EA014450B1 - Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получение и применение в терапии - Google Patents

Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получение и применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA014450B1
EA014450B1 EA200870226A EA200870226A EA014450B1 EA 014450 B1 EA014450 B1 EA 014450B1 EA 200870226 A EA200870226 A EA 200870226A EA 200870226 A EA200870226 A EA 200870226A EA 014450 B1 EA014450 B1 EA 014450B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
alkylene
aryl
general formula
Prior art date
Application number
EA200870226A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870226A1 (ru
Inventor
Лоран Дюбуа
Янник Эванно
Люк Эвен
Катрин Жилль
Андре Маланда
Давид Машник
Натали Ракотоарисоа
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200870226A1 publication Critical patent/EA200870226A1/ru
Publication of EA014450B1 publication Critical patent/EA014450B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к производным трициклических N-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, общей формулы (I), где А вместе со связью C-N бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N, включая атом азота бензимидазола; Р представляет собой 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S; Rпредставляет собой от одного до четырех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными; Y представляет собой атом кислорода или серы; Rпредставляет собой атом водорода, атом галогена, С-С-алкил, С-С-циклоалкил, С-С-циклоалкил-С-С-алкилен, С-С-фторалкил или C-С-алкокси; Rпредставляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата. Изобретение относится также к способу получения таких соединений и их применению в терапии.

Description

Изобретение относится к производным трициклических Ν-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получению и применению в терапии.
Объектом настоящего изобретения являются производные соединения трициклических Ν-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, проявляющие ίη νίΐτο и ίη νΐνο активность в качестве антагонистов или агонистов рецепторов типа ТКРУ1 (или УК.1).
Объектом настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле (I)
Н2
где А вместе со связью С-Ν бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, включая атом азота бензимидазола;
Р представляет собой 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; причем Р связан с группой -Ο(Υ)по атому углерода;
при условии, что в случае, когда А представляет собой 7-членный насыщенный гетероцикл, Р отличается от 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксана, 1-бензопиран-2-она и изоиндола;
Κι представляет собой от одного до четырех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, оксо, тио, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, арилокси-С1-С6-алкила, гетероарилокси-С1-С6алкила, арил-С1-С3-алкиленокси-С1-С6-алкила, гетероарил-С1-С3-алкиленокси-С1-С6-алкила, арилтио-С1С6-алкила, гетероарилтио-С1-С6-алкила, арил-С1-С3-алкилентио-С1-С6-алкила, гетероарил-С1-С3-алкилентио-С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкилокси, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленокси, С1-С6фторалкокси, циано, ί.’(ϋ)ΝΚ·|Κ5. нитро, ΝΚ4Κ5, С1-С6-тиоалкила, С3-С7-циклоалкилтио, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилентио, -8(О)-С1-С6-алкила, -8(О)-С3-С7-циклоалкила, -8(О)-С1-С3-алкилен-С3-С7-циклоалкила, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен-8(О)2-, 8О2ИК.4К5, 8Е5, ИК6С(О)К7, ΝΚ68Ο2Κ8, К/Д^С^-С^С^алкилена, арила, гетероарила, арил-С1-С5-алкилена, гетероарил-С1-С5-алкилена, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио;
причем указанные гетероарилы или арилы К1 необязательно замещены одним или несколькими заместителями К9, являющимися одинаковыми или различными;
при условии, что в случае, когда К1 присоединен к атому азота группы Р, К1 отличается от атома галогена, оксо, тио, циано, нитро, 8Е5, ΝΚ4Κ5, С1-С6-тиоалкила, тиоарила, тиогетероарила, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, -ИК6СОК7 и ΝΚ68Ο2Κ8;
Υ представляет собой атом кислорода или серы;
К2 представляет собой атома водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил или С1-С6-алкокси;
К3 представляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, гидроксила, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкилокси, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкиленокси, в случае, когда К3 присоединен к атому углерода;
или К3 представляет собой от одного до двух атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, арил-С(О)-, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-С(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, арил-8(О)2-, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, С1-С6-алкил-ОС(О)-, арил-С1-С3-алкил-О-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-О-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-О-С(О)-, С1-С6-фторалкил-О-С(О)-, арил-О-С(О)-, гетероарил-О-С(О)-, в случае, когда К3 присоединен к атому азота;
К4 и К5 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, арил-С1-С5-алкилен или арил или
К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гомопиперазин, причем группа ΝΚ4Κ5 необязательно замещена С1-С6-алкилом, С3-С7-циклоалкилом, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленом, арил-С1-С6алкиленом, арилом, гетероарилом, арил-8(О)2-, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-С(О)-, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7циклоалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-С(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, гидроксилом, С1-С6алкилокси, С1-С6-фторалкилом, арилокси-С1-С6-алкиленом, арилокси, гетероарилокси-С1-С6-алкиленом, гетероарилокси;
К6 и К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, арил-С1-С6-алкилен или арил или
- 1 014450
К6 и К- вместе образуют лактам, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий атом азота и группу С(О), к которым они присоединены;
К8 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, арил-С1С6-алкилен или арил;
или К6 и К8 вместе образуют сультам, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий атом азота и группу 8(О)2, к которым они присоединены;
К9 представляет собой атом галогена, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитро, циано, ΝΚ4Κ5, В4В5М-С1-С3алкилен, арил, гетероарил, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитро, циано, ΝΚ4Κ5, К4КЛ-С|-С3-алкилена.
В соединениях общей формулы (I) один или несколько атомов серы гетероцикла А могут находиться в окисленной форме (в виде 8(О) или 8(О)2);
один или несколько атомов азота могут находиться в окисленной форме (в виде Ν-оксида).
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Они могут, таким образом, существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть настоящего изобретения.
Как данные соли, которые могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, так и соли других кислот, например, используемых для очистки или выделения соединений формулы (I), в равной мере составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) также могут существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также составляют часть настоящего изобретения.
В описании настоящего изобретения атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод;
С7-С2 означает углеродную цепь, которая может содержать от I до ζ атомов углерода, причем I и ζ могут принимать значения от 1 до 7; например С1-С3 является углеродной цепью, которая может содержать от 1 до 3 атомов углерода;
алкил означает алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу; в качестве примеров можно привести метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.д.;
алкилен означает насыщенную линейную или разветвленную двухвалентную группу, например С1С3-алкилен представляет собой линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;
циклоалкил означает циклический алкил. В качестве примеров можно привести циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.;
фторалкил означает алкил, в котором один или несколько атомов водорода заменены атомами фтора;
алкокси означает -О-алкил, в котором алкил является таким, как определено выше;
фторалкокси означает алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомами фтора;
тиоалкил или алкилтио означает -8-алкил, в котором алкил является таким, как определено выше;
арил означает ароматический моно- или бицикл, содержащий от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арилов можно привести фенил или нафтил;
гетероцикл означает насыщенный или частично ненасыщенный моно-, би- или трицикл, имеющий от 5 до 17 членов и содержащий от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
в качестве примеров моноциклических гетероциклов можно привести азетидинил, пирролидинил, пиперидил, азепинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроимидазолил, дигидропирролил или тетрагидропиридил;
в качестве примеров бициклических гетероциклов можно привести индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолинил, дигидроизобензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидроизобензотиазолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензоксазинил, бензотиазинил, дигидробензотиазинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, дигидрофталазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидробензо [1,4] диазепинил, тетрагидробензо [1,4] оксазепинил или тетрагидробензо[1,4]тиазепинил;
в качестве примеров трициклических гетероциклов можно привести дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазолил, дигидропирроло[1,2-а]бензимидазолил, тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазолил или дигидро
- 2 014450 тиазоло [1,2-а]бензимидазолил, тетрагидропиримидо [1,2-а]бензимидазолил, тетрагидродиазепино [1,3][1,2а]бензимидазолил, дигидрооксазино [1,4] [4,3-а]бензимидазолил, тетрагидропиразино [1,2-а]бензимидазолил;
гетероарил означает ароматический моно-, би- или трицикл, имеющий от 5 до 14 членов и содержащий от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
в качестве примеров моноциклических гетероарилов можно привести имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, фурил, тиофенил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил;
в качестве примеров бициклических гетероарилов можно привести индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензофуранил, изобензотиазолил, пирроло[2,3-с]пиридил, пирроло[2,3-Ь]пиридил, пирроло[3,2-Ь]пиридил, пирроло[3,2с]пиридил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
в качестве примеров трициклических гетероарилов можно привести пиридо[1,2-а]бензимидазолил, тиазоло[1,2-а]бензимидазолил или имидазо[1,2-а]бензимидазолил, пиримидо[1,2-а]бензимидазолил, пиразино [1,2-а] бензимидазолил;
оксо означает =О;
тио означает =8.
Среди соединений по настоящему изобретению первую группу соединений составляют соединения общей формулы (II)
где X представляет собой атомы углерода или азота; причем звенья X являются одинаковыми или различными и число групп X, представляющих собой Ν, не превышает 2;
Кь К2, К3, Υ и А являются такими, как определено в общей формуле (I), и Κι может быть связан с 6- или 5-членным бициклом.
Среди соединений по настоящему изобретению вторую группу соединений составляют соединения общей формулы (III)
где К1а представляет собой один или несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена или С1-С6-алкила, С1-С6-фторалкила, С1-С6алкокси, С1-С6-тиоалкила, С1-С6-алкил-8(О)2-, ΝΚ4Κ5, нитро;
К4Ь представляет собой атом водорода, С1-С6-алкил, гетероарилокси-С1-С6-алкил, арил-С1-С3алкиленокси-С1-С6-алкил, К-К5Ж.’(О)-С’|-С3,-алкилен. арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкилен или гетероарил-С1 -С6-алкилен;
причем указанные гетероарилы или арилы К1Ь необязательно замещены одним или несколькими заместителями К9, являющимися одинаковыми или различными;
К9 представляет собой атом галогена или С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкил, арил, гетероарил, ΝΚ4Κ5, арилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитро, циано, Κ4Κ5ΝС1-С3-алкилена;
Κ2, Κ3, Кд, Κ5, А, X и Υ являются такими, как определено в общей формуле (II).
Среди соединений по настоящему изобретению третью группу соединений составляют соединения общей формулы (IV)
- 3 014450 где представляет собой трициклический гетероцикл или трициклический гетероарил, выбранный из
где Κι, Κ2, Κ3, Р и Υ являются такими, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений по настоящему изобретению четвертую группу соединений составляют соединения общей формулы (V)
где Κι, Κ2, Κ3, А и Р являются такими, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений по настоящему изобретению пятую группу соединений составляют соединения общей формулы (V), где К2 представляет собой атом водорода, С1-С6-алкил или С1-С6-алкокси;
К3 представляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидроксила, в случае, когда К3 присоединен к атому углерода; или
К3 представляет собой от одного до двух атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкил-О-С(О)-, арил-С1-С3-алкил-О-С(О)-, в случае, когда К3 присоединен к атому азота;
Κ1, А и Р являются такими, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений по настоящему изобретению шестую группу соединений составляют соединения общей формулы (V), где А вместе со связью С-Ν бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 5 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, включая атом азота бензимидазола;
Κ1, Κ2, Κ3 и Р являются такими, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений по настоящему изобретению седьмую группу соединений составляют соединения общей формулы (να)
(Уа) где А вместе со связью С-Ν бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 5 до 7 членов и содержащий от одного до двух гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, включая атом азота бензимидазола;
X представляет собой атомы углерода или азота; причем группы X являются одинаковыми или различными и число групп X, представляющих собой Ν, не превышает 1;
К1а представляет собой один или несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, более предпочтительно фтора, брома, хлора,
- 4 014450 или С1-С6-алкила, более предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила, С1-С6-фторалкила, более предпочтительно трифторметила, С1-С6-алкокси, более предпочтительно метокси, С1-С6тиоалкила, более предпочтительно 8СН3, С1-С6алкил-8(О)2-, более предпочтительно -8О2СН3, ΝΚ4Κ5, нитро;
К1ь представляет собой атом водорода, С1-С6-алкил, более предпочтительно метил, гетероарилоксиС1-С6-алкил, более предпочтительно пиридилоксиэтил, арил-С1-С3-алкиленокси-С1-С6-алкил, более предпочтительно бензилоксиэтил, К-|К5Ж.’(О)-С.’|-С3-алкилен. более предпочтительно кД5Ж.’(О)СН2-. арил, более предпочтительно фенил, гетероарил, более предпочтительно пиридил, арил-С1-С6-алкилен, более предпочтительно бензил или нафтилметил, фенилэтил, фенилпропил, или гетероарил-С1-С6-алкилен, более предпочтительно пиридилметил, пиридилэтил, пиридилпропил, тиазолилметил, пиримидинилметил, хинолилметил, хиноксалинилметил, фуранилметил, пиразинилметил, бензотиазолилметил;
причем указанные гетероарилы или арилы К1ь необязательно замещены одним или несколькими заместителями К9, являющимися одинаковыми или различными;
К2 представляет собой атом водорода;
К3 представляет собой атом или группу, выбранные из атома водорода, С1-С6-алкила, более предпочтительно метила, С1-С6-алкокси, более предпочтительно метокси, или гидроксила, в случае, когда К3 присоединен к атому углерода; или
К3 представляет собой атом или группу, выбранные из атома водорода, С1-С6-алкила, более предпочтительно метила, С1-С6-алкил-О-С(О)-, более предпочтительно (СН3)3С-О-С(О)-, в случае, когда К3 присоединен к атому азота;
К4 и К5 представляют собой независимо друг от друга С^С6-алкил, более предпочтительно метил или этил; или
К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин или морфолин;
К9 представляет собой атом галогена, более предпочтительно фтора или хлора, или С1-С6-алкил, более предпочтительно метил, С1-С6-алкокси, более предпочтительно метокси, С1-С6-фторалкил, более предпочтительно трифторметил, арил, более предпочтительно фенил, гетероарил, более предпочтительно имидазолил, ΝΚ4Κ5, арилтио, более предпочтительно фенилтио, причем указанные арилы необязательно замещены одним или несколькими С1-С6-алкилами, более предпочтительно метилами.
Среди соединений по настоящему изобретению восьмую группу соединений составляют соединения общей формулы (I), где одновременно Кь и/или К2, и/или К3, и/или А, и/или Р, и/или Υ являются такими, как определено в предыдущих группах.
Среди соединений по настоящему изобретению девятую группу соединений составляют соединения общей формулы (I')
В2
где А вместе со связью С-Ν бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, включая атом азота бензимидазола;
Р представляет собой 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8;
при условии, что в случае, когда А представляет собой 7-членный насыщенный гетероцикл, Р отличается от 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксана и 1-бензопиран-2-она;
К1 представляет собой от 1 до 4 атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, оксо, тио, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкилокси, С3-С7-циклоалкилС1-С3-алкиленокси, С1-С6-фторалкокси, циано, ^Ο)ΝΚ4Κ5, нитро, ΝΚ4Κ5, С1-С6-тиоалкила, С3-С7-циклоалкилтио, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилентио, -8(О)-С1-С6-алкила, -8(О)-С3-С7-циклоалкила, -8(О)-С1С3-алкилен-С3-С7-циклоалкила, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, 8Ο2ΝΚ4Κ5, ХКбС(О)К7, ΝΚ6δΟ2Κ8, К^ЫС^-С^С^алкилена, арила, гетероарила, арил-С1-С5-алкилена, гетероарил-С1-С5-алкилена, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитро, циано, ΝΚ4Κ5, К.-КХ-С.) -С3-алкилена;
при условии, что в случае, когда К1 присоединен к атому азота группы Р, К1 отличается от атома галогена, оксо, тио, циано, нитро, ΝΚ4Κ5, С1-С6-тиоалкила, тиоарила, тиогетероарила, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, -Ж6СОК- и -ΝΚ68Ο2Κ8;
Υ представляет собой атом кислорода или серы;
К2 представляет собой атома водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7- 5 014450 циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил или С1-С6-алкокси;
К3 представляет собой от 1 до 3 атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкилокси, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленокси, в случае, когда К3 присоединен к атому углерода; или
К3 представляет собой от 1 до 2 атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, арил-С(О)-, С3-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-С(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, арил-8(О)2-, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, С1-С6-алкил-О-С(О)-, С3-С7циклоалкил-О-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-О-С(О)-, С1-С6-фторалкил-О-С(О)-, арил-О-С(О)-, гетероарил-О-С(О)-, в случае, когда К3 присоединен к атому азота;
К4 и К5 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, арил-С1-С5-алкилен или арил или
К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гомопиперазин, причем указанные группы необязательно замещены С1-С6-алкилом, С3-С7-циклоалкилом, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленом, арил-С1-С6алкиленом, арилом, гетероарилом, арил-8(О)2-, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-С(О)-, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1 -С3-алкилен-С(О)-, С1 -С6-фторалкил-С(О)-;
К6 и К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-, арил-С1-С6-алкилен- или арил;
К8 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-, арил-С1С6-алкилен- или арил.
Среди соединений по настоящему изобретению десятую группу соединений составляют соединения общей формулы (II')
где X представляет собой атомы углерода или азота; причем группы X являются одинаковыми или различными, и число групп X, представляющих собой Ν, не превышает 2;
Κι, Κ2, Κ3, Υ и А являются такими, как определено в общей формуле (I), и Κ1 может быть связан с 5или 6-членным бициклом.
Среди соединений по настоящему изобретению одиннадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (III')
где К1а представляет собой один или несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена или С1-С6-фторалкила;
К1Ь представляет собой атом водорода, С1-С6-алкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкилен- или гетероарил-С1-С6-алкилен-, причем указанные группы необязательно замещены одной или несколькими группами или атомами, являющихся одинаковыми или различными и выбранными из атома галогена или С1-С6-алкила;
Κ2, Κ3, А, X и Υ являются такими, как определено в общей формуле (II).
Среди соединений по настоящему изобретению двенадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (IV)
- 6 014450 где представляет собой трициклический гетероцикл или трициклический гетероарил, выбранный из
где Κι, Κ2, Κ3, Р и Υ являются такими, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений по настоящему изобретению тринадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (V)
где Κ1, Κ2, Κ3, А, Р и Υ являются такими, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений по настоящему изобретению четырнадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (V), где К2 и К3 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или С1-Сб-алкил;
Кх, А, Р и Υ являются такими, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений по настоящему изобретению пятнадцатую группу соединений составляют соединения общей формулы (I), где одновременно Κ1, и/или Κ2, и/или Κ3, и/или А, и/или Р, и/или Υ являются такими, как определено выше в группах 9-14.
Под уходящей группой в данном описании понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы разрывом гетеролитической связи с удалением электронной пары. Такая группа также может быть легко заменена другой группой, например, по реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т. д. Примеры уходящих групп, а также информация по их получению приведены в издании Абуапсек ίη Огдашс Сйеткйу, 1. Матей, 54Ь Ε6ίίίοη, \Убсу !п1сг5с1спсс. 2001.
Под защитной группой в данном описании понимают группу, которая может быть временно вклю чена в химическую структуру с целью временно инактивировать часть молекулы на стадии проведения реакции и которая может быть легко удалена на последующей стадии синтеза. Примеры защитных групп, а также информация по их свойствам приведены в издании Т.^. Стеспе, Р.С.М. ХУШ/, 3гб Ε6ίίίοη, \УПсу ШГсгааспсе, 1999.
Соединения по настоящему изобретению общей формулы (I) можно получить способом, который пояснен приведенной далее общей схемой 1.
Соединения (I) могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы (VI), где В представляет собой С1-Сб-алкокси, С3-С7-циклоалкилокси, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленокси, арилС1-С3-алкиленокси и Р, Υ и Κ1 являются такими, как определено в общей формуле (I), с амидом соединения общей формулы (VII), где А, К2 и К3 являются такими, как определено выше в общей формуле (I), при кипячении с обратным холодильником в растворителе, таком как толуол. Алюминий, производное амина соединения общей формулы (VII), получают предварительным воздействием триметилалюминия на амины общей формулы (VII).
Исходя из соединений общей формулы (VI), где В представляет собой гидроксил и Р, Υ и Κ1 являются такими, как определено в общей формуле (I), карбоксильная группа предварительно может быть преобразована в группу галогенангидрида, такого как хлорангидрид, воздействием, например, тионил
- 7 014450 хлорида при кипячении с обратным холодильником в растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан. При этом соединение общей формулы (I) получают взаимодействием соединений общей формулы (VI), где В представляет собой атом хлора и Р, Υ и Κι являются такими, как определено в общей формуле (I), с соединением общей формулы (VII), где А, К2 и К3 являются такими, как определено выше в общей формуле (I), в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия.
Альтернативно, соединения общей формулы (VI), где В представляет собой гидроксил и Р, Υ и Κι являются такими, как определено в общей формуле (I), могут быть подвергнуты сочетанию с соединениями общей формулы (VII) в присутствии агента сочетания, такого как диалкилкарбодиимид, гексафторфосфат [(бензотриазол-1-ил)окси][трис-(пирролидино)]фосфония, диэтилцианофосфонат, или любого другого агента сочетания, известного специалистам в данной области, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как, например, диметилформамид.
Показанные на схеме 1 соединения общей формулы (VI) и (VII) и другие реагенты, в отношении которых способ получения не описан, коммерчески доступны, описаны в литературных источниках или могут быть получены, например, аналогично способам, описанным в литературных источниках (К.8. Ведипоу е! а1., Кикмап 1. Огд. СЬет., 2004, 40(11), 1740-1742; V.Μ. Кеббу е! а1., 1. !η6ίαη СЬет. 8ос, 1984, (111), 89-91; К.У.В. Као е! а1., Еиг. 1. Меб. СЬет., 1981, 16(1), 35-38; К.1. Хоп11 е! а1., 1. Не!. СЬет., 1969, 6, 655; А.К. Егеебтап е! а1., 1. Не!. СЬет., 1966, 3(3), 257; Ми11оск Е.В., 1. СЬет. 8ос, 8ес!юп С, 1970, (6), 829-833).
Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные по атому С арила или гетероарила алкилом, могут быть получены сочетанием, катализируемым металлом, таким как палладий или железо, с соответствующими соединениями общих формул (VI) или (I), содержащими в качестве заместителей атом галогена, такой как хлор, в присутствии, например, галогенида алкилмагния или галогенида алкилцинка, по методикам, описанным, например, в литературных источниках (А. Еиг81пег е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос, 2002, 124(46), 13856; С. Сиедшпег е! а1., 1. Огд. СЬет., 1998, 63(9), 2892) или известным специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные по атому С арила или гетероарила цианогруппой, арилом или гетероарилом, могут быть получены сочетанием, катализируемым металлом, таким как палладий, с соответствующими соединениями общей формулы (VI) или (I), замещенными, например, атомом брома, в присутствии триметилсилилцианида, арилбороновой кислоты или гетероарилбороновой кислоты либо любым другим способом, описанным в литературных источниках или известным специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (VI) или (I), где группа Р замещена по атому N заместителем К1, соответствующим арилу или гетероарилу, могут быть получены сочетанием, катализируемым металлом, таким как медь, с соответствующими аминами общей формулы (VI) или (I) в присутствии галогенарила или галогенгетероарила, способом Бухвальда (8.Ь. ВисЬга1б е! а1., 1. Ат. СЬет. 8ос, 2002, 124, 11684) или любым другим способом, описанным в литературных источниках или известным специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (I) или (VI), замещенные по атому С арила или гетероарила группами N^5, ΝΕ^Ο^ или N^802^, могут быть получены исходя из соответствующих соединений общей формулы (I) или (VI), замещенных, например, атомом брома, сочетанием с соответствующим амином, амидом или сульфонамидом в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (I) или (VI), замещенные группой С(О^К-К5. могут быть получены исходя из соответствующих соединений общей формулы (I) или (VI), замещенных цианогруппой, способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (I) или (VI), замещенные 8(О)алкилом или -8(О)2алкилом, могут быть получены окислением соответствующих соединений общей формулы (VI) или (I), замещенных тиоалкилом, способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные группами Ν^^, Ν^^^ или NΚ68Ο2Κ8, могут быть получены исходя из соответствующих соединений общей формулы (VI) или (I), замещенных нитрогруппой, например, восстановлением с последующим ацилированием или сульфонилированием способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (VI) или (I), замещенные группой 8О2МК4К5, могут быть получены способом, аналогично описанному в РЬагта/1е, 1990, 45, 346, или способами, описанными в литературных источниках или известными специалистам в данной области.
Соединения общей формулы (I) или (VI), где Υ представляет собой атом серы, могут быть получены, например, сочетанием соответствующих соединений общей формулы (I) или (VI), где Υ представляет собой атом кислорода, с реагентом, таким как реактив Лоуссона.
Защитные группы в соединениях общей формулы (I), где К3 соответствует защитной группе, присоединенной к азоту, такой как этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, могут быть удалены химическими способами, известными специалистам в данной области, для получения
- 8 014450 соединений общей формулы (I), где Ш представляет собой атома водорода.
Объектом настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются также соединения формулы (νΐΐ-χ), где х изменяется от а до п. Такие соединения полезны в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I).
(№т) (УН-п)
Амины (νΐΙ-Ь), (VII-)). (νΐΐ-к) и (νΐΐ-1) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 2. Схема 2
№ яз
νιι-ь νίΙ-ί νιι-к νιι-ι 1- Ме 3-ОН 2- ОН 2-ОМе
Способ. дающий возможность получения аминов (νΐΙ-Ь). (VII-)). (νΐΐ-к) и (νΐΐ-1) в форме рацематов. кратко представлен на схеме 2. Он состоит на первой стадии во введении в качестве заместителя в 2-фтор-5-нитроанилин (IX) рацемата амина (УШ). Такую реакцию осуществляют. например. нагреванием обоих реагентов в отсутствие растворителя. Полученные таким образом аддукты (X) затем циклизуют в гетероциклы (XI) в присутствии реактива. такого как трифторуксусная кислота. и реактива. такого как пероксид водорода. при этом реакцию осуществляют в растворителе. таком как дихлорметан (оптимизированным способом. описанным Л.К. Егеебтап е! а1.. 1. Не!. С11ст.. 1966. 3(3). 257). В случае. когда Ш отличается от атома водорода. циклизация может приводить к смеси региоизомеров.
Соединение (XI) (К.3 является гидроксилом) может быть преобразовано в соединение (XII) с В3. яв ляющимся метокси. например. алкилированием в присутствии основания. такого как гидрид натрия. и алкилирующего агента. такого как метилйодид или диметилсульфат. Затем нитрогруппу соединений (XI) или (XII) восстанавливают с получением аминов (νΐΐ-Ь). (УП-)). (νΐΐ-к) или (νΐΐ-1) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора. такого как палладий на угле. или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы. известным специалистам в данной области.
Амины (νΐΐ-е) и (УП-ί) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 3.
- 9 014450
Схема 3
Способ, дающий возможность получения аминов (УИ-е) и (УЛ-ί), состоит на первой стадии во введении в качестве заместителя в 2-фтор-5-нитроанилин (IX) пиперазина (XIII), замещенного по одному из атомов азота защитной группой С. Такую реакцию осуществляют, например, нагреванием обоих реагентов в отсутствие растворителя. Полученное таким образом аддитивное соединение (XIV) затем циклизуют в гетероциклическое соединение (XV) в присутствии реактива, такого как трифторуксусная или муравьиная кислота, и реактива, такого как пероксид водорода, при этом реакцию осуществляют в растворителе, таком как дихлорметан. Затем защитная группа гетероциклического соединения (XV) может быть удалена; например, если С представляет собой СО2СН3, то гидролиз соединения (XV) в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, приводит к амину (XVI), который может быть алкилирован, например, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как метилйодид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, с получением гетероцикла (XVII). Далее нитрогруппу соединения (XVII) восстанавливают с получением амина (ΜΙ-β) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области. Амин (VII-!) получают восстановлением нитрогруппы соединения (XV), например, при С, представляющим собой СО2СН2РЬ, взаимодействием с реагентом, таким как хлорид олова, в растворителе, таком как диметилформамид.
Амины (ΥΠ-η). (ΥΠ-ο) и (ΥΉ-ό) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 4.
Амин (АН-а) может быть получен восстановлением соответствующего предшественника с нитрогруппой (XVIII), описанного в литературных источниках (К.1. ΝοΠίι е! а1., I. Не!. СЬет., 1969, 6, 655), например, каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области.
Амин (ΎΠ-ο) может быть получен в две стадии исходя из описанного выше предшественника с нитрогруппой (XVIII). Промежуточное соединение (XIX) получают исходя из предшественника (XVIII), используя основание, такое как гидрид натрия, и алкилирующий агент, такой как метилйодид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид. Затем полученное таким образом соединение (XIX) может быть преобразовано в амин (^1-0 каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области.
Амин (^1-6) может быть получен в две стадии исходя из описанного выше предшественника с нитрогруппой (XVIII). Промежуточное соединение (XX) получают исходя из предшественника (XVIII), используя основание, такое как гидрид натрия и ди-трет-бутилдикарбонат. Затем полученное таким образом соединение (XX) может быть преобразовано в амин (^1-6) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области.
- 10 014450
Амин (VII-д) может быть получен согласно приведенной ниже схеме 5. Схема 5
(XXI) (XXIII) (У11-д)
Амин (νΐΐ-д) может быть получен в две стадии исходя из 2-йод-4-нитрохлорбензола (XXI) (С.А. О1аН. I. Огд. СНст.. 1993, (58) 3194-3195). На первой стадии соединение (XXI) подвергают взаимодействию с аминопиразином (XXII) в присутствии катализатора. такого как диацетат палладия. фосфина и основания. такого как карбонат цезия. в растворителе. таком как толуол. В таких условиях получают циклизованное соединение (XXIII). из которого. в конечном счете. можно получить амин (УИ-д) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора. такого как палладий на угле. или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы. известным специалистам в данной области.
Амины (УП-Н) и (VII-!) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 6.
Схема 6
(XXIV) (χχνί) (νιι-п)
(УШ)
Конденсация 2-амино-5-нитробензимидазола (XXIV) с реагентом. таким как диацеталь (XXV). дает возможность получения циклизованного соединения (XXVI) в виде смеси двух изомеров. Нитрогруппа гетероцикла (XXVI) может быть восстановлена до аминогруппы взаимодействием с хлоридом олова или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы. известным специалистам в данной области. Таким образом получают амины (ΥΠ-Τ) и (ΥΒ-ί).
Амины (АН-т) и (ΎΠ-η) могут быть получены согласно приведенной ниже схеме 7.
Схема 7
п = 3; (УИ-гп) п»4:(У11-п) (ХХХО
Амины ('ΨΉ^) и (^1-^) могут быть получены в четыре стадии исходя из формамида (XXVII) (8.Ь. СНирак. ϋδ 2006/135447). Формамид (XXVII) может быть активирован в виде дихлоримина (XXVIII) взаимодействием со смесью 8ОС12 и 8О2С12. Затем соединение (XXVIII) может быть замещено диамином формулы (XXIX). где η равно 3 или 4. с получением соединения формулы (XXX). Последнее соединение может быть преобразовано затем в трициклический бензимидазол (XXXI) в присутствии катализатора. такого как диацетат палладия. фосфина и основания. такого как карбонат цезия. Восстановление нитрогруппы соединения (XXXI) каталитическим гидрированием в присутствии катализатора. такого как палладий на угле. или любым другим способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы. известным специалистам в данной области. дает возможность получить амины ('ΨΉ^) или (^1-^).
Приведенная ниже таблица дана для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых промежуточных соединений формулы (VII) по настоящему изобретению.
В указанной таблице в столбце 1пл (°С) приведены температуры плавления соединений в градусах Цельсия (°С). сокращение ЯМР означает. что спектр ЯМР описан в примерах;
в столбце Соль/основание знак означает соединение в виде свободного основания. тогда как формула НС1 означает соединение в виде гидрохлорида и соотношение. приведенное в скобках. означает соотношение (кислота:основание).
- 11 014450
Таблица 1
№ Структурная формула Соль/ основание Спл (’С)
νΐΐ-а /А 235-236
νιι-ь сн3 168-172
νΐϊ-с СН, Нг.^х> 195-190
νιι-ά ¢1 ν-О рн» αΥ Ген, 198-200
νΐΐ-е ЯМР (пример V}
νΐΙ-£ 115-118
νΐΐ-д АА 249-253
νιι-η /у-'у Η,Ν—/у'МхЭ ЯМР (пример VII1-2)
νιι-ί ЯМР (пример VII1-3)
VII-) ЯМР (пример Х-3)
νΐΐ-к НС1 (1:1) ЯМР (пример Х-4)
νιι-ι 140-142
νΐΐ-т .-АО НС1 (1:1) 335-340
νιι-η сн3 НС1 (2:1) 330-336
В следующих ниже примерах описано получение некоторых промежуточных соединений формулы (VII) по настоящему изобретению. Номера соединений, приведенных в примерах, соответствуют номерам табл. 1. Результаты элементного микроанализа, анализов ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), спектры ИК или ЯМР подтверждают структуры полученных соединений.
Пример I. 6-Амино-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-а).
К раствору 2,7 г (13,22 ммоль) 2,3-дигидро-6-нитро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола (К.1. Νοήΐι с( а1., 1. Не!. СНст.. 1969, 6, 655) в 100 мл метанола в атмосфере аргона при сильном перемешивании добавляют 1 г 10% палладия на угле. К реакционной смеси добавляют 15 г (0,23 моль) формиата аммония и затем суспензию перемешивают в течение 12 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). После сушки при пониженном давлении получают 0,82 г требуемого соединения в виде серого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 235-236°С.
ЯМР 'Н (ДМСО ϋ6), δ (м.д.): 3,89 (м, 4Н); 4,38 (м, 2Н); 6,18 (дд, 1Н); 66,46 (д, 1Н); 6,58 (с, 1Н); 6,73 (д, 1Н).
Пример II. 6-Амино-2,3-дигидро-1-метил-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-Ь).
II-1. 2-(2-Метилпирролидин-1 -ил)-5-нитроанилин.
В реактор с винтовой крышкой вносят 5 г (32,03 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 4,9 мл (48,04 ммоль) 2-метилпирролидина (рацемическая смесь). Реактор закрывают и смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч.
-12014450
После охлаждения смесь обрабатывают 100 мл воды и 100 мл дихлорметана. Органический слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество используют в таком виде в последующей реакции.
П-2. 2,3-Дигидро-1 -метил-6-нитро-1Н-пирроло [1,2-а]бензимидазол.
мл (22,6 ммоль) 35%-ного водного раствора пероксида водорода по каплям добавляют к раствору 1 г (4,52 ммоль) 2-(2-метилпирролидин-1-ил)-5-нитроанилина, полученного на предыдущей стадии, и 4 мл (51,92 ммоль) трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают и обрабатывают 100 мл дихлорметана и 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся оранжевое маслянистое вещество (0,89 г) используют в таком виде в последующей реакции.
П-3. 6-Амино-2,3-дигидро-1-метил-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол (νΠ-Ь).
Смесь 0,25 г (1,15 ммоль) 2,3-дигидро-1-метил-6-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола, полученного на предыдущей стадии, и 10 мг 10% палладия на угле в виде суспензии в 15 мл этанола и 1 мл 1н. водного раствора хлористо-водородной кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода при давлении 4 бар. Затем смесь фильтруют, концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают 100 мл дихлорметана и 100 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия. Органический слой отделяют, промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). После сушки при пониженном давлении получают 0,133 г требуемого соединения в виде бежевого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 168-172°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 1,49 (д, 3Н); 2,16 (м, 1Н); 2,75 (м, 1Н); 2,9 (м, 2Н); 3,2 (м, 2Н); 4,41 (секстет, 1Н); 6,51 (дд, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 7,08 (д, 1Н).
Пример III. 6-Амино-2,3-дигидро-3-метил-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединение № νΠ-с).
Ш-1. 2,3-Дигидро-3-метил-6-нитро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединение № XIX).
К перемешиваемой при 20°С суспензии 0,023 г (0,59 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 5 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,1 г (0,49 ммоль) 2,3-дигидро-6-нитро-1Н-имидазо[1,2а] бензимидазола (Κ.1. ΝοΠίι е! а1., 1. Не!. СПет., 1969, 6, 655) в 10 мл тетрагидрофурана. Через 45 мин перемешивания при 20°С добавляют 30 мкл (0,54 ммоль) метилйодида и далее перемешивают в течение 12 ч при 20°С. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл воды и затем экстрагируют дихлорметаном три раза по 30 мл. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,1 г требуемого соединения (XIX) в виде желтого твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе.
Температура плавления (основание): 208-209°С.
Ш-2. 6-Амино-2,3-дигидро-3-метил-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединение № УЛ-с).
К раствору 0,81 г (3,71 ммоль) соединения (XIX), полученного на предыдущей стадии, в 70 мл метанола в атмосфере аргона при сильном перемешивании добавляют 0,5 г 10% палладия на угле. К реакционной смеси добавляют 10 г (0,153 моль) формиата аммония и затем суспензию перемешивают в течение 12 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). После сушки при пониженном давлении получают 0,26 г требуемого соединения в виде серого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 185-190°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,84 (с, 3Н); 3,76 (м, 2Н); 3,91 (м, 2Н); 4,41 (с, ΝΠ2); 6,19 (дд, 1Н); 6,48 (д, 1Н); 7,71 (Д, 1Н).
Пример IV. 6-Амино-2,3-дигидро-3-трет-бутоксикарбонил-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-б).
IV-1. 6-Нитро-2,3-дигидро-3 -трет-бутоксикарбонил-1Н-имидазо [1,2-а]бензимидазол (соединение № XX).
К перемешиваемой в атмосфере аргона при 20°С суспензии 3,47 г (86,8 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 482 мл тетрагидрофурана несколькими порциями добавляют 13,9 г (57,86 ммоль) 2,3-дигидро-6нитро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазола (Κ.1. ΝοΠίι е! а1., 1. Не!. СПет., 1969, 6, 655). Через 2 ч перемешивания при 20°С добавляют 15,1 мл (65,73 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и далее перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 20°С. Затем реакционную смесь выливают в 50 мл воды. Осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 14,31 г требуемого соединения (XX) в виде желтого твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе.
Температура плавления (основание): 222-224°С.
- 13 014450
IV- 2. 6-Амино-2,3-дигидро-3-трет-бутоксикарбонил-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол (соединение № νΐΐ-ά).
Суспензию 0,1 г (0,33 ммоль) соединения (XX) и 0,5 г 10% палладия на угле в 150 мл этанола перемешивают при 20°С в атмосфере водорода при давлении 5 бар в течение 4 ч. После удаления нерастворимых веществ фильтрованием полученный этанольный раствор концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 70 мг требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 198-200°С.
ЯМР Ή (СБС13), δ (м.д.): 1,51 (с, 9Н); 2,25-3,55 (уширенный пик, ΝΗ2); 4,01 (м, 2Н); 4,32 (м, 2Н); 6,48 (дд, 1Н); 6,83 (д, 1Н); 6,91 (д, 1Н).
Пример V. 7-Амино-3-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № νΐΐ-е). ν-1. 2-[4-(Этоксикарбонил)пиразин-1-ил]-5-нитроанилин (соединение № XIV, С=СО2Е1)
Смесь 10 г (64,06 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 20,08 мл (137,72 ммоль) №(этоксикарбонил)пиперазина нагревают в течение 12 ч при 140°С. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и затем добавляют 5 мл уксусной кислоты. Осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении. Таким образом получают 18,5 г требуемого соединения в виде желтого твердого вещества.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 1,15 (т, 3Н); 2,82 (м, 4Н); 3,51 (м, 4Н); 4,02 (кв, 2Н); 5,35 (с, ΝΗ2); 6,95 (д, 1Н); 7,38 (дд, 1Н); 7,5 (д, 1Н).
ν-2. 3-Этоксикарбонил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № XV, С.СОТД).
мл (169,5 ммоль) 35%-ного водного раствора пероксида водорода по каплям добавляют к раствору 17 г (57,76 ммоль) соединения (XIV), полученного на предыдущей стадии, и 60 мл (51,92 ммоль) муравьиной кислоты. Смесь нагревают в течение одного часа при 50°С, затем охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают 200 мл дихлорметана и 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната калия. Органический слой отделяют, промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся губчатое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 3,9 г требуемого соединения в виде твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе.
^3. 7-Нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № XVI).
Раствор 3,9 г (13,44 ммоль) соединения (XV), полученного на предыдущей стадии, в 100 мл 6н. раствора хлористо-водородной кислоты нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем рН охлажденного раствора доводят до >9 с последующим добавлением концентрированного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном три раза по 100 мл. Органические слои объединяют, промывают 150 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,3 г требуемого соединения в виде твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе.
ЯМР Ή (СОС13), δ (м.д.): 1,91 (1 уширенный пик, N4); 5,56 (м, 2Н); 4,28 (м, 2Н); 4,48 (с, 2Н); 7,5 (д, 1Н); 8,31 (дд, 1Н); 8,72 (д, 1Н).
V- 4. 3-Метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № XVII).
К перемешиваемой при 20°С суспензии 0,07 г (1,65 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 15 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,3 г (1,37 ммоль) соединения (XVI), полученного на предыдущей стадии, в 20 мкл (1,65 ммоль) метилйодида и затем перемешивают в течение 12 ч при 20°С. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют дихлорметаном три раза по 30 мл. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,13 г требуемого соединения (XVII), которое используют в таком виде в последующем синтезе.
ЯМР Ή (СОС13), δ (м.д.): 2,49 (с, 3Н); 2,93 (м, 2Н); 3,82 (с, 2Н); 4,11 (м, 2Н); 7,29 (д, 1Н); 8,09 (дд, 1Н); 8,49 (д, 1Н).
^5. 7-Амино-3-метил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-е).
Суспензию 0,13 г (0,56 ммоль) соединения (XVII), полученного на предыдущей стадии, 0,2 г 10% палладия на угле и 5 г (79,36 ммоль) формиата аммония перемешивают в течение 12 ч при 20°С. После удаления нерастворимых веществ фильтрованием фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Таким образом получают 80 мг требуемого соединения в виде маслянистого вещества.
ЯМР Ή (СОС13), δ (м.д.): 2,48 (с, 3Н); 2,89 (м, 2Н); 3,75 (с, 2Н); 3,85 (уширенный пик, ΝΉ2); 3,97 (м, 2Н); 6,57 (дд, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 7 (д, 1Н).
Пример VI. 7-Амино-3-бензилоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № VII-!).
Щ-Т 2-[4-(Бензилоксикарбонил)пиразин-1-ил]-5-нитроанилин (соединение № XIV, С=СО2Р11).
Смесь 9,44 г (60,5 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 24,98 мл (130,08 ммоль) ^(бензилокси
- 14 014450 карбонил)пиперазина нагревают в течение 12 ч при 140°С. Затем смесь растворяют в 200 мл дихлорметана. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором карбоната калия и три раза водой по 50 мл, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Таким образом получают 8,6 г требуемого соединения.
ЯМР 1Н (СПС13), δ (м.д.): 2,91 (м, 4Н); 3,68 (м, 4Н); 4,16 (с, ΝΗ2); 5,18 (с, 2Н); 6,92 (д, 1Н); 7,35 (м, 5Н); 7,6 (м, 2Н).
νΐ-2. 3 -Бензилоксикарбонил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиразино [1,2-а]бензимидазол (соединение № XV, С>СО;С1 ΙΡΙ1).
17,7 мл (0,2 моль) 35%-ного водного раствора пероксида водорода в течение двух часов по каплям добавляют при перемешивании при 0°С к раствору 8,6 г (24,13 ммоль) 2-[4-(бензилоксикарбонил)пиразин-1-ил]-5-нитроанилина, полученного на предыдущей стадии, и 34,4 мл (29,4 ммоль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С, далее перемешивают в течение 12 ч при 20°С и затем выливают на 300 г льда. рН среды доводят до 8 добавлением водного раствора аммиака и затем экстрагируют 200 мл дихлорметана. Органический слой промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Таким образом получают 1,2 г требуемого соединения.
ЯМР 1Н (СПС13), δ (м.д.): 4,11 (м, 2Н); 4,21 (м, 2Н); 5,05 (с, 2Н); 5,18 (с, 2Н); 7,38 (м, 6Н); 8,21 (дд, 1Н); 8,61 (д, 1Н).
νΐ-3. 7-Амино-3 -бензилоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино [1,2-а]бензимидазол (соединение № VII-!).
7,68 г (34,06 ммоль) дигидрата хлорида олова несколькими порциями добавляют к раствору в 56 мл диметилформамида 2 г (5,68 ммоль) соединения (XV), полученного на предыдущей стадии, и 2,6 г (8,85 ммоль) тетрабутиламмонийбромида. Смесь перемешивают в течение 24 ч при 20°С, затем концентрируют и растворяют в 100 мл воды. рН раствора, полученного таким образом, доводят до 9 добавлением раствора аммиака. Затем смесь экстрагируют этилацетатом два раза по 100 мл. Органические слои объединяют, промывают водой два раза по 50 мл и один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 1,45 г требуемого соединения.
1пл=115-118°С.
ЯМР Ή (СПС13), δ (м.д.): 3,89 (м, 2Н); 4 (м, 2Н); 4,7 (м, 4Н); 5,12 (с, 2Н); 6,51 (дд, 1Н); 6,71 (д, 1Н); 7,12 (д, 1Н); 7, 38 (м, 5Н).
Пример VII. 7-Аминопиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № ΥΠ-д).
VII-!. 7-Нитропиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № XXIII).
Смесь 0,6 г (2,12 ммоль) 2-йод-4-нитрохлорбензола (XXI) (С.А. О1аБ, I. Огд. СБеш., 1993, (58) 31943195), 0,2 г (2,1 ммоль) 2-аминопиразина (XXII), 2,8 г (8,5 ммоль) карбоната цезия, 0,15 г (0,25 ммоль) Xаηιρ11Ο5® (9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен) и 30 мг (0,13 ммоль) диацетата палладия в 20 мл безводного толуола нагревают в течение 12 ч при 120°С. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают 350 мл дихлорметана и 200 мл воды. Органический слой отделяют, промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество обрабатывают 10 мл дихлорметана и получают 0,23 г требуемого соединения в виде осадка, который отделяют фильтрованием. Фильтрат очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью этилацетата и гептана. Таким образом дополнительно получают 25 мг требуемого соединения.
ΥΠ-2. 7-Аминопиразино[1,2-а]бензимидазол (соединение № ΥΠ-д).
Суспензию 0,22 г (1,03 ммоль) 7-нитропиразино[1,2-а]бензимидазола, полученного на предыдущей стадии, 0,5 г никеля Ренея и 0,1 мл моногидрата гидразина (2,05 ммоль) в 100 мл этанола перемешивают в течение 2 ч при 20°С. Нерастворимые вещества удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,16 г требуемого соединения в виде бежевого твердого вещества.
1пл=249-253°С.
ЯМР 1Н (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 5,27 (уширенный пик, Б1Н2); 6,72 (м, 2Н); 7,71 (д, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 8,73 (д, 1Н); 8,89 (с, 1Н).
Пример VIII. 7-Аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол (соединение № ΥΠ-11) и 8-аминопиримидо[1,2а] бензимидазол (соединение № VII-!).
Гидрохлорид 7-нитропиримидо[1,2-а]бензимидазола и 8-нитропиримидо[1,2-а]бензимидазола (соединения № XXVI).
Смесь 2 г (11,2 ммоль) 2-амино-5-нитробензимидазола (I. Мей. СБеш., 1995, 38 (20), 4098-4105) и 3,6 мл (15 ммоль) 1,1,3,3-тетраэтоксипропана в 50 мл этанола и 2 мл концентрированной хлористо
- 15 014450 водородной кислоты нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Фильтрованием отделяют 1,97 г бежевого осадка и сушат при пониженном давлении. Получают смесь изомеров, которую используют в таком виде на следующей стадии.
УШ-2. 7-Аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол (соединение № УИ-Н).
4,5 г (19,95 ммоль) дигидрата хлорида олова в 4 мл воды добавляют к нагретой до 100°С суспензии 1 г (3,99 ммоль) смеси соединений (XXVI), полученной на предыдущей стадии, в 8 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч, затем охлаждают и рН среды доводят до 8 последующим добавлением 30%-ного раствора аммиака. Смесь экстрагируют дихлорметаном три раза по 100 мл. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 7-аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол в виде оранжевого твердого вещества.
ЯМР ΊI (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 5,21 (м, ΝΗ2); 6,7 (д, 1Н); 6,81 (с, 1Н); 6,95 (м, 1Н); 7,9 (д, 1Н); 7,58 (м, 1Н); 9,25 (дд, 1Н).
УШ-3. 8-Аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол (соединение № УН-ί).
Во время экстрагирования, описанного в примере УШ-2, в водном слое в осадок выпадает нерастворимое вещество. Данное нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через пористый стеклянный фильтр, что дает возможность получить 0,13 г оранжевого твердого вещества, соответствующего соединению № УН-ί.
ЯМР Ίί (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 5,21 (м, ΝΗ2); 6,91 (м, 2Н); 7,2 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 8,57 (м, 1Н); 9,12 (дд, 1Н).
Пример IX. 6-Амино-2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-1) и гидрохлорид 6-амино-2,3-дигидро-2-гидрокси-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (соединение № УП-к).
!Х-1. 2-(3 -Гидроксипирролидин-1-ил)-5-нитроанилин.
По методике, аналогично описанной в примере П-1, исходя из 3 г (19,22 ммоль) 2-фтор-5-нитроанилина и 1,76 мл (21,14 ммоль) 3-гидроксипирролидина, получают 2 г требуемого соединения в виде желтого твердого вещества.
!Х-2. 2,3-Дигидро-3-гидрокси-6-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол и 2,3-дигидро-2-гидрокси-6нитро-1Н-пирроло [1,2-а]бензимидазол.
По методике, аналогично описанной в примере П-2, исходя из 2 г (7,7 ммоль) 2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-нитроанилина, полученного на предыдущей стадии, получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния 48 мг желтого твердого вещества, соответствующего 2,3-дигидро3-гидрокси-6-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазолу, и 280 мг желтого твердого вещества, соответствующего 2,3-дигидро-2-гидрокси-6-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазолу.
!Х-3. 6-Амино-2,3-дигидро-3-гидрокси-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-1).
По методике, аналогично описанной в примере УЛ-2, исходя из 0,13 г (0,56 ммоль) 2,3-дигидро-3гидрокси-6-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола, полученного на стадии !Х-2, получают 0,1 г требуемого амина в виде коричневого твердого вещества (в данном случае реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при 20°С).
ЯМР !Н (СОС13), δ (м.д.): 2,61 (м, 1Η); 2,92 (м, 1Η); 3,94 (м, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 5,29 (м, 1Н); 6,61 (д, 1Η); 6,98 (с, 1Η); 7,05 (д, 1Η).
!Х-4. Гидрохлорид 6-амино-2,3-дигидро-2-гидрокси-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-к).
Смесь 0,3 г (1,36 ммоль) 2,3-дигидро-2-гидрокси-6-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола, полученного на стадии !Х-2, и 100 мг 10% палладия на угле в 15 мл этанола и 2 мл 1н. раствора хлористоводородной кислоты перемешивают в течение 3 ч при 20°С в атмосфере водорода при давлении 4 бар. Затем реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получают 0,35 г требуемого соединения в виде твердого вещества.
ЯМР ΊI (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 3,05 (м, 1Η); 3,55 (дд, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 4,45 (дд, 1Н); 5,1 (м, 1Η); 7,0 (м, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 7, 66 (м, 1Н).
Пример X. 6-Амино-2,3-дигидро-2-метокси-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-1).
Х-1. 2,3-Дигидро-2-метокси-6-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол.
К перемешиваемой в атмосфере аргона при 20°С суспензии 0,2 г (5 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в 10 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 0,28 г (1,28 ммоль) 2,3-дигидро-2-гидрокси-6-нитро1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (стадия Ш-2 примера IX) в 5 мл тетрагидрофурана. Через 15 мин перемешивания добавляют 0,24 мл (2,5 ммоль) диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 20°С, затем выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом три раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 70 мг требуемого соединения в виде губчатого вещества.
- 16 014450
X- 2. б-Амино-2,3-дигидро-2-метокси-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол (соединение № УП-1).
По методике, аналогично описанной в примере УП-2, исходя из 0,185 г (0,79 ммоль) 2,3-дигидро-2метокси-б-нитро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола, получают после очистки хроматографией на колонке с диоксидом кремния б0 мг бежевого твердого вещества, соответствующего требуемому соединению.
1пл=140-142оС.
ЯМР Ή (СОС13), δ (м.д.): 3,01 (дд, 1Н); 3,25 (дд, 1Н); 3,38 (с, 3Н); 3,94 (дд, 1Н); 4,19 (дд, 1Н); 4,б2 (м, 1Н); б,57 (дд, 1Н); б,95 (д, 1Н); 7,02 (д, 1Н).
Пример XI. Гидрохлорид (1:1) 7-амино-4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазола (соединение № VII-т).
XI- !. Дихлорид Ы-(2-бром-5-нитрофенил)формимидоила (XXVIII).
Раствор 5 г (20,4 ммоль) Ы-(2-бром-5-нитрофенил)формамида (XXVII) в 12 мл (1б4 ммоль) тионилхлорида и 4,5 мл (5б ммоль) сульфурилхлорида нагревают в течение 24 ч при б0°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают 5,3 г серого твердого вещества, которое используют в таком виде в последующем синтезе.
XI-2. Х-(2-Бром-5-ни1рофенил)-Х-(1-метил-1Н-3,4,5,б-теграгидропиримидин-2-илиден)амин (XXX).
К перемешиваемому при 0°С раствору 10,5 мл (0,1 моль) Ы-метил-1,3-пропилдиамина (XXIX, п=3) в 50 мл тетрагидрофурана несколькими порциями добавляют суспензию 5,3 г (17,8 ммоль) промежуточного соединения (XXVIII) в 30 мл тетрагидрофурана. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 20°С и затем выливают в 200 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом три раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,72 г требуемого соединения (XXIX) в виде желтого твердого вещества.
XI-3. 4-Метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидропиримидо [1,2-а] бензимидазол (XXXI).
Смесь 0,72 г (2,3 ммоль) промежуточного соединения (XXX), 0,1б г (0,28 ммоль) Xаηίρйο8® (9,9диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен), 1,5 г (4,б ммоль) карбоната цезия и 30 мг (0,14 ммоль) диацетата палладия в 20 мл толуола нагревают в течение 24 ч при 120°С. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,44 г требуемого соединения (XXXI).
1пл=172-178°С.
ЯМР 1Н (СОС13), δ (м.д.): 2,42 (квинтет, 2Н); 3,39 (с, 3Н); 3,58 (т, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 7,09 (д, 1Н); 8,09 (дд, 1Н); 8,38 (д, 1Н).
XI-4. Гидрохлорид (1:1) 7-амино-4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазола (соединение № ^^).
0,2 мл (3,8 ммоль) моногидрата гидразина добавляют к суспензии 0,44 г (1,89 ммоль) соединения (XXX) и 0,3 г никеля Ренея. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 20°С, затем фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,3б г требуемого соединения (^^). При необходимости соединение может быть выделено в виде гидрохлорида обработкой полученного соединения 50 мл 0,1н. раствора хлористо-водородной кислоты в изопропаноле и концентрированием полученного раствора при пониженном давлении. Таким образом получают гидрохлорид амина (^^).
1пл (НС1 1:1): 335-340°С.
ЯМР 1Н (СОС13), δ (м.д.): 2,17 (квинтет, 2Н); 3,1 (с, 3Н); 3,25 (т, 2Н); 3,82 (т, 2Н); б,31 (дд, 1Н); б,7 (д, 1Н); б,7б (д, 1Н).
Пример XII. 8-Амино-5-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-Н-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (соединение № ^^).
Соединение (УП-п) получают по методике, аналогично описанной в примере (XIII), исходя из промежуточных соединений (XXVIII) и (XXIX, п=4).
1пл (2 НС1): 330-33б°С.
ЯМР 1Н (СОС13), δ (м.д.): 1,84 (м, 4Н); 3,0б (с, 3Н); 3,08 (м, 2Н); 3,8 (м, 2Н); б,42 (дд, 1Н); б,81 (д, 1Н); б,85 (с, 1Н).
В следующих ниже примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Данные примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений, приведенных в примерах, соответствуют номерам в табл. 2, 3 и 4. Результаты элементного микроанализа, анализов ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с массспектрометрией), спектры ИК или ЯМР подтверждают структуры полученных соединений.
Пример 1. Х-(1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 1 в табл. 2).
1.1. Этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]- 1Н-индол-2-карбоксилат.
Раствор 5,5 г (21,72 ммоль) 1,1'-азодикарбонилдипиперидина в 15 мл безводного толуола в атмо
- 17 014450 сфере аргона при 20°С по каплям добавляют к раствору 3 г (14,48 ммоль) этил-5-фтор-1Н-индол-2карбоксилата, 2,37 г (21,72 ммоль) 4-пиридилкарбинола и 5,45 мл (21,72 ммоль) н-трибутилфосфина в 200 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 48 ч при 20°С. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан/этилацетат). Таким образом получают 3,2 г требуемого соединения, которое используют в таком виде в последующем синтезе.
1.2. №(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н- индол-2-карбоксамид (соединение № 1).
К раствору 0,376 г (2,01 ммоль) 7-амино-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазола (Заипбегк е! а1., 1. СЬет. 8ос, 1955, 3275-3287) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,26 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С. Добавляют 0,5 г (1,68 ммоль) этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 1.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гептана. После сушки при пониженном давлении получают 0,41 г белого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 292-293°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 1,91 (м, 4Н); 2,89 (т, 2Н); 4,02 (т, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 6,93 (д, 2Н); 7,09 (тд, 1Н); 7,5 (м, 5Н); 7,89 (д, 1Н); 8,4 (д, 2Н); 10,35 (с, 1Н).
Пример 2. №(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоксамид (соединение № 2 в табл. 2).
2.1. Этил-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилат.
Суспензию 1,035 г (5 ммоль) этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата, 0,865 г (6 ммоль) 3-фторбензилхлорида и 1,38 г (10 ммоль) карбоната калия в 50 мл диметилформамида перемешивают в течение 24 ч при 60°С. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь ледяной воды и этилацетата. После декантации органический слой отделяют, затем промывают водой два раза по 200 мл и затем 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,97 г маслянистого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.
2.2. №(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 2).
К раствору 0,426 г (2,28 ммоль) 7-амино-1,2,3,4-тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазола (Заипбегк е! а1., 1. СЬет. Зос, 1955, 3275-3287) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,43 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0,6 г (1,9 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из метанола. После сушки при пониженном давлении получают 0,46 г белого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 286-287°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2 (м, 4Н); 2,9 (т, 2Н); 4,05 (т, 2Н); 5,88 (с, 2Н); 7,11 (м, 10Н); 7,91 (с, 1Н); 10,38 (с, 1Н).
Пример 3. №(1,2,3,4-Тетрагидропиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 3 в табл. 2).
3.1. Этил-1 -бензил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-карбоксилат.
К перемешиваемой при 20°С суспензии 0,44 г (11 ммоль) гидрида натрия в 50 мл ДМФА добавляют порциями 2 г (10 ммоль) этилпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (\УО 2004/101563).
Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям 2,1 г (12 ммоль) бензилбромида и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем при перемешивании добавляют 150 мл воды и 150 мл этилового эфира. Водный слой отделяют и экстрагируют этиловым эфиром два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и дихлорметана. Таким образом получают 2,3 г требуемого соединения.
Температура плавления: 71-72°С.
- 18 014450
3.2. N-(1.2.3.4-Тетрагидропиридо[1.2-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2карбоксамид (соединение № 3).
К раствору 0.32 г (1.71 ммоль) 7-амино-1.2.3.4-тетрагидропиридо[1.2-а]бензимидазола (8аипбег§ е! а1.. 1. СЬет. 8ос. 1955. 3275-3287) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1.1 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0.4 г (1.43 ммоль) этил-1-бензил-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксилата. полученного на стадии 3.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды. две капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют. промывают 100 мл воды. сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния. элюируя смесью метанол-дихлорметан. Таким образом получают 0.55 г вещества. которое перекристаллизовывают из этанола с получением после сушки в вакууме 0.45 г требуемого соединения в виде порошка.
Температура плавления: 233-235°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 1.91 (м. 4Н); 2.91 (т. 2Н); 4.02 (т. 2Н); 5.9 (с. 2Н); 7.12 (м. 6Н); 7.38 (м. 2Н); 7.48 (м. 1Н); 7.9 (с. 1Н); 8.18 (дд. 1Н); 8.4 (дд. 1Н).
Пример 4. №(1.2.3.4-Тетрагидропиридо[1.2-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1Нпирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 4 в табл. 2).
4.1. Этил-1 -бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло [2.3-Ь] пиридин-2-карбоксилат.
К суспензии 0.9 г (3.5 ммоль) этил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксилата рахате М. е! а1.. Апде\\'апб1е СНепие. Ийегпабогиб Еб.. 2004. 43(34). 4526-4528) в 45 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляют 0.58 г (5.23 ммоль) бензилового спирта. 1.4 г (5.23 ммоль) трифенилфосфина и 0.94 г (5.23 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (ЭЕАЭ). Через 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния. элюируя смесью дихлорметана и гептана. Таким образом получают 1 г требуемого соединения.
Температура плавления: 72-73°С.
4.2. №(1.2.3.4-Тетрагидропиридо[1.2-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 4).
К раствору 0.19 г (1.03 ммоль) 7-амино-1.2.3.4-тетрагидропиридо[1.2-а]бензимидазола (8аипбег§ е! а1.. 1. СЬет. 8ос. 1955. 3275-3287) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 0.65 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0.3 г (0.86 ммоль) этил-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксилата. полученного на стадии 4.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды. 2 капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют. промывают 100 мл воды. сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния. элюируя смесью метанол-дихлорметан. Таким образом получают 0.4 г вещества. которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением после сушки в вакууме 0.35 г требуемого соединения в виде порошка.
Температура плавления: 241-243°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 1.91 (м. 4Н); 2.93 (т. 2Н); 4.05 (т. 2Н); 5.98 (с. 2Н); 7.15 (м. 5Н); 7.42 (м. 3Н); 7.9 (д. 1Н); 8.7 (дд. 2Н); 10.5 (с. 1Н).
Пример 5. N-(2.3 -Дигидро-1Н-пирроло[1.2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 5 в табл. 2).
К раствору 0.35 г (2.01 ммоль) 6-амино-2.3-дигидро-1Н-пирроло[1.2-а]бензимидазола (Егеебтап е! а1.. 1. Не!. СНет.. 1966. 3. (3). 257-259) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1.26 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0.5 г (1.68 ммоль) этил-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата. полученного на стадии 1.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. затем охлаждают и выливают в 20 мл 1н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметан-гептан.
После сушки при пониженном давлении получают 0.23 г белого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 266-267°С.
- 19 014450
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,6 (м, 2Н); 2,9 (т, 2Н); 4,08 (т, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 6,95 (д, 2Н); 7,1 (тд, 1Н); 7,45 (м, 5Н); 7,92 (д, 1Н); 8,42 (д, 2Н); 10,31 (с, 1Н).
Пример 6. Ы-(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоксамид (соединение № 6 в табл. 2).
К раствору 0,39 г (2,28 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Егеебтап е! а1., 1. Не!. СЕет., 1966, 3, (3), 257-259) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,43 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0,6 г (1,9 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и выливают в 20 мл 1н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гептана. После сушки при пониженном давлении получают 0,45 г белого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 256-257°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,56 (м, 2Н); 2,91 (т, 2Н); 4,04 (т, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,2 (м, 10Н); 7,92 (д, 1Н); 10,32 (с, 1Н).
Пример 7. Ы-(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 7 в табл. 2).
К раствору 0,185 г (1,07 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,3-а]бензимидазола (Егеебтап е! а1., 1. Не!. СЕет., 1966, 3, (3), 257-259) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 0,67 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0,25 г (0,89 ммоль) этил-1-бензил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 3.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды, 2 капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метанола и дихлорметана. Таким образом получают 0,34 г вещества, которое перекристаллизовывают из этанола с получением после сушки в вакууме 0,31 г требуемого соединения в виде порошка.
Температура плавления: 251-252°С.
ЯМР 11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,6 (м, 2Н); 2,9 (т, 2Н); 4,04 (т, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,15 (м, 9Н); 7,9 (д, 1Н); 8,18 (дд, 1Н); 8,4 (дд, 1Н).
Пример 8. Ы-(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 8 в табл. 2).
К раствору 0,18 г (1,03 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Егеебтап е! а1., 1. Не!. СЕет., 1966, 3, (3), 257-259) в 20 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 0,65 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0,3 г (0,86 ммоль) этил-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата, полученного на стадии 4.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и при перемешивании добавляют 150 мл воды, 2 капли 35%-ного водного раствора гидроксида натрия и 150 мл дихлорметана.
Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном два раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метанол-дихлорметан. Таким образом получают 0,37 г вещества, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением после сушки в вакууме 0,3 г требуемого соединения в виде порошка.
Температура плавления: 268-270°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,6 (м, 2Н); 2,9 (т, 2Н); 4,04 (т, 2Н); 6 (с, 2Н); 7,12 (м, 5Н); 7,42 (м, 3Н); 7,92 (с, 1Н); 8,7 (д, 2Н).
Пример 9. Ы-(Пиридо [1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 148 в табл. 3).
К раствору 0,348 г (1,9 ммоль) 7-аминопиридо[1,2-а]бензимидазола (Ведипоу е! а1., Кикыап 1. Огд. СЕет., 2004, (40), 11, 1694-1696) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,19 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0,5 г (1,9 ммоль) этил-5фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1. Реакционную смесь нагре
- 20 014450 вают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметанметанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из метанола. После сушки при пониженном давлении получают 0,53 г требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 261-262°С.
ЯМР 1Н (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 5,9 (с, 2Н); 7,01 (м, 6Н); 7,55 (м, 6Н); 8,2 (д, 2Н); 9,0 (с, 1Н).
Пример 10. №(Пиридо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 149 в табл. 3).
К раствору 0,442 г (2,41 ммоль) 7-аминопиридо[1,2-а]бензимидазола (Ведииоу с1 а1., Ви551аи 1. Огд. СБет., 2004, (40), 11, 1694-1696) в 70 мл безводного толуола в атмосфере аргона добавляют 1,51 мл триметилалюминия (2 М раствор в толуоле). Через 15 мин перемешивания при 0°С смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют 0,6 г (2,01 ммоль) этил-5фтор-1-[(пиридин-4-ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 1.1. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждают и добавляют к 20 мл 1н. ледяного раствора хлористо-водородной кислоты. рН водного слоя доводят до 9. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и очищают препаративной хроматографией (элюент: дихлорметан-метанол). Очищенное таким образом вещество перекристаллизовывают из метанола. После сушки при пониженном давлении получают 0,35 г требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
Температура плавления (основание): 277-278°С.
ЯМР 1Н (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 5,9 (с, 2Н); 6,99 (м, 3Н); 7,11 (дт, 1Н); 7,58 (м, 6Н); 8,21 (м, 2Н); 8,44 (д, 2Н); 9,05 (д, 1Н).
Пример 11. №(Пиримидо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 150 в табл. 3).
11.1. 5-Фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия, приготовленный исходя из 1,15 г (28,92 ммоль) гидроксида натрия в таблетках в 50 мл воды, добавляют к раствору 7,6 г (24,10 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)1Н-индол-2-карбоксилата (полученного на стадии 2.1) в 240 мл этанола. Смесь нагревают в течение двух часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество растворяют в 200 мл воды. Раствор промывают этиловым эфиром два раза по 100 мл, подкисляют последующим добавлением небольшого количества концентрированной хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют 200 мл этилацетата. В завершение органические слои промывают водой два раза по 100 мл и один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После сушки при 50°С и пониженном давлении получают 6,4 г требуемого соединения в виде твердого вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.
11.2. №(Пиримидо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 150).
К перемешиваемому при 20°С раствору 0,22 г (0,76 ммоль) соединения, полученного на стадии
11.1, 14 6 мг (0,76 ммоль) гидрохлорида №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (ΈΩΛΟ) и 103 мг (0,76 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) в 5 мл ДМФА добавляют 140 мг (0,532 ммоль) 7аминопиримидо[1,2-а]бензимидазол (νΠ-Ιι) 70%-ной чистоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 20°С и затем выливают в 50 мл воды. Далее смесь экстрагируют этилацетатом три раза по 30 мл. Объединенные органические слои промывают водой два раза по 20 мл, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 90 мг требуемого соединения.
1пл=295-298°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 10,7 (с, 1Н); 9,49 (д, 1Н); 8,82 (д, 1Н); 8,3 (м, 2Н); 7,79 (д, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 7,47 (с, 1Н); 7,31 (м, 1Н); 7,17 (м, 2Н); 7,05 (м, 1Н); 6,82 (м, 2Н); 5,93 (с, 2Н).
Пример 12. Гидрохлорид (1:1) №(2-метоксипирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 154 в табл. 4).
Соединение № 154 получают по методике, аналогично описанной в примере 11.2, исходя из кислоты, полученной на стадии 11.1, и 6-амино-2-метоксипирроло[1,2-а]бензимидазола (νΠ-1). Затем полученное твердое вещество растворяют при нагревании в смеси 2,1 мл 0,1н. раствора хлористо-водородной кислоты в изопропаноле и 1 мл метанола. После охлаждения реакционной массы осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Таким образом получают требуемое соединение в виде гидрохлорида.
1пл (НС1 1:1)=220-225°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 3,21 (д, 1Н); 3,35 (с, 3Н); 3,52 (дд, 1Н); 4,38 (м, 2Н); 4,8 (м, 1Н); 5,89 (с, 2Н); 6,89 (м, 2Н); 6,91-7,33 (м, 3Н); 7,4-7,8 (м, 4Н); 8,27 (с, 1Н); 10, 68 (с, 1Н).
Пример 13. Гидрохлорид (1:1) №(пиразино[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н
- 21 014450 индол-2-карбоксамида (№ 151 в табл. 3).
Соединение № 151 получают по методике. аналогично описанной в примере 12. исходя из кислоты. полученной на стадии 11.1. и 7-аминопиразино[1.2-а]бензимидазола (^1^).
!пл (НС1 1:1)=225-230°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 5.91 (с. 2Н); 6.81-7.38 (м. 5Н); 7.58 (м. 3Н); 7.91 (д. 1Н); 8.22 (д. 1Н); 8.49 (м. 2Н); 9.2 (д. 1Н); 9.33 (с. 1Н); 10.8 (с. 1Н).
Пример 14. Ы-(2.3-Дигидро-3-метилимидазо[1.2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоксамид (№ 26 в табл. 2).
Соединение № 26 получают по методике. аналогично описанной в примере 1.2. исходя из этил-5фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилата. полученного на стадии 2.1. и 6-амино-2.3-дигидро-1метилимидазо [1.2-а] бензимидазола (ΫΗ-ο).
1пл=281-282°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 3.1 (с. 3Н); 4.1-4.35 (м. 4Н); 5.89 (с. 2Н); 6.82 (м. 2Н); 6.92-7.2 (м. 2Н); 7.21-7.35 (м. 2Н); 7.39 (с. 1Н); 7.53 (м. 3Н); 7.91 (с. 1Н).
Пример 15. Ы-(2.3-Дигидро-1Н-пирроло[1.2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(хинол-2-ил)метил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (№ 50 в табл. 2).
15.1. Этил-1 -[(хинол-2-ил)метил]-5 -трифторметил-1Н-пирроло [2.3-Ь] пиридин-2-карбоксилат.
К суспензии 0.15 г (0.581 ммоль) этил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксилата (№хагс М. с1 а1.. Апде\\'апб1е СНеиие. ЕНегпаЕопа! Еб.. 2004. 43(34). 4526-4528) в 2 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляют 0.14 г (0.871 ммоль) (хинол-2-ил)метанола. 0.228 г (0.871 ммоль) трифенилфосфина и 0.151 г (0.871 ммоль) диэтилазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ). Через 20 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния. элюируя смесью дихлорметана и гептана. Таким образом получают 0.18 г требуемого соединения в виде маслянистого вещества желтого цвета.
15.2. N-(2.3 - Дигидро-1Н-пирроло [1.2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(хинол-2-ил)метил]-5-трифторметил1Н-пирроло[2.3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 50).
Соединение № 50 получают по методике. аналогично описанной в примере 5. исходя из 0.18 г (0.45 ммоль) соединения. полученного на стадии 15.1. и 0.094 г (0.541 ммоль) 6-амино-2.3-дигидро-1Нпирроло[1.2-а]бензимидазола (Егеебтап е1 а1.. 1. МеЕ СНет.. 1966. 3. (3). 257-259). Таким образом получают 0.22 г требуемого соединения.
1пл=300-301°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.61 (кв. 2Н); 2.94 (т. 2Н); 4.08 (т. 2Н); 6.26 (с. 2Н); 7.22 (д. 1Н); 7.37 (д. 1Н); 7.55-7.46 (м. 2Н); 7.6 (с. 1Н); 7.67 (дт. 1Н); 7.8 (д. 1Н); 7.95-7.81 (м. 2Н); 8.27 (д. 1Н); 8.73 (с. 2Н); 10.65 (с. 1Н).
Пример 16. №(1.2.3.4-Тетрагидропиразино[1.2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоксамид (№ 25 в табл. 2).
16.1. №(2-Бензилоксикарбонил-1.2.3.4-тетрагидропиразино[1.2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид.
Соединение получают по методике. аналогично описанной в примере 11.2. исходя из 5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты. описанной в примере 11.1. и амина МП-Г.
16.2. №(1.2.3.4-Тетрагидропиразино[1.2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол2-карбоксамид (соединение № 25).
Суспензию 1 г (1.69 ммоль) соединения. полученного на предыдущей стадии. и 0.1 г 10% палладия на угле в 100 мл этанола перемешивают в течение 6 ч при 20°С в атмосфере водорода при давлении 5.5 бар. Затем суспензию фильтруют через целитовый фильтр и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния. элюируя смесью дихлорметана и метанола. Очищенное вещество растворяют в 10 мл 0.1н. раствора хлористо-водородной кислоты в изопропаноле. раствор концентрируют при пониженном давлении и образовавшееся твердое вещество растирают в этиловом эфире. с получением 0.48 г требуемого соединения.
1пл (1 НС1)=276-284°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 3.73 (т. 2Н); 4.38 (т. 2Н); 4.59 (с. 3Н); 5.59 (с. 2Н); 6.9 (м. 2Н); 7.02 (тд. 1Н); 7.15 (тд. 1Н); 7.31 (м. 1Н); 7.45 (с. 1Н); 7.58 (м. 3Н); 8.1 (с. 1Н); 9.97 (с. 1Н); 10.45 (с. 1Н).
Пример 17. №(3-Метил-1.2.3.4-тетрагидропиразино[1.2-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (№ 81 в табл. 2).
Соединение № 81 получают по методике. аналогично описанной в примере 6. исходя из этил-5фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилата. полученного на стадии 2.1. и 7-амино-3-метил-1.2.3.4тетрагидропиразино [1.2-а] бензимидазола (МИ-е).
ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.45 (с. 3Н); 2.89 (т. 2Н); 3.74 (с. 2Н); 4.1 (т. 2Н); 5.9 (с. 2Н); 6.81-7.6 (м. 10Н); 7.97 (д. 1Н); 10.46 (с. 1Н).
- 22 014450
Пример 18. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(2-бензилоксиэтил)-1Ниндол-2-карбоксамид (№ 84 в табл. 2).
18.1. Этил-5-фтор-1 -(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-2-карбоксилат.
мкл (0,657 ммоль) 2-бензилоксиэтанола и 50,4 мг (0,438 ммоль) (цианометилен)триметилфосфорана (Те!. Ье!!., 1996, 37, 2459-2462) добавляют к раствору 68 мг (0,329 ммоль) этил-5-фтор-1Ниндол-2-карбоксилата в 2 мл толуола при перемешивании при 20°С. Реакционную смесь нагревают в течение 12 ч при 110°С, затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в 20 мл этилового эфира, фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью воды, ацетонитрила и трифторуксусной кислоты. Таким образом получают 99 мг желтого маслянистого вещества.
ЯМР 1Н (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 1,3 (т, 3Н); 3,72 (т, 2Н); 4,28 (кв, 2Н); 4,38 (с, 2Н); 4,81 (т, 2Н); 7,28-7,07 (м, 7Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,68 (дд, 1Н).
18.2. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол2-карбоксамид (соединение № 84).
Соединение № 84 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, исходя из этил-5фтор-1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, и 6-амино2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Егеейшап е! а1., 1. Не!. СЕеш., 1966, 3, (3), 257-259).
!пл=186-187°С.
ЯМР 1Н (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,63 (м, 2Н); 2,93 (м, 2Н); 3,75 (м, 2Н); 4,09 (м, 2Н); 4,39 (с, 2Н); 4,81 (м, 2Н); 7,01-7,19 (м, 6Н); 7,25 (с, 1Н); 7,31-7,62 (м, 3Н); 7,62 (дд, 1Н); 7,97 (м, 1Н); 10,23 (с, 1Н).
Пример 19. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-{2-[(5-метилпиридин-2ил)окси]этил}-1Н-индол-2-карбоксамид (№ 82 в табл. 2).
19.1. 2-[(5-Метилпиридин-2-ил)окси]этанол.
Суспензию 0,291 мл (4,12 ммоль) 2-бромэтанола, 0,3 г (2,75 ммоль) 2-гидрокси-5-метилпиридина и 0,85 г (6,18 ммоль) карбоната калия в 3 мл диметилформамида сильно перемешивают и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют 100 мл дихлорметана. Органический слой промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и затем хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гексана и этилацетата. Таким образом получают требуемое соединение.
ЯМР Ή (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,2 (с, 3Н); 3,66-3,71 (м, 2Н); 4,22 (т, 2Н); 4,77 (т, 1Н); 6,71 (д, 1Н); 7,51 (дд, 1Н); 7,95 (дд, 1Н).
19.2. Этил-5-фтор-1-{2-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]этил}-1Н-индол-2-карбоксилат.
Промежуточное соединение этил-5-фтор-1-{2-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]этил}-1Н-индол-2карбоксилат получают по методике, аналогично описанной в примере 18.1, исходя из этил-5-фтор-1Ниндол-2-карбоксилата и 2-(5-метилпиридин-2-илокси)этанола, полученного на предыдущей стадии.
19.3. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-{2-[(5-метилпиридин-2-ил)окси]этил}-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 82).
Соединение № 82 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Егеейшап е! а1., 1. Не!. СЕеш., 1966, 3, (3), 257-259).
!пл=209-210°С.
ЯМР Ή (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,11 (с, 3Н); 2,61 (м, 2Н); 2,91 (м, 2Н); 4,09 (м, 2Н); 4,49 (м, 2Н); 4,91 (м, 2Н); 6,41 (д, 1Н); 7,11 (дт, 1Н); 7,21 (с, 1Н); 7,32-7,56 (м, 4Н); 7,62 (дд, 1Н); 7,89 (д, 1Н); 7,97 (д, 1Н); 10,29 (с, 1Н).
Пример 20. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-[2-{[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил]-1Н-индол-2-карбоксамид (№ 83 в табл. 2).
20.1. 2-{ [(5-Трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этанол.
Соединение получают по методике, аналогично описанной в примере 19.1, исходя из 2-бромэтанола и 2-гидрокси-(5-трифторметил)пиридина.
20.2. Этил-5-фтор-1-[2-{[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил]-1Н-индол-2-карбоксилат.
Данное промежуточное соединение получают по методике, аналогично описанной в примере 18.1, исходя из этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата и 2-{[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]окси]этанола, полученного на предыдущей стадии.
20.3. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-[2-{[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 83).
Соединение № 83 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, исходя из этил-5фтор-1-[2-{[(5-трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил]-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на предыдущей стадии, и 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Егеейтап е! а1., 1. Не!. СЕеш., 1966, 3, (3), 257-259).
[МН]+=524.
ЯМР Ή (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,61 (м, 2Н); 2,89 (м, 2Н); 4,05 (м, 2Н); 4,59 (м, 2Н); 4,98 (м, 2Н); 6,69
- 23 014450 (д, 1Н); 7,11 (дт, 1Н); 7,23 (с, 1Н); 7,3-7,52 (м, ЗН); 7,63 (дд, 1Н); 7,84 (дд, 1Н); 7,97 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 10,28 (с, 1Н).
Пример 21. N-(3,4-Дигидро-1Н-оксазино [1,4][4,3-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (№ 127 в табл. 2).
21.1. 2-Амино-3-йод-5-фторпиридин.
В двугорлую колбу объемом 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, вносят 5 г (44,6 ммоль) 2-амино-5-фторпиридина, 13,9 г (44,6 ммоль) сульфата серебра и 400 мл этанола. Затем небольшими порциями добавляют 11,31 г (44,6 ммоль) йода в порошке. Перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и промывают этанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток обрабатывают смесью этилацетата (200 мл) и раствора карбоната натрия (200 мл). После разделения органический слой промывают последовательно 25%-ным водным раствором тиосульфата натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, далее сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшееся твердое вещество очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью н-гептана и этилацетата. Получают 2,67 г (11,22 ммоль) требуемого соединения.
ЯМР ' Н (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 7,95 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 5,9 (с, НН2).
21.2. 5-Фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
В герметизируемый, снабженный магнитной мешалкой и продуваемый аргоном цилиндрический реактор объемом 25 мл вносят 0,5 г (2,10 ммоль) 2-амино-3-йод-5-фторпиридина, полученного на стадии
5.1, 0,55 г (6,3 ммоль) пировиноградной кислоты, 0,71 г (6,3 ммоль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (БАВСО) и 15 мл безводного диметилформамида. Через несколько минут добавляют 0,05 г (0,22 ммоль) ацетата палладия. Реакционную смесь перемешивают и продувают аргоном в течение 20 мин, затем быстро герметизируют и выдерживают при 100°С в течение 2 ч 30 мин. Охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл). Органический слой промывают водой и затем экстрагируют 2н. водным раствором гидроксида натрия два раза по 50 мл. Щелочные водные слои объединяют, охлаждают до 0°С и затем подкисляют добавлением хлористо-водородной кислоты (рН 3). Раствор экстрагируют этилацетатом (4x50 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,158 г (0,88 ммоль) требуемого соединения в виде порошка желтого цвета.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 13,2 (с, 1Н); 12,4 (с, 1Н); 8,4 (д, 1Н); 7,95 (дд, 1Н); 7,1 (д, 1Н).
21.3. Этил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
В колбу объемом 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вносят 0,2 г (1,11 ммоль) кислоты, полученной на стадии 21.2, и 10 мл этанола. К реакционной смеси добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают последовательно однонормальным водным раствором гидроксида натрия (2x10 мл), водой (10 мл) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,21 г требуемого соединения.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 12,6 (с, N4); 8,4 (д, 1Н); 8,0 (дд, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 4,35 (кв, 2Н); 1,35 (т, 3Н).
21.4. Этил-1 -бензил-5-фтор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
Этил-1-бензил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат получают по методике, аналогично описанной в примере 4.1, исходя из бензилового спирта и этил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2карбоксилата, полученного на предыдущей стадии.
!Пл=74-75°С.
21.5. №(3,4-Дигидро-1Н-оксазино[1,4][4,3-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 127).
Соединение № 127 получают по методике, аналогично описанной в примере 4.2, исходя из этил-1бензил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата, описанного на предыдущей стадии, и 7аминоморфолино[4,3-а]бензимидазола (Ми11оск Е.В., 1. СЬет. 8ос, 8ес!юп С, 1970, (6), 829-833).
!пл=231-232°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 4,15 (м, 4Н); 4,91 (с, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,02-7,26 (м, 5Н); 7,35 (с, 1Н); 7,5 (м, 2Н); 8,01 (с, 1Н); 8,12 (дд, 1Н); 8,46 (м, 1Н); 10,44 (с, 1Н).
Пример 22. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 128 в табл. 2).
Соединение № 128 получают по методике, аналогично описанной в примере 4.2, исходя из этил-1бензил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата, описанного в примере 21.4, и 6-амино-2,3дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Егеебтап е! а1., 1. Не!. СЬет., 1966, 3, (3), 257-259).
!пл=259-260°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,59 (м, 2Н); 2,89 (т, 2Н); 4,05 (т, 2Н); 5,89 (с, 2Н); 7,01-7,24 (м, 5Н); 7,35 (м, 2Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 8,1 (дд, 1Н); 8,41 (м, 1Н); 10,41 (с, 1Н).
- 24 014450
Пример 23. Ν-(2,3 -Дигидро-1Н-пирроло [1,2-а]бензимидазол-6-ил)- 1-бензил-5-трифторметил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 129 в табл. 2).
23.1. 3-Амино-2-йод-6-(трифторметил)пиридин.
1,56 г (6,17 ммоль) йода несколькими порциями добавляют при перемешивании в атмосфере аргона при 20°С к смеси 1 г (6,17 ммоль) 3-амино-6-(трифторметил)пиридина и 1,25 г (6,17 ммоль) сульфата серебра в 40 мл этанола. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворенное вещество отделяют фильтрованием и промывают этанолом, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 100 мл дихлорметана. Органический слой промывают последовательно 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия, 40 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: гептан-этилацетат). Таким образом получают 1,17 г требуемого соединения, которое используют в таком виде в последующем синтезе.
23.2. 5-Трифторметилпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота.
В герметизируемый цилиндрический реактор в атмосфере аргона вносят 0,5 г (1,74 ммоль) 3-амино2-йод-6-(трифторметил)пиридина, полученного на стадии 23.1, 0,45 г (5,21 ммоль) пировиноградной кислоты, 0,51 мл (5,21 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 10 мл безводного диметилформамида. Раствор дегазируют в течение нескольких минут, затем добавляют 0,19 г (0,87 ммоль) ацетата палладия, реактор закрывают и нагревают при кипении с обратным холодильником при 130°С в течение 4 ч. Затем охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Органический слой последовательно экстрагируют 2н. водным раствором гидроксида натрия два раза по 50 мл. Щелочные водные слои объединяют, охлаждают до 0°С, подкисляют добавлением хлористо-водородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом четыре раза по 50 мл. Органические слои объединяют, промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,22 г вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.
23.3. Этил-5-(трифторметил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
мл (18,71 ммоль) концентрированной серной кислоты добавляют к раствору 0,2 г (0,87 ммоль) 5-трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 23.2, в 10 мл этанола. Перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч, далее раствор охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаток растворяют в 50 мл дихлорметана и далее промывают последовательно 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 40 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,19 г вещества, которое используют в таком виде на следующей стадии.
23.4. Этил-1 -бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
Этил-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат получают по методике, аналогично описанной в примере 4.1, исходя из бензилового спирта и соединения, полученного на предыдущей стадии.
23.5. Ν-(2,3 -дигидро-1Н-пирроло [1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло [3,2Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 129).
Соединение № 129 получают по методике, аналогично описанной в примере 4.2, исходя из этил-1бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата, описанного на предыдущей стадии, и 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Егеебтап с( а1., 1. Не!. СЕеш., 1966, 3, (3), 257259).
!пл=251-252°С.
ЯМР Ί1 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,61 (м, 2Н); 2,91 (т, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 5,92 (с, 2Н); 7,05-7,29 (м, 5Н); 7,31-7,5 (м, 2Н); 7,56 (с, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,91 (с, 1Н); 8,29 (д, 1Н); 10, 51 (с, 1Н).
Пример 24. Ы-(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 130 в табл. 2).
24.1. Этил-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилат.
К перемешиваемому при 20°С раствору 5 г (24,02 ммоль) этил-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2карбоксилата (пример 21.3), 3,97 г (36,02 ммоль) (пиридин-4-ил)метанола и 7,5 г (36,02 ммоль) трибутилфосфина в 150 мл толуола в течение четверти часа добавляют 9,18 г (36,02 ммоль) 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20°С, фильтруют через целит, концентрируют при пониженном давлении и затем растворяют в 100 мл дихлорметана. Органический раствор промывают 5%-ным водным раствором карбоната калия два раза по 50 мл и затем один раз 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное вещество хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана и этилацетата, и таким образом получают 4,5 г требуемого сложного эфира.
!пл=120-121°С.
- 25 014450
24.2. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 130).
Соединение № 130 получают по методике, аналогично описанной в примере 1.2, исходя из этил-1[(пиридин-4-ил)метил]-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата, описанного на предыдущей стадии, и 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Ргеебтаи е! а1., 1. Не!. СПет., 1966, 3, (3), 257-259).
!пл=283-285°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,62 (м, 2Н); 2,92 (т, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 5,93 (с, 2Н); 7,01 (д, 2Н); 7,38 (д, 1Н); 7,49 (м, 2Н); 7,95 (с, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 8,45 (м, 3Н); 10,42 (с, 1Н).
Пример 25. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5трифторметил-1Н-пирроло 13,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 131 в табл. 2).
25.1. Этил-1-[(пиридин-2-ил)метил]-5-трифторметил-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-4-карбоксилат.
По методике, аналогично описанной в примере 24.1, исходя из 5 г (18,4 ммоль) этил-5трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (пример 23.3) и 3,04 г (27,6 ммоль) (пиридин-
4- ил)метанола, получают 4,2 г требуемого соединения.
!пл=130-131°С.
25.2. №(2,3-Дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-[(пиридин-4-ил)метил]-5-трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 131).
По методике, аналогично описанной в примере 24.2, исходя из 0,3 г (0,86 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 0,178 г (1,03 ммоль) 6-амино-2,3-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]бензимидазола (Ргеебтаи е! а1., 1. Не!. СПет., 1966, 3, (3), 257-259), получают 0,25 г требуемого соединения в виде белого твердого вещества.
!пл=270-271°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,61 (м, 2Н); 2,92 (т, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 5,99 (с, 2Н); 7,01 (д, 2Н); 7,43 (м, 2Н); 7,71 (с, 1Н); 7,79 (д, 1Н); 7,95 (с, 1Н); 8,25 (д, 1Н); 8,43 (д, 2Н); 10,51 (с, 1Н).
Пример 26. Гидрохлорид (1:1) №(4-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазол-7-ил)-5фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамида (соединение № 132 в табл. 2).
Соединение № 132 получают по методике, аналогично описанной в примере 11.2, исходя из 0,312 г (1,09 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 0,22 г (1,09 ммоль) 7-амино-4метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазола (УП-т). Получают 0,41 г требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Вещество растворяют в 50 мл 0,1н. раствора хлористоводородной кислоты в изопропаноле. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и таким образом получают соединение № 139 в виде гидрохлорида.
!пл (НС1 1:1)=343-349°С.
Пример 27. №(3,4-Дигидро-1Н-оксазино[1,4][4,3-а]бензимидазол-7-ил)-1-бензил-5-трифторметил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 24 в табл. 2).
Соединение № 24 получают по методике, аналогично описанной в примере 4.2, взаимодействием этил-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбоксилата, описанного в примере 4.1, и 7-аминооксазино[1,4] [4,3-а] бензимидазола (Ми11оск Е.В., I. СПет. 8ос., 8ес!юи С, 1970, (6), 829-833).
!пл=236-237°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 4,12 (м, 4Н); 4,91 (с, 2Н); 5,95 (с, 2Н); 7,02-7,28 (м, 5Н); 7,5 (м, 3Н); 8,01 (д, 1Н); 8,68 (д, 1Н); 8,78 (д, 1Н); 10,55 (с, 1Н).
Пример 28. №(3,4-Дигидро-1Н-оксазино[1,4][4,3-а]бензимидазол-7-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 15 в табл. 2).
Соединение № 15 получают по методике, аналогично описанной в примере 6, взаимодействием этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксилата, полученного на стадии 2.1, и 7-аминооксазино[1,4][4,3-а]бензимидазола (Ми11оск Е.В., I. СПет. 8ос, 8ес!юи С, 1970, (6), 829-833).
!пл=216-217°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 4,15 (м, 4Н); 4,91 (с, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,82-7,61 (м, 10Н); 8 (с, 1Н); 10,39 (с, 1Н).
Пример 29. Ν-[2,3 -Дигидро-3 -(трет-бутоксикарбонил)имидазо [1,2-а]бензимидазол-6-ил]- 1-бензил-
5- трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 133 в табл. 2).
Соединение № 133 получают по методике, аналогично описанной в примере 11, исходя из 6-амино2,3-дигидро-1-трет-бутоксикарбонилимидазо[1,2-а]бензимидазола (ΥΠ-ό) и этил-1-бензил-5-трифторметилпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилата (23.4).
!пл=169-174°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 1,51 (с, 9Н); 4,27 (м, 4Н); 5,94 (с, 2Н); 7,09-7,31 (м, 6Н); 7,42 (дд, 1Н); 7,58 (с, 1Н); 7,71 (д, 1Н); 7,84 (с, 1Н); 8,29 (д, 1Н); 10,52 (с, 1Н).
Пример 30. Ν-(2,3 -Дигидроимидазо [1,2-а]бензимидазол-6-ил)-1-бензил-5-трифторметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид (соединение № 137 в табл. 2).
Раствор 0,18 г (0,31 ммоль) соединения № 133 (пример 29) в 10 мл 2 М раствора хлористо
- 26 014450 водородной кислоты в диэтиловом эфире перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Затем выделяют требуемое соединение № 137, отделяя фильтрованием желтый осадок, который сушат при пониженном давлении.
ЯМР Ή (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 4,3 (м, 4Н); 5,98 (с, 2Н); 7,11 (м, 1Н); 7,25 (м, 3Н); 7,41 (д, 1Н); 7,59 (дд, 1Н); 7,68 (с, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,89 (с, 1Н); 8,35 (д, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 10,82 (с, 1Н); 13,35 (с, 1Н).
Следующие ниже табл. 2, 3 и 4 приведены для иллюстрации химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.
В указанных таблицах в столбце С| указаны атом или группа атомов в порядке чтения слева направо;
в столбце I (°С) или [МН]+ указаны температуры плавления соединений в градусах Цельсия (°С) или обозначение пика, полученного при масс-спектрометрии с химической ионизацией;
в столбце Соль/основание знак - означает соединение в виде свободного основания, тогда как формула НС1 означает соединение в виде гидрохлорида и соотношение, приведенное в скобках, означает соотношение (кислота:основание);
СН3 означает метил, СР3 - трифторметил, Εΐ - этил, ΐ-Ви - трет-бутил, ΐ-Рг - изопропил, бензил - фенилметил.
- 27 014450
Таблица 2 о су-ж
№ Х1, х2, Хз, Ϊ4 К’ 61 Соль/ основ ание %Л (°С) или [МН]*
1 СН, с-е, СН, СН (пиридин-4ил)метил (СН2)2 — 292-293
2 СН, С-Е, СН, СН 3-фторбенвил (СН2)2 - 286-287
3 СН, СН, СН, к бензил (СН2)2 - 233-235
4 СН, С-СЕ3 , СН , N бензил <сн2)2 - 241-243
5 СН, С-Е, СН, СН (пиридин-4ил)метил сн2 — 266-267
6 СН, С-Е, СН, СН 3-фторбензил СН2 - 256-257
7 СН, СН, СН, N бензил СН2 - 251-252
8 СН, С-СЕз , СН , N бензил сн2 - 268-270
9 СН, С-Е, СН, СН 2-(пиридин-3ил)этил сн2 — 251-252
10 СН, С-Е, СН, СН Н сн2 - 350-352
11 СН, С-Е, СН, СН 4, 6- диметилпиридин-2ил СН2 254-255
12 СН, С-Е, СН, СН З-фюрбензил ΝΗ - [МН]+ 444
13 СН, С-Е, СН, СН метил сн2 - 269-270
14 СН, С-СГз , СН , N н СН2 - 380-385
15 СН, С-Е, СН, СН 3-фторбензил СН2О - 216-217
16 СН, С-Е, СН, СН (тиазол-2ил)ме тил СН2 — 249-249
17 СН, С-Е, СН, СН 3-фторбензил снон - 260-263
18 СН, С-Е, СН, СН (3-метилпиридин- 2-ил)метил сн2 247-248
19 СН, С-Е, СН, СН 3-фторбензил 3 - 246-247
20 СН, С-Е, СН, СН (пиридин-4- ил)метил СН2О — 283-284
21 СН, С-Е, СН, СН (5-метилпиридин- 2-ил(метил сн2 — 257-260
22 СН, С-Е, СН, СН (6-метилпиридин- 2-ил)метил сн2 — 277-279
23 СН, С-Е, СН, СН (лирими дин-4ил)метил сн2 — 236-241
24 СН, С-СЕ3 , СН N бензил СН2О - 236-237
25 СН, С-Е, СН, СН 3-фторбензил СН2МН НС1 1:1 276-284
26 СН, С-Е, СН, СН 3-фторбензил ИСНз - 281-282
27 СН, С-бВи, СН, СН (пиридин-4- ил)метил СН2 273-274
28 С-ОСНз, СН, СН, С-СНз (пиридин-4- ил)метил сн2 — 304-305
- 28 014450
29 СН, СН, СЫ(СНз)2, СН (пиридин-4ил)метил СН2 — 282-283
30 СН, СН, С-СГ3, СН (пиридин-4ил)метил СН2 — 284-285
31 С-Вг, СН, СН, СН (пиридин-4ил)метил СН2 — 304-305
32 сн, сн, с-еви, сн (пиридин-4ил)метил СН2 — 241-242
33 СН, СС1, сн, сн (пиридин-4ил)метил СН2 [МН]+ 442
34 С-СНз, СН, С-СНз, сн (пиридин-4ил)метил СН2 — 291-292
35 сн, сн, сн, сн (пиридин-4- ил)метил СН2 — 290-291
36 С-СНз, сн, с-н, сн (пиридин-4ил)метил сн2 310-311
37 СН, СН, С-ЗСНз, сн (пиридин-4ил)метил СН2 — 263-264
38 СН, СН, С-1Рг, сн (пиридин-4- ил)метил СН2 — 262-263
39 СН, СН, С-Εΐ, СН (пиридин-4ил)метил СНг — 255-256
40 СН, СН, СВг, сн (пиридин-4ил)ме тил СН2 — 299-299
41 СН, С-ЫОг, СН, СН (пиридин-4ил)ме тил СН2 — [МН]+ 453
42 С-СНз, сн, сн, с- СНз (пиридин-4ил)метил СН2 — 308-309
43 СН, С-ЗО2СН3, сн, сн (пиридин-4ил)метил сн2 — [МН]+ 486
44 с-е, сн, сн, сн (пиридин-4ил)метил СН2 275-276
45 СН, СН, С-О1Рг, сн (пиридин-4ил)метил СН2 — 257-258
46 СН, СН, С-СНз, сн (пиридин-4- ил)метил СН2 — 302-303
47 С-СНз, СН, С-0 СНз, С-СНз (пиридин-4ил)метил СН2 — 311-312
48 СН, СН, СН, С-1РГ (пиридин-4ил)метил СН2 “ 210-211
49 СН, С-СГз, СН, N 3-фторбензил СН2 - 253-254
50 СН, С-СЕ3, сн, N (хинол-2-ил)метил СН2 - 300-301
51 СН, С-СЕ3, СН, N (хиноксалин-2ил)метил СНг — [МН]+ 528
52 СН, С-СЕз, СН, N (5- трифторметилфуран -2-ил)метил СН2 [МН]+ 534
53 СН, С-СГз, сн, N 3- (диметиламино)бен зил СН2 [МН]+ 519
54 СН, С-СЕз, СН, N (пиридин-3ил)метил СН2 [МН]+ 477
- 29 014450
55 СН, С-СЕз, СН, N (пиридин-2- ил)метил СН2 — [МН] + 477
56 СН, С-СЕ3, СН, N (6-метилпиридин- 2-ил)метил СН2 ” [МН] + 491
57 СН, С-СГз, СН, N (2-метилпиридин- 3-ил)метил СНг — [МН]* 491
58 СН, С-СЕз, СН, N (2-метилпиридин- 4-ил)метил СНг — 275-276
59 СН, С-СЕз, СН, N (6- трифторметилпирид ин-3-ил)метил СНг [МН]* 545
60 СН, С-СЕз, СН, N (пиразин-2ил)метил СН2 [МН]+ 478
61 СН, С-СЕ3, СН, N (5-метилпира зин- 2-ил)метил СН2 — 316-317
62 СН, С-СЕз, СН, N (тиазол-2ил)метил СН2 [МН]* 483
63 СН, С-СЕз, СН, N (бензотиазол-2ил)метил СН2 — 307-308
64 СН, С-СЕз, СН, N [2-(морфолин-1- ил)пиридин-3- ил]метил СН2 [МН]+ 562
65 СН, С-СЕз, СН, N 2- (диэтиламинокарбо нил)метил СН2 276-277
66 СН, С-Е, СН, СН 3- (диметиламино)бен зил СН2 292-293
67 СН, С-Е, СН, СН 2-фторбензил СН2 - 250-251
68 СН, С-Г, СН, СН 4-фторбензил СН2 - 218-219
69 СН, С-Г, СН, СН 4-(имидазол-1- ил)бензил СН2 — [МН]* 491
70 СН, С-Г, СН, СН бензил СНг - 232-233
71 СН, С-Г, СН, СН (6- трифторметилпирид ин-3-ил)метил СНг 251-252
72 СН, С-Е, СН, СН (2-метилпиридин- 3-ил)метил СНг — 291-292
73 СН, С-Е, СН, СН (пиридин-2ил)этил СН2 — 180-181
74 СН, С-Г, СН, СН (пиридин-4ил)этил СНг — [МН]+ 440
75 СН, С-Г, СН, СН (пиридин-3ил)пропил СНг — 208-209
76 СН, с-г, СН, СН (пиридин-4ил)пропил СН2 — [МН]* 454
77 СН, С-Г, СН, СН (пиридин-2ил)пропил СН2 — 170-171
78 СН, С-Г, СН, СН (6-метилпиридин- 2-ил)пропил СН2 — [МН]* 468
- 30 014450
79 СН, С-Е, сн. сн [2-(4метилфенилтио)лиридин-3ил]метил СН2 [МН]4 548
80 СН, С-Е, сн, сн (хинол-3-ил)метил сн2 - [МН]4 476
81 СН, С-Е, сн, сн 3-фторбензил СН2Ы(С Н3) — [МН]4 472
82 СН, С-Е, сн, сн 2-[5- метилпиридин-2илокси]этил сн2 209-210
83 СН, С-Е, сн, сн 2-[(5трифторметил)пиридин-2илокси]этил сн2 [МН]4 524
84 СН, С-Е, сн, сн 2- (бензилокси)этил СН2 — 186-187
85 СН, СН, сн. N 3-метоксибензил СН2 - 407-408
86 СН, сн, сн, N 2-фторбензил СН2 - [МН]4 426
87 сн, сн, сн, N 4-фторбензил снг - 350-351
88 сн, сн, сн. N 3-хлорбензид сн2 - [МН]4 442
89 СН, сн, сн, N 3-метилбензил сн2 - 211-212
90 сн, сн, сн, N (нафт-1-ил)метил сн2 - [МН]+ 458
91 сн, сн, сн, N 2- (3три фт орме т илф е нил ) этил сн2 281-282
92 сн, сн. сн, N 2-<2- тр ифт орме тилф е нил ) этил СН2 230-231
93 сн, сн, сн, N 2-(3- фторфенил)этил СН2 — [МН]4 440
94 сн, сн, сн. N 2- (4фторфенил)этил СН2 — 233-234
95 сн, сн, сн, N 3-ф е нилпр о пил СН2 - [МН]4 436
96 сн, сн, сн, N (пиридин-3ил)метил СН2 — [МН]4 409
97 сн, сн, сн, N (4-метил-2ф е нил пиримидин-5ил)метил СН2 [МН]4 500
98 сн, сн, сн, N (пиридин-2ил)метил СН2 — 265-266
99 сн, сн, сн, N (6-метилпиридин- 2-ил)метил СН2 — 262-263
100 сн, сн, сн. N (2-метилпиридин- 4-ил)метил СН2 — 263-264
101 сн, сн, сн. N (2-метилпиридин- 3-ил)метил СН2 — [МН]4 423
102 сн, сн, сн, N (6- трифторметилпирид ин-3-ил)метил СН2 [МН]4 477
103 сн, сн, сн, N [6-(пирролидин-1ил)пиридин-3ил)метил СН2 [МН]4 478
- 31 014450
104 СН, СН, СН, N [6- (ДГ- диэтиламино)пирид ин-3-ил)метил сн2 227-228
105 СН, СН, СН, N [2- (пирролидин-1ил}пиридин-3ил)метил сн2 [МН] + 478
106 СН, СН, СН, N [6-(морфолин-1ил)пиридин-3ил)метил сн2 252-253
107 СН, СН, СН, N 2-(пиридин-2ил)этил сн2 — [МН]* 423
108 СН, СН, СН, N 2- (пиридин-3ил)этил сн2 “ 408-409
109 СН, СН, СН, N 2-(пиридин-4ил)этил сн2 — [МН] + 423
110 СН, СН, СН, N 3- (пиридин-4ил)пропил сн2 [МН] + 437
111 СН, СН, СН, N 3-(пиридин-3- ил)пропил сн2 — 217-218
112 СН, СН, СН, N 3- (6- метилпиридин-2ил)пропил сн2 182-183
113 СН, СН, СН, N (хинол-2-ил)метил СН2 - 254-255
114 СН, СН, СН, N (хинол-3-ил)метил сн2 - 275-276
115 СН, СН, СН, N (хинол-4-ил)метил сн2 - [МН]* 459
116 СН, СН, СН, N (3,5-диме тил-4метоксипиридин-2 ил)метил сн2 275-276
117 СН, СН, СН, N (хинол-6-ил)метил СН2 - 286-287
118 СН, СН, СН, N 3- (Ν- диметиламино)бенз ил СН2 155-156
119 СН, СН, СН, N (хиноксалин-2ил)метил сн2 287-288
120 СН, СН, СН, N [2-(4метилфенилтио)пир идин-3-ил]метил СН2 [МН]+ 531
121 СН, СН, СН, N (пиразин-2ил)метил сн2 - [МН]+ 410
122 СН, СН, СН, N (5-метилпиразин- 2-ил)метил СН2 — [МН]+ 424
123 СН, СН, СН, N (бензотиазол-2ил)метил сн2 [МН]* 465
124 СН, СН, СН, N (тиазол-2- ил)метил сн2 [МН]+ 415
125 СН, СН, СН, N 2- (диэтиламинокарбо нил)метил СН2 271-272
126 СН, СН, СН, N (5- трифторметилфуран -2-ил) метил СН2 [МН]+ 466
127 СН, С-Г, СН, N бензил СН2О - 231-232
- 32 014450
128 СН, С-Г, СН, N бензил СН2 - 259-260
129 Ν, С-СГ3, СН, СН бензил СН2 - 251-252
130 СН, С-Г, СН, N (пиридин-4ил)метил СН2 283-285
131 Ν, С-СГ3, СН, СН (пиридин-4- ил)метил СН2 270-271
132 СН, 0-?, СН, СН 3-фторбензил М(СНз) сн2 НС1 (1:1) 343-349
133 Ν, С-СГз, СН, СН бензил НС (0) Об Ви — 169-174
134 СН, С-Г, СН, N бензил N0 (О) ОбВи - 160-164
135 СН, С-Г, СН, N (пиридин-4- ил)метил ЫС (О) ОбВи — 303-308
136 СН, С-Г, СН, СН 3-фторбензил ИС (0) ОбВи — [МН]* 544
137 Н, С-СГз, СН, СН бензил ΝΗ НС1 (2:1) [МН] + 477
138 СН, С-Г, СН, N бензил НН НС1 (1:1) [МН]* 427
139 СН, С-Г, СН, N (пиридин-4- ил)метил ΝΗ — [МН]* 428
140 СН, С-СГз, СН ' N бензил Н (Ме) НС1 (1:1) 337-339
141 СН, С-Г, СН, N бензил N (Ме) НС1 (1:1) 330-333
142 СН, С-Г, СН, N (пиридин-4ил)метил N (Ме) НС1 (3:2) 313-320
143 СН, С-Г, СН, СН 3-фторбензил N (Ме) (СН2)2 НС1 1:1 325-331
144 СН, С-СГз, СН , и бензил ΝΗ НС1 (1:1) [МН]* 477
145 СН, с-сг3, СН г N (пиридин-4- ии)метил СН2 278-279
146 СН, С-СГз, СН , N (пиридин-4ил)метил СН2О - 299 -300
147 СН, С-СЕз, СН , N бензил N0(0) ОбВи [МН]+ 577
Данные спектров ЯМР некоторых соединений из таблицы приведены далее в качестве примеров.
Спектр ЯМР соединения № 9: ЯМР Ή (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.68 (м. 2Н); 2.98 (т. 2Н); 3.04 (т. 2Н); 4.11 (т. 2Н); 4.82 (т. 2Н); 7.1 (дт. 1Н); 7.2 (м. 1Н); 7.3 (с. 1Н); 7.49 (м. 5Н); 8 (с. 1Н); 8.3 (с. 1Н); 8.32 (д. 1Н); 10.11 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 10: ЯМР Ή (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.61 (м. 2Н); 2.92 (т. 2Н); 4.08 (т. 2Н); 7.05 (дт. 1Н); 7.41 (м. 5Н); 8.03 (с. 1Н); 10.19 (с. 1Н); 11.8 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 11: ЯМР 'Н (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.32 (с. 3Н); 2.4 (с. 3Н); 2.61 (м. 2Н); 2.8 (т. 2Н); 4.06 (т. 2Н); 7.11 (м. 3Н); 7.41 (м. 5Н); 7.89 (с. 1Н); 10.4 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 12: ЯМР Ή (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 4.27 (м. 4Н); 5.88 (с. 2Н); 6.89 (м. 2Н); 7.02 (тд. 1Н); 7.14 (тд. 1Н); 7.31 (м. 2Н); 7.42 (с. 1Н); 7.59 (м. 3Н); 7.99 (с. 1Н); 9.39 (с. 1Н); 10.61 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 13: ЯМР Ή (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.61 (м. 2Н); 2.91 (т. 2Н); 4.03 (с. 3Н); 4.1 (т. 2Н); 7.11 (дт. 1Н); 7.25 (с. 1Н); 7.48 (м. 4Н); 8.1 (с. 1Н); 10.25 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 14: ЯМР Ή (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.61 (м. 2Н); 2.90 (т. 2Н); 4.08 (т. 2Н); 7.4 (м. 3Н); 8.01 (с. 1Н); 8.6 (д. 2Н); 10.3 (с. 1Н); 12.78 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 17: ЯМР Ή (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.39 (м. 1Н); 2.89 (м. 1Н); 4.02 (м. 1Н); 4.18 (м. 1Н); 5.07 (м. 1Н); 5.85 (с. 2Н); 6.8 (м. 2Н); 6.97-7.32 (м. 3Н); 7.34-7.6 (м. 5Н); 8.02 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 18: ЯМР '11 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.4 (с. 3Н); 2.59 (м. 2Н); 2.9 (т. 2Н); 4.05 (т. 2Н); 5.95 (с. 2Н); 6.92-7.11 (м. 2Н); 7.27-7.58 (м. 6Н); 7.89 (д. 1Н); 8.02(д. 1Н); 10.09 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 49: ЯМР 'Н (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 2.66 (м. 2Н); 2.95 (дд. 2Н); 4.11 (дд. 2Н); 6 (с. 2Н); 6.93 (м. 2Н); 7.05 (дт. 1Н); 7.3-7.5 (м. 3Н); 7.59 (с. 1Н); 7.95 (д. 1Н); 8.71 (д. 1Н); 8.81 (д. 1Н); 10.55 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 136: ЯМР Ή (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 1.51 (с. 9Н); 4.27 (м. 4Н); 5.92 (с. 2Н); 7.09-7.3 (м. 6Н); 7.41 (дд. 1Н); 7.61 (с. 1Н); 7.85 (с. 1Н); 8.66 (с. 1Н); 8.79 (с. 1Н); 10.45 (с. 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 138: ЯМР Ί1 (ДМСО Ό6). δ (м.д.): 4.3 (м. 4Н); 5.92 (с. 2Н); 7.1 (м. 2Н); 7.21 (м. 3Н); 7.39 (д. 1Н); 7.41 (с. 1Н); 7.58 (д. 1Н); 7.99 (с. 1Н); 8.17 (дд. 1Н); 8.49 (с. 1Н); 9.3 (с. 1Н);
- 33 014450
10,62 (с, 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 139: ЯМР 1Н (ДМСО И6), δ (м.д.): 4,03 (м, 4Н); 5,92 (с, 2Н); 6,92 (с, 1Н); 7,05 (м, 3Н); 7,23 (д, 1Н); 7,46 (с, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 8,19 (дд, 1Н); 8,41 (д, 3Н); 10,32 (с, 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 143: ЯМР Ή (СИС13), δ (м.д.): 2,25 (м, 4Н); 3,41 (с, 3Н); 3,49 (м, 2Н);
4.24 (м, 2Н); 6,15 (с, 2Н); 7,01-7,37 (м, 6Н); 7,41-7,65 (м, 3Н); 7,79 (м, 2Н); 8,25 (с, 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 144: ЯМР Ή (ДМСО И6), δ (м.д.): 4,29 (м, 4Н); 5,98 (с, 2Н); 7,11 (м, 2Н);
7.25 (м, 3Н); 7,4 (д, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,57 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,71 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 9,26 (с, 1Н); 10,74 (с, 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 145: ЯМР '11 (ДМСО И6), δ (м.д.): 2,61 (м, 2Н); 2,92 (т, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 5,98 (с, 2Н); 7,01 (д, 2Н); 7,41 (м, 2Н); 7,62 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 8,39 (д, 2Н); 8,71 (д, 2Н); 10,55 (с, 1Н).
Спектр ЯМР соединения № 146: ЯМР 'Н (ДМСО И6), δ (м.д.): 4,19 (м, 4Н); 4,95 (с, 2Н); 6 (с, 2Н); 7,05 (м, 2Н); 7,51 (м, 2Н); 7,66 (с, 1Н); 7,99 (с, 1Н); 8,44 (д, 2Н); 8,78 (д, 2Н).
Таблица 3
№ X Ϊ К' Соль/осно ванна (°С)
148 сн сн 3-фторбензил - 261-262
149 сн сн (пиридин-4-ил}метил - 277-278
150 N сн 3-фторбензил - 295-298
151 СН N 3-фторбензил НС1 1:1 225-230
Таблица 4
Р
№ К’ Сг2 <3з Соль/ос нование ΐ™. (’С) или [МН]*
152 (пиридин-4ил)метил сн2 СН (СН3) НС1 1:1 285-290
153 (пиридин-4ил)метил СИОН сн2 НС1 1:1 295-300
154 3-фторбензил СНОСНз сн2 НС1 1:1 220-225
Данные спектров ЯМР некоторых соединений из таблицы приведены далее в качестве примеров.
Спектр ЯМР соединения № 152: ЯМР 'Н (ДМСО И6), δ (м.д.): 1,59 (д, 3Н); 2,38 (м, 1Н); 2,94 (м, 1Н); 3,33 (м, 2Н); 4,87 (м, 1Н); 6,5 (с, 2Н); 7,2 (дт, 1Н); 7,36 (д, 2Н); 7,5-7,7 (м, 3Н); 7,84 (м, 2Н); 8,35 (с, 1Н); 8,65 (д, 2Н).
Спектр ЯМР соединения № 153: ЯМР Ή (ДМСО И6), δ (м.д.): 3,11 (д, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 4,2 (дд, 1Н); 4,49 (дд, 1Н); 5,1 (м, 1Н); 6,09 (с, 2Н); 7,19 (дт, 1Н); 7,43 (д, 2Н); 7,5-7,7 (м, 3Н); 7,81 (д, 2Н); 8,32 (с, 1Н); 8,7 (д, 2Н); 10,7 (с, 1Н).
Соединения по настоящему изобретению были объектом фармакологических испытаний ίη νίίτο и ίη νίνο, которые проявили свою полезность в качестве веществ, обладающих терапевтической активностью. Данные соединения проявляют активность в качестве антагонистов или агонистов рецепторов типа ТРРУ1 (или УК1).
Испытание на ингибирование тока, вызываемого капсаицином у ИКС- крысы Первичная культура клеток ганглиев дорсальных корешков (ИКС) крысы
Нейроны ИКС экспрессируют рецептор ТКРУ1 естественным путем.
Первичные культуры ИКС новорожденных крыс получали из крысят в возрасте 1 дня. Кратко, после вскрытия ганглии обрабатывали трипсином и клетки механически разъединяли осторожным растиранием. Клетки ресуспендировали в основной питательной среде Игла, содержавшей 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ КС1, 2 мМ глутамина, 100 мкг/мл гентамицина и 50 нг/мл ΝΟΡ, затем помещали на стеклянные пластины, покрытые ламинином (0,25х106 клеток на пластину), которые затем помещали в 12-луночные планшеты Корнинга. Клетки инкубировали при 37°С во влажной атмосфере, со
- 34 014450 державшей 5% СО2 и 95% воздуха. Цитозин β-Ό-арабинозида (1 мкМ) добавляли через 48 ч после начала культивирования для предупреждения развития клеток, не являвшихся нейронными. Пластины перемещали в экспериментальные камеры для исследований по методу патч-кламп через 7-10 дней культивирования.
Электрофизиологические исследования
Измерительные камеры (объемом 800 мкл), содержавшие клеточный препарат, помещали на предметный столик инверсного микроскопа (О1утри§ 1МТ2), оснащенного оптикой НоГГтап (Моби1а!юп Соп(гаД. №\ν Уогк), и наблюдали при 400-кратном увеличении. В камерах непрерывно осуществляли перфузию самотеком (2,5 мл/мин) посредством распределителя растворов с восемью входами и одним выходом, представлявшим собой полиэтиленовую трубку (диаметр свободного сечения 500 мкм) и размещенным на расстоянии менее 3 мм от испытуемой клетки. Использовали конфигурацию цельная клетка методики патч-кламп. Пипетки из боросиликатного стекла (сопротивление 5-10 МОм) подводили к клетке пьезоэлектрическим 3-осевым микроманипулятором (ВигЩдЕ, РС1000). Значения общих токов (при постоянном потенциале на мембране -60 мВ) записывали с использованием усилителя Ахора!сЕ ГО (Ахоп 1п8!гитеп!8, Еойег сйу, СаПГогше), присоединенного к ПК, оснащенному математическим обеспечением Рс1атр8 (Ахоп 1п8!гитеп!). Изменения значений тока регистрировали на бумаге и одновременно переводили в цифровую форму (частота дискретизации от 15 до 25 Гц) и записывали на жесткий диск ПК.
Введение раствора капсаицина с концентрацией 300 нМ вызывает в клетках ΌΚΟ (при постоянном напряжении -70 мВ) входящий катионный ток. Для минимизации потери чувствительности рецепторов между двумя введениями капсаицина выдерживали интервал не менее одной минуты. По истечении контрольного периода (стабилизация ответа только на капсаицин) вводили только испытуемые соединения по настоящему изобретению с заданными концентрациями (концентрация 10 или 1 нМ) в течение от 4 до 5 мин, на протяжении которых осуществляли несколько испытаний капсаицин+соединение (достижение максимального ингибирования). Результаты выражали как степень ингибирования в процентах от контрольного ответа на капсаицин.
Для случая соединений-антагонистов УК1 степень ингибирования ответа на капсаицин (1 мкМ) для наиболее активных соединений по настоящему изобретению, испытанных при концентрациях от 0,1 до 10 нМ, находится в интервале от 20 до 100%. Таким образом, они являются эффективными антагонистами рецепторов типа ТКРУ1. В табл. 5 приведено несколько примеров степени ингибирования в процентах, достигнутой с соединениями по настоящему изобретению.
Таблица 5
№ соединения Степень ингибирования оно по методике патч-кламп, %
1 37% (10 нМ)
5 53% (10 нМ)
Собственное воздействие соединений в качестве агонистов может быть оценено измерением тока, вызываемого у ΌΚΟ крысы соединением при различных концентрациях, в присутствии капсазепина или в его отсутствие.
Испытание на раздражение роговицы мыши
Раздражающее действие капсаицина легко оценивается в опытах с роговицей, поскольку данный орган является наиболее иннервированным С-волокнами. В данном контексте по примеру предварительных испытаний нанесение очень небольшого количества капсаицина (2 мкл с концентрацией 160 мкМ) на поверхность роговицы животного вызывает некоторые стереотипные поведенческие ответы, связанные с раздражением и легко описываемые. Среди таких ответов можно отметить моргание, потирание глаза, на который нанесена капля вещества, передней лапой с пораженной стороны, потирание морды обеими передними лапами, почесывание морды с пораженной стороны задней лапой. Продолжительность такого поведения не превышает 2 мин, после чего животное возвращается к своей нормальной активности. Кроме того, его внешний вид также остается нормальным. Мышь не забивается в угол с взъерошенной шерстью и не проявляет каких-либо видимых признаков страдания. В связи с этим можно заключить, что продолжительность действия капсаицина при таких дозах составляет меньше 2 мин.
Краткое описание методики
Принцип серии испытаний состоит в определении того, могут ли соединения по настоящему изобретению оказывать влияние на поведенческий ответ, вызываемый заданным количеством капсаицина. Капсаицин сначала разводят до 25 мМ в ДМСО, и для конечного применения разводят физиологическим раствором, содержащим 10% Т\гееп 80. Из контрольных испытаний следует, что в таких условиях растворитель не оказывает какого-либо воздействия.
На практике испытуемое соединение, растворенное в концентрации 25 мМ в ДМСО и разведенное для конечного применения физиологическим раствором, содержащим 10% Т\гееп 80, до наибольшей концентрации 500 мкМ, наносили локализовано на поверхность роговицы в объеме 2 мкл за 10 мин до нанесения капсаицина. В глаз животного капельно вносили 2 мкл раствора капсаицина с концентрацией 160 мкМ, приготовленного соответственно описанному выше. В ходе наблюдений в течение 2 мин после
- 35 014450 капельного введения для каждого животного считали число почесываний глаза с нанесенным веществом передней лапой с пораженной стороны.
Для заданной группы степень защиты в процентах рассчитывали следующим образом: Р=100-((среднее число почесываний в группе, обработанной соединением/среднее число почесываний в группе, обработанной растворителем) х 100).
Полученные значения степени защиты усредняли для каждой группы животных (п=число животных, подвергшихся испытанию с соединением по настоящему изобретению).
Оцененная по такой модели степень защиты для наиболее активных соединений по настоящему изобретению, примененных с концентрацией 500 мкМ, находится в интервале от 20 до 100% (см. примеры в табл. 6).
Таблица 6
№ соединения Р при 500 икМ, %
3 71%
15 56%
26 46%
Результаты данных испытаний показывают, что наиболее активные соединения по настоящему изобретению блокируют ίη νίνο эффекты, вызываемые стимуляцией рецепторов ΤΚΡν1.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения патологий, в которые вовлечены рецепторы типа ΤΚΡν1.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для профилактики или лечения патологий, в которые вовлечены рецепторы типа ΤΚΡν1.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль или также гидрат или сольват указанного соединения.
Такие лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, при профилактике и/или лечении боли и воспаления, хронический боли, невропатической боли (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, вызванной противораковым лечением или ятрогенной), (остео)артрической, ревматической боли, фибромиалгии, боли в спине, боли, связанной с раком, лицевой невралгии, головных болей, мигрени, зубной боли, боли при ожогах, солнечных ожогах, укусах или уколах, постгерпетической невралгии, мышечной боли, боли при сдавливании нервов (центральной и/или периферической нервной системы), травмах костного и/или головного мозга, ишемии (костного и/или головного), нейродегенерации, сосудистых геморрагических повреждениях (костного и/или головного мозга), боли после удара.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны при профилактике и/или лечении метаболических нарушений, таких как диабет.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны при профилактике и/или лечении урологических нарушений, таких как гиперактивность мочевого пузыря, везикальная гиперрефлексия, везикальная нестабильность, инконтиненция, ургентное мочеиспускание, недержание мочи, цистит, почечная колика, тазовая гиперчувствительность и тазовая боль.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при профилактике и/или лечении гинекологических нарушений, таких как вульводиния, боли, связанные с сальпингитом, дисменореей.
Такие соединения также можно применять для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как нарушение желудочно-эзофагеального рефлекса, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, колит, синдром раздраженного кишечника (ГВ8), болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночная колика.
Также соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при профилактике и/или лечении респираторных нарушений, таких как астма, кашель, хронические обструктивные заболевания легких (СОРЭ). спазм бронхов и воспалительные нарушения.
Такие соединения также можно применять для профилактики и/или лечения псориаза, зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения депрессии.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как рассеянный склероз.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают из традиционных эксципиентов, известных специалистам в данной области, в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться перорально, сублин
- 36 014450 гвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, наружно, местно, интратрахеально, интраназально, трансдермально или ректально. Такие композиции могут вводиться в единичной дозированной форме в смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами. Данные композиции предназначены для введения животным и людям для профилактики или лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
Соответствующие единичные дозированные формы для введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы с мягкой или твердой желатиновой оболочкой, порошки, гранулы и растворы или суспензии для введения внутрь, формы для введения сублингвально, трансбуккально, интратрахеально, интраокулярно, интраназально, путем ингаляции, формы для введения наружно, чрескожно, подкожно, внутримышечно или внутривенно, формы для введения ректально и имплантаты. Для наружного применения соединения по настоящему изобретению можно применять в виде кремов, гелей, помад или лосьонов.
В качестве примера единичная дозированная форма соединения по настоящему изобретению в виде таблеток может содержать следующие компоненты:
соединение по настоящему изобретению 50, 0 мг маннит 223,75 мг натрийкроскармеллоза б,0 мг кукурузный крахмал 15,0 мг гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг стеарат магния 3,0 мг
Указанные единичные дозированные формы дозируются для обеспечения введения суточной дозы в интервале от 0,001 до 30 мг активного ингредиента на килограмм массы тела в соответствии с галеновой формой.
Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными; такие дозы также охватывает настоящее изобретение. По принятой практике соответствующие дозы для каждого пациента определяются врачом в зависимости от способа введения, массы тела и реакции пациента.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения указанных выше патологий, в которые вовлечены рецепторы типа ТКРУ1.
Настоящее изобретение в одном из других его аспектов также относится к способу лечения указанных выше патологий, включающему введение пациенту эффективной дозы по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, соответствующее общей формуле (I) где А вместе со связью С-Ν бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, включая атом азота бензимидазола;
    Р представляет собой 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл или бициклический гетероарил, содержащий от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; причем Р связан с группой -Ο(Υ)по атому углерода;
    при условии, что в случае, когда А представляет собой 7-членный насыщенный гетероцикл, Р отличается от 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксана, 1-бензопиран-2-она и изоиндола;
    Κι представляет собой от одного до четырех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, групп оксо, тио, С1-С6-алкила, С3-С7циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, арилокси-С1-С6-алкила, гетероарилокси-С1-С6-алкила, арил-С1-С3-алкиленокси-С1-С6-алкила, гетероарил-С1-С3-алкиленокси-С1-С6-алкила, арилтио-С1-С6-алкила, гетероарилтио-С1-С6-алкила, арил-С1-С3-алкилентио-С1-С6-алкила, гетероарил-С1С3-алкилентио-С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкилокси, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленокси, С1-С6-фторалкокси, циано, С(О)ИК4К5, нитро, ΝΚ4Κ5, С1-С6-тиоалкила, С3-С7-циклоалкилтио, С3С7-циклоалкил-С1-С3-алкилентио, -8(О)-С1-С6-алкила, -8(О)-С3-С7-циклоалкила, -8(О)-С1-С3-алкилен-С3С7-циклоалкила, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, 8О2ИК4К5, 8Е5, ИЕ6С(О)К7, ИК68О2К8, К4К5ИС(О)-С1-С3-алкилена, арила, гетероарила, арил-С1-С5-алкилена, гетероарил-С1-С5-алкилена, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио;
    - 37 014450 причем указанные гетероарилы или арилы К1 необязательно замещены одним или несколькими заместителями К9, являющимися одинаковыми или различными;
    при условии, что в случае, когда К1 присоединен к атому азота группы Р, К1 отличается от атома галогена, оксо, тио, циано, нитро, 8Е5, ХК4К5, С1-С6-тиоалкила, тиоарила, тиогетероарила, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, -Ж6СОК- и Ж68О;К8;
    Υ представляет собой атом кислорода или серы;
    К2 представляет собой атома водорода, атом галогена, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил или С1-С6-алкокси;
    К3 представляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, гидроксила, С1-С6-алкокси, С3-С7-циклоалкилокси, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкиленокси, в случае, когда К3 присоединен к атому углерода; или
    К3 представляет собой от одного до двух атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, арил-С(О)-, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-С(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, арил-8(О)2-, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, С1-С6-алкил-ОС(О)-, арил-С1-С3-алкил-О-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-О-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-О-С(О)-, С1-С6-фторалкил-О-С(О)-, арил-О-С(О)-, гетероарил-О-С(О)-, в случае, когда К3 присоединен к атому азота;
    К4 и К5 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, арил-С1-С5-алкилен или арил; или
    К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидин, пирролидин, пиперидин, азепин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гомопиперазин, причем группа N^4^5 необязательно замещена С1-С6-алкилом, С3-С7-циклоалкилом, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленом, арил-С1-С6алкиленом, арилом, гетероарилом, арил-8(О)2-, С1-С6-алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-С(О)-, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-С(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, гидроксилом, С1-С6-алкилокси, С1-С6-фторалкилом, арилокси-С1-С6-алкиленом, арилокси, гетероарилокси-С1-С6-алкиленом, гетероарилокси;
    К6 и К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода, С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, арил-С1-С6-алкилен или арил или
    К6 и К7 вместе образуют лактам, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий атом азота и группу С(О), к которым они присоединены;
    К8 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, арил-С1С6-алкилен или арил или
    К6 и К8 вместе образуют сультам, имеющий от 4 до 7 членов и содержащий атом азота и группу 8(О)2, к которым они присоединены;
    К9 представляет собой атом галогена, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитро, циано, ХК-Щ, К^К^-С^-Сзалкилен, арил, гетероарил, арилокси, арилтио, гетероарилокси или гетероарилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитро, циано, ХК-Щ, Κ4Κ5N-С1-С3-алкилена;
    один или несколько атомов серы гетероцикла А могут находиться в окисленной форме (в виде 8(О) или 8(О)2);
    один или несколько атомов азота могут находиться в окисленной форме (в виде №оксида);
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата;
    причем 2-(2-хлорфенил)-1,3-диоксо-Ы-(7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино[1,2-а]бензимидазол-3-ил)изоиндолин-5-карбоксамид исключен.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (II) где X представляет собой атомы углерода или азота; причем группы X являются одинаковыми или различными и число групп X, представляющих собой N не превышает 2;
    К1, К2, К3, Υ и А являются такими, как определено в общей формуле (I) по п.1, и К1 может быть связан с 6- или 5-членным бициклом;
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
    - 38 014450
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (III) несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или где К1а представляет собой один или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена или С1-С6-алкила, С1-С6-фторалкила, С1-С6алкокси, С1-С6-тиоалкила, С1-С6-алкил-8(О)2-, ΝΚ4Κ5, нитро;
    К1Ь представляет собой атом водорода, С1-С6-алкил, гетероарилокси-С1-С6-алкил, арил-С1-С3алкиленокси-С1-С6-алкил, К/Д^С^-С^^-алкилен, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкилен или гетероарил-С1 -С6-алкилен;
    причем указанные гетероарилы или арилы К1ь необязательно замещены одним или несколькими заместителями К9, являющимися одинаковыми или различными;
    К9 представляет собой атом галогена или С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкил, арил, гетероарил, ΝΚ4Κ5, арилтио, причем указанные гетероарилы или арилы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилена, С1-С6-фторалкила, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитро, циано, Κ4Κ5ΝС1-С3-алкилена;
    К2, К3, Кл, К5, А, X и Υ являются такими, как определено в общей формуле (II) по п.2;
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (IV) где представляет собой трициклический гетероцикл или трициклический гетероарил, выбранный из где Κι, К2, К3, Р и Υ являются такими, как определено в общей формуле (I) по п.1; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (V) где Κι, К2, К3, А и Р являются такими, как определено в общей формуле (I) по п.1; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
    - 39 014450
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (V) где К2 представляет собой атом водорода, С1-С6-алкил или С1-С6-алкокси;
    К3 представляет собой от одного до трех атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидроксила, в случае, когда К3 присоединен к атому углерода; или
    К3 представляет собой от одного до двух атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкил-О-С(О)-, арил-С1-С3-алкил-О-С(О)-, в случае, когда К3 присоединен к атому азота;
    Κι, А и Р являются такими, как определено в общей формуле (I) по п.1;
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (V) где А вместе со связью С-Ν бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой мо ноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 5 до 7 членов и содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, включая атом азота бензимидазола;
    Κι, К2, К3 и Р являются такими, как определено в общей формуле (I) по п.1;
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (V;·!) где А вместе со связью С-Ν бензимидазола, с которой он сконденсирован, представляет собой моноциклический гетероцикл или моноциклический гетероарил, имеющий от 5 до 7 членов и содержащий от одного до двух гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν, включая атом азота бензимидазола;
    X представляет собой атомы углерода или азота; причем группы X являются одинаковыми или различными и число групп X, представляющих собой Ν, не превышает 1;
    Κ.ι,, представляет собой один или несколько атомов или групп, являющихся одинаковыми или различными и выбранных из атома водорода, атома галогена или С1-С6-алкила, С1-С6-фторалкила, С1-С6алкокси, С1-С6-тиоалкила, С1-С6-алкил-8(О)2-, ΝΚ4Κ5, нитро;
    К1Ь представляет собой атом водорода, С1-С6-алкил, гетероарилокси-С1-С6-алкил, арил-С1-С3алкиленокси-С1-С6-алкил, К^К^ЦО^Ц-С^алкилен, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкилен или гетероарил-С1 -С6-алкилен;
    причем указанные гетероарилы или арилы К1ь необязательно замещены одним или несколькими заместителями Κ9, являющимися одинаковыми или различными;
    Κ2 представляет собой атом водорода;
    К3 представляет собой атом или группу, выбранные из атома водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидроксила, в случае, когда Κ3 присоединен к атому углерода;
    или К3 представляет собой атом или группу, выбранные из атома водорода, С1-С6-алкила, С1-С6алкил-О-С(О)-, в случае, когда Κ3 присоединен к атому азота;
    К4 и К5 представляют собой независимо друг от друга С1-С6-алкил;
    или Κ4 и Κ5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин или морфолин;
    К9 представляет собой атом галогена или С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкил, арил, гетероарил, ΝΚ4Κ5, арилтио, причем указанные арилы необязательно замещены одним или несколькими С1С6-алкилами;
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (I), где одновременно Κ1, и/или Κ2, и/или Κ3, и/или А, и/или Р, и/или Υ являются такими, как определено в пп.1-8;
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
    - 40 014450
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9. отличающийся тем. что соединение общей формулы (VI) где Р. Κ1 и Υ являются такими. как определено в общей формуле (I) по п.1. и В представляет собой С1-С6-алкокси. С3-С7-циклоалкилокси. С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленокси. арил-С1-С3-алкиленокси. при кипячении с обратным холодильником в растворителе подвергают взаимодействию с амидом соединения общей формулы (VII) где А. К2 и К3 являются такими. как определено в общей формуле (I) по п.1. причем амид соединения общей формулы (VII) предварительно получают воздействием триметилалюминия на амины общей формулы (VII).
  11. 11. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9. отличающийся тем. что соединение общей формулы (VI) где Р. Κι и Υ являются такими. как определено в общей формуле (I) по п.1. и В представляет собой гидроксил. преобразовывают в хлорангидрид воздействием тионилхлорида при кипячении с обратным холодильником в растворителе. затем полученное соединение общей формулы (VI). где Р. Л и Υ являются такими. как определено в общей формуле (I) по п.1. и В представляет собой атом хлора. подвергают взаимодействию в присутствии основания с соединением общей формулы (VII) где А. К2 и К3 являются такими. как определено в общей формуле (I) по п.1;
    или в присутствии агента сочетания и основания в растворителе проводят реакцию сочетания между соединением общей формулы (VI). где Р. Κι и Υ являются такими. как определено в общей формуле (I) по п.1. и В представляет собой гидроксил. и соединением общей формулы (VII). где А. К2 и К3 являются такими. как определено в общей формуле (I) по п.1.
  12. 12. Соединение общей формулы (ЩЬа). (ЩЬЬ). (ЩЬс). (ЩЬб). (ЩЬе). (VII-!). (ЩЬд). (VИ-Ь), (VII1). (VII-.)). (ЩЬк). (Ш). (ЩЬт). (ЩЬп)
  13. 13. Лекарственное средство. отличающееся тем. что содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-9 или аддитивную соль данного соединения с фармацевтически приемлемой кислотой или гидрат или сольват соединения формулы (I).
  14. 14. Фармацевтическая композиция. отличающаяся тем. что содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-9 или фармацевтически приемлемую соль. гидрат или сольват та
    - 41 014450 кого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения патологий, в которые вовлечены рецепторы типа ТКРУ1.
  16. 16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения боли, воспаления, метаболических нарушений, урологических нарушений, гинекологических нарушений, желудочно-кишечных нарушений, респираторных нарушений, псориаза, зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая, рассеянного склероза и депрессии.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870226A 2006-02-03 2007-02-01 Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получение и применение в терапии EA014450B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0601007A FR2897061B1 (fr) 2006-02-03 2006-02-03 Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
PCT/FR2007/000183 WO2007088277A1 (fr) 2006-02-03 2007-02-01 Dérivés de ν-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870226A1 EA200870226A1 (ru) 2009-02-27
EA014450B1 true EA014450B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=36954977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870226A EA014450B1 (ru) 2006-02-03 2007-02-01 Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получение и применение в терапии

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8143248B2 (ru)
EP (1) EP1987010B1 (ru)
JP (1) JP5136938B2 (ru)
KR (1) KR20080090495A (ru)
CN (1) CN101379041B (ru)
AR (1) AR059279A1 (ru)
AT (1) ATE463484T1 (ru)
AU (1) AU2007211399B2 (ru)
BR (1) BRPI0710480A2 (ru)
CA (1) CA2637333C (ru)
CY (1) CY1110168T1 (ru)
DE (1) DE602007005779D1 (ru)
DK (1) DK1987010T3 (ru)
DO (1) DOP2007000022A (ru)
EA (1) EA014450B1 (ru)
ES (1) ES2344087T3 (ru)
FR (1) FR2897061B1 (ru)
HK (1) HK1129670A1 (ru)
HR (1) HRP20100327T1 (ru)
IL (1) IL192648A (ru)
JO (1) JO2602B1 (ru)
MA (1) MA30229B1 (ru)
NO (1) NO20083520L (ru)
NZ (1) NZ569669A (ru)
PE (1) PE20071325A1 (ru)
PL (1) PL1987010T3 (ru)
PT (1) PT1987010E (ru)
RS (1) RS51366B (ru)
SI (1) SI1987010T1 (ru)
TW (1) TWI401256B (ru)
UY (1) UY30130A1 (ru)
WO (1) WO2007088277A1 (ru)
ZA (1) ZA200806139B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2659779C2 (ru) * 2012-06-18 2018-07-04 Дарт Нейросайенс (Кайман) Лтд Замещенные соединения тиофен- и фуран-конденсированного азолопиримидин-5-(6н)-она

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2888848B1 (fr) * 2005-07-22 2007-09-28 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2911605B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2919610B1 (fr) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009108551A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
WO2010005528A2 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 Ironwood Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridine carboxylic acid derivatives
AU2009308687A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Chemocentryx, Inc. Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers
EP2396327A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2475662A2 (en) * 2009-09-11 2012-07-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CA2797762A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivative
ES2598653T3 (es) 2012-03-16 2017-01-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del receptor X del hígado
KR102069913B1 (ko) 2012-03-16 2020-01-23 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 간 x 수용체 조절제
PE20170684A1 (es) 2014-08-04 2017-06-15 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabolicas, oncologicas y autoinmunitarias
EP3313846B1 (en) * 2015-06-25 2020-05-06 Promega Corporation Thienopyrrole compounds and uses thereof as inhibitors of oplophorus-derived luciferases
CA3037587A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Epizyme, Inc. Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors
WO2018125992A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 Promega Corporation Functionalized nanoluc inhibitors
AU2018254577A1 (en) 2017-04-21 2019-12-05 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
CN109761974B (zh) * 2019-01-21 2021-05-14 河南大学 1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂及其应用
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519603A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN114276354B (zh) * 2022-01-07 2023-06-02 中山大学 1-氨基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺类化合物及其制备和应用
CN114539265B (zh) * 2022-03-02 2023-07-21 中山大学 靶向a2a的苯并咪唑并吡嗪-3-甲酰胺及其肿瘤免疫功能

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028445A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Merck Sharp & Dohme Limited Derivatives of n-(1h-indazolyl)- and n-(1h-indolyl)-urea as well as related compounds as modulators of the vanilloid-1 receptor (vr1) for the treatment of pain
EP1535922A1 (en) * 2002-07-11 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolopyridine derivative and use thereof
WO2005105798A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Grünenthal GmbH Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and drugs containing substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2465207C (en) * 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
EP2308848A1 (en) * 2003-02-03 2011-04-13 Janssen Pharmaceutica NV Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
BRPI0513286A (pt) * 2004-07-15 2008-05-06 Japan Tobacco Inc compostos de benzamida condensada e inibidores de atividade de receptor vanilóide subtipo (vr1), suas composições farmacêuticas, pacote comercial, fármaco e respectivos usos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1535922A1 (en) * 2002-07-11 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolopyridine derivative and use thereof
WO2005028445A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Merck Sharp & Dohme Limited Derivatives of n-(1h-indazolyl)- and n-(1h-indolyl)-urea as well as related compounds as modulators of the vanilloid-1 receptor (vr1) for the treatment of pain
WO2005105798A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-10 Grünenthal GmbH Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds and drugs containing substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 24 January 2006 (2006-01-24), XP002399484, retrieved from STN, Database accession no. 2006:2135904, Order Number: T5496162, the whole document & "Enamine Screening Library", 24 January 2006 (2006-01-24), ENAMINE, KIEV *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2659779C2 (ru) * 2012-06-18 2018-07-04 Дарт Нейросайенс (Кайман) Лтд Замещенные соединения тиофен- и фуран-конденсированного азолопиримидин-5-(6н)-она

Also Published As

Publication number Publication date
US8288376B2 (en) 2012-10-16
AU2007211399B2 (en) 2012-09-20
US20090042873A1 (en) 2009-02-12
HK1129670A1 (en) 2009-12-04
EA200870226A1 (ru) 2009-02-27
IL192648A (en) 2012-06-28
NO20083520L (no) 2008-09-11
ES2344087T3 (es) 2010-08-17
NZ569669A (en) 2011-05-27
TWI401256B (zh) 2013-07-11
UY30130A1 (es) 2007-09-28
JP2009525313A (ja) 2009-07-09
JO2602B1 (en) 2011-11-01
AR059279A1 (es) 2008-03-19
SI1987010T1 (sl) 2010-07-30
IL192648A0 (en) 2009-02-11
BRPI0710480A2 (pt) 2012-08-14
JP5136938B2 (ja) 2013-02-06
US20120122852A1 (en) 2012-05-17
TW200738726A (en) 2007-10-16
US8143248B2 (en) 2012-03-27
DE602007005779D1 (de) 2010-05-20
CN101379041A (zh) 2009-03-04
AU2007211399A1 (en) 2007-08-09
HRP20100327T1 (hr) 2010-08-31
DOP2007000022A (es) 2007-09-15
DK1987010T3 (da) 2010-08-02
PL1987010T3 (pl) 2010-09-30
ZA200806139B (en) 2010-05-26
PE20071325A1 (es) 2008-02-21
CY1110168T1 (el) 2015-01-14
CA2637333C (fr) 2015-12-29
EP1987010A1 (fr) 2008-11-05
FR2897061B1 (fr) 2010-09-03
MA30229B1 (fr) 2009-02-02
WO2007088277A1 (fr) 2007-08-09
ATE463484T1 (de) 2010-04-15
PT1987010E (pt) 2010-06-25
KR20080090495A (ko) 2008-10-08
FR2897061A1 (fr) 2007-08-10
RS51366B (en) 2011-02-28
EP1987010B1 (fr) 2010-04-07
CN101379041B (zh) 2012-08-29
CA2637333A1 (fr) 2007-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014450B1 (ru) Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, содержащих группу бензимидазола, их получение и применение в терапии
AU2009224533B2 (en) Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
AU2007279166C1 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2008093024A2 (fr) Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique
AU2006271518B2 (en) N(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
NZ587014A (en) Azabicyclic carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2009112677A2 (fr) Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US8420817B2 (en) Tricyclic N-heteroaryl-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
MX2008009926A (es) Derivados de n-heteroaril-carboxamidas triciclicas que contienen un resto bencimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU