BRPI0710480A2 - derivados de n-heteroaril-carboxamidas tricÍclicos contendo um motivo benzimidazol, respectivo preparo e respectiva aplicaÇço em terapÊutica. - Google Patents

derivados de n-heteroaril-carboxamidas tricÍclicos contendo um motivo benzimidazol, respectivo preparo e respectiva aplicaÇço em terapÊutica. Download PDF

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BRPI0710480A2
BRPI0710480A2 BRPI0710480-4A BRPI0710480A BRPI0710480A2 BR PI0710480 A2 BRPI0710480 A2 BR PI0710480A2 BR PI0710480 A BRPI0710480 A BR PI0710480A BR PI0710480 A2 BRPI0710480 A2 BR PI0710480A2
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alkylene
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aryl
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Laurent Dubois
Yannick Evanno
Luc Even
Catherine Gille
Andre Malanda
David Machnik
Nathalie Rakotoarisoa
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Sanofi Aventis
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Abstract

Patente de Invenção: DERIVADOS DE N-HETEROARIL-CARBOXAMIDAS TRICÍCLICOS CONTENDO UM MOTIVO BENZIMIDA-ZOL, RESPECTIVO PREPARO E RESPECTIVA APLICAÇçO EM TERAPÊUTICA. A presente refere-se aos derivados de N- heteroaríl-carboxamidas tricíclicos, contendo um motivo benzimidazol de fórmula geral (I), na qual A representa, com a ligação C-N do motivo benzimidazol no qual ele é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclica de 4 a 7 cadeias, contendo de 1 a 3 heteroátomos, escolhidos dentre O,S, ou N, aí compreendido o átomo de nitrogênio do motivo benzimidazol; P representa uma hetrerociclo bicíclico ou heteroaríla bicíclica com 8-,9-,10- ou 11- cadeias, compreendendo de 1 a 6 heteroátomos selecionados dentre N, O e S; R ~1~ representa de um a quatro átomos ou grupos, idênticos ou diferentes; Y representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; R ~2~ representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C ~1~-C ~7~- cicloalquila, C ~3~-C ~7~-alquileno, C ~1~-C ~6~-alquila, C ~3~-C ~7~-cicloalquila, C ~3~-C ~7~-cicloalquil-C ~1~-C ~3~-alquileno, C ~1~-C ~6~-flúor alquila ou C ~1~-C ~6~-alcóxi; R ~3~ representa de um a três átomos ou grupos, idênticos ou diferentes; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. A invenção refere-se também a um processo de preparo dos compostos e à sua aplicação em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE N-HETEROARIL-CARBOXAMIDAS TRICÍCLICOS CONTENDO UM MOTIVO BENZIMIDAZOL, RESPECTIVO PREPARO E RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA"
A presente invenção refere-se aos derivados de N-heteroaril- carboxamídas tricíclicos contendo um motivo benzimidazol, o respectivo pre- paro e a respectiva aplicação em terapêutica.
A invenção tem por objeto compostos derivados do N-heteroaril- carboxamidas tricíclicos contendo um motivo benzimidazol, que apresentam uma atividade antagonista ou agonista in vitro e in vivo para os receptores de tipos TRPV1 (N° qual VR1).
A invenção tem por objeto os compostos correspondentes à fór- mula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
A representa, com a ligação C-N do motivo benzimidazol no qual ele é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclica de 4 a 7 cadeias, contendo de 1 a 3 heteroátomos, escolhidos dentre O, S, ou N, ai compreendido o átomo de nitrogênio do motivo benzimidazol;
P representa uma heterociclo bicíclico ou heteroarila bicíclica com 8-, 9-, 10- ou 11 cadeias, compreendendo de 1 a 6 heteroátomos sele- cionados dente N, O e S; P sendo ligado ao grupo -C(Y)- por um átomo de carbono;
à condição que, quando A representa uma heterociclo saturado com 7 cadeias, P é diferente do grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxano, do grupo -1-benzopiran-2-ona, do grupo isoindol;
Ri representa de um a quatro átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre o átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio, um grupo oxo, tio, C1-C8-alquila, C3-C7-CiCloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1- C3alquileno, C1-C6-flúor alquila, aril óxi-C1-C6-alquila, heteroarilóxi-C1-C6- alquila, aril-C1-C3- alquilenóxi-C1-C6-alquila, heteroari I-C1-C3- alquilenóxi-C1- C6-alquila, ariitio-C1-C6-alquila, heteroariltio-C1-C6-alquila, aril-C1-C3-alqui- leno-tio-C1-Ce-alquila, heteroaril-C1-C3-alquileno-tio-C1-C6-alquiIa, C1-C6- alcóxi, C3-C7-cicloalquilóxi, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquilenóxi, C1-C6-fluoro alcóxi, ciano, C(O)NR4Rs, nitro, NR4Rs, C1-C6-tio alquila, C3-C7-cicloalquil tio, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno-tio, -S(0)-C1-C6-alquila, -S(O)-G3-C7-C1CloaI- quila, -S(0)-C1-C3-alquileno-C3-C7-cicloalquila, C1-C6-aíquil-S(0)2-, C1-C6- flúor alquil-S(0)2-, C3-C7-ciCloalquil-S(O)2-, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno- S(O)2-, SO2NR4R5l SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)- C1-C3- alquileno, arila, heteroarila, aril-C1-C5-alquileno, heteroaril-C1-C5-alquileno, arilóxi, ariltio, heteroarilóxi ou heteroariltio;
esses grupos heteroarila ou arila de Ri sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes Rg, idênticos ou diferentes um do outro;
à condição que, quando Ri seja ligado a um átomo de nitrogênio de P, então Ri será diferente de um átomo de halogênio, de um grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF5, NR4R5, C1-C6-tio alquila, tio arila, tioheteroarila, C1-C6- alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, -NR6COR7 e NR6SO2R8;
Y representa um átomo de oxigênio ou de enxofre;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-CiCloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila ou C1-C6-alcóxi;
R3 representa de um a três átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila, hidroxila, C1-C6-alcóxi, C3-C7-cicloalquilóxi, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-aiquilenóxi, quando R3 é portado por um átomo de carbono;
ou
R3 representa um a dois átomos ou grupos, idênticos ou diferen- tes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila, aril-C(O)-, C1-C6-alquil-C(0)-, C3-C7-cicloalquil-C(0)-, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno-C(0)-, C1-C6-flúor alquil-C(O)-, aril-S(0)2-, C1-C6-alquil-S(0)2-, C1-C6-flúor alquil-S(0)2-C3-C7-cicloalquil-S(0)2-, C3-C7- cicloalquil-C1-C3- alquileno-S(0)2-, C1-C6-alquil-0-C(0)-, aril-C1-C3- alquil-O- C(O)-, C3-C7-CiCloalquil-O-C(O)-, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno-O-C(O)-, C1-C6-flúor alquil-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, quando R3 é portado por um átomo de nitrogênio;
R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um áto- mo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno, aril-C1-C5-alquileno ou arila; ou R4 e R5 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, o grupo NR4R5 sendo eventualmente substituído por um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno, aril-C1-C6-alquileno, arila, heteroarila, aril-S(0)2-, C1-C6-alquil-S(0)2-, C1-C6- 1flúor alquil-S(0)2-, C3-C7-CiCloalquil-S(O)2-, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno- S(O)2-, aril-C(O)-, C1-C6-alquil-C(O)-, C3-C7-CiCloaIquiI-C(O)-, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno-C(0)-, C1-C6-flúor alquil-C(O)-, hidroxila, C1-C6- alquilóxi, C1-C6-flúor alquila, arilóxi-C1-C6-alquileno, arilóxi, heteroarilóxi-C1- C6-alquileno, heteroarilóxi;
R6 e R7 representa, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil- C1-C3- alquileno, aril-C1-C6-alquileno ou arila;
ou R6 e R7 formam juntos um lactama de 4 a 7 cadeias compre- endendo o átomo de nitrogênio e o grupo C(O) que os portam;
R8 representa um grupo C1-C6-alquÍla, C3-C7-cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno, aril-C1-C6-alquileno ou arila; ou R6 e R8 formam juntos um sultama de 4 a 7 cadeias, compreendendo o átomo de nitrogênio e o grupo S(O)2 que os portam;
R9 representa um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-CiCloalquila, C3-C7-cicioalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila, C1- C6-alcóxi, C1-C6-fluoro alcóxi, nitro, ciano, NR4R5N-C1-C3- alquileno, arila, heteroarila, arilóxi, ariltio, heteroarilóxi ou heteroariltio, esses grupos heteroa- rila ou arila sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno, C1-C6-flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- fluoro alcóxi, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-C1-C3-alquileno.
Nos compostos de fórmula geral (I):
- o(s) átomo(s) de enxofre do heterociclo A pode estar sob a forma oxidada (S(O) ou S(O)2);
- o(s) átomo(s) de nitrogênio podem estar sob a forma oxidado (N-óxido).
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á- tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereo isômeros. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômero ou de diastereo isômeros. Esses enantiômeros, dias- tereo isômeros, assim como suas misturas aí compreendidas as misturas racêmicas fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir nos estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamen- te aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purifi- cação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem também parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem também existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de com- binações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, entende-se por:
- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;
- Ct-Cz: uma cadeia carbonada que podem ter de t a z átomos de carbono, na qual t e z podem assumir os valores de 1 a 7; por exemplo C1- C3 é uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono; - alquila: um grupo alifático saturado, linear ou ramificado. A títu- lo de exemplos, podem ser citados os grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terciobutila, pentila, etc;
- um alquileno: um grupo alquila divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo um grupo C1-C3-alquileno representa uma cadeia
carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mas particularmente um metileno, etileno, 1-metil etileno, propileno;
- um cicloalquila: um grupo alquila cíclico. A título de exemplos, podem ser citados, os grupos ciclo propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, etc;
- um flúor alquila: um grupo alquila do qual um ou vários átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de flúor;
- um alcóxi: um radical -O-alquila no qual o grupo alquila é tal como definido anteriormente;
- um fluoro alcóxi: um grupo alcóxi do qual um ou vários átomos de hidrogênio (foi) foram substituído(s) por um átomo de flúor;
- um tio alquila ou alquila - tio: um radical -S-alquila no qual o grupo alquila é tal como anteriormente definido;
- um arila: um grupo aromático mono- ou bicíclico, compreen- dendo entre 6 e 10 átomos de carbonos. A título de exemplo de grupos ari- las, podem ser citados os grupos fenila ou naftila;
- uma heterociclo: um grupo mono-, bi- ou tricíclico, saturado ou particularmente insaturado, de 5 a 17 cadeias, compreendendo de 1 a 8 he- teroátomos escolhidos dentre O, S ou N.
A título de exemplos de heterociclo monocíclico, podem-se citar os grupos azetidinila, pirrolidinlla, piperidinila, azepinila, morfolinila, tiomorfo- linila, piperizinila, homopiperazinila, diidro-oxazolila, diidro-tiazolila, diidroimi- dazolila, diidropirrolila ou tetraidro piridinila;
A título de exemplos heterociclo bicíclico, podem ser citados os grupo indolinila, isoindolinila, diidrobenzo furanila, diidrobenzotio fenila, dii- drobenzoxazolinila, diidroisobenzo furanila, diidrobenzimidazolila, diidroiso- benzotiazolila, diidroquinoleinila, tetraidroquinoleinila, diidroisoquinoleinila, tetraidroisoquinoleinila, diidrobenzoxazinila, benzo tiazinila, diidrobenzotiazi- nila, diidroquinazolinila, tetraidroquinazolinila, diidroquinoxalinila, tetraidro- quinoxalinila, diidroftalazinila, tetraidroftalazinila, tetraidrobenzazepinila, te- traidrobenzo[1,4] diazepinila, tetraidrobenzo[1,4] oxazepinila ou tetraidroben- zo[1,4]tiazepinila;
a título dos exemplos de heterociclo tricíclico, pode citar os gru- pos de hidroimidazo[1,2-a]benzimidazolila, diidropirrol[1,2-a] benzimidazolila, tetraidropirido[1,2-a] benzimidazolila ou diidrotiazolo[1,2-a] benzimidazolila, tetraidropirimido[1,2-a]benzimidazolila, tetraidrodiazepino[1,3][1,2-a] benzi- midazolila, diidròoxazino[1,4][4,3-a] benzimidazolila, tetraidropirazino[1,2-a] benzimidazolila;
- um heteroarila: um grupo mono-, bi- ou tricíclico aromático de a 14 cadeias, contendo de 1 a 8 heteroátomos escolhidos dentre O, S ou N.
A título de heteroarila monocíclico, podem-se citar os grupos i- midazolila, pirazolila tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, furanila, tiofe- nila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirimi- dinila, piridazinila, tiazinila;
a título de exemplos de heteroarila bicíclico, podem-se citar os grupos indolila, isoindolila benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, ben- zimidazolila, indazolila, benzotiazolila, isobenzofuranila, isobenzotiazolila, pir- rol[2,3-c]piridinila, pirrol[2,3-b]piridinila, pirrol[3,2-b]piridinila, pirrol[3,2-c]piridi- nila, quinoleínila, isoquinoleínila, cinolinila, quinazolinila ou quinoxalinila; a título dos exemplos heteroarila tricíclico, podem-se citar os grupos piri- do[1,2-a]benzimidazolila, tiazo[1,2-a]benzimidazolila ou imidazo[1,2-a]benzi- midazolila, pirimido[1,2-a]benzimidazolila, pirazino[1,2-a]benzimidazolila;
- "oxo" significa "=0";
- "tio" significa "= S".
Dentre os compostos da invenção, um primeiro grupo de com- postos é constituído pelos compostos de fórmula geral (II) <formula>formula see original document page 8</formula>
na qual:
X representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; esses X sendo idênticos ou diferentes entre si e o número de X = N não sendo superior a 2;
R1, R2, R3, Y e A sendo tais como definidos na fórmula geral (I), R1 podendo ser ligado ao motivo com 6 elementos ou com 5 elementos do biciclo.
Dentre os compostos da invenção, um segundo grupo de com- postos é constituído pelos composto de fórmula (III) Rta
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual:
R-1a representa um ou vários átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhido(s) dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-tio alquila, C1-C6-alquil-S(O)2-, NR4R5, nitro;
Rib representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6-alquila, heteroarilóxi-C1-C6-alquila, aril-C1-C3-alquilenóxi -C1-C6-alquila, R4R5NC(O)- C1-C3-alquileno, arila, heteroarila, aril-C1-C6-alquileno ou heteroaril-C1-C6- alquileno;
esses grupos heteroarila ou arila de R-1b sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes Rg idênticos ou diferentes um do outro;
R9 representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6- alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-flúor alquila, arila, heteroarila, NR4R5, ariltio, es- ses grupos heteroarila ou arila sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-aíquila, C3-C7-CiCloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6- flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-fluoroalcóxi, nitro, ciano, R4R5N-C1-C3- alquileno;
R2, R3, R4, R5, A, X e Y sendo tais como definidos na fórmula geral (U).
Dentre os compostos da invenção, um terceiro grupo de com- postos é constituído pelos compostos de fórmula geral (IV):
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual W é um heterociclo tricíclico ou uma heteroarila tricíclica escolhida dentre:
<formula>formula see original document page 9</formula>
R1, R2, R3, P e Y sendo tais como definidos na fórmula geral (l). Dentre os compostos da invenção, um quarto grupo de compos- tos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V)
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual:
R1, R2, R3 A e P são tais como definidos na fórmula geral (I).
Dentre os compostos da invenção, um quinto grupo de compos- tos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V), na qual:
R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6- alquila ou C1-C6-alcóxi;
R3 representa de um a três átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi ou hidroxila, quando R3 é levado por um átomo de carbono;
ou
R3 representa de um a dois átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-alquil-O-C(O)-, aril-C1-C3-alquil-O-C(O)-, quando R3 é portado por um átomo de nitrogênio;
R1, A e P sendo tais como definidos na fórmula geral (I).
Dentre os compostos da invenção, um sexto grupo de compos- tos é constituído pelos compostos de fórmula geral (V), na qual:
A representa, com a ligação C-N do motivo benximidazol no qual é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 7 cadeias, contendo de um a três heteroátomos escolhidos dentre O, S ou N, aí compreendido o átomo de nitrogênio do motivo benzimidazol;
R1, R2, R3 e P sendo tais como definidos na fórmula geral (I).
Dentre os compostos da invenção, um sétimo grupo de compos- tos é constituído pelos compostos de fórmula geral (Va) na qual: <formula>formula see original document page 11</formula>
A representa, com a ligação C-N do motivo berizimidazol no qual é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclico de 5 a 7 cadeias, contendo de um ou dois heteroátomos escolhidos dentre O, S ou N, aí compreendido o átomo de nitrogênio do motivo benzimidazol;
X representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; esses X sendo idênticos ou diferentes entre si e o número de X = N não sendo superiora 1;
R1a representa um ou vários átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhido dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de hálogênio, 10 mais particularmente flúor, bromo, cloro ou um grupo C1-C6-alquila, mais par- ticularmente metila, etila, isopropila, terc-butila, C1-C6-flúor alquila, mais par- ticularmente trifluorometila, C1-C6-alcóxi, mais particularmente metóxi, C1-C6- tio alquila, mais particularmente SCH3f C1-C6-alquil-S(0)2-, mais particular- mente -SO2CH3, NR4R5, nitro;
R1b representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, mais particularmente metila, heteroarilóxi-C1-C6-alquila, mais particularmente piridinilóxi-etila, aril-C1-C3-alquilenóxi-C1-C6-alquila, mais particularmente benzilóxi etila, R4R5NC(0)-C1-C3-alquileno, mais particularmente R4R5NC(O)CH2-, arila, mais particularmente fenila, heteroarila, mais particu- larmente piridinila, aril-C1-C6-alquileno, mais particularmente benzila ou naf- tilmetila, feniletila, fenilpropila, ou heteroaril-C1-C6-alquileno, mais particular- mente piridinilmetila, piridinil etila, piridinil propila, tiazolil metila, pirimidinil metila, quinolinil metila, quinoxalinil metila, furanil metila, pirazinil metila, benzotiazolil metila;
esses grupos heteroarila ou arila de R1b sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes R9, idênticos ou diferentes, um do outro; R2 representa um átomo de hidrogênio;
R3 representa um átomo ou um grupo escolhido dentre um áto- mo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquila, mais particularmente metila C1- C6-alcóxi, mais particularmente metóxi ou hidroxila, quando R3 é portado por um átomo de carbono; ou
R3 representa um átomo ou grupo escolhido dentre um átomo de hidrogênio, um grupo CrC6-alquila, mais particularmente metila, C1-C6- alquil-O-C(O)-, mais particularmente (CH3-)3 C-O-C(O), quando R3 é portado por um átomo de nitrogênio;
R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um gru- po C1-C6-alquila, mais particularmente metila ou etila; Ou R4 e R5 formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um gru- po pirrolidina ou morfolina;
R9 representa um átomo de halogênio, mais particularmente de flúor ou de cloro, ou um grupo C1-C6-alquila, mais particularmente metila, C1-C6-alcóxi, mais particularmente metóxi, C1-C6-Aiior alquila, mais particu- larmente trifluorometila, arila, mais particularmente fenila, heteroarila, mais particularmente imidazolila, NR4R5, ariltio, mais particularmente feniltio, es- ses grupos arila eventualmente substituídos por um ou vários grupos arila sendo eventualmente substituídos por um ou vários grupos CrC6-alquila, mais particularmente metila.
Dentre os compostos da invenção, um oitavo grupo de compos- tos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I), na qual, ao mesmo tempo, Ri e/ou R2 e/ou R3, e/ou A, e/ou P e/ou Y são tais como definidos nos grupos acima.
Dentre os compostos da invenção, um nono grupo de compostos
é constituído pelos compostos de fórmula geral (I')
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual: A representa, com a ligação C-N do motivo benzimidazol no qual ele é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclica de 4 a 7 cadeias, contendo de 1 a 3 heteroátomos, escolhidos dentre O, S, ou N, aí compreendido o átomo do motivo benzimidazol;
P representa uma heterociclo bicíclico ou heteroarila bicíclica com 8-, 9-, 10- ou 11 cadeias, compreendendo de 1 a 6 heteroátomos sele- cionados dente Ν, O e S;
à condição que, quando A representa uma heterociclo saturado com 7 cadeias, P é diferente do grupo 2,3-diidro-1,4-benzo dioxano, do gru- po 1-benzopiran-2-ona;
R1 representa de um a quatro átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre o átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio, um grupo oxo, tio, C1-C8-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1- C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila, -C1-C6-alcóxi, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno, C1-C6-flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C3-C7-cicloalquilóxi, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquilenóxi, C1-C6-fluoro alcóxi, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, C1-C6-tio alquila, C3-C7-cicloalquil tio, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno- tio, -S(O)-C1-C6-alquila, -S(0)-C3-C7-cicloalquila, -S(0)-C1-C3-alquileno-C3-C7- cicloalquila, C1-C6-alquil-S(0)2-, C1-C6-flúor alquil-S(0)2-, C3-C7-cicloalquil- S(O)2-, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno-S(0)2") SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(0)-C1-C3-alquileno, arila, heteroarila, aril-C1-C5-alquileno, heteroaril-C1-C5-alquileno, arilóxi, ariltio, heteroarilóxi ou heteroariltio;
esses grupos heteroarila ou arila sendo eventualmente substituí- dos por um ou vários substituintes por um ou vários substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- fluoro alcóxi, nitro, ciano, N R4 R5, R4 R5-N- C1-C3-alquileno;
à condição que, quando R1 é ligado a um átomo de nitrogênio de P, então R1 rá diferente de um átomo de halogênio, de um grupo oxo, tio, ciano, nitro, NR4R5, C1-C6-tio alquila, tio arila, tioheteroarila, C1-C6-alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, -NR6COR7 e NR6SO2R8;
Y representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-Cicloalquil-C1-C3- alquileno, C1-C6-flúor alquila, ou C1-C6-alcóxi;
R3 representa de 1 a 3 átomos ou grupos, idênticos ou diferen- tes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, C1- Ce-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquilenóxi, quando R3 é portado por um átomo de carbono;
ou
representa de 1 a 2 átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um gru- po C1-C6-alquila, C3-C7-CiCloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6- flúor alquila, aril-C(O)-, C1-C6-alquil-C(O)-, C3-C7-cicloalquil-C(O)-, C3-C7- cicloalquila -C1-C3-alquileno-C(O)-, C1-C6-flúor alquil-C(O)-, aril-S(O)2-, Cr C6-alquil-S(O)2-, C1-C6- flúor alquil-S(O)2-, C3-C7-cicloalquil-S(O)2-, C3-C7- cicloalquila -C1-C3 alquileno-S(O)2-, CrCe-aluila-O-C(O)-, C3-C7-cicloalquil- O-C(O)-, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno-0-C(O)-, C1-C3-flúor alquil-O- C(O)-, aril-O-C(O)-, heteroaril-O-C(O)-, quando R3 é portado por um átomo de nitrogênio;
R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um áto- mo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-CiCloalquila, C3-C7- cicloalquila -C1-C3-alquileno, aril-C1-C6- alquileno ou arila;
ou R4 e R5 formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomor- folina, piperazina, homo piperazina, esse grupo sendo eventualmente substi- tuído por um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquila -C1-C3- alquileno, arila -C1-C6-alquileno, arila, heteroarila, aril-S(O)2-, C1-C6-alquil- S(O)2-, C1-C6-flúor alquil-S(O)2., C3-C7-cicloalquil-S(O)2, C3-C7-cicloalquila -C1- C3-alquileno-S(O)2-, aril-C(O)-, C1-C6-alquil-C(O)-, C3-C7-cicloalquil-C(O), C3- C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno-C(O)-, C1-C6-flúor alquila -C(O)-;
R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um áto- mo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila( C3-C7-cicloalquila, C3-C7- Cicloalquil-C1-C3-alquileno-, arila -C1-C6-alquileno- ou arila; R8 representa um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno-, aril-C1-C6-alquileno- ou arila.
Dentre os compostos da invenção, um segundo grupo de com- postos é constituído pelos composto de fórmula geral (ΙI'), na qual:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual:
X representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; esses X sendo idênticos ou diferentes entre si e o número de X= N não sen- do superior a 2;
R1, R2, R3, Y e A sendo tais como definidos na fórmula geral (I); R1 podendo ser ligado ao motivo com 5 ou 6 elementos do biciclo.
Dentre os compostos da invenção, um décimo primeiro grupo de compostos é constituído pelos composto de fórmula (III')
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual
R1a representa um ou vários átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6-flúor alquila;
R1b representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, arila, heteroarila, aril-C1-C6-alquileno- ou heteroaril -C1-C6-alquileno, esses grupos sendo eventualmente substituídos por um ou vários grupos ou áto- mos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila,
R2, R3, A, X e Y sendo tais como definidos na fórmula geral (II).
Dentre os compostos da invenção, um décimo segundo grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (IV'): <formula>formula see original document page 16</formula>
na qual W é um heterociclo tricíclico ou uma heteroarila tricíclica escolhida dentre:
R1, R2, R3, P e Y sendo tais como definidos na fórmula geral (I).
Dentre os compostos da invenção, um décimo terceiro grupo de compostos é constituído pelos composto de fórmula geral (V')
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual:
R1, R2, R3, A, P e Y são tais como definidos na fórmula geral (I).
Dentre os compostos da invenção, um décimo quarto grupo de compostos é constituído pelos composto de fórmula geral (V), na qual:
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um áto- mo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila;
R1, A, P e Y sendo tais como definidos na fórmula geral (I).
Dentre os compostos da invenção, um décimo quinto grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I), na qual ao mesmo tempo R1 e/ou R2 e/ou A, e/ou P e/ou Y são tais como definidos nos grupos 9 a 14 acima.
Entende-se por grupo de partida, no que se segue, um grupo que pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolítica, com partida de um par eletrônico. Esse grupo pode assim ser substituído facilmente por um outro grupo, quando de uma reação de substi- tuição, por exemplo. Esses grupos de partida são, por exemplo, os halogê- nios ou um grupo hidróxi ativado, tal como um metano-suIfonato, benzenos- sulfonato, p-tolueno - sulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos de partida, assim como referências para seu preparo são dados em uAdvances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
Entende-se por grupo protetor, no que se segue, um grupo que pode ser momentaneamente incorporado a uma estrutura química com a finalidade de inativar temporariamente uma parte da molécula, quando de uma reação e que pode ser facilmente retirada em uma etapa posterior da síntese. Exemplos de grupos protetores, assim como referências que dizem respeito à sua propriedades são dadas em T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999.
De acordo com a invenção, podem-se prepara os compostos de fórmula geral (I), de acordo com o processo ilustrado pelo esquema geral 1 que se segue:
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
Os compostos (I) podem ser obtidos por reação de um composto de fórmula geral (V)), na qual B representa um grupo C1-C6-alcóxi, C3-C7- cicloalquilóxi, C3-C7- cicloalquil-C1-C3- alquilenóxi, arila -C1-C3 alquilenóxi, e P, Y e R1 são tais como definidos na fórmula geral (I) com um amideto do composto de fórmula geral (VII), na qual A, R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I) acima, ao refluxo de um solvente, tal como o tolueno. O amideto de alumínio do composto de fórmula geral (VII) é preparado por ação prévia do trimetil alumínio sobre as aminas de fórmula geral (VII).
Partindo de compostos de fórmula geral (VI), na qual B repre- senta um grupo hidroxila, e Ρ, Y e Ri são tais como definidos na fórmula ge- ral (I), a função ácido carboxílico pode previamente ser transformada em halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido por ação, por exemplo, do cloreto de tionila, ao refluxo de um solvente, tal como dicloro metano ou o dicloro etano. O composto de fórmula geral (I) é então obtido por reação dos compostos de fórmula geral (VI), na qual B representa um átomo de cloro, e Ρ, Y e R1 são tais como definidos na fórmula geral (l),com o composto de fórmula geral (VIII), na qual A, R2 e R3 são tais definidos na fórmula geral (I) acima, em presença de uma base tal como a trietil amina ou o carbonato de sódio.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral (VI), na qual B representa um grupo hidroxila, e Ρ, Y, e R1 são tais como definidos na fór- mula geral (I), podem ser acoplados com os compostos de fórmula geral (VI- I) em presença de um agente de acoplamento, tal como dialquil carbodiimi- da, o hexafluoro fosfato de [(benzotriazol-1 -il)óxi][tris(pirrolidino)] fosfônio, o dietil ciano fosfonato ou qualquer outroa gente de acoplamento conhecido pelos versados na técnica, em presença de uma base como a trietil amina, em um solvente, tal como, por exemplo a dimetil formamida.
No esquema 1, os compostos de fórmula geral (VI) e (VII) e os outros reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito, estão dispo- níveis no comércio, descritos na literatura ou preparados por analogia a pro- cessos descritos na literatura
(R.S. Begunov et al Russian J. Org. Chem. 2004, 40(11), 1740-1742; V.M. Reddy at al J. Indian Chem. Soe. 1984, (111), 89-91; K.V.B. Rao et al Eur. J. Med. Chem. 1981, 16(1), 35-38; R.J. North et al J. Het Chem. 1969, 6, 655; A.R. Freedman et al J. Het Chem. 1966, 3(3), 257; Mullock, E.B. J. Chem. Soc. Section C, 1970, (6), 829 - 833) por exemplo.
Os compostos de fórmula geral (Vl) ou (I), C-substituídos sobre um grupo arila ou heteroarila por um grupo alquila, podem ser obtidos por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal tal como o paládio ou o ferro, realizada sobre os compostos de fórmulas gerais (VI) ou (I) corres- pondentes, substituídos por um átomo de halogênio, tal como um cloro, em presença, por exemplo, de um halogeneto de alquil magnésio ou de um ha- logeneto de alquil zinco, segundo os métodos descritos na literatura (A. Furstner et al J AM Chem Soc 2002, 124(46), 13856; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892) por exemplo, ou conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), C-substituídos sobre um grupo arila ou heteroarila por um grupo ciano, arila ou heteroarila, podem ser obtidos por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, realizada sobre os compostos de fórmula geral (VI) ou (I) correspondentes, substituídos, por exemplo, por um átomo de bromo, em presença de dianeto de trimetil silila, de ácido aril borônico ou de ácido hete- roaril borônico, ou por qualquer outro método descrito na literatura ou co- nhecido pelos versados na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), na qual P é N- substituído por um substituinte Ri correspondente a um grupo arila ou hete- roarila, podem ser obtidos por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o cobre, realizada sobre as aminas de fórmula geral (VI) ou (I) correspondente, em presença de um halogeneto de arila ou de hetero- arila, segundo o método de BUCHWALD, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc 2002, 124, 11684) ou por qualquer outro método descrito na literatura ou conhecida do técnico.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (VI) C-substituídos sobre um grupo arila ou heteroarila por um grupo NÍ^Rs, NReCOR7 ou NR6SO2R8, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (I) ou (VI) cor- respondentes substituídos por exemplo, por um átomo de bromo, por reação de acoplagem respectivamente com uma amina, uma amida ou sulfonamida na presença de uma base, de uma fosfina e de um catalisador à base de paládio, segundo os métodos descritos na literatura ou conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos de forma geral (I) ou (VI) substituídos por um gru- po C(O)NR4R5, podem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula geral (I) ou (VI) correspondentes substituídos por um grupo ciano, segundo méto- dos descritos na literatura ou conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (V) substituídos por um grupo -S(0)-alquila ou -S(O)2- alquila, podem ser obtidos por oxidação do compostos de fórmula geral (VI) ou (I) correspondentes, substituídos por um grupo tioalquila, segundo métodos descritos na literatura ou conhecidos pe- los versados na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), substituídos por um grupo NR4R5, NR5COR7 ou NR6S02T8, podem ser obtidos a partir dos com- postos de fórmula geral (VI) ou (I) correspondentes, substituídos por um gru- po nitro, por exemplo por redução, depois acilação ou sulfonilação, segundo métodos descritos na literatura ou conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos de fórmula geral (VI) ou (I), substituídos por um grupo SO2NR4R5 podem ser obtidos por um método análogo àquele descrito em Pharmazie 1990, 45, 346 ou segundo métodos descritos na literatura ou conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (VI), na qual Y representa um átomo de enxofre podem, por exemplo, ser obtidos por reação dos com- postos de fórmula geral (I) ou (VI) correspondentes, nos quais Y representa um átomo de oxigênio, com um reagente, tal como o reagente de LaWesson.
Os compostos de fórmula geral (I) para os quais R3 corresponde a um grupo protetor portado por um nitrogênio, tal como um grupo etóxi car- bonila, terc-butóxi carbonila ou um grupo benzilóxi carbonila, podem ser des- protegidos, segundo métodos químicos conhecidos pelos versados na técni- ca, para levar a compostos de fórmula geral (I) na qual R3 é um átomo de hidrogênio.
A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem também por objeto os compostos de fórmula (VII-x) com χ indo de a a n. Esses com- postos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula <formula>formula see original document page 21</formula>
As aminas (VII-b), (VII-j), (VII-k) e (VII-I) podem ser preparadas segundo o esquema 2 a seguir:
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 21</formula>
Um processo que permite preparar as aminas (VII-b), (VII-j), (VII- k) e (VII-I), sob suas formas racêmicas é resumido no esquema 2. Ele con- siste, em uma primeira etapa, em substituir a 2-flúor-5-nitro anilina (IX) pela amina racêmica (Vill). Essa reação é feita, por exemplo, aquecendo-se sem solvente os dois reagentes. Os produtos de adição (X), assim obtidos, são em seguida ciciizados em heterociclos (XI) em presença de um reagente, tal como o ácido trifluoro acético e de uma reagente, tal como o peróxido de hidrogênio, a reação sendo realizada em solução em um solvente, tal como o dicloro metano (por otimização de um processo descrito em A.R. Freed- man et al J.Het. Chem., 1966, 3(3), 257). No caso em que R3 é diferente de um átomo de hidrogênio, a ciclização pode levar a uma mistura de regioisô- meros.
O composto (XI) (R3 = hidroxila) pode ser transformado em com- posto (XII) com R3 = metóxi, por exemplo por alquilação em presença de uma base tal como o hidreto de sódio e de um agente alquilante, tal como o iodeto de metila ou o dimetil sulfato. O grupo nitro dos compostos (XI) ou (XII) é em seguida reduzido para dar as aminas (VII-b), (Vll-jO, (VII-k) ou (VIIOI), por hidrogenação catalítica em presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão ou por qualquer outro método, de redução de um grupo nitro em amina, conhecido pelos versados na técnica.
As aminas (VII-e) e (VII-f) podem ser preparadas segundo o es- quema 3 a seguir:
ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 22</formula>
Um processo que permite preparar as aminas (VII-e) e (VII-f) consiste, em uma primeira etapa, em substituir a 2-flúor-5- nitro anilina (IX) pela piperazina (XIII), substituída sobre um dos nitrogênios por um grupo protetor G. Essa reação é feita, por exemplo, aquecendo-se sem solvente os dois reagentes. O produto de adição (XIV), assim obtido, é em seguida cicli- zado em composto heterocíclico (XV) em presença de um reagente, tal co- mo o ácido trifluoro acético ou o ácido fórmico e de um reagente, tal como o peróxido de hidrogênio, a reação sendo realizada em solução em um sol- vente, tal como o dicloro metano. O composto heterocíclico (XV) pode então ser desprotegido; por exemplo, se G = CO2CH3, a hidrólise de (XV) em pre- sença de um ácido tal que o ácido clorídrico leva à amina (XVI) que pode ser alquilada, por exemplo em presença de uma base tal como o hidreto de só- dio e de um agente de alquilação, tal como o iodeto de metila, em um sol- vente, tal como o tetraidro furano ou a dimetil formamida, para levar ao hete- rociclo (XVII). O grupo nitro composto (XVII) é em seguida reduzido para dar a amina (VII-e) por hidrogenação catalítica em presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão ou por qualquer outro método de redução de um grupo nitro em, amina, conhecido pelos versados na técnica. A amina (VII-f) é preparada, reduzindo-se o grupo nitro do composto (XV), por exem- plo se G = C02CH2Ph, por reação com um reagente tal como o cloreto de estanho, em um solvente tal como dimetil formamida.
As aminas (VII-a), (VII-c) e (VII-d) podem ser preparadas segun- do o esquema 4 a seguir:
Esquema 4
<formula>formula see original document page 23</formula>
A amina (VII-a) pode ser preparada por redução de um precursor nitro (XVIII) correspondente, descrito na literatura (R.J. North ert al J.Het.Chem. 1969, 6, 655), por exemplo, por hidrogenação catalítica em presença de um catalisador tal como o paládio sobre carvão ou segundo qualquer outro método, de redução de um grupo nitro em amina, conhecido pelos versados na técnica.
A amina (VII-c) pode ser preparada em duas etapas a partir do precursor nitro (XVIII) descrito acima. Prepara-se o intermediário (XIX), a partir do precursor (XVIII), utilizando-se uma base tal como o hidreto de só- dio e de um agente de alquilação, tal como o iodeto de metila, em um sol- vente, tal como o tetraidrofurano ou a dimetil formamida. O composto (XIX), assim obtido, pode em seguida ser transformado em amina (VII-c) por hidro- genação catalítica em presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão ou por qualquer outro método, de redução de um grupo nitro em ami- na, conhecido pelos versados na técnica.
A amina (VII-d) pode ser preparada em duas etapas a partir do precursor nitro (XVIII) descrito acima. Prepara-se o intermediário (XX), a par- tir do precursor (XVIII), utilizando-se uma base tal como o hidreto de sódio e de dicarbonato de diterbutila. O composto (XX), assim obtido, pode em se- guida ser transformado em amina (VII-d) por hidrogenação catalítica em pre- sença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão ou por qualquer outro método, de redução de um grupo nitro em amina, conhecido pelos ver- sados na técnica.
A amina (VII-g) pode ser preparada segundo o esquema 5 a se- guir:
Esquema 5
<formula>formula see original document page 24</formula>
A amina (VII-g) pode ser preparada em duas etapas a partir do 2-iodo -4-nitro-clorobenzeno (XXI) (G.A.Olah, J.Org. Chem. 1993 (58) 3194 - 3195). Em uma primeira etapa, o composto (XXI) reagiu com a mino pirazina (XXII) em presença de um catalisador como o diacetato de paládio, de uma fosfina e de uma base, tal como o carbonato de césio, em um solvente, tal como o tolueno. Nessas condições, isola-se o produto de ciclização (XXIII), que pode finalmente levar à amina (VII-g), por hidrogenação catalítica em presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão ou segundo qualquer outro método, de redução de um grupo nitro em amina, conhecido pelos versados na técnica.
As aminas (VII-h) e (VII-j) podem ser preparadas conforme o es- quema 6 a seguir:
Esquema 6
<formula>formula see original document page 25</formula>
A condensação do 2-amino -5-nitro benzimidazol (XXIV) com um reagente tal como o diacetal (XXV) permite isolar um produto de ciclização (XXVI), mistura de dois isômeros. O grupo nitro do heterociclo (XXVI) pode ser reduzido em grupo amina por reação com o cloreto de estanho, ou se- gundo qualquer outro método, de redução de um grupo nitro em amina, co- nhecido pelos versados na técnica. Acede-se assim às aminas (VII-h) e (VII-
As aminas (VII-m) e (VII-n) podem ser preparadas conforme o esquema 7 a seguir:
Esquema 7
<formula>formula see original document page 25</formula>
As aminas (VII-m) e (VII-n) podem ser preparadas em quatro etapas a partir de formamida (XXVII) (S.L. Chupak, US2006135447). A for- mamida (XXVII) pode ser ativada sob a forma de dicloro imina (XXVIII) por reação com uma mistura de SOCI2 e de (XXIX), na qual η = 3 ou 4, para le- var a um composto de estrutura (XXX). Este pode em seguida ser transfor- mado em benzimidazol tricíclico (XXXI) em presença de um catalisador, tal como o diacetato de paládio, de uma fosfina e de uma base tal como o car- bonato de césio. A redução do grupo nitro de (XXXI) por hidrogenação cata- lítica em presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão ou segundo qualquer outro método, de redução de um grupo nitro em amina, conhecido pelos versados na técnica, permite aceder às aminas (VII-m) ou (VII-n).
A tabela a seguir ilustra as estruturas químicas e as proprieda- des físicas de alguns exemplos de compostos intermediários de fórmula (VI- I), segundo a invenção.
Nessa tabela:
- a coluna 11PF (°C)" informa os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C), na falta de "RMN" assinala que o espectro RMN é descri- tos nos exemplos;
- na coluna "Sal / base", "-", de preferência um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HCI" representa um composto sob a for- ma de cloridrato e a relação entre parênteses é a relação (ácido : base).
TABELA 1
<table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <formula>formula see original document page 28</formula>
EXEMPLO I (composto n° VII-a)
6-amino-2,3-diidro- 1H-imidazil[1,2-a] benzimidazol Acrescenta-se sob argônio, a uma solução fortemente agitada de 2,7 g (13,22 mmols) de 2,3-diidro-6-nitro-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazol (R.J. North et ai J. Het. Chem. 1969, 6, 655) em 100 ml de metanol, 1 g de paládio sobre carvão a 10%. São acrescentados, à mistura reacional, 15 g (0,23 mol) de formiato de amônio e a suspensão é em seguida agitada du- rante 12 horas. Coleta-se por filtragem um sólido que é purificado por cro- matografia sobre coluna de sílica (purificador: dicloro metano - metanol). São obtidos 0,82 g do produto esperado sob a forma de um sólido cinza após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 235 - 236°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,89 (m, 4H); 4,38 (m, 2H); 6,18 (dxd, 1H); 6,46 (d, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,73 (d, 1H).
EXEMPLO II (composto ng VII-b)
6-amino-2,3-diidro-l-metil-1H-pirrol[1,2-a]benzimidazol II-1 2-(2-metil piridin-1-il)-5- nitroanilina
São acrescentados, em um reator com parafuso, 5 g (32,03 mmols) de 2-flúor-5-nitro anilina e 4,9 ml (48,04 mmols) de 2-metil- pirrolidina (racêmica). O reator é fechado e a mistura é aquecida a 100°C, durante 5 horas. Após resfriamento, a mistura é retomada com 100 ml de água e 100 ml de dicloro metano. A fase orgânica é separada, lavada com 50 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, de- pois concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante é utilizado tal qual na seqüência da reação.
II-2 2,3-diidro-1-metil-6-nitro-1H-pirrol[1,2-a]benzimidazol
São acrescentados, gota a gota, 2 ml (22,6 mmols) de uma solu- ção aquosa de peróxido de hidrogênio a 35% sobre uma solução de 1 g (4,52 mmols) de 2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-5-nitroanilina, obtida na etapa pre- cedente, e de 4 ml (51,92 mmols) de ácido trifluoro acético em 20 ml de di- cloro metano. A mistura é aquecida durante 30 minutos ao refluxo, depois resfriada e retomada em 100 ml de dicloro metano e 100 ml de uma solução aquosa saturada em hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica é sepa- rada, lavada com 50 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois concentrada sob pressão reduzida. O ó- leo laranja resultante (0,89 g) é utilizado tal qual na seqüência da reação.
II-3 6-amino-2,3-diidro-1-metil-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (VIIb)
Uma mistura de 0,25 g (1,15 mmols) de 2,3-diidro-1-metil-6-nitro- 1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol, obtida na etapa precedente, e de 10 mg de paládio sobre carvão a 10%, em suspensão em 15 ml de etanol e 1 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1N, é agitada durante quatro horas à temperatura ambiente sob 0,4 MPa (4 bar) de hidrogênio. Após esse tem- po, a mistura é filtrada, concentrada sob pressão reduzida, retomada por 100 ml de dicloro metano e 100 ml de uma solução aquosa de soda a 30%. A fase orgânica é separada, lavada com 50 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: dicloro metano - metanol). São obtidos 0,133 g do produto esperado sob a forma de um sólido bege, após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 168 - 172°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,49 (d, 3H); 2,16 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 4,41 (sext., 1H); 6,51 (dxd, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,08 (d, 1H).
EXEMPLO III: 6-amino-2,3-diidro-3-metil-1H-imidazol [1,2-a] benzimidazol (composto n° VII-c)
III-1 2,3-diidro-3-metil-6-nitro-1H-imidazol [1,2-a] benzimidazol (composto XIX)
Acrescenta-se sob argônio, a uma suspensão agitada a 20°C, de 0,023 g (0,59 mmol) de hidreto de sódio a 60% em 5 ml de tetraidro furano, 0,1 g (0,49 mmol) de 2,3-diidro-6-nitro-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazol (R.J. North et al J.Het.Chem. 1969, 6, 655) em 10 ml de tetraidro furano. Após 45 minutos de agitação a 20°C, são acrescentados 30 μL (0,54 mmol) de iodo metano, depois se agita durante 12 horas a 20°C. Após esse tempo, a mistu- ra reacional é derramada sobre 100 mi de água, depois extraída três vezes 30 ml de dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sul- fato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se assim 0,1 g do produto (XIX) esperado sob a forma de um sólido amarelo que será acrescentado tal qual na seqüência da síntese.
Ponto de fusão (base): 208 - 209°C.
III-2 6-amino-2,3-diidro-3-metil-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazol (composto ns VII-c)
São acrescentados sob argônio, a uma solução fortemente agi- tada de 0,81 g (3,71 mmols) de composto (XIX), preparado na etapa prece- dente em 70 ml de metanol, 0,5 g de paládio sobre carvão a 10%. São a- crescentados, à mistura reacional, 10 g (0,153 mol) de formiato de amônio e a suspensão é em seguida agitada durante 12 horas. Coleta-se por filtragem um sólido que é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purifica- dor: dicloro metano-metanol). São obtidos 0,26 g do produto esperado sob a forma de um sólido cinza, após secagem, sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 185 - 190°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6)* δ (ppm): 2,84 (s, 3H); 3,76 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 4,41 (s, NH2); 6,19 (dxd, 1H); 6,48 (d, 1H);7,71 (d, 1H). EXEMPLO IV: 6-amino-2,3-diidro-3-terc-butóxi carbonil-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazol (composto n° VII-d)
IV-1 6-nitro-2,3-diidro-3-terc-butóxi carbonil-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazol (Composto ns XX)
São acrescentados em várias vezes, a uma suspensão agitada a 20°C sob argônio de 3,47 g (86,8 mmols) de hidreto de sódio a 60% em 482 ml de tetraidrofurano, 13,9 (57,86 mmols) de 2,3-diidro-6-nitro-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazol (R.J. North et al J. Het. Chem., 1969, 6, 655). Após du- as horas de agitação a 20°C, são acrescentados 15,1 ml (65,73 mmols) de dicarbonato de diterbutila, depois se agita durante uma hora e 30 minutos a 20°C. Após esse tempo, a mistura reacional é derramada sobre 50 ml de água. Coleta-se por filtragem um precipitado que é seco sob pressão reduzi- da. São obtidos assim 14,31 g do produto (XX) esperado sob a forma de um sólido amarelo que será acrescentado tal qual na seqüência da síntese.
Ponto de fusão (base): 222 - 224°C.
IV-2 6-amino-2,3-diidro-3-terc-butóxi carbonil-1H-imidazo [1,2-a] benzimidazol (Composto n° VII-d):
Uma suspensão de 0,1 g (0,33 mmol) de composto (XX) e de 0,5 g de paládio sobre carvão a 10% em 150 ml de etanol é agitada a 20°C sob 0,5 MPa (bar) de hidrogênio durante 4 horas. Após eliminação dos insolúveis por filtragem, a solução etanólica resultante é concentrada sob pressão re- duzida. São obtidos assim 70 mg do produto esperado sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão (base): 198 - 200°C.
R.M.N. 1H (CDCI3)1 δ (ppm): 1,51 (s, 9H); 2,25-3,55 (pie elárgi, NH2); 4,01 (m, 2H); 4,32 (m, 2H); 6,48 (dxd, 1H); 6,83 (d, 1H); 6,91 (d, 1H).
EXEMPLO V: 7-amino -3-metil-1.2.3.4- tetraidro pirazino Í1.2-a1 benzimidazol
(Composto n° VII-6)
V-1 2-[4-(etóxi carbonil) pirazin-1 -il]-5-nitroanilina (Composto n° XIV, G = CO2Et):
Aquece-se durante 12 horas a 140°C uma mistura de 10 g (64,06 mmols) de 2-flúor-5-nitro anilina e de 20,08 ml (137,72 mmols) de N- (etóxi carbonil) piperazina. Após esse tempo, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, depois 5 ml de ácido acético são adicionados. Coleta-se por filtragem um precipitado que é lavado com água, depois seco sob pres- são reduzida. Isolam-se assim 18,5 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,15 (t, 3H); 2,82 (m, 4H); 3,51 (m, 4H); 4,02 (q, 2H); 5,35 (s, NH2); 6,95 (d, 1H); 7,38 (dxd, 1H); 7,5 (d, 1H).
V-2 3-etóxi carbonil-7-nitro-1,2,3,4-tetraidro pirazino [1,2-a] ben- zimidazol (composto n° XV, G = CO2Et):
São acrescentados, gota a gota, 15 ml (169,5 mmols) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 35% sobre uma solução de 17 g (57,76 mmols) do composto (XIV) obtido na etapa precedente, e de 60 ml (51,92 mmoels) de ácido fórmico. A mistura é aquecida durante uma hora a 50°C, depois resfriada, concentrada sob pressão, e retomada em 200 ml de dicloro metano e 300 ml de uma solução aquosa saturada em bicarbonato de potássio. A fase orgânica é separada, lavada com 100 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, depois concen- trada sob pressão reduzida. A espuma resultante é purificada por cromato- grafia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro me- tano e de metanol. Isolam-se assim 3,9 g do composto esperado sob a for- ma de um sólido que será utilizado tal qual na seqüência da síntese.
V-3 7-nitro-1,2,3,4- tetraidro pirazino [1,2-a] benzimidazol (com- posto n° XVI)
Aquece-se ao refluxo durante 12 horas, uma solução de 3,9 g (13,44 mmols) de composto (XV), obtido na etapa precedente, em 100 ml de ácido clorídrico a 6N. Após esse tempo, a solução resfriada é levada a pH > 9 por acréscimos sucessivos de soda concentrada, depois extraída três ve- zes com 100 ml de dicloro metano. As fos são reunidas, lavadas com 150 ml de água, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. Isolam-se assim 0,3 g do composto esperado sob a forma de um sólido que será utilizado tal qual na seqüência da síntese.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 1,91 (1 pie élargi, NH); 5,56 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 4,48 (s, 2H); 7,5 (d, 1H); 8,31 (dxd, 1H); 8,72 (d, 1H).
V-4 3-metil-7-nitro-1,2,3,4- tetraidro pirazino [1,2-a] benzimidazol (composto n° XVII)
Acrescenta-se sob argônio, a uma suspensão agitada a 20°C, de 0,07 g (1,65 mmol) de hidreto de sódio a 60% em 15 ml de tetraidro furano, 0,3 g (1,37 mmols) de composto (XVI), obtido na etapa precedente, em 20 μl (1,65 mmoís) de iodo metano, depois se agita durante 12 horas a 20°C. Após esse tempo, a mistura reacional é derramada sobre 100 ml de água, depois extraída com três vezes 30 ml de dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pres- são reduzida. São obtidos assim 0,13 g do produto (XVII) esperado que será utilizado tal qual na seqüência da síntese.
R.M.N. 1H (CDCl3), δ (ppm): 2,49 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,82 (s, 2H); 4,11 (m, 2H); 7,29 (d, 1H); 8,09 (dxd, 1H); 8,49 (d, 1H).
V-5 7-amino-3-metil-1,2,3,4-tetraidro pirazino [1,2-a] benzimida- zol (Composto n° Vll-e)
Agita-se durante 12 horas a 20°C uma suspensão de 0,13 g (0,56 mmol) de composto (XVII) obtido na etapa precedente, de 0,2 g de pa- ládio sobre carvão a 10% de 5 g (79,36 mmois) de formiato de amônio. Após eliminação dos insolúveis por filtragem, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. São obtidos assim 80 mg do produto esperado sob a forma de um óleo.
R.M.N. 1H (CDCl3), δ (ppm): 2,48 (s, 3H); 2,89 (m, 2H); 3,75 (s, 2H); 3,85 (pie élargi, NH2); 3,97 (m, 2H); 6,57 (dxd, 1H); 6,91 (d, 1H); 7 (d, 1H).
EXEMPLO Vl 7-amino-3-benzilóxi carbonil-1.2,3,4-tetraidro pirazino [1,2-a] benzimidazol (Composto n2 VII-f)
VI-1 2-[4-(benzilóxi carbonil) pirazin-1-il]-5- nitroanilina (Compos- to nQ XIV, G = CO2CH2Ph):
Aquece-se durante 12 horas a 140°C uma mistura de 9,44 g (60,5 mmois) de 2-flúor-5 nitro anilina e de 24,98 ml (130,08 mmols)( de N- (benzilóxi carbonil) piperazina. Após esse tempo, a mistura é retomada em 200 ml de dicloro metano. A fase orgânica é sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada em carbonato de potássio, três vezes com 50 ml de água, depois é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre co- luna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de aceta- to de etila. isolam-se assim 8,6 g do produto esperado.
R.M.N. 1H (CDCl3), δ (ppm): 2,91 (m, 4H); 3,68 (m, 4H); 4,16 (s, NH2); 5,18 (s, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,6 (m, 2H).
VI-2 3-benzilóxi carbonil -7-nitro-1,2,3,4- tetraidro pirazino [1,2-a] benzimidazol (Composto η° XIV, G= CO2 CH2Ph):
São acrescentados, gota a gota em duas horas, 17,7 ml (0,2 mol) de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 35% sobre uma solução, agitada a 0°C, de 8,6 g (24,13 mmols) de 2-[4-(benziióxi carbonil) pirazin-1 -il]-5-nitro anilina obtida na etapa precedente e de 34,4 ml (29,4 mmols) de ácido fórmico. A mistura é agitada durante 3 horas a 0°C, 8, por acréscimos de uma solução aquosa de amoníaco, depois extrai-se com 200 ml de dicloro metano. A fase orgânica é lavada com 100 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, depois con- centrada sob pressão reduzida. Obtém-se um resíduo que é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de acetato de etila. Isola-se assim 1,2 g do produto esperado.
R.M.N. 1H (CDCl3), δ (ppm): 4,11 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 7,38 (m, 6H); 8,21 (dxd, 1H); 8,61 (d, 1H).
VI-3 7-amino -3-benzilóxi carbonil -1,2,3,4- tetraidro pirazino [1,2- a] benzimidazol (Composto n° VIÍ-f)
São acrescentados, em várias vezes, 7,68 (34,06 mmols) de clo- reto de estanho diidrato a uma solução, em 56 ml de dimetil formamida, de 2 g (5,68 mmols) de composto (XV), obtido na etapa precedente, e de 2,6 g (8,85 mmols) de brometo de tetrabutil amônio. A mistura é agitada durante 24 horas a 20°C, depois concentrada e retomada com 100 ml de água. O pH da solução assim obtida é ajustado em 9 por acréscimos de uma solução de amoníaco. A mistura é em seguida extraída duas vezes com 100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas duas vezes com 50 ml de água e uma vez com 50 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, depois concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se um resíduo que é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de me- tanol. Isola-se assim 1,45 g do produto esperado. PF = 115 -118°C.
R.M.N. 1H (CDCl3), δ (ppm): 3,89 (m, 2H); 4 (m, 2H); 4,7 (m, 4H); 5,12 (s, 2H); 6,51 (dxd, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,38 (m, 5H).
EXEMPLO VII: 7-amino pirazino [1,2-al benzimidazol (Composto n° VII-q) VII-1 7-nitro pirazino [1,2-a] benzimidazol (Composto nQ XXIII)
Aquece-se a 120°C durante 12 horas uma mistura de 0,6 g (2,12 mmols) de 2-iodo-4- nitro- cloro benzeno (XXl) (G.A. Olah, J.Org. Chem. 1993 (58) 3194 -3195), de 0,2 g (2,1 mmols) 2-amino pirazina (XXII), de 2,8 g (8,5 mmols) de carbonato de césio, de 0,15 g (0,25 mmol) de Xantphos ® (9,9-dimetil-4,5-bis (difenil fosfino) xanteno) e de 30 mg (0,13 mmol) de dia- cetato de paládio em 20 ml de tolueno seco. Após esse tempo, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, depois retomada em 350 ml de dicloro metano e 200 ml de água. A fase orgânica é separada, lavada com 100 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magné- sio, depois concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante é reto- mado em 10 ml de dicloro metano, isolam-se 0,23 g do produto esperado sob a forma de um precipitado que coleta por filtragem. O filtrado é purifica- do por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de acetato de etila e de heptano. Isolam-se assim 25 mg de produto suple- mentar.
VII-2 7-amino pirazino [1,2-a] benzimidazol (Composto n° VII-g) Agita-se, durante duas horas, a 20°C, uma suspensão de 0,22 g (1,03 mmols) de 7-nitro- pirazino [1,2-a] benzimidazol, obtido na etapa pre- cedente, de 0,5 g de níquel de Raney e de 0,1 ml de hidrazina mono-hidrato (2,05 mmols) em 100 ml de etanol. Eliminam-se por filtragem os insolúveis e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Obtém-se assim 0,16 g de produto esperado sob a forma de um sólido bege.
PF = 249 - 253°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 5,27 (pie élargi, NH2), 6,72 (m, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,89 (s, 1H).
EXEMPLOS VIII: 7-amino pirimido p[1,2-a1]benzimidazol (Composto nQ VII-h) e 8-amino pirimido [1,2-al benzimiodazol (Composto ns VII-i) VIII-1 cloridrato de 7-nitro pirimido [1,2-a] benzimidazol e de 8- nitro pirimido [1,2-a] benzimidazol (Compostos n° XXVI)
Aquece-se ao refluxo durante 12 horas uma mistura de 2 g (11,2 mmols) de 2-amino-5- nitro benzimidazol (J. Med. Chem. 1995, 38 (20), 4098 - 4105) e de 3,6 ml (15 mmols) de 1,1,3,3- tetraetóxi propano em 50 ml de etánol e 2 ml de ácido clorídrico concentrado. Coletam-se por filtragem 1,97 g de um precipitado bege que se seca sob pressão reduzida. Obtém-se uma mistura de isômeros que se utilizam tal qual na etapa seguinte.
VIII-2 7-amino pirimido [1,2-a] benzimidazol (Composto n° VII-h)
São acrescentados 4,5 g (19,95 mmols) de cloreto de estanho diidrato em 4 ml de água sobre uma suspensão, aquecida a 100°C, de 1 g (3,99 mmols) da mistura de compostos (XXVI), preparado na etapa prece- dente, em 8 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura reacional é aque- cida durante 3 horas, depois resfriada e o pH do meio é ajustado em 8 por acréscimos sucessivos de uma solução de amoníaco a 30%. A mistura é extraída três vezes com 100 ml de dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, concentradas sob pressão redu- zida, depois purificadas por cromatografia sobre coluna de sílica, purifican- do-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. Isola-se assim o 7- amino pirimido [1,2-a] benzimidazol sob a forma de um sólido laranja.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 5,21 (m, NH2); 6,7 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,58 (m, 1H); 9,25 (dxd, 1H).
VIII-3 8-amino pirimido [1,2-a] benzimidazol (Composto n° VII-i)
Quando da extração descrita no exemplo VIII-2, um insolúvel se precipita na fase aquosa. Coleta-se esse insolúvel por filtragem sobre um calcinado, o que permite isolar 0,13 g de um sólido laranja correspondente ao composto n° Vll-i.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 5,21 (m, NH2); 6,91 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,57 (m, 1H); 9,12 (dxd, 1H).
EXEMPLO IX: 6-amino-2,3-diidro-3-hidróxi-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Composto n° VII-i) e cloridrato de 6-amino-2,3-diidro-2-hidróxi-1H-pirrol[1,2- a] benzimidazol (Compostos ns VII-k). IX-1 2-(3-hidróxi pirrolidin-1 -il)-5-nitroanílina
De acordo com um processo similar àquele descrito no exemplo 11-1, partindo de 3 g (19,22 mmols) de 2-flúor- 5-nitro anilina e de 1,76 ml (21,14 mmols) de 3-hidróxi pirrolidina, são obtidos 2g de composto esperado sob a forma de um sólido amarelo.
IX-2 2,3-hidro-3-hidróxi-6-nitro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol e 2,3-diidro-2-hidróxi-6-nitro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol
De acordo com um processo similar àquele descrito no exemplo II-2, partindo de 2 g (7,7 mmols) de 2-(3-hidróxi pirrolidin-1-il)-5-nitro anilina, obtida na etapa precedente, são obtidos, após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, 48 mg de um sólido amarelo correspondente ao 2,3- diidro-3-hidróxi-6-nitro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol e 280 mg de um sólido amarelo correspondente ao 2,3-diidro-2-hidróxi-6-nitro-1H-pirrol[1,2-a] ben- zimidazol.
IX-3 6-amino-2,3-diidro-3-hidróxi-1H-pirrol[1,2-a]benzimidazol (Composto n° VII-j)
De acordo co, um processo similar àquele descrito no exemplo VII-2, partindo de 0,13 g (0,56 mmol) de 2,3-diidro-3-hidróxi-6-nitro-1H- pirrol[1,2-a] benzimidazol, preparado na etapa IX-2, isola-se 0,1 g da amina esperada sob a forma de um sólido marrom (a mistura reacional é agitada durante 2 dias a 20°C nesse caso).
R.M.N. 1H (CDCI3)t δ (ppm): 2,61 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,05 (d, 1H).
IX-4 Cloridrato de 6-amino-2,3-diidro-2-hidróxi-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Compostos n° VII-k)
Uma mistura de 0,3 g (1,36 mmol) do 2,3-diidro-2-hidróxi-6-nitro- 1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol obtido na etapa IX-2, e de 100 mg de paládio sobre carvão a 10% em 15 ml de etanol e 2 ml de ácido clorídrico a 1N é agitado horas a 20°C sob 0,4 MPa (4 bar) de hidrogênio. Após esse tempo, a mistura reacional é filtrada sobre um tampão de celite, o filtrado é concentra- do sob pressão reduzida e são obtidos 0,35 g do produto esperado sob a forma de um sólido. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,05 (m, 1H); 3,55 (dxd, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,45 (dxd, 1H); 5,1 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,66 (m, 1H).
EXEMPLO X: 6-amino 2.3-diidro-2-metóxi-1H-pirrol[1(2-a] benzimidazol (Composto n9 VII-H
X-1 2,3-diÍdro-2-metóxi-6-nitro-1H-pirrol[1(2-a] benzimidazol
Acrescenta-se, a uma suspensão, agitada sob argônio a 20°C, de 0,2 g (5 mmols) de hidreto de sódio a 60% em 10 ml de tetraidrofurano, uma solução de 0,28 g (1,28 mmols) de 2,3-diidro-2-hidróxi-6-nitro-1H- pirrol[1,2-a] benzimidazol (etapa IX-2 do exemplo IX) em 5 ml de tetraidro furano. Após quinze minutos de agitação, é acrescentado 0,24 ml (2,5 mmols) de dimetilsulfato. A mistura reacional é agitada durante 12 horas a 20°C, depois derramada sobre 100 ml de água e extraída três vezes com 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de mag- nésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. Isola-se assim 70 mg do produto esperado sob a forma de uma espuma.
X-2 6-amino-2,3-diidro-2-metóxi-1 H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Composto ne VII-I)
De acordo com um processo similar àquele descrito no exemplo VII-2, partindo-se de 0,185 g (0,79 mmol) de 2,3-diidro-2-metóxi-6-nitro-1H- pirrol[1,2-a] benzimidazol, são obtidos, após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, 60 mg de um sólido bege correspondente ao produto esperado.
PF = 140 - 142°C.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 3,01 (dxd, 1H); 3,25 (dxd, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,94 (dxd, 1H); 4,19 (dxd, 1H); 4,62 (m, 1H); 6,57 (dxd, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,02 (d, 1H).
EXEMPLO XI: Cloridrato (1:1) de 7-amino-4-metil-1,2,3,4-tetraidro pirimido [1(2-a] benzimidazol (composto n° VII-m)
XI-1 dicloreto de N-(2-bromo-5-nitro fenil) formimindol (XXVIII) Aquece-se durante 24 horas a 60°C uma solução de 5 g (20,4 mmols) de N-(2-bromo -5-nitro feríil) formamida (XXVII), em 12 ml (164 mmols) de cloreto de tionila e 4,5 ml (56 mmols) de cloreto de sulfurila. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e são obtidos 5,3 g de um sólido cinza que será utilizado tal qual na seqüência da síntese.
XI-2 N-(2-bromo-5-nitro fenil)-N-(1-metil-1H-3,4,5,6-tetraidro pi- rimidin-2-ilideno) amina (XXX)
Acrescenta-se, em várias vezes a uma solução agitada a 0°C de 10,5 ml (0,1 mol) de N-metil-1,3-propano diamina (XXIX, n = 3) em 50 ml de tetraidro furano, uma suspensão de 5,3 g (17,8 mmols) do intermediário (XXVIII) em 30 ml de tetraidro furano. A mistura reacional é em seguida agi- tada durante 48 horas a 20°C, depois derramada em 200 ml de água. Extrai- se a mistura com três vezes 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, Iavcadas com 100 ml de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, depois secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o produto obtido por cromatografia sobre colu- na de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de meta- nol. Isolam-se assim 0,72 g do produto (XXIX) esperado sob a forma de um sólido amarelo.
XI-3 4-metil-7-nitro-1)2,3,4-tetraidro pirimido [1,2-a] benzimidazol (XXXI)
Aquece-se durante 24 horas a 120°C uma mistura de 0,72 g (2,3 mmols) de intermediário (XXX), de 0,m16 g (0,28 mmol) de Snatphos ® (9,9- dimetil-4,5-bis (difenil fosfino) xanteno), de 1,5 g (4,6 mmols) de carbonato de césio e de 30 mg (0,14 mmol) de diacetato de paládio em 20 ml de tolue- no. Após esse tempo, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, depois purificada por croma sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. Isolam-se assim 0,44 g do produto (XXXI) esperado.
PF = 172 - 178°C
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 2,42 (quint., 2H); 3,39 (s, 3H); 3,58 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,09 (d, 1H); 8,09 (dxd, 1H); 8,38 (d, 1H). ΧΙ-4 Cloridrato (1:1) de 7-amino-4-metíl-1,2,3,4-tetraidro pirimi- do [1,2-a] benzimidazol (Composto nalt F4° VII-m)
Acrescenta-se 0,2 ml (3,8 mmols) de hidrazina mono-hidrato a uma suspensão de 0,44 g (1,89 mmol) de composto (XXX) e 0,3 g de níquel de Raney. A mistura é agitada durante 3 horas a 20°C, depois é filtrada so- bre tampão de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia sobre coluna de síiica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. Isolam-se assim 0,36 g do produto (VII-m) es- perado. O composto pode eventualmente ser isolado sob a forma de um Clo- ridrato retomando-se o produto obtido em 50 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,1 N no isopropanol e concentrando-se a solução obtida sob pressão reduzida. Isolam-se assim o Cloridrato da amina (VII-m)
PF (HCl 1:1): 335 - 340°C.
R.M.N. 1H (CDCl3), δ (ppm): 2,17 (quint., 2H); 3,1 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,82 (t, 2H);6,31 (dxd, 1H); 6,7(d, 1H);6,76(d, 1H).
EXEMPLO XII: 8-amino -5-metil-1,2,3.4- tetraidro-5-Η-Η.31 diazepino M.2-al benzimidazol (Composto n° VII-n)
Prepara-se o composto (VII-n) segundo um processo similar à- quele descrito no exemplo (XIII), a partir dos intermediários (XXVIII) e (XXIX, η = 4).
PF (2HCl): 330 - 336°C R.M.N. 1H (CDCl3)5 δ (ppm): 1,84 (m, 4H); 3,06 (s, 3H); 3,08 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 6,42 (dxd, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,85 (s, 1H).
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos- tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limitativos e ape- nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica- dos remetem àqueles das tabelas 2, 3 e 4. As microanálises elementares, as análises LC-MS (cromatografia líquida acoplada à espectrometria de mas- sa), os espectros I.R. ou R.M.N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
EXEMPLO 1 (Composto nQ 1 da tabela 2)
N-(1,2,2,3,4- tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1- [(piridin-4-il) metil]-1 H-indol-2-carboxamida
1.1 5-flúor-1-[piridin-4-il) metil]-1H-indol-2-carboxilato de etila
Acrescenta-se sob argônio a 20°C, gota a gota, uma solução de 5,5 g (21, 72 mmols) de 1,1,'-azodicarbonil dipiperidina, em solução em 15 ml de tolueno seco, a uma solução de 3 g (14,48 mmols) de 5-flúor-1H-indol- 2-carboxilato de etila, 2,37 g (21,72 mmols) de 4-piridil carbinol e 5,45 ml (21,72 mmols) de n-tributil fosfina em 200 ml de tolueno. A mistura é agitada durante 48 horas a 20°C. A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: heptano/acetato de etila). Isolam-se assim 3,2 g do produ- to esperado utilizado tal qual na seqüência da síntese.
1.2 N-(1,2,2,3,4-tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor- 1-[(piridin-4-il) metil]-1H-indol-2-carboxamida (composto n° 1)
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,376 g (2,01 mmols) de 7-amino-1,2,3,4- tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol (Saunders et al., J. Chem. Soc. 1955, 3275 - 3287) em 70 ml de tolueno seco, 1,26 ml de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva- se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a 0°C. São acrescentados 0,5 g (1,68 mmol) de 5-flúor- 1-[(piridin-4-il) metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 1.1. Le- va-se ao refluxo a mistura reacional durante 12 horas, depois ela é resfriada e são acrescentados 20 ml de uma solução gelada de ácido clorídrico a 1N. O pH da fase aquosa é ajustado em 9. Um insolúvel, coletado por filtragem, é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: dicloro me- tano - metanol). O produto assim purificado é recristalizado em uma mistura de dicloro metano e de heptano. São obtidos 0,41 g de um sólido branco após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 292 - 293°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,91 (m, 4H); 2,89 (t, 2H); 4,02 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,09 (txd, 1H); 7,5 (m, 5H); 7,89 (d, 1H); 8,4 (d, 2H); 10,35 (s, 1H).
EXEMPLO 2 (composto n° 2 da tabela 2) N- (1,2,3,4- tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1-(3- flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida.
2.1 5-flúor-1-(3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxilato de etila
Agita-se uma suspensão de 1,035 g (5 mmols) de 5-flúor-1H- indol-2-carboxilato de etila, 0,865 g (6 mmol) de cloreto de 3-flúor benzila e 1,38 g (10 mmols) de carbonato de potássio em 50 ml de dimetil formamida durante 24 horas a 60°C. Resfria-se em seguida a mistura reacional, ela é derramada em uma mistura de água gelada e de acetato de etila. Após de- cantação, separa-se a fase orgânica, depois ela é lavada com duas vezes 200 ml de água, depois com 200 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, ela é filtrada, depois se concentra o filtrado sob pressão reduzida. São obtidos 0,967 g de um ó- leo utilizado tal qual na etapa seguinte.
2.2 N-(1,2,3,4- tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1- (3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida (composto n° 2)
São acrescentados sob argônio, a uam solução de 0,426 g (2,28 mmols) de 7-amino -1,2,3,4- tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol (Saunders et al. J. Chem. Soc. 1955, 3275 -3287_ em 70 ml de tolueno seco, 1,43 ml de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva-se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a 0°C e são acrescentados 0,6 g (1,9 mmol) de 5-flúor-1- (3-flúor benzil)-1 H-indol-2-carboxilato de etila,m obtido na etapa 2.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 12 horas, de- pois ela é resfriada e a ela é são acrescentados 20 ml de uma solução ge- lada de ácido clorídrico a 1N. O pH da fase aquosa é ajustado em pH 9. Co- leta-se por filtragem um insolúvel que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: dicloro metano - metanol). O produto assim puri- ficado é recristalizado no metanol. São obtidos 0,46 g de um sólido branco, após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 286 - 287°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 5,88 (s, 2H); 7,11 (m, 10H); 7,91 (s, 1H); 10,38 (s, 1H). EXEMPLO 3 (composto n° 3 da tabela 2)
N-(1,2,3,4-tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-1-benzil-1H- pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida
3.1 1-benzil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila
A uma suspensão de 0,44 g (11 mmols) de hidreto de sódio em 50 ml de DMF, agitada a 20°C, são acrescentados, por partes, 2g (10 mmols) de pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila (W02004101563). Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, são acrescentados, gota a gota, 2,1 g (12 mmols) de brometo de benzila e agita-se a mistura reacional durante 20 horas à temperatura ambiente. 150 ml de água e 150 ml de éter etílico são acrescentados em seguida sob agitação. A fase aquosa é sepa- rada e extraída duas vezes com 50 ml de éter etílico. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 ml de água, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de heptano e de dicloro metano. Isolam-se assim 2,3 g do produto esperado.
Ponto de fusão = 71 - 72°C.
3.2 N-(1.2.3.4-tetraidro pirido [1,2-al benzimidazol-7-il)-1-benzil-1H-pirrol[2,3- bl piridina 2-carboxamida (composto n° 3)
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,32 g (1,71 mmol) de 7-amino-1,2,3,4-tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol (Saunders et al. J.Chem.Soc. 1955, 3275 - 3287) em 20 ml de tolueno seco, 1,1 ml de tri- metil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva-se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a 0°C e são acrescentados 0,4 g (1,43 mmol) de 1- benzil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 3.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 6 horas, depois ela é resfria- da e são acrescentados 150 ml de água, duas gotas de uma solução aquo- sa de soda a 35% e 150 ml de dicloro metano, sob agitação. A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com 50 ml de dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 ml de água, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de metanol e de dicloro metano. Isolam-se assim 0,55 g de produto que se recristaliza no etanol para se obterem, após secagem sob vácuo, 0,45 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 233 - 235°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,91 (m, 4H); 2,91 (t, 2H); 4,02 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,12 (m, 6H); 7,38 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,18 (dxd, 1H); 8,4 (dxd, 1H).
EXEMPLO 4 (Composto ns 4 da tabela 2)
N-(1,2,3,4-tetraidro pirido[1,2-a]benzimidazol-7-il)-1-benzil-5- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida
4.1 1-benzil-5-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila
A uma suspensão de 0,9 g (3,5 mmols) de 5-trifluorometil-1H- pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila (Nazaré, M. et al. Angewandte Chemie, International Ed., 2004, 43(34), 4526 - 4528) em 45 ml de tetraidro furano seco, são acrescentados, sob agitação, 0,58 g (5,23 mmols) de álcool benzílico, 1,4 g (5,23 mmols) de trifenil fosfina e 0,94 g (5,23 mmols) de azo- dicarboxilato de dietila (DEAD). Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida, e o pro- duto resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purifi- cando-se com uma mistura de dicloro metano e de heptano. Obtém-se assim 1 g do produto esperado.
Ponto de fusão = 72 - 73°C.
4.2 N-(1,2,3,4- tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-1-benzil- 5-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida (composto n9 4)
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,19 g (1,03 mmol) de 7-amino -1,2,3,4-tetraidro pirido [1,2-a] benzimidazol (Saunders et al. J. Chem. Soc. 1955, 3275 -3287) em 20 ml de tolueno seco, 0,65 ml de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva- se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a 0°C e são acrescentados 0,3 g (0,86 mmol) de 1- benzil-5-trifiuorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 4.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 6 horas, depois é resfriada e são acrescentados 150 ml de água, duas gotas de uma solu- ção aquosa de soda a 35% e 150 ml de dicloro metano, sob agitação. A fa- se aquosa é separada e extraída duas vezes com 50 ml de dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 ml de água, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. O produto re- sultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. Isolam-se assim 0,4 g de produto que se recristaliza na acetonitrila para se obter, após secagem sob vácuo, 0,35 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 241 - 243°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,91 (m, 4H); 2,93 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 5,98 (s, 2H): 7,15 (m, 5H); 7,42 (m, 3H); 7,9 (d, 1H); 8,7 (dxd, 2H); 10,5 (s, 1H).
EXEMPLO 5 (composto n° 5 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[2,3-b]benzimidazol-6-il)-5-flúor-1-[(piri-din- 4-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida
São acrescentados sob argônio, a uam solução de 0,35 g (2,01 mmols) de 6-amino-2,3-diidro- 1 H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J.Het. Chem. 1966, 3 (3) 257 -259) em 70 ml de tolueno seco, 1,26 ml de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva- se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é resfriada a 0°C e são acrescentados 0,5 g (1,68 mmol) de 5-flúor-1-[(piridin- 4-il) metil]-1H- 2-carboxilato de etila, obtido na etapa 1.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 12 horas, depois ela é resfriada e derramada sobre 20 ml de uma solução gelada de ácido clorídrico a 1N. O pH da fase aquosa é ajustado em 9. Coleta-se por filtragem um insolúvel que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: dicloro metano - meta- nol). O produto assim purificado é recristalizado em uma mistura de dicloro metano - heptano. São obtidos 0,23 g de um sólido branco, após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 266 - 267°C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,6 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,95 (d, 2H); 7,1 (dxd, 1H); 7,45 (m, 5H); 7,92 (d, 1H); 8,42 (d, 2H); 10,31 (s, 1H).
EXEMPLO 6 (composto n9 6 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1.2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-1-(3-flúor benzil) 1H-indol-2-carboxamida
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,39 g (2,28 mmols) de 6-amino-2,3-diidro- 1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J.Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 -259) em 70 ml de tolueno seco, 1,43 ml 10 de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, le- va-se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistu- ra é em seguida resfriada a 0°C e são acrescentados 0,6 g (1,9 mmol) de 5- flúor-1-(3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxilato de etila obtido na etapa 2.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 12 horas, depois ela é resfri- ada e derramada sobre 20 ml de uma solução gelada de ácido clorídrico a 1N. O pH da fase aquosa é ajustado em 9. Coleta-se por filtragem um inso- lúvel que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (purificador: dicloro metano - metanol). O produto assim purificado é recristalizado em uma mistura de dicloro metano e de heptano. São obtidos 0,45 g de um sóli- do branco após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 256 - 257°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,56 (m, 2H): 2,91 (t, 2H); 4,04 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (m, 10H); 7,92 (d, 1H); 10,32 (s, 1H).
EXEMPLO 7 (composto ns 7 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1-benzil-1H- pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida.
são acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,185 g (1,07 mmol) de 6-amino-2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J. Het. Chem., 1966, 3 (3), 257 - 259) em 20 ml de tolueno seco, 0,67 ml de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva-se a mistura a 50°C e mantém a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a 0°C e é acrescentado 0,25 g (0,89 mmol) de 1- benzil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila, obtida na etapa 3.1. Le- va-se ao refluxo a mistura reacional durante 6 horas, depois ela é resfriada e são acrescentados 150 ml de água, duas gotas de uma solução aquosa de soda a 35% e 150 ml; de dicloro metano, sob agitação. A fase aquosa é se- parada e extraída duas vezes com 50 ml de dicloro metano. As fases orgâni- cas são reunidas, lavadas com 100 ml de água, secas sobre sulfato de só- dio, depois concentradas sob pressão reduzida. O produto resultante é puri- ficado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mis- tura de metanol e de dicloro metano. Isola-se assim 0,34 g de produto que se recristaliza nó etanol para se obter após secagem sob vácuo, 0,31 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 251 - 252°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,6 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,04 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (m, 9H); 7,9 (d, 1H); 8,18 (dxd, 1H); 8,4 (dxd, 1H).
EXEMPLO 8 (composto n9 8 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1 -benzil-5- trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida
São acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,18 g (1,03 mmol) de 6-amino-2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J.Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259) em 20 ml de tolueno seco, 0,65 ml de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva- se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a 0°C e é acrescentado 0,3 g (0,86 mmol) de 1-benzil- 5-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila, obtida na etapa 4.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 6 horas, depois ela é res- friada e são acrescentados 150 ml de água, duas gotas de uma solução aquosa de soda a 35% e 150 ml de dicloro metano, sob agitação. A fase a- quosa é separada e extraída duas vezes com 50 ml de dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 ml de água, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. O produto re- sultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de metanol-dicloro metano. Isola-se assim 0,37 g de pro- duto que se recristaliza na acetonítrila para se obter, após secagem sob vá- cuo, 0,3 g do composto esperado sob a forma de um pó.
Ponto de fusão = 268 - 270°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,6 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,04 (t, 2H); 6 (s, 2H); 7,12 (m, 5H); 7,42 (m, 3H); 7,92 (s, 1H); 8,7 (d, 2H).
EXEMPLO 9 (composto nQ 148 da tabela 3)
N-(pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1-(3--flúor benzil)-1H- indol-2-carboxamidasacs sob argônio, a uma solução de 0,348 g (1,9 mmol) de 7-amino -pirido [1,2-a] benzimidazol (Begunov et al., Russian J. Org. Chem. 2004, (40), 11, 1694-1696) em 70 ml de tolueno seco, 1,19 ml de tri- metil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva-se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a 0°C e são acrescentados 0,5 g (1,9 mmol) de 5- flúor-1 -(3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 2.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 12 horas, depois ela é resfri- ada e a ela são acrescentados 20 ml de uma solução gelada de ácido clo- rídrico a 1N. O pH da fase aquosa é ajustado em 9. Coleta-se por filtragem um insolúvel que se purifica por cromatografia preparatória (purificador: di- cloro metano - metanol). O produto assim purificado é recristalizado no me- tanol. São obtidos 0,53 g do produto esperado sob a forma de um sólido branco, após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 261 - 261 °C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 5,9 (s, 2H); 7,01 (m, 6H); 7,55 (m, 6H); 8,2 (d, 2H); 9,0 (S, 1H).
EXEMPLO 10 (Composto n° 149 da tabela 3)
N-(pirido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1-[(piridin-4-il) metil]- 1H-indol-2-carboxamida
são acrescentados sob argônio, a uma solução de 0,442 g (2,41 mmols) de 7-amino -pirido [1,2-a]benzimidazol (Begunov et al., Russi- an J. Org. Chem. 2004, (40), 11, 1694 - 1696) em 70 ml de tolueno seco, 1,51 ml de trimetil alumínio (2M no tolueno). Após 15 minutos de agitação a 0°C, leva-se a mistura a 50°C e mantém-se a agitação durante 30 minutos. A mistura é em seguida resfriada a O0C e são acrescentados 0,6 g (2,01 mmols) de 5-flúor-1-[(piridin-4-il) metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 1.1. Leva-se ao refluxo a mistura reacional durante 12 horas, de- pois ela é resfriada e a ela são acrescentados 20 ml de uma solução gelada de ácido clorídrico a 1 Ν. O pH da fase aquosa é ajustado em 9. Filtra-se um insolúvel que se purifica por cromatografia preparatória (purificador: dicloro metano - metanol). O produto assim purificado é recristalizado no metanol. São obtidos 0,35 g do produto esperado sob a forma de um sólido branco, após secagem sob pressão reduzida.
Ponto de fusão (base): 277 - 278°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 5,9 (s, 2H); 6,99 (m, 3H); 7,11 (dxd, 1H); 7,58 (m, 6H); 8,21 (m, 2H); 8,44 (d, 2H); 9,05 (d, 1H).
EXEMPLO 11 (Composto n° 150 da tabela 3)
N-(pirimido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1-(3-flúor benzil)-1H- indol-2-carboxamida.
11.1 Ácido 5-flúor-1 -(3- flúor benzil)-1H-indol-2-carboxílico.
Acrescenta-se uma solução aquosa de soda, preparada a partir de 1,15 g (28,92 mmols) de pastilha de soda em 50 ml de água, a uma solu- ção de 7,6 g (24,10 mmols) de 5-flúor-1-(3-flúor benzil)-1H-indol-2- carboxilato de etila (obtido na etapa 2.1) em 240 ml de etanol. A mistura é aquecida durante duas horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é retomado em 200 ml de água. A solução é lavada com duas vezes 100 ml de éter etílico, acidificada por acréscimos sucessivos de pequenas quantidades de ácido clorídrico concentrado, depois extraída com 200 ml de acetato de etila. A fase orgânica é finalmente lavada duas vezes com 100 ml de água, uma vez com 50 ml de uma solução saturada em clo- reto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. São obtidos, após secagem a 50°C sob pressão reduzida, 6,4 g do produto esperado sob a forma de um sólido que será utilizado tal qual na etapa seguinte.
11.2 N-(pirimido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1-(3-flúor ben- zil)-1H-indol-2-carboxamida (composto n° 150) Uma solução, agitada a 20°C, de 0,22 g (0,76 mmol) do compos- to preparado na etapa 11.1, 146 mg (0,76 mmol) de cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarboimÍda (EDAC) e 103 mg (0,76 mmol) de hi- droxibenzotriazol (NOBT) em 5 ml de DMF, e são acrescentas 140 mg (0,532 mmol) de 7-amino-pirimido[1,2-a]benzimidazol (Vll-h) puroa a 70%. A mistura reacional é agitada por 48 horas a 20°C depois e despejada em 50 ml de água. A mistura é, em seguida, extraída 3 vezes em 30 ml de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas duas vezes com 20 ml de água, secas em sulfato de magnésio, depois concentradas sobre pressão reduzida. O produto obtido é purificado por cromatografia em coluna de síli- ca, purificando-se com uma mistura de diclorometano e de metanol. São iso- lados assim, 90 mg do produto esperado.
PF = 295 - 298°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1H); 9,49 (d, 1H); 8,82 (d, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,79 (d, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 5,93 (s, 2H).
EXEMPLO 12 (composto n° 154 da tabela 4)
Cloridrato (1:1) de N-(2-metóxi- pirrol[1,2-a] bemnzimidazol-6-il)- 5-flúor-1-(3- flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida
O composto 154 é preparado, segundo um processo similar ao método descrito no exemplo 11.2, a partir do ácido preparado na etapa 11.1 e do 6-amino-2-metóxi-pirrol[1,2-a] benzimidazol (VII-I). O sólido resultante é em seguida dissolvido a quente em uma mistura de 2,1 ml de ácido clorídrico 0,1 N no isopropanol e 1 ml de metanol. Após resfriamento do meio, coleta- se um precipitado por filtragem que se seca sob pressão reduzida. Isola-se assim o produto esperado sob a forma de um cloridrato.
PF (HCI 1:1) = 220 - 225°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,21 (d, 1H); 3,35 (s, 3H); 3,52 (dxd, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,8 (m, 1H); 5,89 (s, 2H); 6,89 (m, 2H); 6,91^7,33 (m, 3H); 7,4- 7,8 (m, 4H); 8,27 (s, 1H); 10,68 (s, 1H).
EXEMPLO 13 (N° 151 da tabela 3)
Cloridrato (1:1) de N-(pirazino [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1- (3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida
O composto 151 é prep[arado segundo um processo similar ao método descrito no exemplo 12, a partir do ácido preparado na etapa 11.1 e do 7-amino-pirazino [1,2-a] benzimidazol (VII-g).
PF (HCl 1:1) = 225 - 230°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 5,91 (s, 2H); 6,81 - 7,38 (, 5H); 7,58 (m, 3H); 7,91 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,49 (m, 2H); 9,2 (d, 1H); 9,33 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
EXEMPLO 14 (N° 26 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-3-metil imidazol [1,2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-1- (3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida
O composto 26 é preparado segundo um processo similar ao método descrito no exemplo 1.1, a partir de 5-flúor-1-(3-flúor benzil)-1H- indol-2-carboxilato de etila, obtido na etapa 2.1 e do 6-amino-2,3-diidro-1- metil-imidazo [1,2-a] benzimidazol (VII-c).
PF = 281 - 282°C
R.M.N. 1H (DMSÒ D6), δ (ppm): 3,1 (s, 3H); 4,1 - 4,35 (m, 4H); 5,89 (s, 2H); 6,82 (m, 2H); 6,92 - 7,2 (m, 2H); 7,21 - 7,35 (m, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,91 (s, 1H).
EXEMPLO 15 (N9 50 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1h-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1-[(quinolin-2-il) metil]-5-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida
15.1 1-[(quinolin -2-il) metil]-5-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridi- na-2-carboxilato de etila
A uma suspensão de 0,15 g (0,581 mmol) de 5-trifluorometil-1H- pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila (Nazaré, M. et al. Angewandte Chemie, International Ed, 2004, 43(34), 4526 -4528) em 2 ml de tetraidro furano seco, são acrescentados, sob agitação, 0,14 g (0,871 mmol) de (qui- nolin-2-il) metanol, 0,228 g (0,871 mmol) de trifenil fosfina e 0,151 g (0,871 mmol) de azodicarboxilato de dietila (DEAD). Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada sob pressão redu- zida e o produto resultante é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dícloro metano e de heptano. São obtidos assim 0,18 g do produto esperado sob a forma de um óleo amarelo.
15.2 N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1 -[(quinolin- 2-il) metil]5- trifluorometil-1 H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 50)
O composto 50 é preparado segundo um processo similar ao método descrito no exemplo 5, a partir de 0,18 g (0,45 mmol) de composto obtido na etapa 15.1 e de 0,094 g (0,541 mmol) de 6-amino-2,3-diidro-1H- pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J.Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259). São obtidos assim 0,22 g do produto esperado.
PF = 300 - 301°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (q, 2H); 2,94 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 6,26 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,55-7,46 (m, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,67 (dxd, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,95 - 7,81 (m, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,73 (s, 2H); 10,65 (s, 1H).
EXEMPLO 16 (Ng 25 da tabela 2)
N-(1,2,3,4-tetraidro pirazino [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1 - (3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida.
16.1 N-(2-benzilóxi carbonil -1,2,3,4- tetraidro pirazino [1,2-a] benzimÍdazol-7-il)-5-flúor-1 - (3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida.
O composto é preparado, segundo um processo similar àquele descrito no exemplo 11.2, a partir do ácido 5-flúor-1- (3-flúor benzil)-1H- indol-2-carboxílico descrito no exemplo 11.1 e da amina VII-f.
16.2 N-(1,2,3,4- tetraidro pirazino [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5- flúor-1-(3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida (composto n° 25)
Uma suspensão de 1 g (1,69 mmol) do composto preparado na etapa precedente e det),1 g de paládio sobre carvão a 10% em 100 ml de etanol é agitada durante 6 horas a 20°C sob 0,55 MPa (5,5 bar) de hidrogê- nio. A suspensão é em seguida filtrada sobre um tampão de celite e concen- trada sob pressão reduzida. O produto resultante é purificado por cromato- grafia sobre coluna de sílica, purificando com uma mistura de dicloro metano e de metanol. O produto purificado é retomado em 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,1 N no isopropanol, a solução é concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante é triturado no éter etílico, para permitir isolar 0,48 g do produto esperado.
PF (1HCI) = 276 - 284°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,73 (t, 2H); 4,38 (t, 2H); 4,59 (s, 3H); 5,59 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,0 (txd, 1H); 7,15 (txd, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,58 (m, 3H); 8,1 (s, 1H); 9,97 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).
EXEMPLO 17 (N9 81 da tabela 2)
N-(3-metil-1,2,3,4- tetraidro pirazino [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5- flúor-1-(3-flúor bènzil)-1H-indol-2-carboxamida
O composto 81 é preparado segundo um processo similar àque- le descrito no exemplo 6, a partir de 5-flúor-1-(3-flúor benzil)-1H-indol-2- carboxilato de etila, obtido na etapa 2.1 e de 7-amino -3-metil-1,2,3,4- tetrai- dro pirazino [1,2-a] benzimidazol (VII-e)
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,45 (s, 3H); 2,89 (t, 2H); 3,74 (s, 2H); 4,1 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,81-7,6 (m, 10H); 7,97 (d, 1H); 10,46 (s, 1H).
EXEMPLO 18 (N9 84 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-1-(2- benzilóxi etil)-1H-indol-2-carboxamida
18.1 5-flúor-1-(2-benzilóxi etil)-1H-indol-2-carboxilato de etila
São acrescentados 94 μΙ (0,657 mmol) de 2-benzilóxi etanol e 50,4 mg (0,438 mmol) de (ciano metileno) trimetil fosforano (Tet. Lett. 1996, 37, 2459 - 2462) a uma solução de 68 mg (0,329 mmol) de 5-flúor-1H- indoí-2-carboxilato de etila em 2 ml de tolueno, agitada a 20°C. A mistura reacional é aquecida durante 12 horas a 110°C, depois concentrada sob pressão reduzida, retomada em 20 ml de éter etílico, filtrado sobre um tam- pão de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purifi- cado por HPLC preparatória, purificando com uma mistura de água, de ace- tonitrila e de ácido trifluoro acético. Isolam-se assim 99 mg de um óleo ama- relo.
1hd 1,3 (t, 3H); 3,72 (t, 2H); 4,28 (q, 2H); 4,38 9s, 2H); 4,81 (t, 2H); 7,28 - 7,07 (m, 7H); 7,45 (dxd, 1H); 7,68 (dxd, 1H). 18.2 N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-1-(2-benzilóxi etil)-1H-indol-2-carboxamida (composto n° 84)
O composto 84 é preparado, segundo um processo similar ao método descrito no exemplo 6, partir de 5-flúor-1-(2-benzilóxi etil)-1H-indol-2- carboxilato de etila, obtido na etapa precedente, e do 6-amino-2,3-diidro-1H- pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al. J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257 - 259).
PF = 186 - 187°C.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,63 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,39 (s, 2H); 4,81 (m, 2H); 7,01 - 7,19 (m, 6H); 7,25 (s, 1H); 7,31-7,62 (m, 3H); 7,62 (dxd, 1H); 7,97 (m, 1H); 10,23 (s, 1H).
EXEMPLO 19 (N° 82 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1 H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-1-{2-(5- metil piridin-2-il)óxi]etil}-1 H-indol-2-carboxamida
10.1 2-[(5-metil piridin-2-il)óxi]etanol
Uma suspensão de 0,291 ml (4,12 mmols) de 2-bromo etanol, de 0,3 g (2,75 mmols) de 2-hidróxi-5-metil piridina e de 0,85 g (6,18 mmols) de carbonato de potássio em 3 ml de dimetil formamida é agitada vigorosamen- te, 12 horas ao refluxo. A mistura é em seguida diluído com 100 ml de água e extraída com 100 ml de dicloro metano. A fase orgânica é lavada com 50 ml de água, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida, depois cromatografada sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mis- tura de hexano e de acetato de etila. Isola-se assim o produto esperado. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,2 (s, 3H); 3,66 - 3,71 (m, 2H); 4,22 (t, 2H); 4,77 (t, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,51 (dxd, 1H); 7,95 (dxd, 1H). 19.2 5-flúor-1 -{2-[(5-metil piridin-2-il)óxi]etil}-1 H-indol-2- carboxilato de etila.
O intermediário 5-flúor-1-[2-[(5-metil piridin-2-il)óxi]etil}-1H-indol- 2-carboxilato de etila é preparado de forma similar ao método descrito no exemplo 18.1, a partir de 5-flúor-1H-indol-2-carboxilato de etila e de 2-(5- metil piridin-2-ilóxi) etanol preparado na etapa precedente.
19.3 N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-1-{2- [(5-metil piridin-2-il)óxi]etil}-1H-indol-2-carboxamida (composto n° 82)
O composto 82 é preparado segundo um processo similar ao método descrito no exemplo 6, a partir do composto obtido na etapa prece- dente, e 6-amino-2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3 (3), 257 - 259).
PF = 209-210°C.
R.M.N.1H(DMSOD6), δ (ppm):2,11 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,49 (m, 2H); 4,91 (m, 2H); 6,41 (d, 1H); 7,11 (dxd, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,32-7,56 (m, 4H); 7,62 (dxd, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,97 (d, 1H); 10,29 (s, 1H).
EXEMPLO 20 (N° 83 da tabela 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-[2-{[(5- trifluorometil) piridin-2-il]óxi} etil]-1H-indol-2-carboxamida
20.1 2-{[5-trifluorometil) piridin-2-il(óxi] etanol
O composto é preparado segundo um método similar àque des- crito no exemplo 19.1 a partir de 2-bromo etanol e de 2-hidróxi-5- (trifluorometil) piridina.
20.2 5-flúor-1-[2-{[(5- trifluorometil) piridin-2-il]óxi ]etil]-1H-indol-2- carboxilato de etila.
Esse intermediário é preparado, de forma similar ao método descrito no exemplo 18.1, a partir de 5-flúor-1H-indol-2-carboxilato de etila e de 2-[[5-(trifluorometil) piridin-2-il] óxi] etanol preparado na etapa precedente.
20.3 N-(2,3-diidro-1H-pirroi[1,2-a] benzimidazol-6-il)-5-flúor-1 [2- {[(5-trifiuorometil) piridin-2-il] óxi} etil]-1H-indol-2-carbnoxmaida (composto 83)
O composto 83 é preparado segundo um processo similar ao método descrito no exemplo 6, apartir de 5-flúor-1-[2-[[(5-trifluorometil) piri- din-2-il] óxijetil] 1H-indol-2-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman etal., J. Het. Chem. 1966, 3(3), 257 - 259).
[MH]+= 524
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,59 (m, 2H); 4,98 (m, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,11 (dxt, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,3- 7,52 (m, 3H); 7,63 (dxd, 1H); 7,84 (dxd, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,28 (s,1H).
EXEMPLO 21 (NQ 127 da tabela 2)
N-(3,4-diidro-1H-oxazino[1,4][4,3-a] benzimidazol-7-il)-1-benzil-5-fluoro 1H- pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxamida
21.1 2-Amino -3- iodo -5-fluoropiridina
Em um gargalo duplo de 500 ml, munido de um agitador magné- tico, são introduzidos 5 g (44,6 mmols) de 2-amino-5-fluoropiridina, 13,9 (44t6 mmols) de sulfato de prata e 400 ml de etanol. São acrescentados em seguida, por pequenas partes, 11,31 g (44,6 mmols) de iodo em pó. A agita- ção é prosseguida à temperatura ambiente, durante 24 horas. Elimina-se por filtragem, o insolúvel que se lava com etanol e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido é retomado em uma mistura de acetato de etila (200 mL) e de uma solução de carbonato de sódio (200 mL). Após separação, a fase orgânica é lavada sucessivamente com uma solução aquosa de tio-sulfato de sódio a 25%, depois com uma solução aquosa satu- rada em cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia so- bre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de n-heptano e de ace- tato de etila. São obtidos 2,67 g (11,22 mmols) do produto obtido.
R.M.IM. 1H (DMSO D6), ô(ppm): 7,95 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 5,9 (s, NH2).
21.2 Ácido 5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxílico
Em um tubo chumbado de 25 mL munido de um agitador mag- nético e mantido sob borbulhamento de argônio, são introduzidos 0,5 g (2,10 mmols) de 2-amino -3- iodo -5-fluoropiridina obtido na etapa 5.1, o,55 g (6,3 mmols) de ácido pirúvico, 0,71 g (6,3 mmols) de 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octana (DABCO) e 15 ml de dimetil formamida anidro. A- pós alguns minutos, são acrescentados 0,05 g (0,22 mmol) de acetato de paládio. A mistura reacional é mantida sob agitação e sob borbulhamento de argônio durante 20 minutos, depois rapidamente chumbado e levado a 100°C durante duas horas e 30 minutos. A solução resfriada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é em seguida retomado pelo acetato de etila (100 ml) e de água (75 ml). A fase orgânica é lavada com água, depois extraída por duas vezes 50 ml de urria solução aquosa de soda 2N. As fases aquosas básicas ao reunidas, resfriadas a 0°C, depois acidificadas por a- créscimo de ácido clorídrico (pH 3). Extrai-se o meio pelo acetato de etila (4 χ 50 mL). As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, de- pois concentradas sob pressão reduzida. É obtido 0,158 g (0,88 mmol) do produto esperado sob a forma de uma pó amarelo.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 13,2 (s, 1H); 12,4 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H).
21.3 5-flúor-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila
Em um balão de 100 ml, munido de um agitador magnético, são introduzidos 0,2 g (1,11 mmol) de ácido obtido na etapa 21.2 e 10 ml de eta- nol. Acrescenta-se 1 ml de ácido sulfúrico concentrado na mistura reacional que se leva em seguida ao refluxo durante 18 horas. A solução resfriada é concentrada a seco sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pelo aceta- to de etila (50 ml) que se lava sucessivamente com uma solução aquosa de soda normal (2x10 ml), com água (10 mL), depois com uma solução aquo- sa saturada em cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, depois ela é concentrada sob pressão reduzida. É isolado 0,21 g do produto esperado.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,6 (s, NH); 8,4 (d, 1H); 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,35 (q, 2H); 1,35 (t,3H).
21.4 1-benzil-5-flúor-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila
O 1-benzil-5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila foi preparado segundo um método similar àqueles descrito no exemplo 4.1 a partir de álcool benzílico e de 5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila preparado na etapa precedente.
PF = 74 - 75°C
21.5 N-(3,4-diidro-1H- oxazino [1,4][4,3-a]benzimidazol-7-il)-benzil-5-flúor- 1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida (composto n° 127)
O composto n° 127 é preparado conforme um método similar àquele descrito no exemplo 4.2 a partir do 1 -benzil~5-flúor-1H-pirrol[2,3- b]piridina-2-carboxílato de etíla, descrito na etapa precedente, e de 7-amino- morfolino[4,3-a]benzimidazol (Mullock, E.B. J. Chem. Soe. Section C, 1970, (6), 829-833).
PF = 231 - 232°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,15 (m, 4H); 4,91 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,02 - 7,26 (m, 5H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,01 (s, 1H); 8,12 (dxd, 1H); 8,46 (m, MH); 10,44 (s, 1H).
EXEMPLO 22: (Composto n° 128 da tabela n° 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1-benzil-5-flúor- 1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida
O composto ne 128 é preparado conforme um método similar àquele descrito no exemplo 4.2, a partir do 1-benzil-5-flúor-1H-pirrol[2,3- b]piridina-2-carxílato de etila, descrito no exemplo 21.4, e do 6-amino-2,3- diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et ai., J. Het. Chem. 1966, 3 (3), 257-259).
PF = 259-260°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,59 (m, 2H); 2,89 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 5,89 (s, 2H); 7,01 - 7,24 (m, 5H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (dxd, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,1 (dxd, 1H); 8,41 (m, 1H); 10,41 (s, 1H).
EXEMPLO 23 (composto n° 129 da tabela n° 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a]benzimidazol-6-il)-1 -benzil-5- trifluo- rometil-1H-pirrol[3,2-b]piridÍna-2-carboxamida
23.1 3-amino-2- iodo-6- (trifluorometil) piridina
É acrescentado, em várias partes, 1,56 g (6,17 mmols) de iodo a uma mistura, agitada sob argônio a 20°C, de 1 g (6,17 mmols) de 3-amino - 6- (trifluorometil) piridina e de 1,25 g (6,17 mmols) de sulfato de prata em 40 mL de etanol. A agitação é mantida durante 18 horas. Elimina-se por filtra- gem o insolúvel que se lava com etanol, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 100 mL de dicloro metano. A fase orgâ- nica é lavada sucessivamente com 20 ml de uma solução aquosa de sódio, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida, depois puri- ficada por cromatografia sobre coluna de sílica (purificadores: heptano- acetato de etila). Isola-se assim 1,17 do produto esperado que se inclui tal qual na seqüência da síntese.
23.2 Ácido 5-trifiuorometil-pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxílico
São introduzidos sob argônio, em um tubo chumbado, 0,5 g (1,74 mmol) de 3-amino-2-iodo -6-(trifluorometil) piridina, obtido na etapa 23.1 0,45 g (5,21 mois) ácido pirúvico, 0,51 mL (5,21 mmols) de 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano e 10 mL de dimetilformamida seco. A solução é desgaseificada alguns minutos, depois são acrescentados 0,19 g (0,87 mmol) de acetato de paládio, fecha-se o tubo e lava-se ao refluxo a 130°C duramre 4 horas. A solução resfriada e em seguida concentrada sob pres- são reduzida e o resíduo é retomado 100 ml de acetato de etila. A fase or- gânica é extraída sucessivamente com duas vezes 50 ml de uma solução aquosa de soda 2N. As fases orgânicas básicas são reunidas, resfriadas a 0°C, acidificadas por acréscimos de ácido clorídrico, depois extraídas por 4 vezes 50 ml de acetato de etila. Essas fases orgânicas são reunidas, lava- das em 20 ml de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, depois concentradas sob pressão reduzida. São obti- dos 0,22 g de produto que se utiliza tal qual na etapa seguinte.
23.3 5-(trifluorometil) pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etila
Acrescenta-se 1 ml (18,71 mmols) de ácido sulfúrico concentra- do a uma solução de 0,2 g (0,87 mmol) de ácido 5-trifluorometil-1H- pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxílico, obtido na etapa 23.2, em 10 ml de etanol. Agita-se ao refluxo durante 20 horas, depois se resfria a solução que se concentra sob pressão reduzida. O resíduo resultante é em seguida retoma- do com 50 ml de dicloro metano, depois lavado sucessivamente com 20 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio 1,40 ml de água e 20 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, depois concentrada sob pressão reduzida. São obtidos 0,19 g de produto que se utiliza tal qual na etapa seguinte.
23.4 1-benzil-5- trifluorometil- pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etila
O 1 -benzil-5-trifluorometil-1H-pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etila foi preparado segundo um método similar àquele descrito no exemplo 4.1, a partir de álcool benzílico e do composto preparado na etapa precedente.
23.5 N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1-benzil-5- trifluorometil- 1H-pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxamida (composto n° 129)
O composto n° 129 é preparado segundo um método similar à- quele descrito no exemplo 4.2 a partir do 1-benzil-5-trifluorometil-1H- pirrol[3,2-b]piridina-2-carxilato de etila, descrito na etapa precedente, e de 6- amino-2,3-diidro-1 H-pirrol[1,2-a]benzimidazol (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3, (3), 257-259).
PF = 251 - 252°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,91 (t, 2H); 4,09 (t, 2H); 5,92 (s, 2H); 7,05 - 7,29 (m, 5H); 7,31 - 7,5 (m, 2H); 7,56 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 10,51 (s, 1H).
EXEMPLO 24 (composto n° 130 da tabela n° 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1-[(piridin-4-il) metil]-5-flúor- 1H-pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxamida
24.1 1-[(piridin-4-il) metil]-5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila
São acrescentados em um quarto de hora, a uma solução agitada a 20°C de 5 g (24,02 mmols) de 5-flúor-1H-pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila (exemplo 21.3), 3,97 g (36,02 mmols) de (piridin-4-il) metanol e de 7,5 g (36,02 mmols) de tributil fosfina em 150 ml de tolueno, 9,18 g (36,02 mmols) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiridina. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 20°C, filtrada sobre um tampão de celite, concentrada sob pressão reduzida, depois retomada em 100 ml de dicloro metano. A solução é Iava- da duas vezes com 50 ml de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 5%, depois uma vez com 50 ml de água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido é cromatografado sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de heptano e de acetato de etila, isolam-se assim 4,5 g de éster esperado. **
PF = 120 -1210C
24.2 N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1-[(piridin-4-il) metil]-5- flúor-1H-pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxamida (composto n° 130) O composto ns 130 é preparado conforme um método similar àquele descrito no exemplo 1.2 a partir do 1-[(piridin-4-il) metil]-5-flúor-1H- pirrol[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila, descrito na etapa precedente, e do 6-amino-2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3 (3), 257-259).
PF = 283 - 285°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,62 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 4,09 (t, 2H); 5,93 (s, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,45 (m,3H); 10,42 (s, 1H).
EXEMPLO 25: (composto nQ 131 da tabela n9 2)
N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1 -[(piridin-4-il) metil]-5- triflúor-1H-pirrol[3,2-b]piridina-2-carboxamida
25.1 1-[(piridin-4-il) metil]-5- trifluorometil-1H-pirrol[3,4-b]piridina- 2-carboxilato de etila
Conforme um processo similar àquele descrito no exemplo 24.1, a partir de 5 g (18,4 mmols) de 5-trifluorometil-1H-pirrol[3,2-b]piridina-2- carboxilato de etila (exemplo 23.3) e de 3,04 g (27,6 mmols) de (piridin-4-il) metanol, isolam-se 4,2 g do composto esperado.
PF = 130 - 131°C
25.2 N-(2,3-diidro-1H-pirrol[1,2-a] benzimidazol-6-il)-1 -[(piridin-4-il) metil]-5- trifluorometil-IH-pirrol[3,2,b]piridina-2-carboxamida (composto n° 131)
Conforme um processo similar àquele descrito no exemplo 24.2, a partir de 0,3 g (0,86 mmol) de composto obtido na etapa precedente, e de 0,178 g (1,03 mmol) de 6-amino-2,3- diidro-1 H-pirrol[1,2-a] benzimidazol (Freedman et al., J. Het. Chem. 1966, 3 (3), 257-259), isola-se 0,25 g do composto esperado sob a forma de um sólido branco.
PF = 270- 271°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 4,09 (t, 2H); 5,99 (s, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,43 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,43 (d, 2H); 10,51 (s, 1H).
EXEMPLO 26 (composto n° 132 da tabela n° 2)
Cloridrato (1:1) de N-(4-metil-1,2,3,4- tetra - hidro pirimido [1,2-a] benzimidazol-7-il)-5-flúor-1- (3- flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida
O composto 132 é preparado conforme um processo similar à- quele do exemplo 11.2, a partir de 0,312 g (1,09 mmol) de ácido 5-flúor-1- (3- flúor benzil)-1H-indol-2-carboxílico e 0,22 g (1,09 mmol) de 7-amino -4- metil-1,2,3,4- tetraidro pirimido [1,2-a] benzimidazol (Vii-m). Isolam-se 0,41 g do produto esperado sob a forma de um sólido amarelo pálido. O composto é retomado em 50 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,1 N no isopropa- nol. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida e isola-se assim o composto 139 sob a forma de cloridrato.
PF (HCL 1:1) = 343 - 349°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm):
EXEMPLO 27 (composto n° 24 da tabela n° 2)
N-(3,4 - diídro-1H- oxazino [1,4][4,3-a]benzimidazol-7-il)-1-benzil- 5-trifluorometil-1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxamida
O composto 24 foi preparado, conforme um método similar à- quele descrito no exemplo 4.2, por reação entre o 1-benzil-5- trifluorometil- 1H-pirrol[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etila, descrito no exemplo 4.1 e o 7- amino oxazino [1,4] [4,3-a] benzimidazol (Mullock, E.B. J. Chem. Soc. Section C. 1970, (6), 829-833).
PF = 236 - 237°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,12 (m, 4H); 4,91 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,02 -7,28 (m, 5H); 7,5 (m, 3H); 8,01 (d, 1H); 8,68 (d, 1H); 8,78 (d, 1H); 10,55 (s, 1H).
EXEMPLO 28 (composto ns 15 da tabela n° 2)
N-(3,4-diidro-1H-oxazino[1,4][4,3-a]benzimidazol-7-il)-5-flúor-1- (3-flúor benzil)-1H-indol-2-carboxamida
O composto 15 foi preparado conforme um método similar des- crito no exemplo 6, por reação entre o 5-flúor-1-(3-flúor benzil)-1H-indol-2- carboxilato de etila, obtido na etapa 2.1 e o 7-amino oxazino[1,4][4,3- a]benzimidazol (Mullock, E.B. J. Chem. Soc. Section C. 1970, (6), 829-833).
PF = 216 - 217°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,15 (m, 4H); 4,91 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,82 - 7,61 (m, 10H); 8 (s, 1H); 10,39 (s, 1 Η).
EXEMPLO 29 (composto n° 133 da tabela n° 2)
N-[2,3-diidro-3-(terc-butóxi carbonil) imidazo[1,2-a]benzimidazol- 6-il]-1-benzil-5- trifluorometil-1H-pirrol[3,2-b] piridina-2-carboxamida.
O composto 133 é preparado, conforme um processo descrito no exemplo 11, a partir do 6-amino-2,3-diidro-1-terc-butóxicarbonil-imidazo[1,2- a]benzimidazol (VII-d) e do 1-benzil-5-trifluorometil- pirrol[3,2-b]piridina-2- carboxilato de etila (23.4)
PF= 169- 174°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,51 (s, 9H); 4,27 (m, 4H); 5,94 (s, 2H); 7,09 - 7,31 (m, 6H); 7,42 (dxd, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 10,52 (s, 1H).
EXEMPLO 30: (composto n° 137 da tabela n° 2)
N-[2,3-diidro-3-(terc-butóxi carbonil) imidazo[1,2-a]benzimidazol-6-il]-1- benzil-5- trifluorometil-1H-pirrol[3,2-b] piridina-2-carboxamida.
Uma solução de 0,18 g (0,31 mmol) de composto 133 (exemplo 29) em 10 ml de ácido clorídrico 2M no éter etílico é agitada durante 16 ho- ras a 20°C. Após esse tempo, isola-se o produto 137 esperado, filtrando um precipitado amarelo que é seco sob pressão reduzida.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,3 (m, 4H); 5,98 (s, 2H); 7,11 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,41 (d, 1H); 7,59 (dxd, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,39 (s, 1H); 10,82 (s, 1H); 13,35 (s, 1H).
As tabelas 2, 3 e 4 que se seguem ilustram as estruturas quími- cas e as propriedades físicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a invenção.
Nessas tabelas:
- A coluna "G1" representa um átomo ou um grupo de átomos que são lidos da esquerda para a direita;
- a coluna "PF (°C) ou [MH]+" informa os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C) ou bem o pico obtido em espectrometria de massa, após ionização química;
- na coluna "sal/base", "-" representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HCI" representa um composto sob a forma de cloridrato e a relação entre parênteses é a relação (ácido:base)
- "CH3" corresponde a um grupo metila "CF3" corresponde a um grupo trifluorometila, "Et" corresponde a um grupo etila, "t-Bu" a um grupo terciobutila, "i-Pr" corresponde a um grupo isopropila, "benzil" a um grupo fenil metila;
TABELA 2
<table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table>
Os dados RMN de alguns exemplos da tabela são indicados a seguir, a título de exemplos.
RMN para o composto N° 9:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,68 (m, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,04 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,82 (t, 2H); 7,1 (dxt, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,49 (m, 5H); 8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 10,11 (s, 1H).
RMN para o composto N° 10:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 7,05 (dxt, 1H); 7,41 (m, 5H); 8,03 (s, 1H); 10,19 (s, 1H); 11,8 (s, 1H). RMN para o composto N° 11 :
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,32 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,06 (t,2H); 7,11 (m, 3H); 7,41 (m, 5H); 7,89 (s, 1H); 10,4 (s, 1H).
RMN para o composto N° 12:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,27 (m, 4H); 5,88 (s, 2H); 6,89 (m, 2H); 7,02 (txd, 1H); 7,14 (txd, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,99 (s, MH); 9,39 (s, 1H); 10,61 (s, 1H).
RMN para o composto N° 13:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,91 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,1 9t, 2H); 7,11 (dxt, 1H);7,25(s, 1H); 7,48 (m, 4H); 8,1 (s, 1H); 10,25 (s, 1H).
RMN para o composto N° 14:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 4,08 (t, 2H); 7,4 (m, 3H); 8,01 (s, 1H);8,6 (d, 2H); 10,3 (s, 1H); 12,78 (s, 1H).
RMN para o composto N° 17:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,39 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 4,02 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 5,07 (m, 1H); 5,85 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 6,97 - 7,32 (m, 3H); 7,34 - 7,6 (m, 5H); 8,02 (s, 1H).
RMN para o composto N° 18:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,4 (s, 3H); 2,59 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,92-7,11 (m, 2H); 7,27-7,58 (m, 6H); 7,89 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 10,09 (s, 1H).
RMN para o composto N° 49:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm):2,66 (m, 2H); 2,95 (dxd, 2H); 4,11 (dxd, 2H); 6 (s, 2H); 6,93 (m, 2H); 7,05 (dxt, 1H); 7,3 - 7,5 (m, 3H); 7,59 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,71 (d, 1H);8,81 (d, 1H); 10,55 (s, 1H).
RMN para o composto N° 136:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,51 (s, 9H); 4,27 (m, 4H); 5,92 (s, 2H); 7,09 - 7,3 (m, 6H); 7,41 (dxd, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 10,45 (s, 1H).
RMN para o composto N° 138:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,3 (m, 4H); 5,92 (s, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,21 (m, 3H); 7,39 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,17 (dxd, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 10,62 (s, 1Η).
RMN para o composto N° 139:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,03 (m, 4H); 5,92 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,23 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,19 (dxd, 1H); 8,41 (d, 3H); 10,32 (s,1H).
RMN para o composto N° 143:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,25 (m, 4H); 3,41 (s, 3H); 3,49 (m, 2H); 4,24 (m, 2H); 6,15 (s, 2H); 7,01 - 7,37 (m, 6H); 7,41 - 7,65 (m, 3H); 7,79 (m, 2H); 8,25 (s, 1H).
RMN para o composto N° 144:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm):4,29 (m, 4H); 5,98 (s, 2H); 7,11 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 10,74 (s, 1H).
RMN para o composto N° 145:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 4,09 (t, 2H); 5,98 (s, 2H); 7,01 (d, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,39 (d, 2H); 8,71 (d, 2H); 10,55(s, 1H).
RMN para o composto N° 146:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,19 (m, 4H); 4,95 (s, 2H); 6 (s, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,51 (m, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,44 (d, 2H); 8,78 (d, 2H). TABELA 3
<formula>formula see original document page 72</formula>
<table>table see original document page 72</column></row><table>
TABELA 4
<formula>formula see original document page 72</formula>
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Os dados RMN de alguns exemplos da tabela são indicados a seguir, a título de exemplos. RMN para o composto N° 152:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,59 (d, 3H); 2,38 (m, 1H); 2,94 (m, 1H); 3,33 (m, 2H); 4,87 (m, 1H); 6,5 (s, 2H); 7,2 (dxt, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,5 - 7,7 (m, 3H); 7,84 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,65 (d, 2H).
RMN para o composto N° 153:
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,11 (d, 1H); 3,62 (dxd, 1H); 4,2 (dxd, 1H); 4,49 (dxd, 1H); 5,1 (m, 1H); 6,09 (s, 2H); 7,19 (dxd, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,5- 7,7 (m, 3H); 7,81 (d, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,7 (d, 2H); 10,7 (s, 1H).
Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objeto de testes farmacológicos in vitro e in vivo que colocaram em evidência seu interesse como substâncias com atividades terapêuticas. Esses compostos apresentam uma atividade antagonista ou agonista para os receptores TRPV1 (ou VR1).
Teste de inibição da corrente induzida pela capsaicina sobre DRG de rato.
- cultura primária de células de gânglios de raiz dorsal (DRG) de rato:
os neurônios do DRG expressam naturalmente o receptor TRPV1.
As culturas primárias de DRG de ratos recém-nascidos são pre- paradas a partir de ratos de um dia. Em resumo, após dissecação, os gân- glios são tripsinados e as células dissociadas mecanicamente por trituração feita. As células são suspensas de novo em um meio de cultura basal Eagle contendo 10% de soro de bezerro fetal, 25 mM KCl, 2 mM glutamina, 100 pg/ml de gentamicina e 50 ng/ml de NGF, depois depositadas sobre lâminas de vidro recobertas de pequena lâmina (0,25 χ 10^6 células por lâmina) que são em seguida colocadas em caixas 12 poços Corning. As células são in- cubadas a 37°C em atmosfera umidificada contendo 5% de CO2 e 95% de ar. Citosina β-D-arabinosídea (1 μΜ) é acrescentada 48 horas após a colo- cação em cultura, para prevenir o desenvolvimento das células não neuro- nais. As lâminas são transferidas nas câmaras experimentais para os estu- dos de patch-clamp, após 7-10 dias de cultura.
- Eletrofisiologia As câmaras de medida (volume 800 μl) contendo o preparo celu- lar são colocadas sobre a platina de um microscópio invertido (Olympus IMT2) equipado com ópticas Hoffman (modultion Contrast, New York) e ob- servadas no aumento de 400X. As câmaras são continuamente perfusadas por gravidade (2,5 mL/min) com o auxílio de um distribuidor de soluções que aceita 8 entradas e cuja saída única, constituída por um tubo de polietileno (abertura 500 μm) é instalada a menos de 3 mm da célula estudada. A con- figuração "célula completa" da técnica de patch-clamp foi aplicada. As pipe- tas em vidro boro-silicatado (resistência 5-10 Mohms) são aproximadas da célula, graças a um micromanipulador piezoelétrico 3D (Burleigh, PC1000). As correntes globais (potencial de membrana fixado em -60 mV) são regis- tradas com um amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Ca- lifornie), conectado a uma PC comandado por programas de Pclamp8 (Axon lnstrument). Os traços de corrente são registrados em papel e simultanea- mente digitalizados (freqüência de amostragem 15 a 25 Hz) e adquiridas sobre o disco rígido do PC.
A aplicação de uma solução de capsaicina 300 nM provoca so- bre as células de DRG (voltagem fixada em -70 mV) uma corrente catiônica que entra. A fim de minimizar a dessembilização dos receptores, o intervalo de um minuto mínimo entre duas aplicações de capsaicina é respeitado. A- pós um período de controle (estabilização da resposta capsaicina sozinha), os compostos da invenção a testar são aplicados sozinhos a uma concen- tração determinada (concentração de 10 nM ou de 1 nM) durante um perío- do de 4 a 5 minutos, no decorrer dos quais vários testes capsaicina + com- posto são feitos (obtenção da inibição máxima). Os resultados são expres- sos em percentagem de inibição da resposta capsaicina controle.
No caso dos compostos antagonistas VR1, as percentagens de inibição da resposta capsaicina (1 microM) estão compreendidas entre 20% e 100% para os compostos os mais ativos da invenção testados a concen- trações 0,1 a 10 nM. São, portanto, antagonistas eficazes dos receptores de tipo TRPV1. A tabela 5 dá alguns exemplos das percentagens de inibição obtidas com os compostos da invenção. TABELA 5
<table>table see original document page 75</column></row><table>
O efeito próprio agonista dos compostos pode ser avaliado pela medida da corrente induzida a diferentes concentrações de composto sobre o DRG de rato, em presença ou não da capsazepina.
Teste de irritação corneana no rato
O caráter irritante da capsaicina é facilmente apreciado no nível da córnea, já que esse órgão é um dos mais inervados pelas fibras C. Nesse contexto, a partir das experiências preliminares, a aplicação de uma quanti- dade muito pequena de capsaicina (2 μl a uma concentração de 160 μΜ) à superfície da córnea de uma animal acarreta um certo número de compor- tamentos estereotipados ligados à irritação e que é fácil de listar. Dentre es- tes, anotam-se: piscar do olho, atrito do olho instilado pela pata dianteira ip- silateral, atrito da face com as duas patas dianteiras, arranhão da face ipsila- teral pela pata traseira. A duração desses comportamentos não ultrapassa os dois minutos de observação, e o animal retoma então sua atividade nor- mal. Seu aspecto é, por outro lado, também normal. O rato não fica recluso em um canto com os pêlos eriçados e não desenvolve nenhum sinal obser- vável de sofrimento. Pode concluir daí que a duração da ação da capsaicina nessas doses é inferior a 2 minutos.
Sumário da Metodologia:
O princípio da série de experiências é de determinar se os com- postos da invenção podem influenciar a resposta comportamental induzida por uma quantidade determinada de capsaicina. A capsaicina é inicialmente diluída a 25 mM no DMSO e diluída, para sua utilidade final, no soro fisioló- gico com Tween 80 a 10%. Aparece a partir desses estudos controles que, nessas condições, o solvente não tem nenhum efeito.
Na prática, o produto a testar, preparado a 25 mM no DMSO e diluído para sua utilização final no soro fisiológico com 10% de Tween 80 à mais forte concentração de 500 μΜ, é administrado em aplicação local na superfície da córnea sob um volume de 2 μl, 10 minutos antes da aplicação da capsaicina. O animal recebe a instilação ocular de 2 μl de uma solução de capsaicina a 160 μΜ preparada como indicado acima. No decorrer de uma observação de 2 minutos, segundo a instilação, o número de atritos de olho instilado pela pata anterior ipsilateral é computado para cada animal.
Para um grupo determinado, a percentagem de proteção é cal- culada conforme a seguir:
P = 100 - ((número médio de arranhões do grupo tratado pelo composto/número médio de arranhões do grupo tratado pelo solvente)/100)
Essa percentagem de proteção é mediana para cada grupo de animais (n = número de animais testados com o composto da invenção).
As percentagens de proteção avaliadas, nesse modelo, para os compostos da invenção os mais ativos, utilizados à concentração de 500 μΜ, estão compreendida entre 20% e 100% (ver exemplo na tabela 6).
TABELA 6
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Os resultados desses testes mostram que os compostos os mais ativos da invenção bloqueiam, in vivo, os efeitos induzidos pelo estímulo dos receptores TRPV1.
Os compostos da invenção podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos, notadamente para o preparo de um medica- mento destinado a prevenir ou a tratar as patologias, nas quais os recepto- res de tipoTRPVI são implicados.
Os compostos da invenção podem ser úteis para prevenir ou tratar as patologias nas quais os receptores de tipo TRPV1 são implicados.
Assim, a invenção tem por objeto medicamentos que compreen- dem pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato desse composto.
Esses medicamentos encontram uso em terapêutica, notada- mente na prevenção e/ou no tratamento da dor e da inflamação, da dor crô- nica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica, indi- zida por um tratamento anticancerígeno ou hiatrógeno, (ósteo-) artrítica, reumática, fibromialgias, da dor das costas, da dor ligada ao câncer, da ne- vralgia facial, das cefaléias, da enxaquequa, da dor dentária, da queimadura, da queimadura de sol, da mordida ou da picada, da nevralgia pós-herpética, da dor muscular, da compressão nervosa (central e/ou periférica), dos trau- matismos da medula e/ou do cérebro, da isquemia (da medula e/ou do cére- bro), da neuro degenerescência, dos acidentes vasculares hemorrágicos (da medula e/ou do cérebro), da dor pós-derrame.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para prevenir e/ou tratar os distúrbios metabólicos, tais como o diabete.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para tratar e/ou prevenir os distúrbios urológicos, tais como a hiperatividade da bexiga, a hipereflexia vesical, a instabilidade vesical, a incontinência, a mic- ção de urgência, a incontinência urinária, a cistite, a cólica néfrica, a hiper- sensibilidade pelviana e a dor pelviana.
Os compostos da invenção podem ser úteis para prevenir e/ou tratar os distúrbios ginecológicos, como a vulvodinia, as dores ligadas às salpingites, às dismenorréias.
Podem-se também utilizar esses produtos para prevenir e/ou tratar os distúrbios gastrointestinais, tais como o distúrbios do reflexo gastro- esofágico, a úlcera do estômago, a úlcera do duodeno, a dispepsia funcio- nal, a colite, IBS, o mal de Crohn, a pancratite, a esofagite, a cólica hepática.
Da mesma forma os produtos da presente invenção podem ser úteis na prevenção e/ou no tratamento dos distúrbios respiratórios, tais como a asma, a tosse, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), a bronco- constrição e os distúrbios inflamatórios.
Esses produtos podem também ser utilizados para prevenir ou tratar a psoríase, o prurido, as irritações dérmicas, dos olhos ou das muco- sas, o hérpes, a zona.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para tratar a depressão.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para tratar as doenças do sistema nervoso central tais como a esclerose em placas.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo como princípio ativo, pelo menos um composto, de acordo com a invenção. Essas composi- ções farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hi- drato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipien- tes habituais que são conhecidos pelos versados na técnica.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intraveno- sa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal. Essas com- posições podem ser administradas sob a forma unitária, em mistura com os excipientes farmacêuticos clássicos. Elas são destinadas a serem adminis- tradas nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças citadas acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du- ras, os pós, os granulados e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina- lação, as formas de administração tópicas, transdérmicas, subcutâneas, in- tramusculares ou intravenosas, as formas de administração retal e os im- plantes. Para a aplicação tópica, podem se utilizar os compostos, de acordo com a invenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compostos:
Composto de acordo com a invenção........50,0 mg Manitol....................................................2232,75 mg
Croscaramelose sódica................................6,0 mg
Amido de milho...........................................15,0 mg
Hidróxi propil - metil celulose........................2,25 mg
Estearato de magnésio.................................3,0 mg
Essas formas unitárias são dosadas para permitir uma adminis- tração diária de 0,001 a 30 mg de princípio ativo por kg de peso corporal, segundo a forma galênica.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadas ou mais baixas são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacien- te é determinada pelo médico, conforme o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados para o preparo de medicamentos, notadamente para o preparo de um medicamento destinado a prevenir ou a tratar as patologias nas quais os receptores de tipo TRPV1 são implicados, tais como mencionadas anteriormente.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, refe- rem-se também a um método de tratamento da patologias indicadas acima, que compreende a administração, em um paciente de uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordo com a invenção, ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (16)

1. Composto correspondente à fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 80</formula> na qual: A representa, com a ligação C-N do motivo benzimidazol no qual ele é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclica de - 4 a 7 cadeias, contendo de 1 a 3 heteroátomos, escolhidos dentre O, S, ou N, aí compreendido o átomo de nitrogênio do motivo benzimidazol; P representa uma heterociclo bicíclico ou heteroarila bicíclica com 8-, 9-, 10- ou 11 cadeias, compreendendo de 1 a 6 heteroátomos sele- cionados dentre N, O e S; P sendo ligado ao grupo -C(Y)- por um átomo de carbono; à condição que, quando A representa uma heterociclo saturado com 7 cadeias, P é diferente do grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxano, do grupo -1-benzopiran-2-ona, do grupo isoindol; R1 representa de um a quatro átomos ou grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre o átomo de hidrogênio, um átomo de halogê- nio, um grupo oxo, tio, C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1- C6alquileno, C1-C6-Auor alquila, aril óxi-C1-C6-alquila, heteroarilóxi-C1-C6- alquila, aril-C1-C3- alquilenóxi-C1-C6-alquila, hetro aril-C1-C3- alquilenóxi-C1- C6-alquila, ariltio-C1-Ce-alquila, heteroariltio-C1-C6-alquila, aril-C1-C3- alquileno-tio-C1-C6-alquila, heteroaril-C1-C3-alquileno-tio -C1-C6-alquila, C1- C6-alcóxi, C3-C7-cicloalquilóxi, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquilenóxi, C1-C6- fluoro alcóxi, ciano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, C1-C6-tio alquila, C3-C7- cicloalquil tio, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno-tio, -S(O)-C1-C6-alquila, -S(0)-C3-C7-cicloalquiia, -S(0)-C1-C3-alquileno- C3-C7-cicloalquila, C1-C6- alquil-S(0)2-, C1-C6-flúor alquil-S(0)2-, C3-C7-CiCloalquil-S(O)2-, C3-C7- cicloalquil-C1-C3- alquileno-S(0)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8, R4R5NC(O)- C1-C3-alquileno, arila, heteroarila, aril-C1-C6-alquileno, heteroa- ril-C1-C5-alquileno, arilóxi, ariltio, heteroarilóxi ou heteroariltio; esses grupos heteroarila ou aríla de Ri sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes Rg, idênticos ou diferentes um do outro; à condição que, quando Ri seja ligado a um átomo de nitrogênio de P, então Ri será diferente de um átomo de halogênio, de um grupo oxo, tio, ciano, nitro, SF5j NR4R5, C1-C6-tio alquila, tio arila, tioheteroarila, C1-C6- - alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, -NRgCOR7 e NR6SO2R8; Y representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila ou C1-C6-alcóxi; R3 representa de um a três átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila, hidroxila, C1-C6-alcóxi, C3-C7-cicloalquilóxi, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquilenóxi, quando R3 é portado por um átomo de carbono; ou R3 representa um a dois átomos ou grupos, idênticos ou diferen- tes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1- C6-flúor alquila, aril-C(O)-, C1-C6-alquil-C(0)-, C3-C7-cicloalquil-C(0)-, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno-C(0)-, C1-C6-flúor alquil-C(O)-, aril-S(0)2-, C1-C6- alquil-S(0)2-, C1-C6-flúor alquil-S(0)2-C3-C7-cicloalquil-S(0)2-, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno-S(0)2-, C1-C6-alquil-0-C(0)-, aril-C1-C3- alquil-O- C(O)-, C3-C7-cicloalquil-0-C(0)-, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno-O-C(O)-, C1-C6-flúor alquÍI-O-C(O)-, aril-O-C(O)-, quando R3 é portado por um átomo de nitrogênio; R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um áto- mo de hidrogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno, aril-C1-C5-alquileno ou arila; ou R4 e R5 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, o grupo NR4R5 sendo eventualmente substituído por um grupo C1-C6-alqüila, C3-C7-CiCloalquila, C3-C7-Cicloalquil-C1-C3- alquileno, aril-C1-C6-alquileno, arila, heteroarila, aril-S(0)2-, C1-C6-alquil-S(0)2-, C1-C6- flúor alquil-S(0)2-, C3-C7-cicloalquil-S(0)2-, C3-C7-Cicloalquil-C1-C3- alquileno- S(O)2-, aril-C(O)-, C1-C6-alquil-C(0)-, C3-C7-cicloalquil-C(0)-, C3-C7- eicloalquil-C1-C3-alquileno-C(0)-, C1-C6-flúor alquil-C(O)-, hidroxila, C1-C6- alquilóxi, C1-C6-flúor alquila, arilóxi-C1-C6-alquileno, arilóxi, heteroarilóxi-C1- C6-alquileno, heteroarilóxi; R6 e R7 representam, independentemente um do outro, um áto- mo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C3- alquileno, aril-C1-C6-alquileno ou arila; ou R6 e R7 formam juntos um lactama de 4 a 7 cadeias compre- endendo o átomo de nitrogênio e o grupo C(O) que os portam; R8 representa um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7- cicloalquil-C1-C3-alquileno, aril-C1-C6-alquileno ou arila; Ou R6 e R6 formam juntos um sultamo de 4 a 7 cadeias, compreendendo o átomo de nitrogênio e o grupo S(O)2 que os portam; Rg representa um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6-flúor alquila, C1- C6-alcóxi, C1-C6-fluoro alcóxi, nitro, ciano, NR4RsN-C1-C3- alquileno, arila, heteroarila, arilóxi, ariltio, heteroarilóxi ou heteroariltio, esses grupos heteroa- rila ou arila sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3- alquileno, C1-C6-flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6- fluoro alcóxi, nitro, ciano, NR4R5, R4R5N-C1-C3-alquileno; o ou os átomos de enxofre do heterociclo A podem estar sob a forma oxidada (S(O) ou S(O)2); o ou os átomos de nitrogênio podem estar sob a forma oxidada (N-óxido); no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de soivato.
2. Composto da invenção, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (Il) <formula>formula see original document page 83</formula> na qual: X representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; esses X sendo idênticos ou diferentes entre si e o número de X = N não sendo superior a 2; R1, R2, R3, Y e A sendo tais como definidos na fórmula geral (I), R1 podendo ser ligado ao motivo com 6 elementos ou com 5 elementos do biciclo, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
3. Composto da invenção, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (III) <formula>formula see original document page 83</formula> na qual: R1a representa um ou vários átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhido(s) dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-tio alquila, C1-C6-alquil-S(0)2-, NR4R5, nitro; Ribrepresenta um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, heteroarilóxi-C1-C6-alquila, aril-C1-C3-alquilenóxl-C1-C6-alquila, R4R5NC(O)- C1-C3-alquileno, arila, heteroarila, aril-C1-C6-alquileno ou heteroaril-C1-Ce- alquileno; esses grupos heteroarila ou arila de R1b sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes R9 idênticos ou diferentes um do outro; R9 representa um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6- alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-flúor alquila, arila, heteroarila, NR4R5, ariltio, es- ses grupos heteroarila ou arila sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um átomo de halogênio, um grupo C1-C6-alquila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquileno, C1-C6- flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-Auoroalcoxij nitro, ciano, R4R5N-C1-C3- alquileno; R2, R3, R4, R5, A, X e Y sendo tais como definidos na fórmula geral (II), de acordo com a reivindicação 2; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
4. Composto da invenção, de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (IV): <formula>formula see original document page 84</formula> na qual W é um heterociclo tricíclico ou um heteroarila tricíclico escolhido dentre: <formula>formula see original document page 84</formula> <formula>formula see original document page 85</formula> R1, R2. R3, P e V sendo tais como definidos na fórmula geral (I); no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
5. Composto da invenção, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 85</formula> na qual: R1, R2, R3 A e P são tais como definidos na fórmula geral (I); de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
6. Composto da invenção, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (V), <formula>formula see original document page 85</formula> na qual: R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6- alquila ou C1-C6-alcóxi; R3 representa de um a três átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi ou hidroxila, quando R3 é levado por um átomo de carbono; ou R3 representa de um a dois átomos ou grupos, idênticos ou dife- rentes, escolhidos dentre um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-alquil-O-C(O)-, aril-C1-C3-alquil-O-C(O)-, quando R3 é portado por um átomo de nitrogênio; R1, AeP sendo tais como definidos na fórmula geral (I), de a- cordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
7. Composto da invenção, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (V) <formula>formula see original document page 86</formula> na qual: A representa, com a ligação C-N do motivo benzimidazol no qual ele é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclica de 4 a 7 cadeias, contendo de 1 a 3 heteroátomos, escolhidos dentre O, S, ou N, aí compreendido o átomo de nitrogênio do motivo benzimidazol; R1, R2, R3 e P sendo tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
8. Composto da invenção, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (Va) <formula>formula see original document page 86</formula> na qual: A representa, com a ligação C-N do motivo benzimidazol no qual é fundido, um heterociclo monocíclico ou uma heteroarila monocíclico de 5 a - 7 cadeias, contendo de um ou dois heteroátomos escolhidos dentre O, S ou N, aí compreendido o átomo de nitrogênio do motivo benzimidazol; X representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; esses X sendo idênticos ou diferentes entre si e o número de X = N não sendo superior a 1; R1a representa um ou vários átomos ou grupos, idênticos ou dife- - rentes, escolhido dentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-flúor alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-tio alquila, C1-C6-alquil-S(0)2-, NR4R5, nitro; R1b representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, heteroarilóxi-C1-C6-alquila, aril-C1-C3-alquilenóxi-C1-C6-alquila, R4R5NC(O)- C1-C3-alquileno, arila, heteroarila, aril-C1-C6-alquileno, ou heteroaril-C1-C6- alquileno; esses grupos heteroarila ou arila de Rib sendo eventualmente substituídos por um ou vários substituintes Rg, idênticos ou diferentes, um do outro; R2 representa um átomo de hidrogênio; R3 representa de um átomo ou grupo escolhido dentre um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi ou hidroxila, quanto R3 é portado por um átomo de carbono ou R3 representa de um átomo ou grupo escolhido dentre um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6-alquila, C1-C6- alquil-O-C(O)-, quando R3 é portado por um átomo de nitrogênio; R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um gru- po C1-C6-alquila, ou R4 e R5 formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um gru- po pirrolidina ou morfolina; R9 representa um átomo de halogênio, ou um grupo C1-C6- alquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-flúor alquila, arila, heteroarila, NR4R5, ariltio, es- ses grupos arila sendo eventualmente substituídos por um ou vários grupos C1-C6-alquila; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
9. Composto da invenção, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de corresponder à fórmula geral (I), na qual, ao mesmo tempo, R1 e/ou R2 e/ou R3, e/ou A, e/ou P e/ou Y são tais como definidos nas reivindicações 1 a 8; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
10. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de se fazer reagir um composto de fórmula geral (VI) <formula>formula see original document page 88</formula> na qual P, R1 e Y são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e B representa um grupo C1-C6-alcóxi, C3-C7- cicloalquilóxi, C3-C7-cicloalquil-C1-C3-alquilenóxi, aril-C1-C3-alquenilóxi, com um amideto do composto de fórmula geral (VII): <formula>formula see original document page 88</formula> na qual A, R2 e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, ao refluxo de um solvente, o amideto do composto de fórmula geral (VII) sendo preparado por ação prévia trimetil alumínio sobre as aminas de fórmula geral (VII).
11. Processo de preparo de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de se transformar um composto de fórmula geral (VI): <formula>formula see original document page 88</formula> na qual P, R1 e Y são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e B representa um grupo hidroxila, em cloreto de áci- do por ação do cloreto de tionila, ao refluxo de um solvente, já que se faz reagir, presença de uma base, o composto de fórmula geral (VI) obtido, na qual P, Ri e Y são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1eB representa um átomo de cloro, com o composto de fór- mula geral (VII): <formula>formula see original document page 89</formula> na qual A, R2 e R3 são tais definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1; ou pelo fato de se efetuar uma reação de acoplamento entre um composto de fórmula geral (VI), na qual P, R1 e Y são tais como defini- dos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo hidroxila, e o composto de fórmula geral (VlI) na qual A, R2, e R3 são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, em presença de um agente de acoplamento de uma base, em um solvente.
12. Composto de fórmula (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIIe), (VIIf), (VIIg), (VIIh), (VIM), (VIIJ), (VIIk), (VIII), (VIIm), (VIIn): <formula>formula see original document page 89</formula>
13. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal de adição desse composto a um ácido far- maceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender um composto de fórmula (I), como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, assim como pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
15. Utilização de um composto de fórmula (I), como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o preparo de um medicamento destinado à prevenção e ao tratamento das patologias nas quais os recepto- res de tipo TRPV1 são implicados.
16. Utilização de um composto de fórmula (I), como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, para o preparo de medicamento des- tinado a prevenir ou tratar a dor, a inflamação, os distúrbios metabólicos, os distúrbios urológicos, os distúrbios ginecológicos, os distúrbios gastro- intestinais, os distúrbios respiratórios, a psoríase, o prurido, as irritações dérmicas, dos olhos ou das mucosas, o herpes, a zona, a esclerose em pla- cas e a depressão.
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