agua helada y se extrae con
diclorometano. Se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se
seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión
reducida. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/diclorometano: 90/10 a 0/100 y luego
diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a
50/50).
50/50).
Se obtienen 13 g de un sólido pastoso que
contiene mayoritariamente el compuesto. Se trata tal como en la
continuación de la síntesis.
Se hace pasar una corriente de dimetilamina
gaseosa en una mezcla de 13 g (44,4 mmoles) de
3-[6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]-3-oxopropanoato
de metilo, obtenido en la etapa 1.2., y 0,2 g (1,63 mmoles) de
4-(N,N-dimetil)aminopiridina en 80 ml de
tolueno. Se adapta a continuación un refrigerante con un globo de
caucho en la parte superior y se agita la disolución a 100°C durante
20 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, y se concentra a
presión reducida. Se añaden 200 ml de diclorometano, agua y ácido
clorhídrico (1N). Se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se
seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión
reducida. Se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/diclorometano: 50/50 y luego
diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100).
Se aíslan 4,6 g (14 mmoles) de un sólido
amarillo tratado tal como en la continuación de la síntesis.
Se lleva a reflujo durante 22 h una disolución
de 1,4 g (4,1 mmoles) de
N,N-dimetil-3-[6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]-3-oxopropanamida,
obtenido en la etapa 1.3., en 40 ml de etanol absoluto, con algunas
gotas de ácido acético glacial y 1,4 g (12,8 mmoles) de
2-piridilhidrazina. Se enfría el medio y se
concentra a presión reducida. Se añade agua y 200 ml de
diclorometano. Se añade una disolución de sosa hasta un pH > 10.
Se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato
de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica
el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice con una
mezcla de disolventes (diclometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100
y luego acetato de etilo/metano: 100/0 a 90/10). El producto
obtenido se cromatografía a continuación en columna de alúmina
neutra con una mezcla de disolventes (diclorometano/acetato de
etilo: 100/0 a 0/100 y luego acetato de etilo/metanol: 100/0 a
90/10). Se obtiene un sólido que se lava con éter dietílico.
Se aíslan 0,25 g (0,66 mmoles) de compuesto en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 222-223°C;
M+H^{+}: 380.
Ejemplo
2
(Compuesto
N°6)
Se enfría a 0°C una disolución de 6,2 ml (48,4
mmoles) de
3-cloro-3-oxopropanoato
de etilo en 70 ml de 1,2-dicloroetano. Se añaden en
pequeñas porciones 5,3 ml (48,3 mmoles) de tetracloruro de titanio y
se agita durante 30 min a 0°C. Se añade una disolución de 4,3 g
(19,2 mmoles) de
6-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato
de metilo en 35 ml de 1,2-dicloroetano y se agita
durante 12 h a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla en agua
helada y se extrae con diclorometano. Se decanta la fase orgánica,
se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a presión reducida. Se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo:
90/10 a 80/20). Se obtiene un sólido amarillo que se tritura en
heptano y luego en éter di-isopropílico.
Se recuperan 2,84 g (8,4 mmoles) de compuesto en
forma de un sólido color crema.
Se hace pasar una corriente de dimetilamina
gaseosa en una mezcla de 15 g (44,4 mmoles) de
3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]-3-oxopropanoato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1., y 0,2 g (1,63 mmoles) de
4-(N,N-dimetil)aminopiridina en 100 ml de
tolueno. Se adapta a continuación un refrigerante con un globo de
caucho en la parte superior y se agita a 100°C con presión baja
durante 20 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
concentra a presión reducida y se cromatografía el residuo en
columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/diclorometano: 50/50
y luego diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100). Se obtienen
3,8 g de un sólido amarillo que se recristaliza en una mezcla
diclorometano/acetato de etilo.
Se aíslan 1,8 g (5,3 mmoles) de un sólido
blanco-amarillo.
Se lleva a 90°C durante 24 h una disolución de
1,7 g (5,2 mmoles) de
3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-3-oxopropanamida,
obtenido en la etapa 2.2., en 150 ml de tolueno, en presencia de 1,8
ml (36,8 mmoles) de monohidrato de hidrazina y de una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfónico.
Se enfría el medio, se recoge un insoluble por
filtración, se lava con agua, y luego con éter
di-isopropílico y se seca a presión reducida.
Se aíslan 1,70 g (5,2 mmoles) de compuesto en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: > 300°C.
Se disuelven 0,2 g (0,63 mmoles) de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida,
obtenido en la etapa 2.3., en 15 ml de
N-metilpirrolidona. A temperatura ambiente y en
atmósfera de argón, se introducen 0,11 ml (1,4 mmoles) de piridina,
0,19 ml (1,4 mmoles) de trietilamina, 1 g de tamiz molecular, 0,24
g (1,3 mmoles) de acetato cúprico y 0,22 g (1,4 mmoles) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
Después de 24 h de reacción, se eliminan los insolubles por
filtración y se añaden a la disolución 0,11 ml (1,4 mmoles) de
piridina, 0,19 ml (1,4 mmoles) de trietilamina, 1 g de tamiz
molecular, 0,24 g (1,3 mmoles) de acetato cúprico y 0,22 g (1,4
mmoles) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
Se agita la reacción durante 24 h suplementarias. Se eliminan los
insolubles por filtración y se concentra a presión reducida para
eliminar el disolvente. Se añaden diclorometano y agua. Se extrae
la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y
se lavan con agua. Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano,
y luego acetato de etilo/metanol: 100/0 a 80/20). Se obtiene un
sólido que se disuelve en una mezcla diclorometano/metanol. Se añade
acetato de etilo y se concentra parcialmente la mezcla. Se aísla un
sólido por filtración que se cristaliza en una mezcla de etanol y
diclorometano. Se recuperan 110 mg de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida
(compuesto n°5) en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 255-256°C.
Se forma el hidrocloruro por disolución del
sólido aislado anteriormente en una mezcla de metanol y
diclorometano y por adición de una disolución 5N de ácido
clorhídrico en propan-2-ol. Después
de recristalización en etanol, se aíslan 0,09 g (0,20 mmoles) de
compuesto en forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 250-252°C;
M+H^{+}: 396.
Ejemplo
3
(Compuesto
N°10)
Se lleva a reflujo durante 12 h una disolución
de 2,84 g (8,4 mmoles) de
3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]-3-oxopropanoato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1. del ejemplo 2, en 160 ml de
tolueno, en presencia de 3,7 ml (34 mmoles) de
N-metilpiperazina y 110 mg (0,9 mmoles) de
4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se
añaden 100 ml de diclorometano, 80 ml de agua y 10 ml de una
disolución acuosa de amoniaco al 20%. Se decanta la fase orgánica,
se extrae la fase acuosa con diclorometano (2 veces 100 ml) y se
reúnen las fases orgánicas. Se lava con agua, se seca sobre sulfato
de sodio, se filtra, se concentra a presión reducida y se purifica
el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). Se obtienen 1,68 g (4,3
mmoles) de un aceite amarillo.
Se lleva a 90°C durante 24 h una disolución de
1,68 g (4,3 mmoles) de
[3-[6-cloro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]-3-oxopropion-1-il]-4-metilpiperazina,
obtenida en la etapa 3.1., en 80 ml de tolueno, en presencia de 1,7
ml (35 mmoles) de monohidrato de hidrazina y de una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfónico.
Se enfría el medio, se recoge un insoluble por
filtración, se lava con agua, y luego con éter
di-isopropílico y se seca a presión reducida.
Se aíslan 1,43 g (3,8 mmoles) de compuesto en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: >300°C.
Se disuelven 0,45 g (1,2 mmoles) de
4-metil-1-[2-[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]acet-1-il]piperazina,
obtenido en la etapa 3.2., en 30 ml de N-metilpirrolidona. A
temperatura ambiente y en atmósfera de argón, se introducen 0,2 ml
(2,4 mmoles) de piridina, 0,34 ml (2,4 mmoles) de trietilamina, 0,30
g de tamiz molecular, 0,44 g (2,4 mmoles) de acetato cúprico y 0,39
g (2,4 mmoles) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
Después de 24 h de reacción, se eliminan los insolubles por
filtración y se añaden a la disolución 0,2 ml (2,4 mmoles) de
piridina, 0,34 ml (2,4 mmoles) de trietilamina, 0,30 g de tamiz
molecular, 0,44 g (2,4 mmoles) de acetato cúprico y 0,39 g (2,4
mmoles) de
2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
Se agita la mezcla de reacción durante 24 h suplementarias. Se
eliminan los insolubles por filtración y se concentra a presión
reducida para eliminar el disolvente. Se añade diclorometano y
agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las
fases orgánicas y se lavan con agua. Se seca sobre sulfato de sodio
y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10).
Se recupera un sólido blanco que forma el
hidrocloruro por disolución en una mezcla de
propan-2-ol y metanol y por adición
de una disolución 0,1N de ácido clorhídrico en
propan-2-ol. Después de
recristalización en una mezcla de
propan-2-ol y metanol, se aíslan
0,34 g (0,70 mmoles) de compuesto en forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 287°C (descomposición);
M+H^{+}: 451.
Ejemplo
4
(Compuesto
N°8)
Se disuelven 0,4 g (1,25 mmoles) de
7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida,
obtenida en la etapa 2.3. del ejemplo 2, en 45 ml de
N-metilpirrolidona. A temperatura ambiente y en
atmósfera de argón, se introducen 0,2 ml (2,5 mmoles) de piridina,
0,35 ml (2,5 mmoles) de trietilamina, 0,40 g de tamiz molecular,
0,45 g (2,5 mmoles) de acetato cúprico y 0,80 g (3,6 mmoles) de
4,4,5,5-tetrametil-2-(6-metilpiridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
24 Después de 24 h de reacción, se añaden a la disolución 0,2 ml
(2,5 mmoles) de piridina, 0,35 ml (2,5 mmoles) de trietilamina, 0,40
g de tamiz molecular, 0,45 g (2,5 mmoles) de acetato cúprico y 0,80
g (3,6 mmoles) de
4,4,5,5-tetrametil-2-(6-metilpiridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano.
Se agita la mezcla de reacción durante 24 h suplementarias. Se
eliminan los insolubles por filtración y se concentra el filtrado a
presión reducida para eliminar el disolvente. Se añade
diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se
reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua. Se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano/metanol: 100/0 a 80/20). Se obtiene un sólido que se
recristaliza en una mezcla isopropanol/metanol.
Se aíslan 0,12 g (0,29 mmoles) de compuesto en
forma de un sólido blanco.
Punto de fusión: 253-255°C;
M+H^{+}: 410.
La Tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y la propiedades físicas de algunos compuestos de la
invención.
En la columna "Sal" de estas tablas,
"HCl" designa un hidrocloruro, "-" designa un compuesto en
el estado de base. Las relaciones molares ácido: base se indican en
frente.
La abreviatura desc. significa que a la
temperatura dada, el sólido está en estado de descomposición.
Los compuestos de la invención han sido objetivo
de ensayos farmacológicos que han evidenciado su interés como
sustancias de actividades terapéuticas.
Los compuestos de la invención también presentan
características de solubilidad en agua que favorecen una buena
actividad in vivo.
Se ha determinado la afinidad de los compuestos
de la invención por los lugares p o PBR (lugares de unión de tipo
periférico para benzodiazepinas).
Los receptores lugares p se pueden marcar
selectivamente en membranas de riñón de rata incubadas en presencia
de [^{3}H]Ro5-4864. Los compuestos de la
invención han sido objetivo de un estudio in vitro en
relación con su afinidad por estos receptores.
Los animales utilizados son ratas macho Sprague
Dawley (Iffa Credo) de 180 a 300 mg. Después de decapitación, se
extrae el riñón y el tejido se homogeneiza 4°C mediante un
homogeneizador Polytron™ durante 2 min a 6/10 a velocidad máxima,
en 35 volúmenes de tampón fosfato Na_{2}HPO_{4} 50 mM, a un pH
ajustado a 7,5 con NaH_{2}PO_{4}. El homogenado de membrana se
filtra sobre gasa y se diluye 10 veces con tampón.
El [^{3}H]Ro5-4864
(Actividad específica: 70-90 Ci/mmol; New England
Nuclear), a una concentración de 0,5 nM, se incuba en presencia de
100 \mul del homogenado de membrana en un volumen final de 1 ml de
tampón que contiene el compuesto que se va a ensayar.
Después de una incubación de 3 h a 0°C, las
membranas se recuperan por filtración sobre filtros Whatman GF/B™
se lavan con 2 veces 4,5 ml de tampón de incubación frío (0°C). La
cantidad de radioactividad retenida por el filtro se mide por
gammagrafía líquida.
Para cada concentración de compuesto estudiado
se determinan el porcentaje de inhibición de la unión del
[^{3}H]Ro5-4864, y luego la concentración
Cl_{50}, concentración que inhibe el 50% de la unión
específica.
\newpage
Las Cl_{50} de los mejores compuestos de la
invención presentan valores que van de 1 nM a 200 nM.
Los compuestos de la invención son por lo tanto
ligandos afines a los receptores de tipo periférico para
benzodiazepinas.
Después de lesión del nervio facial en la rata
inmadura, las motoneuronas del núcleo facial sufren una muerte
neuronal por apóptosis. La evaluación de la supervivencia neuronal
se realiza mediante métodos histológicos y de recuento
neuronal.
Se anestesian ratas inmaduras de 4 días con
pentobarbital (3 mg/kg por vía i.p.).
El nervio facial derecho se despeja y secciona,
a la salida del foramen estilomastoideo.
Después de despertar, los ratones se devuelven a
su madre y se tratan, durante 7 días, mediante una o dos
administraciones diarias, por vía oral o intraperitoneal, con dosis
que van de 1 a 10 mg/kg.
7 días después de la lesión, los animales son
decapitados, y los cerebros congelados en isopentano a -40°C. el
núcleo facial se corta con criostato, en secciones de 10 \mum, en
su totalidad. Las motoneuronas se colorean con cresil violeta y se
cuentan con el programa Histo™ (Biocom™).
En este modelo, los compuestos de la invención
aumentan la supervivencia neuronal en aproximadamente 10 a 30%.
Los resultados de los ensayos muestran que los
compuestos de la invención favorecen la regeneración nerviosa.
Los compuestos según la invención se pueden
utilizar por lo tanto para la preparación de medicamentos.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido
farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos se pueden emplear en
terapéutica, principalmente para la prevención y/o tratamiento de
las neuropatías periféricas de diferentes tipos, como las
neuropatías traumáticas o isquémicas, neuropatías infecciosas,
alcohólicas, medicamentosas o genéticas, así como afecciones de la
motoneurona, tal como las amiotrofias espinales y la esclerosis
lateral amiotrófica. Estos medicamentos también encuentran
aplicación en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas
del sistema nervioso central, bien de tipo agudo como los
accidentes vasculares cerebrales y los traumatismos craneales y
medulares, o bien de tipo crónico como las enfermedades
auto-inmunes (esclerosis en placas), la enfermedad
de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y cualquier otra
enfermedad en la que la administración de factores neurótrofos se
considera que puede tener un efecto terapéutico.
Los compuestos según la invención también se
pueden utilizar en los tratamientos de la insuficiencia renal aguda
o crónica, la glomerulonefritis, nefropatfía diabética, isquemia e
insuficiencia cardiacas, infarto de miocardio, isquemia de los
miembros inferiores, vasosepasmo coronario, angina de pecho,
patologías asociadas a las válvulas cardíacas, enfermedades
cardiacas inflamatorias, efectos secundarios debidos a medicamentos
cardiotóxicos o después de una cirugía cardiaca, aterosclerosis y
sus complicaciones tromboembólicas, restenosis, rechazos de
injertos y condiciones ligadas a una proliferación o una migración
incorrectas de las células musculares lisas.
Por otra parte, los datos recientes de la
bibliografía indican que el receptor de tipo periférico para
benzodiazepinas podría desempeñar un papel fundamental en la
regulación de la proliferación celular y los procesos de
cancerización. De forma general, y por comparación con los tejidos
normales, se observa una densidad creciente de receptores de tipo
periférico para benzodiazepinas, en diferentes tipos de tumores y
cánceres.
En los astocitomas humanos, el nivel de
expresión del receptor de tipo periférico para benzodiazepinas está
correlacionado con el grado de malignidad del tumor, el índice de
proliferación y la supervivencia de los pacientes. En los tumores
cerebrales humanos, el aumento del número de receptores de tipo
periférico para benzodiazepinas se utiliza como una indicación
diagnóstica en imágenes médicas y como blanco terapéutico para
conjugados formados por un ligando del receptor de tipo periférico
para benzodiazepinas y una droga citostática. Una densidad elevada
de receptores de tipo periférico para benzodiazepinas también se
observa en los carcinomas ováricos y los cánceres de pecho. En
relación con estos últimos, se ha demostrado que el nivel de
expresión de los receptores de tipo periférico para benzodiazepinas
está ligado al potencial agresivo del tumor; además la presencia de
un agonista del receptor de tipo periférico para benzodiazepinas
estimula el crecimiento de una línea de cáncer de mama.
El conjunto de estos resultados, que sugiere una
función deletérea del receptor de tipo periférico para
benzodiazepinas en los procesos de cancerización, constituye una
base pertinente para la investigación de ligandos sintéticos
específicos del receptor de tipo periférico para benzodiazepinas
capaces de bloquear los efectos.
Los compuestos se pueden por lo tanto utilizar
para el tratamiento de tumores y cánceres.
Los receptores de tipo periférico para
benzodiazepinas también están presentes a nivel de la piel y, por
esta razón, los compuestos utilizables según la invención también
se pueden utilizar para la profilaxia o el tratamiento del estrés
cutáneo.
Por estrés cutáneo, se entienden las diferentes
situaciones que podrían provocar losa daños en particular a nivel
de la epidermis, sea cual sea el agente que provoque el estrés. Este
agente puede ser interno y/o externo al organismo, como un agente
químico o radical, o bien externo, como un rayo ultravioleta.
Así los compuestos utilizables según la
invención están destinados a prevenir y a luchar contra las
irritaciones cutáneas, erupción de herpes, eritema, sensaciones
disestésicas, sensaciones de calor, pruritos de la piel y/o
mucosas, envejecimiento y también se pueden utilizar en los
trastornos cutáneos tales como, por ejemplo, la psoriasis,
enfermedades pruriginosas, herpes, fotodermatosis, dermatitis
atópicas, dermatitis de contacto, líquenes, prúrigos, picaduras de
insectos, en las fibrosis y otros trastornos de la maduración de los
colágenos, en los trastornos inmunológicos o incluso en las
afecciones dermatológica como el eczema.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar para la prevención y el tratamiento de enfermedades
inflamatorias crónicas, principalmente la poliatritis
reumatoide.
Según otros de sus aspectos, la invención tiene
como objetivo composiciones farmacéuticas que comprenden, como
principio activo, al menos un compuesto de fórmula general (I).
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al
menos un compuesto de la invención, en el estado de base, de sal
farmacéuticamente aceptable, de solvato o de hidrato y
opcionalmente asociado a al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
invención para la administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal,
intranasal, transdérmica, rectal o intraocular, el principio activo
de fórmula general (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
eventual, se puede administrar en forma unitaria de administración,
en mezcla con al menos un excipiente farmacéutico clásico, a los
animales y a los seres humanos para la profilaxia o el tratamiento
de los trastornos y de las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración pueden
ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos,
disoluciones o suspensiones orales o inyectables, parches
transdérmicos ("patch"), formas de administración sublingual,
bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación,
formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea,
intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal o
implantes. Para la administración tópica se pueden considerar las
cremas, geles, pomadas, lociones o colirios.
Estas formas galénicas se preparan según los
métodos usuales de los campos considerados.
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,001 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis más altas o más bajas, tales dosis no salen del
marco de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación
apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el
modo de administración, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
La presente invención, según otros de sus
aspectos, se refiere a un método de tratamiento de las patologías
anteriormente indicadas que comprende la administración, a un
paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o
de una des sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o
solvatos.
Claims (15)
1. Compuesto que responde a la fórmula general
(I),
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo,
y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios
átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}),
en el estado de base o de sal de adición a
ácidos, así como en el estado de hidrato o de solvato.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque X representa un átomo de halógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque R_{1} representa un alquilo
(C_{1}-C_{4}).
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{2} y
R_{3} representan cada uno, independientemente el uno del otro,
un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2}
y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un
grupo pirrolidinilo, o 4- alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Het representa
un grupo heteroaromático de tipo piridinilo que puede llevar uno o
varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}).
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X representa un
átomo de cloro y R_{1} representa un grupo metilo.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula general (I),
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
\newpage
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo,
y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios
átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}),
caracterizado porque se hace reaccionar
el compuesto de fórmula general (IV),
en la
que:
X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se
han definido anteriormente, y
R' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
en un disolvente polar en presencia de ácido,
con una heteroarilhidrazina.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general
(IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, R_{1}, R_{2},
R_{3} son tales como se han definido en la fórmula (I) según la
reivindicación 1 y R' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
se prepara haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general (III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X y R_{1} son tales como se han definido en la
fórmula (I) según la reivindicación 1, R' representa un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}) y R'' representa un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}),
con una amina de fórmula general
HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tales como se han
definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1, en presencia
de un catalizador como la 4-(dimetilamino)piridina.
\newpage
9. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula general (I),
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo,
y
Het representa un grupo heteroaromático de tipo
piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios
átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxilo
(C_{1}-C_{4}),
que comprende la etapa que consiste en
realizar una reacción de
N-heteroarilación sobre un compuesto de fórmula
general (V),
en la
que:
X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se
han definido anteriormente,
en presencia de un halogenuro de heteroarilo, o
bien de un derivado de ácido heteroarilborónico y de una sal
metálica tal como una sal de cobre.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general (V),
en la
que:
X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se
han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1,
se prepara haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general (IV),
en la
que:
X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se
han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1,
R' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}),
con hidrazina calentando en un disolvente como
el tolueno en presencia de una cantidad catalítica de ácido.
11. Compuesto que responde a la fórmula general
(III),
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R' y R'' representan cada uno,
independientemente, el uno del otro, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}).
12. Compuesto que responde a la fórmula general
(IV),
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),
R' representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), y
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo.
\newpage
13. Compuesto que responde a la fórmula general
(V),
en la
que:
X representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), y
R_{2} y R_{3} representan cada uno,
independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3}
forman, con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazinilo,
14. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable de este
último, o hidrato o solvato de dicho compuesto, para su utilización
como medicamento.
15. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato, o un solvato de este
compuesto, opcionalmente asociado al menos a un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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|---|---|---|---|
| FR0204158A FR2838124B1 (fr) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
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