ES2344087T3 - Derivados de n-heteroaril-carboxamidas triciclicas que contienen un resto bencimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de n-heteroaril-carboxamidas triciclicas que contienen un resto bencimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que: A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 4 a 7 eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol; P representa un heterociclo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 eslabones, que comprende de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; estando P unido al grupo -C(Y)- por un átomo de carbono; con la condición de que cuando A represente un heterociclo saturado de 7 eslabones, P sea diferente del grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano, grupo 1-benzopiran-2-ona, grupo isoindol; R1 representa de uno a cuatro átomos o grupos, iguales o diferentes elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, ariloxi-alquilo(C1-C6), heteroariloxi-alquilo(C1-C6), aril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilenoxi(C1-C3)-alquilo(C1-C6), ariltio-alquilo(C1-C6), heteroariltio-alquilo(C1-C6), aril-alquilen(C1-C3)-tio-alquilo(C1-C6), heteroaril-alquilen(C1-C3)-tio-alquilo(C1-C6), alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilenoxi(C1-C3), fluoroalcoxi C1-C6, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, tioalquilo C1-C6, cicloalquiltio C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-tio, -S(O)-alquil(C1-C6), -S(O)-cicloalquilo(C3-C7), -S(O)-alquilen(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)-alquileno(C1-C3), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C1-C5), heteroaril-alquileno(C1-C5), ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio; estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R1 opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R9, iguales o diferentes entre sí; con la condición de que cuando R1 esté unido a un átomo de nitrógeno de P, entonces R1 sea diferente de un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF5, NR4R5, tioalquilo C1-C6, tioarilo, tioheteroarilo, alcoxi C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, -NR6COR7 y NR6SO2R8; Y representa un átomo de oxígeno o azufre; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R3 representa de 1 a 3 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilenoxi(C1-C3), cuando R3 está en un átomo de carbono; o R3 representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, aril-C(O)-, alquil(C1-C6)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-C(O)-, aril-S(O)2-, alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)- S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, alquil(C1-C6)-O-C(O)-, aril-alquil(C1-C3)-O-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-O-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-O-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, cuando R3 está en un átomo de nitrógeno; R4 y R5, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C5) o arilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando el grupo NR4R5 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3), aril-alquilen(C1-C6), arilo, heteroarilo, aril-S(O)2-, alquil(C1-C6)-S(O)2-, fluoroalquil(C1-C6)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-S(O)2-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-S(O)2-, aril-C(O)-, alquil(C1-C6)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-C(O)-, cicloalquil(C3-C7)-alquilen(C1-C3)-C(O)-, fluoroalquil(C1-C6)-C(O)-, hidroxilo, alquiloxi C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, ariloxi-alquileno(C1-C6), ariloxi, heteroariloxi-alquileno(C1-C6), heteroariloxi; R6 y R7, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C6) o arilo; o R6 y R7 forman juntos una lactama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo C(O) a los que están unidos; R8 representa un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), aril-alquileno(C1-C6) o arilo; o R6 y R8 forman juntos una sultama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo S(O)2 a los que están unidos; R9 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno(C1-C3), arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil(C3-C7)-alquileno(C1-C3), fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-alquileno(C1-C3). el o los átomos de azufre del heterociclo A pueden estar en forma oxidada (S(O) o S(O)2); el o los átomos de nitrógeno pueden estar en forma oxidada (N-óxido); en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato. quedando excluida la 2-(2-clorofenil)-1,3-dioxo-N-(7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[1,2-a]benzimidazol-3-il)isoindolina-5-carboxamida.
Description
Derivados de
N-heteroaril-carboxamidas
tricíclicas que contienen un resto bencimidazol, su preparación y su
aplicación en terapéutica.
La invención se refiere a derivados de
N-heteroaril-carboxamidas
tricíclicas que contienen un resto benzimidazol, a su preparación y
a su aplicación en terapéutica.
La invención tiene como objetivo compuestos
derivados de
N-heteroaril-carboxamidas
tricíclicos que contienen un resto bencimidazol, que presentan
actividad antagonista o agonista in vitro e in vivo
para los receptores de los tipos TRPV1 (o VR1).
Las solicitudes de patente internacionales WO
2005/028445, WO 2005/05798 y EP 1535922 describen compuestos
capaces de unirse a los receptores VR1.
La invención tiene como objetivo compuestos que
responden a la fórmula (I)
en la
que:
- A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 4 a 7 eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
- P representa un heterociclo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 eslabones, que comprende de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre N, O y; estando P unido al grupo -C(Y)- por un átomo de carbono;
- con la condición de que cuando A represente un heterociclo saturado de 7 eslabones, P sea diferente del grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano, grupo 1-benzopiran-2-ona, grupo isoindol;
- R_{1} representa de uno a cuatro átomos o grupos, iguales o diferentes elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, ariloxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}), ariltio-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariltio-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilen(C_{1}-C_{3})-tio-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril-alquilen(C_{1}-C_{3})-tio-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}), fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{4}R_{5}, nitro, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquiltio C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-tio, -S(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), -S(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -S(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, SO_{2}NR_{4}R_{5}, SF_{5}, NR_{6}C(O)R_{7}, NR_{6}SO_{2}R_{8}, R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C_{1}-C_{5}), heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{5}), ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio;
- estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R_{1} opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R_{9}, iguales o diferentes entre sí;
- con la condición de que cuando R1 esté unido a un átomo de nitrógeno de P, entonces R_{1} sea diferente de un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF_{5}, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, tioarilo, tioheteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, -NR_{6}COR_{7} y NR_{6}SO_{2}R_{8};
- Y representa un átomo de oxígeno o azufre;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- R_{3} representa de 1 a 3 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}), cuando R_{3} está en un átomo de carbono;
- o
- R_{3} representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-S(O)_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})- S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-, aril-alquil(C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-O-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, cuando R_{3} está en un átomo de nitrógeno;
- R_{4} y R_{5}, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), aril-alquileno(C_{1}-C_{5}) o arilo;
- o R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando el grupo NR_{4}R_{5} opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3}), aril-alquilen(C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo, aril-S(O)_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, aril-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, hidroxilo, alquiloxi C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, ariloxi-alquileno(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi-alquileno(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi;
- R_{6} y R_{7}, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), aril-alquileno(C_{1}-C_{6}) o arilo;
- o R_{6} y R_{7} forman juntos una lactama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo C(O) a los que están unidos;
- R_{8} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), aril-alquileno(C_{1}-C_{6}) o arilo;
- o R_{6} y R_{8} forman juntos una sultama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo S(O)_{2} a los que están unidos;
- R_{9} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, NR_{4}R_{5}, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, NR_{4}R_{5}, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3}).
- quedando excluida la 2-(2-clorofenil)-1,3-dioxo-N-(7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[1,2-a]benzimidazol-3-il)isoindolina-5-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmula general (I):
- \bullet
- el o los átomos de azufre del heterociclo A pueden estar en forma oxidada (S(O) o S(O)_{2});
- \bullet
- el o los átomos de nitrógeno pueden estar en forma oxidada (N-óxido).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener
uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo
tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos
enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo
las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales
de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos
farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles,
por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- \bullet
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;
- \bullet
- C_{t}-C_{z}: una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, en la que t y z pueden tener los valores de 1 a 7; por ejemplo C_{1}-C_{3} es una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
- \bullet
- un alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Como ejemplos se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc;
- \bullet
- un alquileno: un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno C_{1-3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno;
- \bullet
- un cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;
- \bullet
- un fluoroalquilo: un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con un átomo de flúor;
- \bullet
- un alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
- \bullet
- un fluoroalcoxi: un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
- \bullet
- un tioalquilo o alquil-tio: un radical -S-alquilo o el grupo alquilo es tal como se definió anteriormente;
- \bullet
- un arilo: un grupo aromático mono- o bicíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos arilos, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo;
- \bullet
- un heterociclo: un grupo mono, bi o tricíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 17 eslabones, que comprende de 1 a 8 heteroátomos elegidos entre O, S o N.
\vskip1.000000\baselineskip
A modo de ejemplo de heterociclo monocíclico, se
pueden citar los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
homopiperazinilo, dihidro-oxazolilo,
dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirrolilo o
tetrahidropiridinilo;
a modo de ejemplo de heterociclo bicíclico se
pueden citar los grupos indolinilo, isoindolinilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo,
dihidrobenzoxazolinilo, dihidroisobenzofuranilo,
dihidrobencimidazolilo, dihidroisobenzotiazolilo,
dihidroquinolenilo, tetrahidroquinolenilo, dihidroisoquinolenilo,
tetrahidroisoquinolenilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo,
dihidrobenzotiazinilo, dihidroquinazolinilo,
tetrahidroquinazolinilo, dihidroquinoxalinilo,
tetrahidroquinoxalinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo,
tetrahidrobenzazepinilo,
tetrahidrobenzo[1,4]diazepinilo,
tetrahidrobenzo[1,4]oxazepinilo o
tetrahidrobenzo[1,4]tiazepinilo;
a modo de ejemplo de heterociclos tricíclicos se
pueden citar los grupos
dihidroimidazo[1,2-a]bencimidazolilo,
dihidropirrolo[1,2-a]bencimidazolilo,
tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazolilo
o
dihidrotiazolo[1,2-a]bencimidazolilo,
tetrahidropirimido[1,2-a]bencimidazolilo,
tetrahidrodiazepino[1,3][1,2-a]bencimidazolilo,
dihidrooxazino[1,4][4,3-a]bencimidazolilo,
tetrahidropirazino[1,2-a]bencimidazolilo;
- \bullet
- un heteroarilo: un grupo mono, bi o tricíclico aromático de 5 a 14 eslabones que contiene de 1 a 8 heteroátomos elegidos entre O, S o N.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de heteroarilo monocíclico, se
pueden citar los grupos imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furanilo, tiofenilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo;
como ejemplos de heteroarilo bicíclico, se
pueden citar los grupos indolilo, isoindolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benzotiazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotiazolilo,
pirrolo[2,3-c]piridinilo,
pirrolo[2,3-b]piridinilo,
pirrolo[3,2-b]piridinilo,
pirrolo[3,2-c]piridinilo,
quinoleinilo, isoquinoleinilo, cinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo;
como ejemplos de heteroarilo tricíclico, se
pueden citar los grupos
pirido[1,2-a]bencimidazolilo,
tiazolo[1,2-a]bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]bencimidazolilo,
pirimido[1,2-a]bencimidazolilo o
piracino[1,2-a]bencimidazolilo;
- \bullet
- - "oxo" significa "=O";
- \bullet
- "tio" significa "=S".
\newpage
Entre los compuestos de la invención, un primer
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (II)
en la
que:
- X representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; siendo dichos X iguales o diferentes entre sí, y siendo el número de X = N no superior a 2;
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, Y y A son como se definen en la fórmula general (I), pudiendo estar R_{1} unido al resto de 6 elementos o de 5 elementos del biciclo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la invención, un segundo
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (III)
en la
que:
- R_{1a} representa uno o varios átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, NR_{4}R_{5}, nitro;
- R_{1b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, heteroariloxi-alquil(C_{1}-C_{6}), aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C_{1}-C_{6}) o heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{6});
- estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R_{1b} opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R_{9}, iguales o diferentes entre sí;
- R_{9} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, NR_{4}R_{5}, ariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3});
- R_{2}, R3, R_{4}, R_{5}, A, X e Y son como se definen en la fórmula general (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la invención, un tercer
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (IV):
en la que W es un heterociclo
tricíclico o un heteroarilo tricíclico elegido
entre:
R_{1}, R_{2}, R3, P e Y son como se definen
para la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la invención, un cuarto
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (V)
en la
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, A y P son como se
definen para la fórmula general (1).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la invención, un quinto
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (V), en la que
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{3} representa de 1 a 3 átomos o grupos,
iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o hidroxilo, cuando R_{3} está en
un átomo de carbono;
o
R_{3} representa de 1 a 2 átomos o grupos,
iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
aril-alquil(C_{1}-C_{3})-O-C(O)-,
cuando R_{3} está en un átomo de nitrógeno;
R_{1}, A y P son como se definen en la fórmula
general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la invención, un sexto
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (V), en la que
A junto con el enlace C-N del
resto de bencimidazol al que está condensado, representa un
heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 5 a 7
eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o
N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y P son como se
definen para la fórmula general (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la invención, un séptimo
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (Va), en la que
A junto con el enlace C-N del
resto de bencimidazol al que está condensado, representa un
heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 5 a 7
eslabones, que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre O, S o N,
incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
X representa un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno; siendo dichos X iguales o diferentes entre sí, y siendo
el número de X = N no superior a 1;
R_{1a} representa uno o varios átomos o
grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, más particularmente flúor, bromo, cloro o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, más particularmente
metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo,
fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, más particularmente
trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, más
particularmente metoxi, tioalquilo C_{1}-C_{6},
más particularmente SCH_{3},
alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-,
más particularmente -SO_{2}CH_{3}, NR_{4}R_{5}, nitro;
R_{1b} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, más particularmente
metilo,
heteroariloxi-alquilo(C_{1}-C_{6}),
más particularmente piridiniloxi-etilo,
aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
más particularmente benciloxietilo,
R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}),
más particularmente R_{4}R_{5}NC(O)CH_{2}-,
arilo, más particularmente fenilo, heteroarilo, más particularmente
piridinilo,
aril-alquileno(C_{1}-C_{6}),
más particularmente bencilo o naftilmetilo, feniletilo,
fenilpropilo, o
heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{6}),
más particularmente piridinilmetilo, piridiniletilo,
piridinilpropilo, tiazolilmetilo, pirimidinilmetilo,
quinolinilmetilo, quinoxalinilmetilo, furanilmetilo,
pirazinilmetilo, benzotiazolilmetilo;
estando dichos grupos heteroarilo o arilo de
R_{1b} opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes
R_{9}, iguales o diferentes entre sí
R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
R_{3} representa un átomo o grupo elegido
entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, más particularmente metilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, más particularmente metoxi, o
hidroxilo, cuando R_{3} está en un átomo de carbono;
o
R_{3} representa un átomo o grupo elegido
entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, más particularmente metilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
más particularmente
(CH_{3})_{3}C-O-C(O)-,
cuando R_{3} está en un átomo de nitrógeno;
R_{4} y R_{5}, representan,
independientemente entre sí, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, más particularmente metilo o
etilo;
o R_{4} y R_{5} junto con el átomo de
nitrógeno que los lleva, forman un grupo pirrolidina o
morfolina;
R_{9} representa un átomo de halógeno, más
particularmente de flúor o cloro, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, más particularmente metilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, más particularmente metoxi,
fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, más particularmente
trifluorometilo, arilo, más particularmente fenilo, heteroarilo, más
particularmente imidazolilo, NR_{4}R_{5}, ariltio, más
particularmente feniltio, estando dichos grupos arilo opcionalmente
sustituidos con uno o varios grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, más particularmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de la invención, un octavo
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (I), en la que a la vez R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3}, y/o
A, y/o P y/o Y son como se definen en los grupos anteriores.
Entre los compuestos de la invención, un noveno
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (I')
en la
que
A junto con el enlace C-N del
resto de bencimidazol al que está condensado, representa un
heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 4 a 7
eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o
N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
P representa un heterociclo bicíclico o
heteroarilo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 eslabones, que comprende de
1 a 6 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; con la condición de
que cuando A represente un heterociclo saturado de 7 eslabones, P
sea diferentes del grupo
2,3-dihidro-1,4-benzodioxano
y del grupo
1-benzopiran-2-ona;
R_{1} representa de 1 a 4 átomos o grupos,
iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}),
fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, ciano,
C(O)NR_{4}R_{5}, nitro, NR_{4}R_{5},
tioalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquiltio
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-tio,
-S(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}),
-S(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
-S(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-,
fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, SO_{2}NR_{4}R_{5}, NR_{6}C(O)R_{7}, NR_{6}SO_{2}R_{8}, R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C_{1}-C_{5}), heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{5}), ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, NR_{4}R_{5}, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3});
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, SO_{2}NR_{4}R_{5}, NR_{6}C(O)R_{7}, NR_{6}SO_{2}R_{8}, R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C_{1}-C_{5}), heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{5}), ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, NR_{4}R_{5}, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3});
con la condición de que cuando R_{1} esté
unido a un átomo de nitrógeno de P, entonces R_{1} sea diferente
de un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, ciano, nitro,
NR_{4}R5, tioalquilo C_{1}-C_{6}, tioarilo,
tioheteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi,
heteroariloxi, -NR_{6}COR_{7} y -NR_{6}SO_{2}R_{8};
Y representa un átomo de oxígeno o azufre;
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
fluoroalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6};
R_{3} representa de 1 a 3 átomos o grupos,
iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}),
cuando R_{3} está en un átomo de carbono;
o
representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o
diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
fluoroalquilo C_{1}-C_{6},
aril-C(O)-,
alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-C(O)-,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-C(O)-,
fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-,
aril-S(O)_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-,
fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-O-C(O)-,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-O-C(O)-,
fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-,
aril-O-C(O)-,
heteroaril-O-C(O)-, cuando
R_{3} está en un átomo de nitrógeno;
R_{4} y R_{5}, representan,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
aril-alquileno(C_{1}-C_{5})
o arilo;
o R_{4} y R_{5} juntos con el átomo de
nitrógeno que los lleva forman un grupo azetidina, pirrolidina,
piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina,
homopiperazina, estando este grupo opcionalmente sustituido con un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
aril-alquileno(C_{1}-C_{6}),
arilo, heteroarilo,
aril-S(O)_{2}-,
alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-
S(O)_{2}-, aril-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil( C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-;
alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-
S(O)_{2}-, aril-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil( C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-;
R_{6} y R_{7} representan,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
aril-alquileno(C_{1}-C_{6})
o arilo;
R_{8} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}),
aril-alquileno(C_{1}-C_{6})
o arilo;
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Entre los compuestos de la invención, un décimo
grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula
general (II'), en la que
en la
que
X representa un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno; siendo dichos X iguales o diferentes entre sí, y siendo
el número de X = N no superior a 2;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, siendo Y y A tal como
se han definido en la fórmula general (I); pudiendo estar unido
R_{1} al resto de 5 ó 6 elementos del biciclo.
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Entre los compuestos de la invención, un
decimoprimer grupo de compuestos está constituido por los compuestos
de fórmula general (III')
en la
que
R_{1a} representa uno o varios átomos o
grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo
C_{1}-C_{6};
R_{1b} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo,
aril-alquileno(C_{1}-C_{6})-
o
heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{6})-,
estando dichos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios
grupos o átomos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2}, R_{3}, A, X e Y son como se definen
en la fórmula general (II).
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Entre los compuestos de la invención, un
decimosegundo grupo de compuestos está constituido por los
compuestos de fórmula general (IV'):
en la que W es un heterociclo
tricíclico o un heteroarilo tricíclico elegido
entre:
R_{1}, R_{2}, R3, P e Y son como se definen
para la fórmula general (I).
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Entre los compuestos de la invención, un
decimotercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos
de fórmula general (V')
en la
que
R_{1}, R_{2}, R3, A, P e Y son como se
definen en la fórmula general (I).
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Entre los compuestos de la invención, un
decimocuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos
de fórmula general (V'), en la que
R_{2} y R_{3} representan,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6};
R_{1}, A, siendo P e Y tal como se han
definido en la fórmula general (I).
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Entre los compuestos de la invención, un
decimoquinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos
de fórmula general (I), en la que a la vez R_{1} y/o R2 y/o
R_{3}, y/o A, y/o P y/o Y son como se definen en los grupos
anteriores 9 a 14.
En el texto que sigue, se entiende por grupo
saliente un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula
por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par
electrónico. Así este grupo se puede reemplazar fácilmente por otro
grupo, por ejemplo, durante una reacción de sustitución. Dichos
grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi
activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc.
Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su
preparación se proporcionan en "Advances in Organic
Chemistry", J. March, 5a Edición, Wiley Interscience, 2001.
Se entiende por grupo protector, en lo que
sigue, un grupo que se puede incorporar momentáneamente a una
estructura química con el fin de inactivar temporalmente una parte
de la molécula durante una reacción y que se puede quitar
fácilmente en una etapa ulterior de la síntesis. Se dan ejemplos de
grupos protectores así como referencias relacionadas con sus
propiedades en T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3ª Edición, Wiley
Interscience 1999.
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento ilustrado
en el esquema general 1 siguiente:
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Esquema
1
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Los compuestos (I) se pueden obtener por
reacción de un compuesto de fórmula general (VI) en la que B
representa un grupo alcoxi C_{1}-C_{6},
cicloalquiloxi C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}),
aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}),
y P, Y y R_{1} son como se definen en la fórmula general (I), con
un amiduro del compuesto de fórmula general (VII) en la que A,
R_{2} y R_{3} son como se definen en la fórmula general (I)
anterior, calentando a reflujo de un disolvente tal como tolueno. El
amiduro de aluminio del compuesto de fórmula general (VII) se
prepara por acción previa del trimetilaluminio en las aminas de
fórmula general (VII).
Partiendo de compuestos de fórmulas generales
(VI), en la que B representa un grupo hidroxilo, y P, Y y R_{1}
son como se definen en la fórmula general (I), el grupo funcional
ácido carboxílico se puede transformar previamente en halogenuro de
ácido tal como un cloruro de ácido, por ejemplo, por acción del
cloruro de tionilo, a reflujo de un disolvente tal como
diclorometano o dicloroetano. El compuesto de fórmula general (I) se
obtiene después por reacción de los compuestos de fórmula general
(VI), en la que B representa un átomo de cloro, y P, Y y R_{1}
son como se definen en la fórmula general (I), con el compuesto de
fórmula general (VII), en la que A, R_{2} y R_{3} son como se
definen en la fórmula general (I) anterior, en presencia de una base
tal como trietilamina o carbonato sódico.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
general (VI), en la que B representa un grupo hidroxilo, y P, Y y
R_{1} son como se definen en la fórmula general (I), se pueden
acoplar con los compuestos de fórmula general (VII) en presencia de
un agente de acoplamiento tal como una dialquilcarbodiimida,
hexafluorofosfato de
[(benzotriazol-1-il)oxi][tris(pirrolidino)]fosfonio,
dietilcianofosfonato o cualquier otro agente de acoplamiento que
conoce el experto en la técnica, en presencia de una base como la
trietilamina, en un disolvente tal como, por ejemplo,
dimetilformamida.
\newpage
En el Esquema 1, los compuestos de fórmulas
generales (VI) y (VII) y los otros reactivos, cuando su forma de
preparación no se describe, están disponibles en el comercio,
descritos en la bibliografía o se preparan por analogía a
procedimientos descritos en la bibliografía (R.S. Begunov et
al., Russian J. Org. Chem. 2004, 40(11),
1740-1742; V.M. Reddy et al., J. Indian Chem.
Soc. 1984, (111), 89-91; K.V.B. Rao et al
Eur. J. Med. Chem. 1981, 16(1), 35-38; R.J.
North et al., J. Het. Chem. 1969, 6, 655; A.R. Freedman et
al J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257; Mullock, E.B. J.
Chem. Soc. Sección C, 1970, (6), 829-833), por
ejemplo.
Los compuestos de fórmulas generales (VI) o (I),
sustituidos en el C de un grupo arilo o heteroarilo con un grupo
alquilo, se pueden obtener por una reacción de acoplamiento,
catalizada por un metal tal como paladio o hierro, realizada en los
compuestos de fórmulas generales (VI) o (I) correspondientes,
sustituidos con un átomo de halógeno, tal como un cloro, en
presencia, por ejemplo, de un halogenuro de alquilmagnesio o un
halogenuro de alquilcinc, según los métodos descritos en la
bibliografía (A. Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. 2.002,
124(46), 13.856; G. Quéguiner et al., J. Org. Chem.
1.998, 63(9), 2.892) por ejemplo o conocidos por el experto
en la materia.
Los compuestos de fórmulas generales (VI) o (I),
sustituidos en el C de un grupo arilo o heteroarilo con un grupo
ciano, arilo o heteroarilo, se pueden obtener por una reacción de
acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, llevada a
cabo en los compuestos de fórmulas generales (VI) o (I)
correspondientes, sustituidos, por ejemplo, con un átomo de bromo,
en presencia de cianuro de trimetilsililo, ácido arilborónico o
ácido heteroarilborónico, o por otro método descrito en la
bibliografía o conocido por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (VI) o (I),
en las que P está sustituido en el N con un sustituyente R1
correspondiente a un grupo arilo o heteroarilo, se pueden obtener
por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como
cobre, llevada a cabo en las aminas de fórmulas generales (VI) o (I)
correspondientes, en presencia de un halogenuro de arilo o
heteroarilo, según el método de Buchwald (S.L. Buchwald et
al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684), o por cualquier otro
método descrito en la bibliografía o que conoce el experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (I) o (IV)
sustituidos en el C de un grupo arilo o heteroarilo con un grupo
NR_{4}R_{5}, NR_{6}COR_{7} o NR_{6}SO_{2}R_{8}, se
pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales
(I) o (VI) correspondientes, sustituidos, por ejemplo, con un átomo
de bromo, por reacción de acoplamiento respectivamente con una
amina, una amida o una sulfonamida en presencia de una base, una
fosfina y un catalizador basado en paladio, según los métodos
descritos en la bibliografía o que conoce el experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (I) o (VI)
sustituidos con un grupo C(O)NR_{4}R_{5}, se
pueden obtener a partir de los compuestos de fórmulas generales (I)
o (VI) correspondientes sustituidos con un grupo ciano, según
métodos descritos en la bibliografía o que conoce el experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (I) o (VI)
sustituidos con un grupo -S(O)-alquilo o
-S(O)_{2}-alquilo, se pueden
obtener por oxidación de los compuestos de fórmulas generales (VI) o
(I) correspondientes, sustituidos con un grupo tioalquilo, según
métodos descritos en la bibliografía o que conoce el experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (VI) o (I)
sustituidos con un grupo NR_{4}R_{5}, NR_{6}COR_{7} o
NR_{6}SO_{2}R_{8}, se pueden obtener a partir de los
compuestos de fórmulas generales (VI) o (I) correspondientes,
sustituidos con un grupo nitro, por ejemplo por reducción y después
acilación o sulfonilación, según los métodos descritos en la
bibliografía o que conoce el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (VI) o (I)
sustituidos con un grupo SO_{2}NR_{4}R_{5} se pueden obtener
por un método análogo al descrito en Pharmazie 1990, 45, 346, o
según métodos descritos en la bibliografía o que conoce el experto
en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (1) o (VI)
en las que Y representa un átomo de azufre, se pueden obtener, por
ejemplo, por reacción de los correspondientes compuestos de fórmula
general (I) o (VI) en las que Y representa un átomo de oxígeno, con
un reactivo tal como el reactivo de Lawesson.
Los compuestos de fórmula general (I) para los
que R_{3} corresponde a un grupo protector que lleva un nitrógeno,
tal como un grupo etoxicarbonilo tercbutoxicarbonilo o un grupo
benciloxicarbonilo, se pueden desproteger, según métodos químicos
conocidos por el experto en la técnica, para conducir a compuestos
de fórmula general (I), en la que R_{3} es un átomo de
hidrógeno.
La invención, según otro de sus aspectos, tiene
también como objetivo los compuestos de fórmulas
(VII-x) con x que va de a a n. Estos compuestos son
útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula
(I).
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Las aminas (VII-b),
(VII-j), (VII-k) y
(VII-l) se pueden preparar según el siguiente
esquema 2:
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Esquema
2
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En el esquema 2 se resume un procedimiento que
permite preparar las aminas (VII-b),
(VII-j), (VII-k) y
(VII-l), en sus formas racémicas. Consiste en una
primera etapa, en sustituir la
2-fluoro-5-nitroanilina
(IX) con la amina racémica (VIII). Esta reacción se realiza, por
ejemplo, calentando sin disolvente los dos reactivos. Los productos
de adición (X) así obtenidos, después se ciclan a los heterociclos
(XI) en presencia de un reactivo tal como ácido trifluoroacético y
un reactivo tal como peróxido de hidrógeno, y la reacción se realiza
en solución en un disolvente tal como diclorometano (por
optimización de un procedimiento descrito por A.R. Freedman et
al., J. Het. Chem., 1966, 3(3), 257). En el caso en el
que R_{3} es distinto de un átomo de hidrógeno, la ciclación
puede llevar a una mezcla de regioisómeros.
\newpage
El compuesto (XI) (R_{3} = hidroxilo) se puede
transformar en el compuesto (XII) con R_{3} = metoxi, por ejemplo
por alquilación en presencia de una base tal como hidruro sódico y
un agente alquilante tal como yoduro de metilo o sulfato de
dimetilo. El grupo nitro de los compuestos (XI) o (XII) después se
reduce para dar las aminas (VII-b),
(VII-j), (VII-k) o
(VII-l), por hidrogenación catalítica en presencia
de un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por cualquier
otro método de reducción de un grupo nitro en amina, conocido por
el experto en la técnica.
Las aminas (VII-e) y
(VII-f) se pueden preparar según el siguiente
esquema 3:
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Esquema
3
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Un procedimiento que permite preparar las aminas
(VII-e) y (VII-f) consiste en una
primera etapa, en sustituir la
2-fluoro-5-nitroanilina
(IX) con la piperazina (XIII), sustituida en uno de los nitrógenos
con un grupo protector G. Esta reacción se realiza, por ejemplo,
calentando sin disolvente los dos reactivos. El producto de adición
(XIV) así obtenido, después se cicla al compuesto heterocíclico (XV)
en presencia de un reactivo tal como ácido trifluoroacético o ácido
fórmico y un reactivo tal como peróxido de hidrógeno, llevándose a
cabo la reacción en solución, en un disolvente tal como
diclorometano. Después se puede desproteger el compuesto
heterocíclico (XV); por ejemplo, si G = CO_{2}CH_{3}, la
hidrólisis de (XV) en presencia de un ácido tal como ácido
clorhídrico, conduce a la amina (XVI) que se puede alquilar, por
ejemplo, en presencia de una base tal como hidruro sódico y un
agente alquilante tal como yoduro de metilo, en un disolvente tal
como tetrahidrofurano o dimetilformamida, para conducir al
heterociclo (XVII). El grupo nitro del compuesto (XVII) después se
reduce para dar la amina (VII-e) por hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio sobre
carbón, o por cualquier otro método de reducción de un grupo nitro
en amina, conocido por el experto en la técnica. La amina
(VII-f) se prepara reduciendo el grupo nitro del
compuesto (XV), por ejemplo, si G = CO_{2}CH_{2}Ph, por
reacción con un reactivo tal como cloruro de estaño, en un
disolvente tal como dimetilformamida.
\newpage
Las aminas (VII-a),
(VII-c) y (VII-d) se pueden preparar
según el siguiente esquema 4:
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Esquema
4
La amina (VII-a) se puede
preparar por reducción de un precursor nitro (XVIII) correspondiente
descrito en la bibliografía (R.J. North et al J. Het. Chem.
1969, 6, 655), por ejemplo, por hidrogenación catalítica en
presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón, o según
cualquier otro método de reducción de un grupo nitro en amina,
conocido por el experto en la técnica.
La amina (VII-c) se puede
preparar en dos etapas a partir del precursor nitro (XVIII) descrito
anteriormente. Se prepara el producto intermedio (XIX) a partir del
precursor (XVIII), usando una base tal como hidruro sódico y un
agente de alquilación tal como yoduro de metilo, en un disolvente
tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida. El compuesto (XIX)
así obtenido, después se puede transformar en la amina
(VII-c) por hidrogenación catalítica en presencia
de un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por cualquier
otro método de reducción de un grupo nitro en amina, conocido por
el experto en la técnica.
La amina (VII-d) se puede
preparar en dos etapas a partir del precursor nitro (XVIII) descrito
anteriormente. Se prepara el producto intermedio (XX), a partir del
precursor (XVIII), usando una base tal como hidruro sódico y
dicarbonato de ditercbutilo. El compuesto (XX) así obtenido, después
se puede transformar en la amina (VII-d) por
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como
paladio sobre carbón, o por cualquier otro método de reducción de
un grupo nitro en amina, conocido por el experto en la técnica.
La amina (VII-g) se puede
preparar según el siguiente esquema 5:
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Esquema
5
La amina (VII-g) se puede
preparar en dos etapas a partir del
2-yodo-4-nitro-clorobenceno
(XXI) (G.A. Olah, J. Org. Chem. 1993 (58)
3194-3195). En un primer momento, el compuesto (XXI)
reacciona con la aminopirazina (XXII) en presencia de un
catalizador como el diacetato de paladio, una fosfina y una base tal
como carbonato de cesio, en un disolvente tal como tolueno. En
estas condiciones, se aísla el producto de ciclación (XXIII) que
finalmente puede conducir a la amina (VII-g) por
hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como
paladio sobre carbón, o según cualquier otro método de reducción de
un grupo nitro en amina, conocido por el experto en la técnica.
\newpage
Las aminas (VII-h) y
(VII-i) se pueden preparar según el siguiente
esquema 6:
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Esquema
6
La condensación del
2-amino-5-nitrobencimidazol
(XXIV) con un reactivo tal como el diacetal (XXV) permite aislar el
producto de ciclación (XXVI), como mezcla de dos isómeros. El grupo
nitro del heterociclo (XXVI) se puede reducir a un grupo amina por
reacción con cloruro de estaño, o por cualquier otro método de
reducción de un grupo nitro en amina, conocido por el experto en la
técnica. Se accede así a las aminas (VII-h) y
(VII-i).
Las aminas (VII-m) y
(VII-n) se pueden preparar según el siguiente
esquema 7:
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Esquema
7
Las aminas (VII-m) y
(VII-n) se pueden preparar en cuatro etapas a partir
de la formamida (XXVII) (S.L. Chupak, documento US2006135447). La
formamida (XXVII) se puede activar en forma de dicloroimina (XXVIII)
por reacción con una mezcla de SOCl_{2} y SO_{2}Cl_{2}.
Después, el compuesto (XXVIII) se puede sustituir con una diamina
de estructura (XXIX), en la que n = 3 ó 4, para conducir a un
compuesto de estructura (XXX). Este último se puede transformar
después en bencimidazol tricíclico (XXXI) en presencia de un
catalizador tal como diacetato de paladio, una fosfina y una base
tal como carbonato de cesio. La reducción del grupo nitro de (XXXI)
por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como
paladio sobre carbón, o según cualquier otro método de reducción de
un grupo nitro en amina, conocido por el experto en la técnica,
permite acceder a las aminas (VII-m) o
(VII-n).
La siguiente tabla ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos
intermedios de fórmula (VII) según la invención.
En esta tabla:
- \bullet
- la columna "PF (ºC)" indica los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (ºC), si falta, "RMN" señala que el espectro de RMN está descrito en los ejemplos;
- \bullet
- en la columna "Sal/base", "-" representa un compuesto en el estado de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en el estado de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base).
Los siguientes ejemplos describen la preparación
de determinados compuestos intermedios de fórmula (VII) de acuerdo
con la invención. Los números de los compuestos ilustrados remiten a
los de la tabla 1. Los microanálisis elementales, análisis de
CL-EM (cromatografía líquida acoplada a
espectrometría de masas), los espectros de IR o RMN, confirman las
estructuras de los compuestos obtenidos.
Ejemplo I (Compuesto
NºVII-a)
A una solución fuertemente agitada de 2,7 g
(13,22 mmol) de
2,3-dihidro-6-nitro-1H-imidazo[1,2-a]bencimidazol
(R.J. North et al., J. Het. Chem. 1969, 6, 655) en 100 ml de
metanol, se añade en atmósfera de argón 1 g de paladio sobre carbón
al 10%. Se añaden a la mezcla de reacción 15 g (0,23 mole) de
formiato amónico y la suspensión después se agita durante 12 h. Se
recoge un sólido por filtración, que se purifica por cromatografía
en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol). Se obtienen 0,82 g del
producto esperado en forma de un sólido gris después de secado a
presión reducida.
Punto de fusión (base):
235-236ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
3,89 (m, 4H); 4,38 (m, 2H); 6,18 (dxd, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,58 (s,
1H); 6,73 (d, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II (Compuesto
NºVII-b)
En un reactor de tornillo se añaden 5 g (32,03
mmol) de
2-fluoro-5-nitroanilina
y 4,9 ml (48,04 mmol) de
2-metil-pirrolidina (racémica). Se
cierra el reactor y la mezcla se calienta a 100ºC durante 5 h.
Después de enfriar, la mezcla se recoge en 100 ml de agua y 100 ml
de diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava con 50 ml de
una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato
magnésico y después se concentra a presión reducida. El producto
resultante se usa como está en la siguiente reacción.
Se añaden gota a gota 2 ml (22,6 mmol) de una
solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% sobre una solución
de 1 g (4,52 mmol) de
2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitroanilina,
obtenida en la etapa precedente, y 4 ml (51,92 mmol) de ácido
trifluoroacético en 20 ml de diclorometano. La mezcla se calienta 30
min a reflujo y después se enfría y se recoge en 100 ml de
diclorometano y 100 ml de una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico. La fase orgánica se separa, se lava con
50 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre
sulfato magnésico y después se concentra a presión reducida. El
aceite naranja resultante (0,89 g) se usa tal como está en la
siguiente reacción.
Un mezcla de 0,25 g (1,15 mmol) de
2,3-dihidro-1-metil-6-nitro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol,
obtenido en la etapa precedente, y 10 mg de paladio sobre carbón al
10%, en suspensión en 15 ml de etanol y 1 ml de una solución acuosa
de ácido clorhídrico 1 N, se agita cuatro horas a temperatura
ambiente con 4 bares de hidrógeno. Después de este tiempo, la
mezcla se filtra, se concentra a presión reducida, se recoge en 100
ml de diclorometano y 100 ml de una solución acuosa de sosa al 30%.
La fase orgánica se separa, se lava con 50 ml de una solución
saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y
después se concentra a presión reducida. El sólido resultante se
purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol). Se obtienen 0,133 g del
producto esperado en forma de un sólido beige después de secado a
presión reducida.
Punto de fusión (base):
168-172ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
1,49 (d, 3H); 2,16 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (m, 2H);
4,41 (sext., 1H); 6,51 (dxd, 1H), 6,92 (d, 1H); 7,08 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada a 20ºC de 0,023 g (0,59
mmol) de hidruro sódico al 60% en 5 ml de tetrahidrofurano, se
añade en atmósfera de argón 0,1 g (0,49 mmol) de
2,3-dihidro-6-nitro-1H-imidazo[1,2-a]bencimidazol
(R.J. North et al J. Het. Chem. 1969, 6, 655) en 10 ml de
tetrahidrofurano. Después de 45 minutos de agitación a 20ºC, se
añaden 30 \mul (0,54 mmol) de yodometano y después se agita 12
horas a 20ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se
vierte sobre 100 ml de agua y después se extrae 3 veces con 30 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre
sulfato sódico, y después se concentran a presión reducida. Se
obtienen así 0,1 g del producto (XIX) esperado, en forma de un
sólido amarillo que se usará tal como está en la continuación de la
síntesis. Punto de fusión (base): 208-209ºC
A una solución fuertemente agitada de 0,81 g
(3,71 mmol) de Compuesto (XIX), preparado en la etapa precedente,
en 70 ml de metanol, se añaden en atmósfera de argón 0,5 g de
paladio sobre carbón al 10%. Se añaden a la mezcla de reacción 10 g
(0,153 mole) de formiato amónico y la suspensión después se agita
durante 12 h. Se recoge un sólido por filtración, que se purifica
por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol). Se obtienen 0,26 g del
producto esperado en forma de un sólido gris después de secado a
presión reducida.
Punto de fusión (base):
185-190ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,84 (s, 3H); 3,76 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 4,41 (s, NH_{2}); 6,19
(dxd, 1H); 6,48 (d, 1H); 7,71 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada a 20ºC en atmósfera de
argón de 3,47 g (86,8 mmol) de hidruro sódico al 60% en 482 ml de
tetrahidrofurano, se añaden en varias veces 13,9 g (57,86 mmol) de
2,3-dihidro-6-nitro-1H-imidazo[1,2-a]bencimidazol
(R.J. North et al J. Het. Chem. 1969, 6, 655). Después de 2
horas de agitación a 20ºC, se añaden 15,1 ml (65,73 mmol) de
dicarbonato de diterbutilo y después se agita 1 h 30 a 20ºC. Después
de este tiempo, la mezcla de reacción se vierte en 50 ml de agua.
Por filtración se recoge un precipitado que se seca a presión
reducida. Se obtienen así 14,31 g del producto (XX) esperado, en
forma de un sólido amarillo que se usará tal como está en la
continuación de la síntesis.
Punto de fusión (base):
222-224ºC
Una suspensión de 0,1 g (0,33 mmol) de Compuesto
(XX) y 0,5 g de paladio sobre carbón al 10% en 150 ml de etanol se
agita a 20ºC con 5 bares de hidrógeno durante 4 horas. Después de
eliminar los productos insolubles por filtración, la solución en
etanol resultante se concentra a presión reducida. Se obtienen así
70 mg del producto esperado en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión (base):
198-200ºC
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
1,51 (s, 9H); 2,25-3,55 (pico ancho, NH_{2}); 4,01
(m, 2H); 4,32 (m, 2H); 6,48 (dxd, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,91 (d, 1
H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta 12 h a 140ºC una mezcla de 10 g
(64,06 mmol) de
2-fluoro-5-nitroanilina
y 20,08 ml (137,72 mmol) de
N-(etoxicarbonil)piperazina. Después de este tiempo,
la mezcla se concentra a presión reducida y después se añaden 5 ml
de ácido acético. Se recoge un precipitado por filtración que se
lava con agua y después se seca a presión reducida. Se aíslan así
18,5 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
1,15 (t, 3H); 2,82 (m, 4H); 3,51 (m, 4H); 4,02 (c, 2H); 5,35 (s,
NH_{2}); 6,95 (d, 1H); 7,38 (dxd, 1H); 7,5 (d, 1H).
Se añaden gota a gota 15 ml (169,5 mmol) de una
solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% en una solución de
17 g (57,76 mmol) del Compuesto (XIV) obtenido en la etapa
precedente, y 60 ml (51,92 mmol) de ácido fórmico. La mezcla se
calienta 1 hora a 50ºC y después se enfría, se concentra a presión
reducida, y se recoge en 200 ml de diclorometano y 300 ml de una
solución acuosa saturada de bicarbonato potásico. La fase orgánica
se separa, se lava con 100 ml de una solución saturada de cloruro
sódico, se seca sobre sulfato sódico y después se concentra a
presión reducida. La espuma resultante se purifica por cromatografía
en columna de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol. Se aíslan así 3,9 g del compuesto esperado, en forma de un
sólido que se usará tal como está en la continuación de la
síntesis.
Se calienta a reflujo durante 12 horas una
solución de 3,9 g (13,44 mmol) de Compuesto (XV), obtenido en la
etapa precedente, en 100 ml de ácido clorhídrico 6 N. Después de
este tiempo, la solución enfriada se lleva a pH > 9 por
adiciones sucesivas de sosa concentrada, y después se extrae 3 veces
con 100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se
lavan con 150 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico y después se
concentran a presión reducida. El producto resultante se purifica
por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol. Se aíslan así 0,3 g del compuesto esperado,
en forma de un sólido que se usará tal como está en la continuación
de la síntesis.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
1,91 (1 pico ancho, NH); 5,56 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 4,48 (s, 2H);
7,5 (d, 1H); 8,31 (dxd, 1H); 8,72 (d, 1H).
A una suspensión agitada a 20ºC de 0,07 g (1,65
mmol) de hidruro sódico al 60% en 15 ml de tetrahidrofurano, se
añaden en atmósfera de argón 0,3 g (1,37 mmol) de Compuesto (XVI),
obtenido en la etapa precedente, en 20 \mul (1,65 mmol) de
yodometano y después se agita 12 horas a 20ºC. Después de este
tiempo, la mezcla de reacción se vierte sobre 100 ml de agua y
después se extrae 3 veces con 30 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato sódico, y después se
concentran a presión reducida. Se obtienen así 0,13 g del producto
(XVII) esperado que se utilizará tal como está en la continuación de
la síntesis.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
2,49 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,82 (s, 2H); 4,11 (m, 2H); 7,29 (d,
1H); 8,09 (dxd, 1H); 8,49 (d, 1H).
Se agita 12 horas a 20ºC una suspensión de 0,13
g (0,56 mmol) de Compuesto (XVII) obtenido en la etapa precedente,
0,2 g de paladio sobre carbón al 10% y 5 g (79,36 mmol) de formiato
amónico. Después de eliminar los productos insolubles por
filtración, el filtrado se concentra a presión reducida. Se obtienen
así 80 mg del producto esperado en forma de un aceite.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
2,48 (s, 3H); 2,89 (m, 2H); 3,75 (s, 2H); 3,85 (pico ancho,
NH_{2}); 3,97 (m, 2H); 6,57 (dxd, 1H); 6,91 (d, 1H); 7 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta 12 h a 140ºC una mezcla de 9,44 g
(60,5 mmoles) de
2-fluoro-5-nitroanilina
y de 24,98 mL (130,08 mmoles) de
N-(benciloxicarbonil)piperazina. Después de este
tiempo, la mezcla se recoge en 200 ml de diclorometano. La fase
orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de
carbonato potásico, 3 veces con 50 ml de agua, y después se seca
sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice
eluyendo con una mezcla diclorometano y acetato de etilo. Se aíslan
así 8,6 g del producto esperado.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
2,91 (m, 4H); 3,68 (m, 4H); 4,16 (s, NH_{2}); 5,18 (s, 2H); 6,92
(d, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,6 (m, 2H).
Se añaden gota a gota en 2 horas 17,7 ml (0,2
mol) de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35% sobre
una solución agitada a 0ºC, de 8,6 g (24,13 mmol) de
2-[4-(benciloxicarbonil)pirazin-1-il]-5-nitroanilina
obtenida en la etapa precedente y 34,4 ml (29,4 mmol) de ácido
fórmico. La mezcla se agita durante 3 horas a 0ºC, durante 12 horas
a 20ºC y después se vierte en 300 g de hielo. El pH del medio se
ajusta a 8, por adiciones de una solución acuosa de amoniaco, y
después se extrae con 200 ml de diclorometano. La fase orgánica se
lava con 100 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se seca
sobre sulfato magnésico y después se concentra a presión reducida.
Se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía en columna
de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano y acetato de etilo.
Se aíslan así 1,2 g del producto esperado.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
4,11 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 7,38 (m,
6H); 8,21 (dxd, 1H); 8,61 (d, 1H).
Se añaden en varias veces 7,68 g (34,06 mmol) de
dihidrato de cloruro de estaño a una solución en 56 ml de
dimetilformamida de 2 g (5,68 mmol) de Compuesto (XV), obtenido en
la etapa precedente, y 2,6 g (8,85 mmol) de bromuro de
tetrabutilamonio. La mezcla se agita 24 horas a 20ºC, después se
concentra y se recoge con 100 ml de agua. El pH de la solución así
obtenida se ajusta a 9 por adiciones de una solución de amoniaco.
Después la mezcla se extrae 2 veces con 100 ml de acetato de etilo.
Se juntan las fases orgánicas, se lavan 2 veces con 50 ml de agua y
1 vez con 50 ml de una solución saturada de cloruro sódico, se secan
sobre sulfato magnésico y después se concentran a presión reducida.
Se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía en columna
de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano y metanol. Se aíslan
así 1,45 g del producto esperado.
PF = 115-118ºC
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
3,89 (m, 2H); 4 (m, 2H); 4,7 (m, 4H); 5,12 (s, 2H); 6,51 (dxd, 1H);
6,71 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,38 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 120ºC durante 12 horas, una mezcla
de 0,6 g (2,12 mmol) de
2-yodo-4-nitro-clorobenceno
(XXI) (G.A. Olah, J. Org. Chem. 1993 (58)
3194-3195), 0,2 g (2,1 mmol) de
2-aminopirazina (XXII), 2,8 g (8,5 mmol) de
carbonato de cesio, 0,15 g (0,25 mmol) de Xantphos®
(9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantano)
y 30 mg (0,13 mmol) de diacetato de paladio en 20 ml de tolueno
seco. Después de este tiempo, la mezcla se concentra a presión
reducida y después se recoge en 350 ml de diclorometano y 200 ml de
agua. La fase orgánica se separa, se lava con 100 ml de una
solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico
y después se concentra a presión reducida. El producto resultante
se recoge en 10 ml de diclorometano, se aíslan 0,23 g del producto
esperado en forma de un precipitado que se recoge por filtración. El
filtrado se purifica por cromatografía en columna de sílice
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano. Se aíslan así
25 mg de producto complementario.
Se agita 2 horas a 20ºC una suspensión de 0,22 g
(1,03 mmol) de
7-nitro-pirazino[1,2-a]bencimidazol,
obtenido en la etapa precedente, 0,5 g de níquel Raney y 0,1 ml de
monohidrato de hidrazina (2,05 mmol) en 100 ml de etanol. Se
eliminan los productos insolubles por filtración y el filtrado se
concentra a presión reducida. Se obtienen así 0,16 g del producto
esperado en forma de un sólido beige.
PF = 249-253ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
5,27 (pico ancho, NH_{2}); 6,72 (m, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,89 (d,
1H); 8,73 (d, 1H); 8,89 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
VIII
Se calienta a reflujo durante 12 horas una
mezcla de 2 g (11,2 mmol) de
2-amino-5-nitrobencimidazol
(J. Med. Chem. 1995, 38 (20), 4098-4105) y 3,6 ml
(15 mmol) de 1,1,3,3-tetraetoxipropano en 50 ml de
etanol y 2 ml de ácido clorhídrico concentrado. Por filtración se
recogen 1,97 g de un precipitado beige que se seca a presión
reducida. Se obtiene una mezcla de isómeros que se usa como esta en
la etapa siguiente.
Se añaden 4,5 g (19,95 mmol) de dihidrato de
cloruro de estaño en 4 ml de agua, a una suspensión calentada a
100ºC, de 1 g (3,99 mmol) de la mezcla de los Compuestos (XXVI),
preparada en la etapa precedente, en 8 ml de ácido clorhídrico
concentrado. La mezcla de reacción se calienta 3 horas y después se
enfría y el pH del medio se ajusta a 8 por adiciones sucesivas de
una solución de amoniaco al 30%. La mezcla se extrae 3 veces con
100 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se secan
sobre sulfato magnésico, se concentran a presión reducida y después
se purifican por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano y metanol. Se aísla así el
7-aminopirimido[1,2-a]bencimidazol en
forma de un sólido naranja.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
5,21 (m, NH_{2}) 6,7 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,9 (d,
1H); 7,58 (m, 1H); 9,25 (dxd, 1H).
Tras la extracción descrita en el Ejemplo
VIII-2, precipita un producto insoluble en la fase
acuosa. Este producto insoluble se recoge por filtración sobre un
vidrio fritado, lo cual permite aislar 0,13 g de un sólido naranja
que corresponde al compuesto nº VII-i.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
5,21 (m, NH_{2}); 6,91 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,57
(m, 1H); 9,12 (dxd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Según un procedimiento similar al descrito para
el ejemplo II-1, partiendo de 3 g (19,22 mmol) de
2-fluoro-5-nitroanilina
y 1,76 ml (21,14 mmol) de 3-hidroxipirrolidina, se
obtienen 2 g del compuesto esperado en forma de un sólido
amarillo.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo II-2, partiendo de 2 g (7,7 mmol) de
2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-5-nitroanilina,
obtenida en la etapa precedente, después de purificación por
cromatografía en columna de sílice, se obtienen 48 mg de un sólido
amarillo que corresponde al
2,3-dihidro-3-hidroxi-6-nitro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
y 280 mg de un sólido amarillo que corresponde al
2,3-dihidro-2-hidroxi-6-nitro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol.
\newpage
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo VII-2, partiendo de 0,13 g (0,56 mmol) de
2,3-dihidro-3-hidroxi-6-nitro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol,
preparado en la etapa IX-2, se aíslan 0,1 g de la
amina esperada en forma de un sólido marrón (la mezcla de reacción
se agita 2 días a 20ºC en este caso).
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
2,61 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 5,29 (m,
1H); 6,61 (d, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,05 (d, 1H).
Un mezcla de 0,3 g (1,36 mmol) de
2,3-dihidro-2-hidroxi-6-nitro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol,
obtenido en la etapa IX-2, y 100 mg de paladio
sobre carbón al 10% en 15 ml de etanol y 2 ml de ácido clorhídrico 1
N, se agita horas a 20ºC con 4 bares de hidrógeno. Después de este
tiempo la mezcla de reacción se filtra sobre un tampón de celita,
el filtrado se concentra a presión reducida y se obtienen 0,35 g del
producto esperado en forma de un sólido.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
3,05 (m, 1H); 3,55 (dxd, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,45 (dxd, 1H); 5,1 (m,
1H); 7,0 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,66 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada en argón a 20ºC, de 0,2
g (5 mmol) de hidruro sódico al 60% en 10 ml de tetrahidrofurano,
se añade una solución de 0,28 g (1,28 mmol) de
2,3-dihidro-2-hidroxi-6-nitro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(etapa IX-2 del Ejemplo IX) en 5 ml de
tetrahidrofurano. Después de 15 minutos de agitación se añaden 0,24
ml (2,5 mmol) de sulfato de dimetilo. La mezcla de reacción se agita
12 horas a 20ºC y después se vierte en 100 ml de agua y se extrae 3
veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen,
se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
secan sobre sulfato magnésico y después se concentran a presión
reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en
columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol. Se aíslan así 70 mg del producto esperado en forma de una
espuma.
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo VII-2, partiendo de 0,185 g (0,79 mmol) de
2,3-dihidro-2-metoxi-6-nitro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol,
después de cromatografía en columna de sílice, se obtienen 60 mg de
un sólido beige correspondiente al producto esperado.
PF = 140-142ºC
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
3,01 (dxd, 1H); 3,25 (dxd, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,94 (dxd, 1H); 4,19
(dxd, 1H); 4,62 (m, 1H); 6,57 (dxd, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,02 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta 24 horas a 60ºC una solución de 5 g
(20,4 mmol) de
N-(2-bromo-5-nitrofenil)formamida
(XXVII), en 12 ml (164 mmol) de cloruro de tionilo y 4,5 ml (56
mmol) de cloruro de sulfurilo. La mezcla de reacción se concentra a
presión reducida y se obtienen 5,3 g de un sólido gris que se usará
como está en la continuación de la síntesis.
A una solución agitada a 0ºC de 10,5 ml (0,1
moles) de
N-metil-1,3-propanodiamina
(XXIX, n = 3) en 50 ml de tetrahidrofurano, se añade en varias
veces una solución agitada de 5,3 g (17,8 mmol) del producto
intermedio (XXVIII) en 30 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de
reacción después se agita 48 horas a 20ºC y después se vierte en
200 ml de agua. La mezcla se extrae 3 veces con 50 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 100 ml de una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El producto
obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol. Se aíslan así
0,72 g del producto (XXIX) esperado en forma de un sólido
amarillo.
Se calienta 24 horas a 120ºC una mezcla de 0,72
g (2,3 mmol) del producto intermedio (XXX), 0,16 g (0,28 mmol) de
Xantphos®
(9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino))xanteno),
1,5 g (4,6 mmol) de carbonato de cesio y 30 mg (0,14 mmol) de
diacetato de paladio en 20 ml de tolueno. Después de este tiempo, la
mezcla se concentra a presión reducida y después se purifica en
columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
metanol. Se aíslan así 0,44 g del producto (XXXI) esperado.
PF = 172-178ºC
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
2,42 (quint., 2H); 3,39 (s, 3H); 3,58 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,09
(d, 1H); 8,09 (dxd, 1H); 8,38 (d, 1H).
Se añaden 0,2 ml (3,8 mmol) de monohidrato de
hidrazina a una suspensión de 0,44 g (1,89 mmol) de Compuesto (XXX)
y 0,3 g de níquel Raney. La mezcla se agita 3 horas a 20ºC, después
se filtra después sobre un tapón de celita, se concentra a presión
reducida y se purifica por cromatografía en columna de sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol. Se aíslan
así 0,36 g del producto (VII-m) esperado. El
compuesto se puede aislar opcionalmente en forma de un hidrocloruro
recogiendo el producto obtenido en 50 ml de una solución de ácido
clorhídrico 0,1 N en isopropanol y concentrando la solución obtenida
a presión reducida. Se aísla así el hidrocloruro de la amina
(VII-m).
PF (HCl 1:1): 335-340ºC
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
2,17 (quint., 2H); 3,1 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,82 (t, 2H); 6,31
(dxd, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,76 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (VII-n) se prepara
según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo (XIII), a
partir de los productos intermedios (XXVIII) y (XXIX, n = 4).
PF (2HCl): 330-336ºC
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
1,84 (m, 4H); 3,06 (s, 3H); 3,08 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 6,42 (dxd,
1H); 6,81 (d, 1H); 6,85 (s, 1H).
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los
números de los compuestos ilustrados remiten a los de las tablas 2,
3 y 4. Los microanálisis elementales, análisis de
CL-EM (cromatografía líquida acoplada a
espectrometría de masas), los espectros de IR o RMN, confirman las
estructuras de los compuestos obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (compuesto Nº 1 de la
tabla
2)
Se añade en atmósfera de argón a 20ºC, gota a
gota, una solución de 5,5 g (21,72 mmol) de
1,1'-azodicarbonildipiperidina en solución en 15 ml
de tolueno seco, a una solución de 3 g (14,48 mmol) de
5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, 2,37 g (21,72 mmol) de 4-piridilcarbinol
y 5,45 ml (21,72 mmol) de n-tributilfosfina en 200
ml de tolueno. La mezcla se agita 48 h a 20ºC. La mezcla de
reacción se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo
por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
heptano/acetato de etilo). Se aíslan así 3,2 g del producto
esperado que se utiliza tal como está en la continuación de la
síntesis.
A una solución de 0,376 g (2,01 mmol) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol
(Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955,
3275-3287) en 70 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 1,26 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y se
mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría a
0ºC. Se añaden 0,5 g (1,68 mmol) de
5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 1.1. Se lleva a reflujo la mezcla de
reacción durante 12 h, después se enfría y se añaden 20 ml de una
disolución helada de ácido clorhídrico 1 N. El pH de la fase acuosa
se ajusta a 9. Un producto insoluble recogido por filtración se
purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol). El producto así purificado
se recristaliza en una mezcla de diclorometano y heptano. Se
obtienen 0,41 g de un sólido blanco después de secar a presión
reducida.
Punto de fusión (base):
292-293ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
1,91 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 4,02 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,93 (d,
2H); 7,09 (txd, 1H); 7,5 (m, 5H); 7,89 (d, 1H); 8,4 (d, 2H); 10,35
(s, 1H);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (compuesto Nº 2 de la
tabla
2)
Se agita una suspensión de 1,035 g (5 mmol) de
5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, 0,865 g (6 mmol) de cloruro de
3-fluorobencilo y 1,38 g (10 mmol) de carbonato de
potasio en 50 ml de dimetilformamida durante 24 h a 60ºC. Luego se
enfría la mezcla de reacción, se vierte sobre una mezcla de agua
helada y acetato de etilo. Después de decantación, se separa la
fase orgánica y después se lava 2 veces con 200 ml de agua y después
con 200 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se seca la
disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se
concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 0,97 g de un
aceite utilizado tal como está en la etapa siguiente.
A una solución de 0,426 g (2,28 mmol) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol
(Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955,
3275-3287) en 70 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 1,43 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y se
mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría a
0ºC y se añaden 0,6 g (1,9 mmol) de
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1. Se lleva a reflujo la mezcla de
reacción durante 12 h, después se enfría y se añaden 20 ml de una
disolución helada de ácido clorhídrico 1 N. El pH de la fase acuosa
se ajusta a pH 9. Se recoge por filtración un producto insoluble
que se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol). El producto así purificado
se recristaliza en metanol. Se obtienen 0,46 g de un sólido blanco
después de secar a presión reducida.
Punto de fusión (base):
286-287ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2
(m, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,05 (t, 2H); 5,88 (s, 2H); 7,11 (m, 10H);
7,91 (s, 1H); 10,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (compuesto Nº 3 de la
tabla
2)
A una suspensión de 0,44 g (11 mmol) de hidruro
sódico en 50 ml de DMF, agitada a 20ºC, se añaden en porciones, 2 g
(10 mmol) de
pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo (documento WO2004101563). Después de 1 h de agitación a
temperatura ambiente, se añaden gota a gota 2,1 g (12 mmol) de
bromuro de bencilo y la mezcla de reacción se agita 20 h a
temperatura ambiente. Después se añaden con agitación 150 ml de agua
y 150 ml de éter etílico. Se separa la fase acuosa y se extrae 2
veces con 50 ml de éter etílico. Las fases orgánicas se juntan, se
lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico y después se
concentran a presión reducida. El producto resultante se purifica
por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
heptano y diclorometano. Se aíslan así 2,3 g del producto
esperado.
Punto de fusión = 71-72ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de 0,32 g (1,71 mmol) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol
(Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955,
3275-3287) en 20 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 1,1 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y se
mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría a
0ºC y se añaden 0,4 g (1,43 mmol) de
1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 3.1. La mezcla de reacción se lleva
a reflujo durante 6 h, después se enfría y se añaden 150 ml de
agua, 2 gotas de una solución acuosa de sosa al 35% y 150 ml de
diclorometano, con agitación. Se separa la fase acuosa y se extrae
2 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan,
se lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico y
después se concentran a presión reducida. El producto resultante se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una
mezcla de metanol-diclorometano. Se aíslan así 0,55
g de producto que se recristaliza en etanol para obtener después de
secar a vacío 0,45 g del compuesto esperado en forma de un
polvo.
Punto de fusión = 233-235ºC.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
1,91 (m, 4H), 2,91 (t, 2H), 4,02 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,12 (m,
6H); 7,38 (m, 2H); 7,48 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,18 (dxd, 1H), 8,4
(dxd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (compuesto Nº 4 de la
tabla
2)
A una suspensión de 0,9 g (3,5 mmoles) de
5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo (Nazare, M. et al. Angewandte Chemie, International
Ed., 2004, 43(34), 4526-4528) en 45 mL de
tetrahidrofurano seco, se añade, con agitación, 0,58 g (5,23
mmoles) de alcohol bencílico, 1,4 g (5,23 mmoles) de trifenilfosfina
y 0,94 g (5,23 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD).
Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se concentra a presión reducida, y el producto resultante
se purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano y heptano. Se obtiene así 1 g del producto
esperado.
Punto de fusión = 72-73ºC.
A una solución de 0,19 g (1,03 mmol) de
7-amino-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol
(Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955,
3275-3287) en 20 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 0,65 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y se
mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría a
0ºC y se añaden 0,3 g (0,86 mmol) de
1-bencil-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 4.1. La mezcla de reacción se lleva
a reflujo durante 6 h, después se enfría y se añaden 150 ml de
agua, 2 gotas de una solución acuosa de sosa al 35% y 150 ml de
diclorometano, con agitación. Se separa la fase acuosa y se extrae
2 veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan,
se lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico y
después se concentran a presión reducida. El producto resultante se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una
mezcla de metanol-diclorometano. Se aíslan así 0,4
g de producto que se recristaliza en acetonitrilo para obtener
después de secar a vacío 0,35 g del compuesto esperado en forma de
un polvo.
Punto de fusión = 241-243ºC.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
1,91 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 4,05 (t, 2H); 5,98 (s, 2H); 7,15 (m,
5H); 7,42 (m, 3H); 7,9 (d, 1H), 8,7 (dxd, 2H), 10,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 (compuesto Nº 5 de la
tabla
2)
A una solución de 0,35 g (2,01 mmol) de
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259) en 70 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 1,26 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y
se mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría
a 0ºC y se añaden 0,5 g (1,68 mmol) de
5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 1.1. Se lleva a reflujo la mezcla de
reacción durante 12 h, después se enfría y se vierte sobre 20 ml de
una disolución helada de ácido clorhídrico 1 N. El pH de la fase
acuosa se ajusta a 9. Se recoge por filtración un producto insoluble
que se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol). El producto así purificado
se recristaliza en una mezcla de
diclorometano-heptano. Se obtienen 0,23 g de un
sólido blanco después de secar a presión reducida.
Punto de fusión (base):
266-267ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,6 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 4,08 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,95 (d, 2H);
7,1 (txd, 1H); 7,45 (m, 5H); 7,92 (d, 1H); 8,42 (d, 2H), 10,31 (s,
1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 (compuesto Nº 6 de la
tabla
2)
A una solución de 0,39 g (2,28 mmol) de
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259) en 70 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 1,43 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y
se mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría
a 0ºC y se añaden 0,6 g (1,9 mmol) de
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1. Se lleva a reflujo la mezcla de
reacción durante 12 h, después se enfría y se vierte sobre 20 ml de
una disolución helada de ácido clorhídrico 1 N. El pH de la fase
acuosa se ajusta a 9. Se recoge por filtración un producto insoluble
que se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol). El producto así purificado
se recristaliza en una mezcla de diclorometano y heptano. Se
obtienen 0,45 g de un sólido blanco después de secar a presión
reducida.
Punto de fusión (base):
256-257ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,56 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 4,04 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (m,
10H); 7,92 (d, 1H); 10,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 (compuesto Nº 7 de la
tabla
2)
A una solución de 0,185 g (1,07 mmol) de
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259) en 20 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 0,67 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y
se mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría
a 0ºC y se añaden 0,25 g (0,89 mmol) de
1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 3.1. La mezcla de reacción se lleva
a reflujo durante 6 h, después se enfría y se añaden 150 ml de agua,
2 gotas de una solución acuosa de sosa al 35% y 150 ml de
diclorometano, con agitación. Se separa la fase acuosa y se extrae 2
veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se
lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico y después
se concentran a presión reducida. El producto resultante se purifica
por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
metanol y diclorometano. Se aíslan así 0,34 g de producto que se
recristaliza en etanol para obtener después de secar a vacío 0,31 g
del compuesto esperado en forma de un polvo.
Punto de fusión = 251-252ºC.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,6 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 4,04 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (m, 9H);
7,9 (d, 1H), 8,18 (dxd, 1H), 8,4 (dxd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 (compuesto Nº 8 de la
tabla
2)
A una solución de 0,18 g (1,03 mmol) de
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259) en 20 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 0,65 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y
se mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría
a 0ºC y se añaden 0,3 g (0,86 mmol) de
1-bencil-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 4.1. La mezcla de reacción se lleva
a reflujo durante 6 h, después se enfría y se añaden 150 ml de agua,
2 gotas de una solución acuosa de sosa al 35% y 150 ml de
diclorometano, con agitación. Se separa la fase acuosa y se extrae 2
veces con 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se
lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato sódico y después
se concentran a presión reducida. El producto resultante se purifica
por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
metanol-diclorometano. Se aíslan así 0,37 g de
producto que se recristaliza en acetonitrilo para obtener después
de secar a vacío 0,3 g del compuesto esperado en forma de un
polvo.
Punto de fusión = 268-270ºC.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,6 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 4,04 (t, 2H); 6 (s, 2H); 7,12 (m, 5H);
7,42 (m, 3H); 7,92 (s, 1H), 8,7 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo 9 (compuesto Nº 148 de la
tabla
3)
Se añade bajo argón, a una disolución de 0,348 g
(1,9 mmol) de
7-amino-pirido[1,2-a]benzimidazol
(Begunov et al., Russian J. Org. Chem. 2004, (40), 11,
1694-1696) en 70 mL de tolueno seco, 1,19 mL de
trimetilaluminio (2M en tolueno). Después de 15 min de agitación a
0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y se mantiene la agitación durante
30 min. Después la mezcla se enfría a 0ºC y se añaden 0,5 g (1,9
mmol) de
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1. Se lleva a reflujo la mezcla de
reacción durante 12 h, después se enfría y se añaden 20 ml de una
disolución helada de ácido clorhídrico 1 N. El pH de la fase acuosa
se ajusta a 9. Se recoge por filtración un producto insoluble que
se purifica por cromatografía preparativa (eluyente:
diclorometano-metanol). El producto así purificado
se recristaliza en metanol. Se obtienen 0,53 g del producto esperado
en forma de un sólido blanco después de secado a presión
reducida.
Punto de fusión (base):
261-262ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
5,9 (s, 2H); 7,01 (m, 6H); 7,55 (m, 6H); 8,2 (d, 2H); 9,0 (s,
1H);
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 (compuesto Nº 149 de la
tabla
3)
A una solución de 0,442 g (2,41 mmol) de
7-amino-pirido[1,2-a]bencimidazol
(Begunov et al., Russian J. Org. Chem. 2004, (40), 11,
1694-1696) en 70 ml de tolueno seco, se añaden en
atmósfera de argón 1,51 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno).
Después de 15 min de agitación a 0ºC, la mezcla se lleva a 50ºC y se
mantiene la agitación durante 30 min. Después la mezcla se enfría a
0ºC y se añaden 0,6 g (2,01 mmol) de
5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 1.1. La mezcla de reacción se lleva
a reflujo durante 12 h y después se enfría y se añade a 20 ml de
una solución helada de ácido clorhídrico 1 N. El pH de la fase
acuosa se ajusta a 9. Se filtra un producto insoluble por
cromatografía preparativa (eluyente:
diclorometano-metanol). El producto así purificado
se recristaliza en metanol. Se obtienen 0,35 g del producto esperado
en forma de un sólido blanco después de secado a presión
reducida.
Punto de fusión (base):
277-278ºC.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
5,9 (s, 2H); 6,99 (m, 3H); 7,11 (dxt, 1H); 7,58 (m, 6H); 8,21 (m,
2H); 8,44 (d, 2H); 9,05 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 (compuesto Nº 150 de la
tabla
3)
Se añade una solución acuosa de sosa, preparada
a partir de 1,15 g (28,92 mmol) de lentejas de sosa en 50 ml de
agua, a una solución de 7,6 g (24,10 mmol) de
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (obtenido en la etapa 2.1) en 240 ml de etanol. La mezcla
se calienta durante 2 horas, después se concentra a presión
reducida. El sólido resultante se recoge en 200 mL de agua. La
disolución se lava con 2 veces 100 ml de éter etílico, se acidifica
por adiciones sucesivas de pequeñas cantidades de ácido clorhídrico
concentrado y después se extrae con 200 ml de acetato de etilo. La
fase orgánica finalmente se lava 2 veces con 100 ml de agua, 1 vez
con 50 ml de una disolución saturada de cloruro sódico, se seca
sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. Se
obtienen, después de secar a 50ºC a presión reducida, 6,4 g del
producto esperado en forma de un sólido que se usará como está en
la siguiente etapa.
A una solución agitada a 20ºC, de 0,22 g (0,76
mmol) del compuesto preparado en la etapa 11.1, 146 mg (0,76 mmol)
de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDAC) y 103 mg (0,76 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol
(HOBT) en 5 ml de DMF, se añaden 140 mg (0,532 mmol) de
7-amino-pirimido[1,2-a]bencimidazol
(VII-h) puro en un 70%. La mezcla de reacción
después se agita 48 horas a 20ºC y después se vierte en 50 ml de
agua. Se extrae después la mezcla 3 veces con 30 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas se juntan, se lavan 2 veces con 20 ml de
agua, se secan sobre sulfato magnésico y después se concentran a
presión reducida. El producto obtenido se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol. Se aíslan así 90 mg del producto
esperado.
PF = 295-298ºC
\global\parskip0.900000\baselineskip
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
10,7 (s, 1H); 9,49 (d, 1H); 8,82 (d, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,79 (d,
1H); 7,6 (m, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m,
1H); 6,82 (m, 2H) 5,93 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 (compuesto Nº 154 de la
tabla
4)
El compuesto 154 se prepara según un
procedimiento similar al método descrito en el ejemplo 11.2, a
partir del ácido preparado en la etapa 11.1 y
6-amino-2-metoxi-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(VII-l). El sólido resultante después se disuelve
con calor en una mezcla de 2,1 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en
isopropanol y 1 ml de metanol. Después de enfriar el medio, se
recoge un precipitado por filtración que se seca a presión reducida.
Así se aísla el producto esperado en forma de un hidrocloruro.
PF (HCl 1:1) = 220-225ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
3,21 (d, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,52 (dxd, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,8 (m,
1H); 5,89 (s, 2H); 6, 89 (m, 2H); 6,91-7,33 (m, 3H);
7,4-7,8 (m, 4H); 8,27 (s, 1H);10,68 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 (Nº151 de la tabla
3)
El compuesto 151 se prepara según un
procedimiento similar al método descrito en el ejemplo 12, a partir
del ácido preparado en la etapa 11.1 y
7-amino-pirazino[1,2-a]bencimidazol
(VII-g).
PF (HCl 1:1) = 225-230ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
5,91 (s, 2H); 6,81-7,38 (m, 5H); 7,58 (m, 3H); 7,91
(d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,49 (m, 2H); 9,2 (d, 1H); 9,33 (s, 1H);
10,8 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (Nº 26 de la tabla
2)
El compuesto 26 se prepara según un
procedimiento similar al método descrito en el ejemplo 1.2, a partir
de
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1 y
6-amino-2,3-dihidro-1-metil-imidazo[1,2-a]bencimidazol
(VII-c).
PF = 281-282ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
3,1 (s, 3H); 4,1-4,35 (m, 4H); 5,89 (s, 2H); 6,82
(m, 2H); 6,92-7,2 (m, 2H);
7,21-7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,91
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 (Nº 50 de la tabla
2)
A una suspensión de 0,15 g (0,581 mmol) de
5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo (Nazare, M. et al. Angewandte Chemie, International
Ed., 2004, 43(34), 4526-4528) en 2 ml de
tetrahidrofurano seco, se añaden con agitación 0,14 g (0,871 mmol)
de (quinolin-2-il)metanol,
0,228 g (0,871 mmol) de trifenilfosfina y 0,151 g (0,871 mmol) de
azodicarboxilato de dietilo (DEAD). Después de 20 h de agitación a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra a presión
reducida, el producto resultante se purifica por cromatografía en
columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y
heptano. Se obtienen así 0,18 g del producto esperado en forma de
un aceite amarillo.
El compuesto 50 se prepara según un
procedimiento similar al método descrito en el ejemplo 5, a partir
de 0,18 g (0,45 mmol) del compuesto obtenido en la etapa 15.1 y
0,094 g (0,541 mmol) de
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259). Se obtiene así 0,22 g del producto
esperado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
PF = 300-301ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,61 (c, 2H); 2,94 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 6,26 (s, 2H); 7,22 (d,
1H); 7,37 (d, 1H); 7,55-7,46 (m, 2H); 7,6 (s, 1H);
7,67 (dxt, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,95-7,81 (m, 2H); 8,27
(d, 1H); 8,73 (s, 2H); 10,65 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 (Nº 25 de la tabla
2)
El compuesto se prepara según un procedimiento
similar al descrito en el ejemplo 11.2, a partir del ácido
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
descrito en el ejemplo 11.1 y la amina VII-f.
Una suspensión de 1 g (1,69 mmol) del compuesto
preparado en la etapa precedente y 0,1 g de paladio sobre carbón al
10% en 100 ml de etanol se agita 6 horas a 20ºC en 5,5 bares de
hidrógeno. Después la suspensión se filtra por un tapón de celita y
se concentra a presión reducida. El producto resultante se purifica
por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano y metanol. El producto purificado se recoge en 10 ml
de una solución de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol, la
solución se concentra a presión reducida y el sólido resultante se
tritura en éter etílico para permitir aislar 0,48 g del producto
esperado.
PF (1HCl) = 276-284ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
3,73 (t, 2H); 4,38 (t, 2H); 4,59 (s, 3H); 5,59 (s, 2H); 6,9 (m,
2H); 7,02 (txd, 1H); 7,15 (txd, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,45 (s, 1H);
7,58 (m, 3H); 8,1 (s, 1H); 9,97 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 (Nº 81 de la tabla
2)
El compuesto 81 se prepara según un
procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6, a partir de
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1 y
7-amino-3-metil-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]bencimidazol
(VII-e).
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,45 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,74 (s, 2H); 4,1 (t, 2H); 5.9 (s, 2H);
6,81-7,6 (m, 10H); 7,97 (d, 1H); 10,46 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 (Nº 84 de la tabla
2)
Se añaden 94 \mul (0,657 mmol) de
2-benciloxietanol y 50,4 mg (0,438 mmol) de
(cianometilen)trimetilfosforano (Tet. Lett. 1996, 37,
2459-2462), a una solución de 68 mg (0,329 mmol) de
5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en 2 ml de tolueno, agitada a 20ºC. La mezcla de reacción
se calienta 12 horas a 110ºC y después se concentra a presión
reducida, se recoge en 20 ml de éter etílico, se filtra por un tapón
de celita y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se
purifica por HPLC preparativa eluyendo con una mezcla de agua,
acetonitrilo y ácido trifluoroacético. Se aíslan así 99 mg de un
aceite amarillo.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
1,3 (t, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,28 (q, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,81 (t,
2H); 7,28-7,07 (m, 7H); 7,45 (dxd, 1H); 7,68 (dxd,
1H).
El compuesto 84 se prepara según un
procedimiento similar al método descrito en el ejemplo 6, a partir
de
5-fluoro-1-(2-benciloxietil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa precedente, y
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259).
\global\parskip0.900000\baselineskip
PF = 186-187ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,63 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,39 (s,
2H); 4,81 (m, 2H); 7,01-7,19 (m, 6H); 7,25 (s, 1H);
7,31-7,62 (m, 3H); 7,62 (dxd, 1H); 7,97 (m, 1H);
10,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 (Nº 82 de la tabla
2)
Una suspensión de 0,291 ml (4,12 mmol) de
2-bromoetanol, 0,3 g (2,75 mmol) de
2-hidroxi-5-metilpiridina
y 0,85 g (6,18 mmol) de carbonato potásico en 3 ml de
dimetilformamida se agita vigorosamente 12 horas calentando a
reflujo. Después la mezcla se diluye con 100 ml de agua y se extrae
con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lava con 50 ml de
agua, se seca sobre sulfato sódico, se concentra a presión reducida
y después se cromatografía en columna de sílice eluyendo con una
mezcla de hexano y acetato de etilo. Se aísla así el producto
esperado.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,2 (s, 3H); 3,66-3,71 (m, 2H); 4,22 (t, 2H); 4,77
(t, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,51 (dxd, 1H); 7,95 (dxd, 1H).
El producto intermedio
5-fluoro-1-[2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo se prepara de forma similar al método descrito en el
ejemplo 18.1, a partir de
5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
2-(5-metilpiridin-2-iloxi)etanol
preparado en la etapa precedente.
El compuesto 82 se prepara según un
procedimiento similar al método descrito en el ejemplo 6, a partir
del compuesto obtenido en la etapa precedente, y
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259).
PF = 209-210ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,11 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,49 (m,
2H); 4,91 (m, 2H); 6,41 (d, 1H); 7,11 (dxt, 1H); 7,21 (s, 1H);
7,32-7,56 (m, 4H); 7,62 (dxd, 1H); 7,89 (d, 1H);
7,97 (d, 1H); 10,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 (Nº 83 de la tabla
2)
El compuesto se prepara según un método similar
al descrito en el ejemplo 19.1 a partir de
2-bromoetanol y
2-hidroxi-5-(trifluorometil)piridina.
Este producto intermedio se prepara de forma
similar al método descrito en el ejemplo 18.1, a partir de
5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y
2-[[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi]etanol
preparado en la etapa precedente.
El compuesto 83 se prepara según un
procedimiento similar al método descrito en el ejemplo 6, a partir
de
5-fluoro-1-2-[[(5-trifluorometil)piridin-2-il]oxi]etil1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa precedente, y
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259).
[MH]^{+} = 524
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,61 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,59 (m, 2H); 4,98 (m,
2H); 6,69 (d, 1H); 7,11 (dxt, 1H); 7,23 (s, 1H);
7,3-7,52 (m, 3H); 7,63 (dxd, 1H); 7,84 (dxd, 1H);
7,97 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,28 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 (Nº 127 de la tabla
2)
En un matraz de 2 bocas de 500 ml provisto de un
agitador magnético, se introducen 5 g (44,6 mmol) de
2-amino-5-fluoropiridina,
13,9 g (44,6 mmol) de sulfato de plata y 400 ml de etanol. Después
se añaden, en pequeñas porciones 11,31 g (44,6 mmol) de yodo en
polvo. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 24
horas. Se elimina por filtración el producto insoluble que se lava
con etanol, y el filtrado se concentra a presión reducida. El
residuo así obtenido se recoge en una mezcla de acetato de etilo
(200 ml) y de una solución de carbonato de sodio (200 ml). Después
de separación, la fase orgánica se lava sucesivamente con una
solución acuosa de tiosulfato de sodio al 25%, después con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El sólido
resultante se purifica por cromatografía sobre columna de sílice
eluyendo con una mezcla de n-heptano y acetato de
etilo. Se obtienen 2,67 g (11,22 mmol) del producto esperado.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
7,95 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 5,9 (s, NH_{2}).
En un tubo sellado de 25 ml, provisto de un
agitador magnético y mantenido con burbujeo de argón, se introducen,
0,5 g (2,10 mmol) de
2-amino-3-yodo-5-fluoropiridina
obtenida en la etapa 5.1, 0,55 g (6,3 mmol) de ácido pirúvico, 0,71
g (6,3 mmol) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
y 15 ml de dimetilformamida anhidra. Después de algunos minutos, se
añaden 0,05 g (0,22 mmol) de acetato de paladio. La mezcla de
reacción se mantiene bajo agitación y bajo burbujeo de argón
durante 20 minutos y después se sella rápidamente y se mantiene a
100ºC durante 2 h 30 min. La solución enfriada se concentra a
presión reducida. El residuo se recoge a continuación con acetato
de etilo (100 ml) y agua (75 ml). La fase orgánica se lava con agua
y después se extrae 2 veces con 50 ml de una solución acuosa de
sosa 2 N. Las fases acuosas básicas se reúnen, se enfrían a 0ºC y
después se acidifican por adición de ácido clorhídrico (pH 3). Se
extrae el medio con acetato de etilo (4x50 ml), las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de sodio y después se concentran a
presión reducida. Se obtienen 0,158 g (0,88 mmol) del producto
esperado en forma de un polvo amarillo.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
13,2 (s, 1H); 12,4 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,1 (d,
1H).
En un balón de 100 ml, provisto de un agitador
magnético, se introducen 0,2 g (1,11 mmol) del ácido obtenido en la
etapa 21.2 y 10 ml de etanol. Se añade 1 ml de ácido sulfúrico
concentrado a la mezcla de reacción que se mantiene a continuación
a reflujo durante 18 horas. La solución enfriada se concentra a
sequedad a presión reducida. Se recoge el residuo con acetato de
etilo (50 ml) que se lava sucesivamente con una solución acuosa de
sosa normal (2 x 10 ml), con agua (10 ml) y después con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y después se concentra a presión reducida. Se
aíslan 0,21 g del producto esperado.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
12,6 (s, NH); 8,4 (d, 1H); 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,35 (c, 2H);
1,35 (t, 3H).
El
1-bencil-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo se ha preparado según un método similar al descrito en el
ejemplo 4.1 a partir del alcohol bencílico y del
5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo preparado en la etapa anterior.
PF = 74-75ºC.
El compuesto nº 127 se prepara según un método
similar al descrito en el ejemplo 4.2 a partir de
1-bencil-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, descrito en la etapa precedente, y
7-amino-morfolino[4,3-a]bencimidazol
(Mullock, E.B. J. Chem. Soc. Section C, 1970, (6),
829-833).
PF = 231-232ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
4,15 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 5,9 (s, 2H); 7,02-7,26
(m, 5H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,01 (s, 1H); 8,12 (dxd, 1H);
8,46 (m, 1H); 10,44 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 (Compuesto Nº 128 de la
tabla nº
2)
El compuesto nº 128 se prepara según un método
similar al descrito en el ejemplo 4.2 a partir de
1-bencil-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, descrito en el ejemplo 21.4, y
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259).
PF = 259-260ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,59 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 4,05 (t, 2H); 5,89 (s, 2H);
7,01-7,24 (m, 5H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (dxd, 1H);
7,91 (s, 1H); 8,1 (dxd, 1H); 8,41 (m, 1H); 10,41 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 (Compuesto Nº 129 de la
tabla nº
2)
Se añaden en varias porciones 1,56 g (6,17 mmol)
de yodo a una mezcla, agitada en atmósfera de argón a 20ºC, de 1 g
(6,17 mmol) de
3-amino-6-(trifluorometil)piridina
y 1,25 g (6,17 mmol) de sulfato de plata en 40 ml de etanol. La
agitación se mantiene durante 18 horas. Se elimina por filtración el
producto insoluble que se lava con etanol, se concentra el filtrado
a presión reducida y se recoge el residuo en 100 ml de
diclorometano. La fase orgánica se lava sucesivamente con 20 ml de
una solución acuosa de sosa al 5%, 40 ml de agua y 20 ml de
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato
de sodio, se concentra a presión reducida y después se purifica por
cromatografía en columna de sílice (eluyentes:
heptano-acetato de etilo). Se aíslan así 1,17 g del
producto esperado que se utiliza tal cual en la continuación de la
síntesis.
En un tubo sellado se introducen en atmósfera de
argón 0,5 g (1,74 mmol) de
3-amino-2-yodo-6-(trifluorometil)piridina,
obtenido en la etapa 23.1, 0,45 g (5,21 mmol) de ácido pirúvico,
0,51 ml (5,21 mmol) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y 10 ml
de dimetilformamida seca. La solución se desgasifica durante algunos
minutos y después se añaden 0,19 g (0,87 mmol) de acetato de
paladio, se cierra el tubo y se mantiene a reflujo a 130ºC durante 4
horas. La solución enfriada se concentra después a presión reducida
y se recoge el residuo en 100 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se extrae sucesivamente 2 veces con 50 ml de una solución
acuosa de sosa 2 N. Las fases acuosas básicas se reúnen, se enfrían
a 0ºC, se acidifican por adiciones de ácido clorhídrico y después se
extraen 4 veces con 50 ml de acetato de etilo. Estas fases
orgánicas se reúnen, se lavan con 20 ml de una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y
después se concentran a presión reducida. Se obtienen 0,22 g de
producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
Se añade 1 ml (18,71 mmol) de ácido sulfúrico
concentrado a una solución de 0,2 g (0,87 mmol) de ácido
5-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico,
obtenido en la etapa 23.2, en 10 ml de etanol. Se agita a reflujo
durante 20 horas y después se enfría la solución que se concentra a
presión reducida. El residuo resultante se recoge a continuación con
50 ml de diclorometano y después se lava sucesivamente con 20 ml de
una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, 40 ml
de agua y 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio y después se concentra a presión
reducida. Se obtienen 0,19 g de producto que se utiliza tal cual en
la etapa siguiente.
El
1-bencil-5-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de etilo se ha preparado según un método similar al descrito en el
ejemplo 4.1 a partir del alcohol bencílico y del compuesto preparado
en la etapa anterior.
El compuesto nº 129 se prepara según un método
similar al descrito en el ejemplo 4.2 a partir de
1-bencil-5-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, descrito en la etapa precedente, y
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259).
PF = 251-252ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,61 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 4,09 (t, 2H); 5,92 (s, 2H);
7,05-7,29 (m, 5H); 7,31-7,5 (m, 2H);
7,56 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 10,51 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 (Compuesto Nº130 de la
tabla nº
2)
A una solución agitada a 20ºC de 5 g (24,02
mmol) de
5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo (Ejemplo 21.3), 3,97 g (36,02 mmol) de
(piridin-4-il)metanol y 7,5 g
(36,02 mmol) de tributilfosfina en 150 ml de tolueno, se añadieron
en un cuarto de hora 9,18 g (36,02 mmol) de
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. La mezcla de reacción se
agita 16 horas a 20ºC, se filtra por un tapón de celita, se
concentra a presión reducida y después se recoge en 100 ml de
diclorometano. La solución orgánica se lava 2 veces con 50 ml de una
solución acuosa de carbonato potásico al 5%, después 1 vez con 50
ml de agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra a presión
reducida. El producto obtenido se cromatografía en columna de sílice
eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo, y se aíslan
así 4,5 g del éster esperado.
PF = 120-121ºC
El compuesto nº 130 se ha preparado según un
método similar al descrito en el ejemplo 1.2 a partir de
1-[(piridin-4-il)metil]-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, descrito en la etapa anterior, y de
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259).
PF = 283-285ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,62 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 4,09 (t, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,01 (d,
2H); 7,38 (d, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,45 (m,
3H); 10,42 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 (Compuesto Nº131 de la
tabla nº
2)
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 24.1, a partir de 5 g (18, 4 mmol) de
5-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de etilo (Ejemplo 23.3) y 3,04 g (27,6 mmol) de
(piridin-4-il)metanol, se
aíslan 4,2 g del compuesto esperado.
PF = 130-131ºC
Según un procedimiento similar al descrito en el
ejemplo 24.2, a partir de 0,3 g (0,86 mmol) del compuesto obtenido
en la etapa precedente, y 0,178 g (1,03 mmol) de
6-amino-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]bencimidazol
(Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3),
257-259), se aíslan 0,25 g del compuesto esperado en
forma de un sólido blanco.
PF = 270-271ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
2,61 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 4,09 (t, 2H); 5,99 (s, 2H); 7,01 (d,
2H); 7,43 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25
(d, 1H); 8,43 (d, 2H); 10,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 (Compuesto Nº132 de la
tabla nº
2)
El compuesto 132 se prepara según un
procedimiento similar al del ejemplo 11.2, a partir de 0,312 g (1,09
mmol) del ácido
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
y 0,22 g (1,09 mmol) de
7-amino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidropirimido[1,2-a]bencimidazol
(VII-m). Se aíslan así 0,41 g del producto esperado
en forma de un sólido amarillo pálido. El compuesto se recoge en 50
ml de una solución de ácido clorhídrico 0,1 N en isopropanol. La
solución obtenida se concentra a presión reducida y se aísla así el
compuesto 139 en forma de un hidrocloruro.
PF (HCl 1:1) = 343-349ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta
(ppm):
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 (Compuesto Nº24 de la
tabla nº
2)
El compuesto 24 se prepara según un método
similar al descrito en el ejemplo 4.2, por reacción entre el
1-bencil-5-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato
de etilo, descrito en el ejemplo 4.1 y el
7-aminooxazino[1,4][4,3-a]bencimidazol
(Mullock, E.B. J. Chem. Soc. Sección C, 1970, (6),
829-833).
PF = 236-237ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
4,12 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 5,95 (s, 2H); 7,02-7,28
(m, 5H); 7,5 (m, 3H); 8,01 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,78 (d, 1H);
10,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 (compuesto Nº15 de la
tabla
nº2)
El compuesto 15 se ha preparado según un método
similar al descrito en el ejemplo 6, por reacción entre el
5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo, obtenido en la etapa 2.1 y el
7-aminooxazino[1,4][4,3-a]bencimidazol
(Mullock, E.B. J. Chem. Soc. Sección C, 1970, (6),
829-833).
PF = 216-217ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
4,15 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 5,85 (s, 2H); 6,82-7,61
(m, 10H); 8 (s, 1H); 10,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 (compuesto Nº133 de la
tabla
nº2)
El compuesto 133 se ha preparado según un
procedimiento descrito en el ejemplo 11, a partir de
6-amino-2,3-dihidro-1-terbutoxicarbonil-imidazo[1,2-a]bencimidazol
(VII-d) y
1-bencil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de etilo (23.4).
PF = 169-174ºC
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
1,51 (s, 9H), 4,27 (m, 4H), 5,94 (s, 2H); 7,09-7,31
(m, 6H); 7,42 (dxd, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,84 (s, 1H);
8,29 (d, 1H); 10,52 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 (compuesto Nº137 de la
tabla
nº2)
Una solución de 0,18 g (0,31 mmol) de compuesto
133 (Ejemplo 29) en 10 ml de ácido clorhídrico 2 M en éter
dietílico, se agita 16 horas a 20ºC. Después de este tiempo, se
aísla el producto 137 esperado filtrando un precipitado amarillo
que se seca a presión reducida.
R.M.N. ^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm):
4,3 (m,4H), 5,98 (s,2H); 7,11 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,41 (d, 1H);
7,59 (dxd, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,35 (d,
1H); 9,39 (s, 1H); 10,82 (s, 1H); 13,35 (s, 1H).
Las siguientes tablas 2, 3 y 4 ilustran las
estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos
de compuestos según la invención.
\newpage
En estas tablas:
- \bullet
- la columna "G1" representa un átomo o grupo de átomos que se leen de izquierda a derecha;
- \bullet
- la columna "PF (ºC) o [MH]^{+}" indica los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (ºC) o bien el pico obtenido en la espectrometría de masas después de ionización química;
- \bullet
- en la columna "Sal/base", "-" representa un compuesto en el estado de base libre, mientras que "HCl" representa un compuesto en el estado de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base).
- \bullet
- "CH_{3}" corresponde a un grupo metilo, "CF_{3}" corresponde a un grupo trifluorometilo, "Et" corresponde a un grupo etilo, "t-Bu" a un grupo tercbutilo, "i-Pr" corresponde a un grupo isopropilo, "bencil" a un grupo fenilmetilo;
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se indican los datos de RMN de
algunos ejemplos de la tabla, a modo de ejemplo.
RMN para el compuesto Nº9: R.M.N. ^{1}H
(DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,68 (m, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,04
(t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,82 (t, 2H); 7,1 (dxt, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,3
(s, 1H); 7,49 (m, 5H); 8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 10,11
(s, 1H).
RMN para el compuesto Nº10: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,92 (t, 2H);
4,08 (t, 2H); 7,05 (dxt, 1H); 7,41 (m, 5H); 8,03 (s, 1H); 10,19 (s,
1H); 11,8 (s, 1H).
RMN para el compuesto Nº11: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,32 (s, 3H); 2,4 (s, 3H);
2,61 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,06 (t, 2H); 7,11 (m, 3H); 7,41 (m,
5H); 7,89 (s, 1H); 10,4 (s, 1H);
RMN para el compuesto Nº12: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 4,27 (m, 4H); 5,88 (s, 2H);
6,89 (m, 2H); 7,02 (txd, 1H); 7,14 (txd, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,42
(s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,99 (s, 1H); 9,39 (s, 1H); 10,61 (s,
1H);
RMN para el compuesto Nº13: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,91 (t, 2H);
4,03. (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 7,11 (dxt, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,48 (m,
4H); 8,1 (s, 1H); 10,25 (s, 1H);
RMN para el compuesto Nº14: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,90 (t, 2H);
4,08 (t, 2H); 7,4 (m, 3H); 8.01 (s, 1H); 8,6 (d, 2H); 10,3 (s, 1H);
12,78 (s, 1H);
RMN para el compuesto Nº17: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,39 (m, 1H); 2,89 (m, 1H);
4,02 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 5,85 (s, 2H); 6,8 (m,
2H); 6,97-7,32 (m, 3H); 7,34-7,6 (m,
5H); 8,02 (s, 1H).
RMN para el compuesto Nº18: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,4 (s, 3H); 2,59 (m, 2H);
2,9 (t, 2H); 4,05 (t, 2R); 5,95 (s, 2H); 6,92-7,11
(m, 2H); 7,27-7,27 (m, 6H); 7,89 (d, 1H); 8,02 (d,
1H); 10,09 (s, 1H).
RMN para el compuesto Nº49: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,66 (m, 2H); 2,95 (dxd,
2H); 4,11 (dxd, 2H); 6 (s, 2H); 6,93 (m, 2H); 7,05 (dxt, 1H);
7,3-7,5 (m, 3H); 7,59 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,71
(d, 1H); 8,81 (d, 1H); 10,55 (s, 1H).
RMN para el compuesto Nº136: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 1,51 (s, 9H); 4,27 (m, 4H);
5,92 (s, 2H); 7,09-7,3 (m, 6H); 7,41 (dxd, 1H);
7,61 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 10,45 (s,
1H).
RMN para el compuesto Nº138: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 4,3 (m, 4H); 5,92 (s, 2H);
7,1 (m, 2H); 7,21 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,58 (d,
1H); 7,99 (s, 1H); 8,17 (dxd, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 10,62
(s, 1H).
RMN para el compuesto Nº139: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 4,03 (m, 4H); 5,92 (s, 2H);
6,92 (s, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,23, (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,56 (s,
1H); 8,19 (dxd, 1H); 8,41 (d, 3H); 10,32 (s, 1H).
RMN para el compuesto Nº143: R.M.N.
^{1}H (CDCl_{3}), \delta (ppm): 2,25 (m, 4H); 3,41 (s, 3H);
3,49 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 6,15 (s, 2H); 7,01-7,37
(m, 6H); 7,41-7,65 (m, 3H); 7,79 (m, 2H) 8,25 (s,
1H).
RMN para el compuesto Nº144: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 4,29 (m, 4H); 5,98 (s, 2H);
7,11 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,57 (s,
1H); 7,99 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 10,74
(s, 1H).
RMN para el compuesto Nº145: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,92 (t, 2H);
4,09 (t, 2H); 5,98 (s, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,62 (s,
1H); 7,9 (s, 1H); 8,39 (d, 2H); 8,71 (d, 2H); 10,55 (s, 1H).
RMN para el compuesto Nº146: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 4, 19 (m, 4H); 4,95 (s, 2H);
6 (s, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,51 (m, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,99 (s, 1H);
8,44 (d, 2H); 8,78 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se indican los datos de RMN de
algunos ejemplos de la tabla, a modo de ejemplo:
RMN para el compuesto Nº152: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 1,59 (d, 3H); 2,38 (m, 1H);
2,94 (m, 1H); 3,33 (m, 2H); 4,87 (m, 1H); 6,5 (s, 2H); 7,2 (dxt,
1H); 7,36 (d, 2H); 7,5-7,7 (m, 3H); 7,84 (m, 2H);
8,35 (s, 1H); 8,65 (d, 2H).
RMN para el compuesto Nº153: R.M.N.
^{1}H (DMSO D_{6}), \delta (ppm): 3,11 (d, 1H); 3,62 (dxd,
1H); 4,2 (dxd, 1H); 4,49 (dxd, 1H); 5,1 (m, 1H); 6,09 (s, 2H); 7,19
(dxt, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,5-7,7 (m, 3H); 7,81 (d,
2H); 8,32 (s, 1H); 8,7 (d, 2H); 10,7 (s, 1H).
Los compuestos según la invención han sido
objeto de ensayos farmacológicos in vitro e in vivo
que han puesto de manifiesto su interés como sustancias con
actividades terapéuticas. Estos compuestos presentan una actividad
antagonista o agonista para los receptores TRPV1 (o VR1).
\vskip1.000000\baselineskip
Las neuronas de DRG expresan de forma natural el
receptor TRPV1.
Los cultivos primarios de DRG de ratas recién
nacidas se preparan a partir de ratones de 1 día. Brevemente,
después de disección, los ganglios se tratan con tripsina y las
células se disocian mecánicamente por trituración controlada. Las
células se vuelven a suspender en un medio de cultivo basal Eagle
que contiene suero fetal bovino al 10%, KCl 25 mM, glutamina 2 mM,
gentamicina 100 \mug/ml y NGF 50 ng/ml, después se disponen sobre
cubreobjetos de vidrio recubiertas de laminina (0,25 x 10^{6}
células por cubreobjeto) que después se ponen en cajas de 12 pozos
Corning. Las células se incuban a 37ºC en atmósfera humidificada que
contiene 5% de CO_{2} y 95% de aire. Se añade
\beta-D-arabinósido de citosina (1
\muM) 48 h después de la puesta en cultivo, para prevenir el
desarrollo de células no neuronales. Los cubreobjetos se transfieren
en las cámaras experimentales para los estudios de pinzamiento
zonal de membrana tras 7-10 días de cultivo.
Las cámaras de medida (volumen 800 \mul) que
contienen la preparación celular se colocan sobre la platina de un
microscopio invertido (Olympus IMT2) equipado con ópticas Hoffman
(Contraste de Modulación, Nueva York) y se observan con aumento de
400X. Las cámaras son continuamente perfundidas por gravedad (2,5
ml/min) con ayuda de un distribuidor de soluciones que acepta 8
entradas y cuya salida única, constituida por un tubo de
polietileno (abertura 500 \mum) está situada a menos de 3 mm de la
célula estudiada. Se ha usado la configuración de "célula
completa" de la técnica de pinzamiento zonal de membrana. Las
pipetas de vidrio borosilicatado (resistencia 5-10
MOhms) se acercan a la célula gracias a un micromanipulador
piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1000). Las corrientes globales
(potencial de membrana fijado a -60 mV) se registraron con un
amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city,
California), conectado a un PC pilotado por los programas
informáticos de Pclamp8 (Axon Instrument). Las señales de corriente
se registran sobre papel y se digitalizan simultáneamente
(frecuencia de muestreo 15 a 25 Hz) y se adquieren sobre el disco
duro del PC.
La aplicación de una solución de capsaicina 300
nM, provocó sobre las células de DRG (voltaje fijado a -70 mV) una
corriente catiónica entrante. Con el fin de minimizar la
desensibilización de los receptores, se respeta el intervalo de un
minuto mínimo entre dos aplicaciones de capsaicina. Después de un
periodo de control (estabilización de la respuesta a la capsaicina
sola), los compuestos de la invención que se van a ensayar se
aplican solos con una concentración dada (concentración de 10 nM o
1 nM) durante un periodo de 4 a 5 minutos, en el transcurso de cual
se realizan varios ensayos de capsaicina + compuesto (obtención de
la inhibición máxima). Los resultados se expresan en % de
inhibición de la respuesta de capsaicina control.
En los casos de los compuestos antagonistas de
VR1, los porcentajes de inhibición de la respuesta de la capsaicina
(1 micoM) están comprendidos entre 20% y 100% para los compuestos
más activos de la invención, ensayados con concentraciones de 0,1 a
10 nM. Por lo tanto, son antagonistas eficaces de los receptores de
tipo TRPV1. La tabla 5 da algunos ejemplos de los % de inhibición
obtenidos con los compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto propio agonista de los compuestos
puede evaluarse por la medida de la corriente inducida con
diferentes concentraciones de compuesto sobre el GRD de rata, en
presencia o no de capsazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
El carácter irritante de la capsaicina se
aprecia fácilmente a nivel de la córnea porque este órgano es uno
de los más inervados por las fibras C. En este contexto, después de
experiencias preliminares, la aplicación de una cantidad muy débil
de capsaicina (2 \mul a una concentración de 160 \muM) a la
superficie de la córnea de un animal entraña un cierto número de
comportamientos estereotipados ligados a la irritación y de los que
es fácil preparar índices. Entre estos, se nota: guiño de ojo,
frotamiento del ojo instilado por la pata delantera ipsilateral,
frotamiento de la cara con las dos patas delanteras, rascamiento de
la cara ipsilateral con la pata trasera. La duración de estos
comportamientos no sobrepasa los 2 minutos de observación, y el
animal retoma entonces su actividad normal. Su aspecto es por otra
parte igualmente normal. El ratón no se recluye en un rincón con
los pelos erizados y no desarrolla ningún signo observable de
sufrimiento. Se puede concluir que la duración de la acción de la
capsaicina a estas dosis es inferior a 2 minutos.
El principio de la serie de experiencias es
determinar si los compuestos de la invención pueden influir en la
respuesta de comportamiento inducida por una cantidad dada de
capsaicina. La capsaicina se diluye inicialmente a 25 mM en DMSO, y
se diluye para su utilización final en suero fisiológico con Tween
80 al 10%. Parece, a partir de los estudios controles, que en estas
condiciones, el disolvente no tiene ningún efecto.
En la práctica, el producto a ensayar, preparado
en DMSO con concentración 25 mM, y diluido para su utilización
final en suero fisiológico con Tween 80 al 10% a la concentración
más alta de 500 \muM, se administra por aplicación local a la
superficie de la córnea con un volumen de 2 \mul, 10 minutos antes
de la aplicación de la capsaicina. El animal recibe la instilación
ocular de 2 \mul de una solución de capsaicina 160 \muM
preparada como se ha indicado antes. En el transcurso de una
observación de 2 minutos después de la instilación, se cuenta el
número de frotamientos del ojo instilado con la pata anterior
ipsilateral para cada animal.
\newpage
Para un grupo dado, el porcentaje de protección
se calcula como sigue:
P = 100 -
((número medio de rascados del grupo tratado con el compuesto /
número medio de rascados del grupo tratado con el disolvente)
x
100)
Se hace la media de este porcentaje de
protección para cada grupo de animales (n = número de animales
ensayados con el compuesto de la invención).
Los porcentajes de protección evaluados en este
modelo para los compuestos de la invención más activos, usados con
concentración 500 \muM, están comprendidos entre 20% y 100% (véase
el ejemplo en la tabla 6):
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de estos ensayos muestran que los
compuestos más activos de la invención bloquean, in vivo,
los efectos inducidos por la estimulación de los receptores
TRPV1.
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar por tanto para la preparación de medicamentos,
principalmente para la preparación de un medicamento destinado a
prevenir o tratar las patologías en las que están implicados los
receptores de tipo TRPV1.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
para prevenir o tratar las patologías en las que están implicados
los receptores de tipo TRPV1.
Así pues, la invención tiene como objetivo
medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un
solvato de dicho compuesto.
Estos medicamentos son útiles en el tratamiento
terapéutico, en particular en la prevención y/o el tratamiento del
dolor y la inflamación, el dolor crónico, neuropático (traumático,
diabético, metabólico, infeccioso, tóxico, inducido por tratamiento
anticancerígeno o hiatrógeno), (osteo-)artrítico, reumático,
fibromialgias, dolor de espalda, dolor ligado al cáncer, neuralgia
facial, cefaleas, migraña, dolor dental, quemaduras, golpe de
calor, mordedura o picadura, neuralgia postherpética, dolor
muscular, compresión nerviosa (central y/o periférica),
traumatismos de la médula y/o del cerebro, isquemia (de la médula
y/o del cerebro), neurodegeneración, accidentes vasculares
hemorrágicos (de la médula y/o del cerebro), dolor después de
apoplejía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
igualmente para prevenir y/o tratar trastornos metabólicos tales
como la diabetes.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
igualmente para prevenir y/o tratar trastornos urológicos tales
como hiperactividad de la vejiga, hiperreflexia vesical,
inestabilidad vesical, incontinencia, micción urgente,
incontinencia urinaria, cistitis, cólico nefrítico,
hipersensibilidad pélvica y dolor pélvico.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
para prevenir y/o tratar trastornos ginecológicos como la
vulvodinia, dolores ligados a la salpingitis, a las
dismenorreas.
También se pueden usar estos productos para
prevenir y/o tratar trastornos gastrointestinales tales como el
trastorno del reflejo gastroesofágico, úlcera de estómago, úlcera de
duodeno, dispepsia funcional, colitis, SII, enfermedad de Crohn,
pancreatitis, esofagitis, cólico hepático.
De la misma forma, los productos de la presente
invención se pueden usar para prevenir y/o tratar trastornos
respiratorios tales como el asma, tos, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), broncoconstricción y trastornos
inflamatorios.
Estos productos se pueden utilizar también para
prevenir y/o tratar la psoriasis, el prurito, las irritaciones
dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
igualmente para tratar la depresión.
Los compuestos de la invención se pueden usar
también para tratar enfermedades del sistema nervioso central tales
como la esclerosis en placas.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, al menos un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al
menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por el profesional.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse por vía oral, sublingual; subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal,
intranasal, transdérmica o rectal. Estas composiciones se pueden
administrar en forma unitaria, mezcladas con excipientes
farmacéuticos clásicos. Están dirigidas a la administración a
animales y a seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de
los trastornos o enfermedades citados anteriormente.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
los compuestos según la invención pueden utilizarse en cremas,
geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,001 a 30 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis más altas o más bajas; tales dosificaciones no
salen del marco de la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el
médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de
dicho paciente.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
igualmente para la preparación de medicamentos, principalmente para
la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar las
patologías en las que están implicados los receptores de tipo
TRPV1, tales como las mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
igualmente en un método de tratamiento de las patologías indicadas
anteriormente, que comprende la administración a un paciente, de una
dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
Claims (16)
1. Compuesto que responde a la fórmula general
(I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 4 a 7 eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
- P representa un heterociclo bicíclico o heteroarilo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 eslabones, que comprende de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; estando P unido al grupo -C(Y)- por un átomo de carbono;
- con la condición de que cuando A represente un heterociclo saturado de 7 eslabones, P sea diferente del grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano, grupo 1-benzopiran-2-ona, grupo isoindol;
- R_{1} representa de uno a cuatro átomos o grupos, iguales o diferentes elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, ariloxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}), ariltio-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroariltio-alquilo(C_{1}-C_{6}), aril-alquilen(C_{1}-C_{3})-tio-alquilo(C_{1}-C_{6}), heteroaril-alquilen(C_{1}-C_{3})-tio-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}), fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, ciano, C(O)NR_{4}R_{5}, nitro, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquiltio C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-tio, -S(O)-alquil(C_{1}-C_{6}), -S(O)-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), -S(O)-alquilen(C_{1}-C_{3})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, SO_{2}NR_{4}R_{5}, SF_{5}, NR_{6}C(O)R_{7}, NR_{6}SO_{2}R_{8}, R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C_{1}-C_{5}), heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{5}), ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio;
- estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R_{1} opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R_{9}, iguales o diferentes entre sí;
- con la condición de que cuando R1 esté unido a un átomo de nitrógeno de P, entonces R_{1} sea diferente de un átomo de halógeno, un grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF_{5}, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, tioarilo, tioheteroarilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi, heteroariloxi, -NR_{6}COR_{7} y NR_{6}SO_{2}R_{8};
- Y representa un átomo de oxígeno o azufre;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- R_{3} representa de 1 a 3 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}), cuando R_{3} está en un átomo de carbono;
- o
- R_{3} representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, aril-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-S(O)_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})- S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-, aril-alquil(C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-O-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, cuando R_{3} está en un átomo de nitrógeno;
- R_{4} y R_{5}, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), aril-alquileno(C_{1}-C_{5}) o arilo;
- o R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando el grupo NR_{4}R_{5} opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3}), aril-alquilen(C_{1}-C_{6}), arilo, heteroarilo, aril-S(O)_{2}-, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-S(O)_{2}-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-S(O)_{2}-, aril-C(O)-, alquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-C(O)-, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilen(C_{1}-C_{3})-C(O)-, fluoroalquil(C_{1}-C_{6})-C(O)-, hidroxilo, alquiloxi C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, ariloxi-alquileno(C_{1}-C_{6}), ariloxi, heteroariloxi-alquileno(C_{1}-C_{6}), heteroariloxi;
- R_{6} y R_{7}, representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), aril-alquileno(C_{1}-C_{6}) o arilo;
- o R_{6} y R_{7} forman juntos una lactama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo C(O) a los que están unidos;
- R_{8} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), aril-alquileno(C_{1}-C_{6}) o arilo;
- o R_{6} y R_{8} forman juntos una sultama de 4 a 7 eslabones que comprende el átomo de nitrógeno y el grupo S(O)_{2} a los que están unidos;
- R_{9} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, NR_{4}R_{5}, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio, heteroariloxi o heteroariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C7, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, NR_{4}R_{5}, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3}).
el o los átomos de azufre del heterociclo A
pueden estar en forma oxidada (S(O) o
S(O)_{2});
el o los átomos de nitrógeno pueden estar en
forma oxidada (N-óxido);
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
quedando excluida la
2-(2-clorofenil)-1,3-dioxo-N-(7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino[1,2-a]benzimidazol-3-il)isoindolina-5-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la invención según la
reivindicación 1, caracterizado porque responde a la fórmula
general (II):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X representa un átomo de carbono o un átomo de
nitrógeno; siendo dichos X iguales o diferentes entre sí, y siendo
el número de X = N no superior a 2;
R_{1}, R_{2}, R3, Y y A son como se definen
en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, pudiendo estar
R_{1} unido al resto de 6 elementos o de 5 elementos del
biciclo.
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
\newpage
3. Compuesto de la invención según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque responde a la
fórmula general (III):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R_{1a} representa uno o varios átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, NR_{4}R_{5}, nitro;
- R_{1b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, heteroariloxi-alquil(C_{1}-C_{6}), aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C_{1}-C_{6}) o heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{5});
- estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R_{1b} opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R_{9}, iguales o diferentes entre sí;
- R_{9} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, NR_{4}R_{5}, ariltio, estando dichos grupos heteroarilo o arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquileno(C_{1}-C_{3}), fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, ciano, R_{4}R_{5}N-alquileno(C_{1}-C_{3});
- R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, A, X e Y son como se definen en la fórmula general (II) según la reivindicación 2;
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
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4. Compuesto de la invención según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque responde a la fórmula general (IV):
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en la que W es un heterociclo
tricíclico o un heteroarilo tricíclico elegido
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, P e Y son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1;
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de la invención según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque responde a la fórmula general (V):
en la
que:
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, A y P son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1;
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de la invención según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado
porque responde a la fórmula general (V):
en la
que:
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
- R_{3} representa de 1 a 3 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxilo, cuando R_{3} está en un átomo de carbono;
- o
- R_{3} representa de 1 a 2 átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-, aril-alquil(C_{1}-C_{3})-O-C(O)-, cuando R_{3} está en un átomo de nitrógeno;
- R_{1}, A y P son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1;
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de la invención según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado
porque responde a la fórmula general (V):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, y P son como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1; en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.
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8. Compuesto de la invención según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado
porque responde a la fórmula general (Va):
en la
que
- A junto con el enlace C-N del resto de bencimidazol al que está condensado, representa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico de 5 a 7 eslabones, que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos entre O, S o N, incluido el átomo de nitrógeno del resto de bencimidazol;
- X representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; siendo dichos X iguales o diferentes entre sí, y siendo el número de X = N no superior a 1;
- R_{1a} representa uno o varios átomos o grupos, iguales o diferentes, elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, NR_{4}R_{5}, nitro;
- R_{1b} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, heteroariloxi-alquil(C_{1}-C_{6}), aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3})-alquilo(C_{1}-C_{6}), R_{4}R_{5}NC(O)-alquileno(C_{1}-C_{3}), arilo, heteroarilo, aril-alquileno(C_{1}-C_{6}) o heteroaril-alquileno(C_{1}-C_{6});
- estando dichos grupos heteroarilo o arilo de R_{1b} opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes R_{9}, iguales o diferentes entre sí;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno;
- R_{3} representa un átomo o grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxilo, cuando R_{3} está en un átomo de carbono;
- o
- R_{3} representa un átomo o grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{6})-O-C(O)-, cuando R_{3} está en un átomo de nitrógeno;
- R_{4} y R_{5}, representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
- o R_{4} y R_{5} junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un grupo pirrolidina o morfolina;
- R_{9} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoroalquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, NR_{4}R_{5}, ariltio, estando dichos grupos arilo opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{6};
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
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9. Compuesto de la invención según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado
porque responde a la fórmula general (I), en la que a la vez
R_{1} y/o R_{2} y/o R_{3}, y/o A, y/o P y/o Y son como se
definen en las reivindicaciones 1 a 8;
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidrato o de solvato.
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10. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula general (VI):
en la que P, R_{1} e Y son como
se definen en la fórmula general (I), según la reivindicación 1 y B
representa un grupo alcoxi C_{1}-C_{6},
cicloalquiloxi C_{3}-C_{7},
cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}),
aril-alquilenoxi(C_{1}-C_{3}),
con un amiduro del compuesto de fórmula general
(VII):
en la que A, R_{2} y R_{3} son
como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1,
a reflujo de un disolvente, preparándose el amiduro del compuesto
de fórmula general (VII) por acción previa de trimetilaluminio en
las aminas de fórmula general
(VII).
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque se transforma un compuesto de fórmula
general (VI):
en la que P, R_{1} y Y son como
se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, y B
representa un grupo hidroxilo, en cloruro de ácido por acción del
cloruro de tionilo a reflujo de un disolvente, y porque se hace
reaccionar en presencia de una base el compuesto de fórmula general
(VI) obtenido, en la que P, R_{1} e Y son como se definen en la
fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un
átomo de cloro, con el compuesto de fórmula general
(VII):
en la que A, R_{2} y R_{3} son
como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación
1;
o bien porque se lleva a cabo la reacción de
acoplamiento entre un compuesto de fórmula general (VI) en la que
P, R_{1} e Y son como se definen en la fórmula general (I) según
la reivindicación 1 y B representa un grupo hidroxilo, y el
compuesto de fórmula general (VII) en la que A, R_{2} y R_{3}
son como se definen en la fórmula general (I) según la
reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento y de una
base, en un disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuesto de fórmula general (VIIa), (VIIb),
(VIIc), (VIId), (VIIe), (VIIf), (VIIg), (VIIh), (VIIi), (VIIj),
(VIIk), (VIIl), (VIIm), (VIIn):
13. Medicamento caracterizado porque
comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este
compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un
hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
14. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende al menos un compuesto de
fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o
una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de
este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar un
medicamento destinado a prevenir o tratar patologías en las que
están implicados los receptores de tipo TRPV1.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar un
medicamento destinado a prevenir o tratar el dolor, inflamación,
trastornos metabólicos, trastornos urológicos, trastornos
ginecológicos, trastornos gastrointestinales, trastornos
respiratorios, psoriasis, pruritos, irritaciones dérmicas, de los
ojos o mucosas, herpes, zona, esclerosis en placas y depresión.
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