BR112014031731B1 - Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e respectivos usos - Google Patents

Abstract

ENTIDADES QUÍMICAS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USOS DE ENTIDADES QUÍMICAS OU DE COMPOSIÇÕES, COMPOSTOS OU SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS E MÉTODOS PARA TRATAR DOENÇAS, DISTÚRBIOS OU CONDIÇÕES MÉDICAS MEDIADAS PELA ATIVIDADE ENZIMÁTICA PDE1 E PARA MODULAR A ATIVIDADE DA ENZIMA PDE1. São descritos neste caso compostos e entidades químicas da Fórmula I, métodos para a síntese dos mesmos, composições que compreendem os mesmos e o uso dos mesmos no tratamento de numerosos distúrbios, inclusive déficits cognitivos associados a doenças e distúrbios do SNC.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[0001] Este Pedido de patente reivindica o privilégio do Pedido de Patente Provisório U.S. 61/661.091, depositado em 18 de junho de 2012, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a certos compostos de azolopirimidin-5-(6h)-ona fundidos à piridina substituída e derivados de tais compostos; a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, aos métodos de obtenção dos mesmos e ao uso dos mesmos em vários métodos, inclusive a inibição de enzimas PDE1 e ao tratamento de um ou mais distúrbios, inclusive distúrbios neurológicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios renais e outros estados de saúde e doenças que envolvam PDE1 ou sinalização de nucleotídeos cíclicos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Os nucleotídeos cíclicos monofosfato de adenosina 5’-3’ cíclico (cAMP) e o monofosfato de guanosina 5’-3' cíclico (cGMP) são segundas moléculas mensageiras, que transmitem sinais provenientes de receptores sobre a superfície da célula para visar moléculas dentro da célula. As nucleotídeo-fosfodiesterases cíclicas (PDEs) são um grupo de enzimas (que podem ser localizadas em diferentes compartimentos celulares) que hidrolisam a ligação de fosfodiéster de nucleotídeos cíclicos e desse modo inativam a sua função. As PDEs podem, portanto, representar importantes papéis na transdução de sinal por modulação da localização, amplitude e duração da sinalização de nucleotídeos cíclicos dentro da célula.

[0004] As PDEs compreendem pelo menos onze famílias: PDE1- PDE11, cada uma categorizada por propriedades moleculares, cinéticas, reguladoras e inibidoras distintas. Os membros da família de PDE são expressos diferencialmente em vários tecidos e podem ser localizar em domínios subcelulares distintos. Esta diversidade permite que as PDEs modulem os gradientes de cAMP e cGMP intracelulares locais em resposta a estímulos externos distintos (Conti e Beavo, Annu. Rev. Biochem. 2007, 76, 481-511).

[0005] Entre as familas de PDE, a PDE1 é única em seu requerimento de ativação completa pelo cálcio (Ca2+) e pela calmodulina (CaM). O cálcio entra na célula e forma um complexo com a CaM. A ligação dos complexos de Ca2+/CaM a vários domínios próximos ao terminal N da PDE1 pode resultar na atividade completa da fosfodiesterase. A PDE1 é, portanto, um ponto de convergência e de integração para várias vias de sinalização que regulam numerosos alvos a jusante e eventos celulares (Sharma e outros, Int. J. Mol. Med. 2006, 18, 95-105).

[0006] A família de PDE1 compreende três genes (pde1a, pde1b e pde1c) e cada um codififica múltiplas isoformas através do processamento alternativo e da transcrição diferencial. Todas as enzimas PDE1 parecem hidrolisar tanto cAMP como cGMP, embora elas possam diferir em suas afinidades relativas para cada um (Bender e Beavo, Pharmacol. Rev. 2006, 58, 488-520).

[0007] A PDE1 é expressa em muitos tecidos, ressaltando um papel em muitos processos fisiológicos. As regiões de expressão de PDE incluem, porém não estão limitadas ao coração, aos pulmões, às veias e às artérias, ao músculo liso, ao músculo esquelético, à pele, à glândula supra-renal, à tireóide, ao pâncreas, ao esôfago, ao estômago, ao intestino delgado, ao cólon, ao fígado, aos leucócitos, aos testículos, ao ovário, à bexiga, aos rins e ao sistema nervoso. No cérebro, as isoformas de PDE1 são expresas no córtex cerebral, no lóbulo frontal, no hipocampo, no cerebelo e na amígdala, nas regiões envolvidas na formação da memória e em outros processos cognitivos. A expressão PDE1b, em particular, se correlaciona intimamente com as regiões do cérebro que apresentam altos níveis de enervação dopaminérgica. No sistema cardiovascular, a PDE1 parece representar um papel central na organização de microdomínios de cAMP e na mediação da especificidade hormonal em células cardíacas (Maurice e outros, Mol. Pharm. 2003, 64, 533-546). Evidentemente, a PDE1b humana é altamente expressa em númerosas regiões cardiovasculares, inclusive no pericárdio, no átrio cardíaco (esquerdo), no ápice do coração, nas fibras de Purkinje e na válvula pulmonar.

[0008] Mais geralmente, as vias de sinalização de nucleotídeos cíclicos, inclusive aquelas que envolvem a PDE1, estão implicadas em numerosos processos patológicos (Keravis e Lugnier, Br. J. Pharmacol. 2012, 165, 1288-1305). Por exemplo, as alterações nestas vias foram implicadas em vários distúrbios do cérebro, inclusive depressão, esquizofrenia e distúrbios cognitivos. A inibição da atividade de PDE1 no sistema nervoso, por exemplo, pode aumentar os níveis de cAMP ou de cGMP e consequentemente induzir a expressão de genes relacionados à plasticidade neuronal, aos fatores neurotróficos e às moléculas neuroprotetoras. Com base em tais propriedades, os inibidores de PDE1 são candidatos terapêuticos promissores no tratamento de muitos distúrbios do SNC e a déficits cognitivos associados. De modo semelhante, as enzimas PDE1 e os nucleotídeos cíclicos são emergentes como mediadores fundamentais de processos patológicos nos quais se baseiam muitos distúrbios vasculares, inclusive hipertensão, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca (Miller e outros, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 1023-1039 e Miller e outros, Circ. Res. 2009, 105, 956-964). Em adição, a PDE1 está implicada no desenvolvimento e na progressão de doença renal, em que cAMP e cGMP regulam uma variedade de vias de sinalização, inclusive aquelas que modulam a mitogênese, a inflamação e a síntese de matriz extracelular (Wang e outros, Kidney Int. 2010, 77. 129-140; Cheng e outros, Soc. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 38-51 e Dousa, Kidney Int. 1999, 55, 29-62).

[0009] Consequentemente, há uma necessidade de desenvolver tratamentos para o SNC e outros distúrbios, assim como para os distúrbios que são devidos, pelo menos em parte, a uma aberração ou uma desregulação de uma via de sinalização intracelular regulada pela PDE1.

[00010] Vários inibidores da enzima PDE1 de molécula pequena foram relatados, por exemplo, imidazopirazolopirimidinonas (IntraCellular Therapeutics Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2012171016, 13 de dezembro de 2012), pirrolopirimidinonas (Intra Cellular Therapeutics Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2011153138, 8 de dezembro de 2011; Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2011153136, 8 de dezembro de 2011; Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2011153135, 8 de dezembro de 2011; Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2011153129, 8 de dezembro de 2011), imidazopurinona (Intra-Cellular Therapeutics Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2010132127, 18 de novembro de 2010), pirazolopirimidinadiona (Intra-Cellular Therapeutics Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2010098839, 2 de setembro de 2010), pirazolopirimidinona (Intra-Cellular Therapeutics Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2010065153, 10 de junho de 2010; WO 2010065149, 10 de junho de 2010; Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2009075784, 18 de junho de 2009).

[00011] No entanto, permanece uma necessidade de potentes inibidores de PDE1 com propriedades farmacêuticas desejáveis. É, portanto, desejável desenvolver inibidores de PDE1 melhorados que apresentam potência mais alta, maior especificidade e melhores perfis de efeitos colaterais. A presente invenção satisfaz estas e outras necessidades na arte através da divulgação de compostos fundidos à piridina substituída e de azolopirimidin-5-(6h)-ona como inibidores de PDE1 potentes e bem tolerados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00012] A invenção fornece uma entidade química da Fórmula (I):

em que R1, R3, R4, Y, Z e M possuem qualquer um dos valores descritos neste caso.

[00013] Em um aspecto a entidade química é selecionada do grupo que consiste de compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), pró-fármacos farmacêuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceu- ticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I). Em um aspecto específico, a entidade química é um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00014] As entidades químicas e os compostos da Fórmula (I) são úteis em uma ampla faixa de métodos. Os compostos e os pró-fármacos marcados com isótopos podem ser usados em estudos metabólicos e de cinética da reação, em técnicas de detecção e de obtenção de imagem e em tratamentos radioativos. As modalidades químicas da presente invenção podem ser usadas para inibir PDE1 e PDE1b, em particular; para tratar um distúrbio mediado por PDE1 e PDE1b, em particular; para melhorar a plasticidade neuronal; para tratar distúrbios neurológicos, inclusive distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos e déficits cognitivos associados aos distúrbios do SNC; para conferir neuroproteção; e para tratar distúrbios periféricos, inclusive obesidade, diabetes, distúrbios cardiometabólicos e suas co-morbidezas associadas. As modalidades quíimicas da presente invenção também são úteis como agentes para aumento para melhorar a eficiência do treinamento cognitivo e motor, para facilitar a neurorecuperação e a neurorreabilitação e para aumentar a eficiência de protocolos de treinamento de animais não humanos. A invenção também é dirigida para as modalidades gerais e específicas definidas, respectivamente, pelas Reivindicações independentes e dependentes em anexo, que são incorporadas como referência aqui.

[00015] A invenção também se refere ao uso de um composto, de uma entidade química ou de uma composição da presente invenção em um método de tratamento de distúrbios que incluem uma via de sinalização aberrante ou desregulada mediada pela PDE1 e mais especificamente, PDE1b. Tais vias de sinalização relacionadas à PDE1, de preferência no sistema nervoso, incluem, porém não estão limitadas, àquelas que envolvem óxido nítrico, peptídeos natriuréticos, dopamina, noradrenalina, neurotensina, colecistoquinina, peptídeo intestinal vasoativo, serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina, adenosina, canabinóides, peptídeos natriuréticos e endorfinas. Em um aspecto específico, os compostos e as composições são úteis no tratamento de distúrbios caracterizados por alterações na sinalização da dopamina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00016] A FIG. 1 é um gráfico de barras que apresenta o efeito do nocaute mediado por siRNA de PDE1b no tecido do hipocampo de camundongo na memória de um dia em um ensaio de condicionamento contextual do medo.

[00017] A FIG. 2 é um gráfico de barras que apresenta o efeito do nocaute mediado por siRNA de PDE1b no tecido de hipocampo de camundongo na memória de um dia em um ensaio de condicionamento do medo a um estímulo auditivo (“trace-conditioning”).

[00018] A FIG. 3 é um gráfico de barras que apresenta o efeito sobre o crescimento de axônios da (A) inibição de PDE4 mediada por rolipram e (B) da inibição mediada por siRNA de Pde4d ou de PDE1b. As barras representam a média + SEM do comprimento dos axônios e da ramificação de pelo menos 100 células NS1; n = 8 poços/barra.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00019] A invenção pode ser tida em consideração mais completamente por referência ao Relatório Descritivo a seguir, que inclui os exemplos. A não ser que seja definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados aqui possuem o mesmo significado como comumente entendido por um perito na técnica. Embora os métodos e os materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática de testagem da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos aqui. Além disso, os materiais, os métodos e os exemplos são apenas ilustrativos e não é pretendido que sejam limitantes.

[00020] Para fins de brevidade, todas as publicações, inclusive pedidos de patente, patente e outras citações aqui mencionadas, são incorporadas como referência em sua totalidade. A citação de qualquer tal publicação, no entanto, não deve ser considerada como uma admissão de que é técnica anterior para a presente invenção.

Abreviações

[00021] O Relatório Descritivo inclui numerosas abreviações, cujos significados estão relacionados na Tabela a seguir:

TERMOS E DEFINIÇÕES

[00022] O uso de subtítulos tais como “Geral”, “Química”, “Composições”, “Formulações” etc., nesta seção, assim como em outras seções deste pedido de patente, é unicamente para conveniência ou referência e não se pretende como limitante.

Geral

[00023] Como usado neste caso, o termo “em torno de” ou “aproximadamente” significa dentro de uma faixa aceitável para um valor em particular como determinado por um perito na técnica e pode depender em parte em como o valor é medido ou determinado, por exemplo, as limitações do sistema ou da técnica de medida. Por exemplo, “aproximadamente” pode significar uma faixa de até 20%, de até 10%, de até 5% ou de até 1% ou menor em cada lado de um dado valor. Alternativamente, em relação aos sistemas o aos processos biológicos, o termo “aproximadamente” pode significar dentro de uma ordem de grandeza, dentro de 5 vezes ou dentro de 2 vezes em cada lado de um valor. As quantidades numéricas aqui fornecidas são aproximações a não ser que seja citado de outra maneira, significando que o termo “aproximadamente” ou “em torno” pode ser deduzido quando não citado expressamente.

[00024] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui fornecidas não são qualificadas com o termo “aproximadamente”. Fica entendido que, se o termo “aproximadamente” for usado explicitamente ou não, entende-se que cada quantidade aqui fornecida se refere ao dado valor real e isto também quer se referir à aproximação de tal valor dado que seria razoavelmente deduzido com base na arte comum, que inclui equivalentes e aproximações devidas às condições experimentais e/ou de medida para cada tal valor.

[00025] Se um rendimento for fornecido como uma percentagem, tal rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é fornecido em relação à quantidade máxima da mesma entidade para a qual podia ser obtida sob as condições estequiométricas em particular. As concentrações que são fornecidas como percentagens referem-se às proporções em massa, a não ser que seja indicado de maneira diferente.

[00026] Como usado neste caso, precise ser entendido que os termos “um”, “uma”, e “o, a, os, as” significam tanto singular como plural, a não ser que seja explicitamente afirmado de outra maneira. Desse modo, “um”, “uma”, e “o, a, os, as” (e variações gramaticais dos mesmos quando apropriado) referem-se a um ou mais.

[00027] Um grupo de ítens ligados com a conjunção “e” não precisava ser lido como requerendo que cada um daqueles ítens esteja presente no grupamento, porém ao contrário devia ser lido como “e/ou” a não ser que seja expressamente citado de outra maneira. De modo semelhante, um grupo de ítens ligados com a conjunção “ou” não precisava ser lido como requerendo exclusividade mútua entre aquele grupo, porém, ao contrário, precisava também ser lido como requerendo exclusividade mútua entre aquele grupo, porém, ao contrário, precisava também ser lido como “e/ou” a não ser que seja expressamente citado de outra maneira. Além disso, embora ítens, elementos ou componentes da invenção possam ser descritos ou reivindicados no singular, o plural é considerado como estando dentro do âmbito dos mesmos, a não ser que seja citada explicitamente limitação ao singular.

[00028] Os termos “que compreendem” e “inclusive” são usados neste caso em seu sentido amplo, não limitante. Outros termos e expressões usados neste documento e as variações dos mesmos, a não ser que sejam citadas expressamente de outra maneira, precisariam ser considerados como em aberto no sentido amplo em oposição a limitante. Como exemplos dos anteriores: o termo “exemplo” é usado para fornecer exemplos de casos do ítem em discussão, não uma lista completa ou limitativa dos mesmos; adjetivos tais como “convencional”, “tradicional”, “critério”, “conhecido” e termos de significado similar não deveriam ser considerados como limitantes do ítem descrito em um dado período de tempo ou a um ítem disponível como de um dado tempo, porém em vez disso precisaria ser lido para abranger as tecnologias convencionais, tradicionais, normais ou de critério que possam estar disponíveis ou conhecidas agora ou a qualquer tempo no futuro. De modo semelhante, quando este documento se referir a tecnologias que forem aparentes ou conhecidas de um perito na técnica, tais tecnologias abrangem aquelas aparentes ou conhecidas do perito na técnica agora ou em qualquer ocasião no futuro.

[00029] A presença de palavras e expressões de amplo sentido, tais como “um ou mais”, “pelo menos”, “porém não limitado a” ou outras expressões similares em alguns casos não devem ser lidas para significar que o caso mais limitado é pretendido ou necessários em casos em que tais expressões de amplo sentido podem estar ausentes. Como será evidente para um perito na técnica depois da leitura deste documento, as modalidades ilustradas e suas várias alternativas podem ser implementadas sem se limitar aos exemplos ilustrados.

Química

[00030] O termo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático totalmente saturado. O grupamento alquila pode ser um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que possui de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila (Me, que também pode ser representado estruturalmente pelo símbolo, “— “), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec -butila, tert-butila (tBu), pentila, isopentila, tertpentila, hexila, isohexila e grupos que à luz dos peritos comuns na arte e dos ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes que incluem, porém não são limitados a, hidroxila, alcóxi, tioalcóxi, amino e aminoalquila.

[00031] O termo “alquenila” refere-se a grupamentos alifáticos não saturados opcionalmente substituídos que possuem pelo menos uma dupla ligação de um carbono-carbono e que incluem isômeros E e Z do dito grupamento alquenila. Os exemplos de radicais alquenila incluem etenila, propenila, butenila,1,4-butadienila, ciclopentenila, ciclohexenila e similares.

[00032] O termo “alquinila” refere-se a grupamentos alifáticos não saturados opcionalmente substituídos que possuem pelo menos uma tripla ligação de carbono-carbono e inclui grupos alquinila de cadeia reta e ramificada. Os exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, butinila e similares.

[00033] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que possui de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia opcionalmente substitutindo hidrogênios por halogênios. Os exemplos de grupos haloalquila incluem, porém não estão limitados a, -CF3, -CHF2, - CH2F, - CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2C1, -CH2CF2CF3 e outros grupos que à luz dos peritos na técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.

[00034] O termo “alcóxi” inclui um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada com uma ligação de átomo de oxigênio ao grupo alquila ao resto da molécula. Alcóxi inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 2-butóxi, pentóxi etc. “Aminoalquila”, “tioalquila” e “sulfonilalquila” são análogos a alcóxi, substituindo o átomo de oxigênio terminal do alcóxi, respectivamente, por NH (ou NR), S e SO2.

[00035] O termo “haloalcóxi” refere-se a grupos alcóxi que opcionalmente substituem hidrogênios por halogênios. Os exemplos de grupos haloalcóxi incluem, porém não estão limitados a, -OCF3, - OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2CI, -OCH2CF2CF3 e outros grupos que à luz do perito na técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.

[00036] O termo “amino” refere-se ao grupo -NH2.

[00037] O termo “alquillamino” refere-se ao grupo -NRR', em que R e R' são independentemente selecionados entre hidrogênio (no entanto, R e R' não podem ser ambos hidrogênio), grupos alquila e arila ou R e R', considerados juntos, podem formar um sistema de anel cíclico. Os exemplos de grupos amino incluem, porém não são limitados a, - NH(CH3), -N(CH3)2, -NFenil(CH3), -NHFenila, -N(CH2CH3)(CH3) e similares.

[00038] O termo “ciano” refere-se ao grupo -CN.

[00039] O termo “arila” refere-se a um carbociclo aromático monocíclico ou fundido ou espiro policíclico (a estrutura do anel possuindo átomos no anel que são todos carbonos), que possui de 3 a 12 átomos no anel por anel. (Os átomos de carbono em grupos arila são sp2 hibridizados.) Os exemplos ilustrativos de grupos arila incluem os grupamentos a seguir:

e similares.

[00040] O termo “arilóxi” refere-se a um grupo que possui a fórmula, -O-R, em que R é um grupo arila.

[00041] O termo “cicloalquila” refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, tal como carbociclo monocíclico, policíclico fundido, monocíclico em ponte, policíclico em ponte, espirocíclico ou espiro policíclico que possui de 3 a 12 átomos no anel por carbociclo. Quando o termo cicloalquila for qualificado por uma caracterização específica, tal como monocíclico, policíclico fundido, policíclico em ponte, espirocíclico e espiro policíclico, então tal termo cicloalquila refere-se apenas ao carbociclo assim caracterizado. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de grupamentos ligados apropriadamente:

[00042] Um “heterocicloalquila” refere-se a uma estrutura monocíclica ou fundida, em ponte ou estrutura de anel espiro policíclico que é saturada ou parcialmente saturada e possui de 3 a 12 átomos no anel por estrutura de anel selecionado de átomos de carbono e até três heteroátomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. A estrutura de anel pode opcionalmente conter até dois grupos oxo sobre os elementos do anel de carbono ou de enxofre. As entidades ilustrativas, na forma de grupamentos colados apropriadamente, incluem:

[00043] O termo “heteroarila” refere-se a um heterociclo monocíclico, bicíclico fundido ou a um heterocíclico aromático policíclico fundido (a estrutura do anel possuindo átomos no anel selecionados entre átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados entre nitrogênio, oxigênio e enxofre) que possui de 3 a 12 átomos no anel por heterociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, na forma de grupamentos colados apropriadamente:

[00044] Os peritos na técnica irão reconhecer que as espécies de grupos cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila relacionados ou ilustrados acima não são completas e que as espécies adicionais dentro do âmbito destes termos definidos também podem ser selecionadas.

[00045] O termo “halogênio” representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo “halo” representa cloro, fluor, bromo ou iodo.

[00046] O termo “heteroátomo” usado neste caso refere-se, por exemplo, a O (oxigênio), S (enxofre) ou N (nitrogênio).

[00047] O termo “substituído” significa que o grupo ou o grupamento especificado contém um ou mais substituintes. Embora o termo “substituído” seja usado para descrever um sistema estrutural, a não ser que seja especificado de outra maneira, entende-se que a substituição ocorre em qualquer posição permitida pela valência no sistema. O termo “não substituído” significa que o grupo especificado não contém substituintes. O termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo especificado não é substituído ou é substituído por um ou mais substituintes adicionais individualmente e independentemente selecionados do grupo que compreende: cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, -CN, -OH, -NO2, -SO2NH2, -CONH2, -CO2H, -COH, amino, -(C1-6 alquil) amino, di(C1-6 alquil) amino, -N3, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, arilóxi e ariltio. Em casos em que um grupamento ou grupo especificado não é expressamente observado como sendo opcionalmente substituído ou substituído por qualuqer substituinte especificado, entende-se que se pretende que tal grupamento ou grupo seja não substituído.

Fórmulas

[00048] Pretende-se que qualquer fórmula fornecida aqui represente compostos que possuem estruturas representadas pela fórmula estrutural assim como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui fornecida podem possuir centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enancioméricas. Todos os isômeros ópticos e estereoisômeros dos compostos da fórmula geral e misturas dos mesmos, são considerados dentro do âmbito da fórmula. Desse modo, pretende-se que qualquer fórmula aqui fornecida represente um racemato, uma ou mais formas enancioméricas, uma ou mais formas diaestereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas e misturas das mesmas. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros ou como atropisômeros.

[00049] Os símbolos

e

são usados como significando o mesmo arranjo espacial em estruturas químicas aqui apresentadas. Analogamente, os símbolos "'Hl são usados como significando o mesmo arranjo espacial em estruturas químicas apresentadas neste caso.

Compostos

[00050] Como usado neste caso, um “composto” refere-se a qualquer um de: (a) a forma realmente citada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado quando citado. Por exemplo, referência aqui a um composto tal como R-COOH, abrange referência a qualquer um de, por exemplo, R- COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO-(sol). Neste exemplo, R-COOH(s) refere- se ao composto sólido, como podia estar, por exemplo, em um comprimido ou em alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(sol) refere-se à forma não dissociada do composto em um solvente e R-COO-(sol) refere-se à forma dissociada do composto em um solvente, tal como à forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, se tal forma dissociada derivar de R-COOH, de um sal do mesmo ou de qualquer outra entidade que forneça R-COO- por dissociação no meio que está sendo considerado.

[00051] Como usado neste caso, o termo “entidade química” refere-se coletivamente a um composto, juntamente com os derivados do composto, incluindo sais, quelatos, solvatos, confórmeros, complexos não covalentes, metabólitos e pró-fármacos.

[00052] Em um aspecto a entidade química é selecionada do grupo que consiste de compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I). Em um aspecto específico, a entidade química é um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável.

[00053] Em outro exemplo, uma expressão tal como “exposição de uma entidade a um composto da fórmula R-COOH” refere-se à exposição de tal entidade à forma ou às formas, do composto R-COOH que existe ou existem, no meio em que ocorre tal exposição. Em outro exemplo ainda, uma expressão tal como “reação de uma entidade com um composto da fórmula R-COOH” refere-se à reação de (a) tal entidade na forma ou formas quimicamente relevantes de tal entidade que existe ou existem, no meio em que ocorre tal reação, com (b) a forma ou formas quimicamente relevantes, do composto R-COOH que existe ou existem, no meio em que ocorre tal reação. Sob este aspecto, se tal entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, entende-se que o composto R-COOH está no tal mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta à espécie tal como R-COOH(aq) e/ou R-COO-(aq), em que o subscrito “(aq)” representa “aquoso” de acordo com seu significado convencional em química e bioquímica. Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não é pretendida, no entanto, como uma limitação, porém é meramente uma ilustração. Entende-se que tais exemplos análogos possam ser fornecidos em termos de outros grupos funcionais, inclusive, porém não limitados a hidroxila, elementos com nitrogênio básico, tais como aqueles em aminas e qualquer outro grupo que interaja ou transforme de acordo com maneiras conhecidas no meio que contém o composto. Tais interações e transformações incluem, mas, sem limitação, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desprotonação. Não são fornecidos outros exemplos sob este aspecto aqui porque estas interações e transformações em um dado meio são conhecidas por um perito comum na técnica.

[00054] Em outro exemplo, um composto “zwitteriônico” é abrangido neste caso por referência a um composto que se sabe que forma um zwitteríon, mesmo se ele não for citado explicitamente em sua forma zwitteriônica. Termos tais como zwitteríon, zwitteríons e seus sinônimos composto(s) zwitteriônico(s) são termos endossados pelo padrão IUPAC que são bem conhecidos e parte dos conjuntos padronizados de nomes científicos definidos. Sob este aspecto, ao nome zwitteríon é atribuido à identificação de nome CHEBL27369 pelo dicionário de Chemical Entities of Biological Interest (ChEBI) de entidades moleculares. Como é sabido de modo geral, um zwitteríon ou um composto zwitteriônico é um composto neutro que possui cargas de unidade formal de sinal oposto. Às vezes estes compostos são citados pelo termo “sais internos”. Outras fontes referem-se a estes compostos como “íons dipolares”, embora este último termo seja considerado por outras fontes ainda como um nome não apropriado. Como um exemplo específico, o ácido aminoetanóico (o aminoácido glicina) possui a fórmula H2NCH2COOH e existe em alguns meios (neste caso em meios neutros) na forma do zwítteríon +H3NCH2COO-. Zwitteríons, compostos zwitteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do âmbito desta invenção, como seria em qualquer caso considerado desta maneira pelos peritos na técnica. Uma vez que não há necessidade de citar cada e toda modalidade que seria reconhecida pelos peritos na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwitteriônicos que estão associados com os compostos desta invenção é fornecida explicitamente neste caso. Estes são, no entanto, parte das modalidades desta invenção. Nenhum outro exemplo sob este aspecto é fornecido neste caso porque as interações e as transformações em um dado meio que conduz às várias formas de um dado composto são conhecidas por qualquer um dos peritos comuns na arte.

[00055] Isótopos podem estar presentes nos compostos descritos. Cada elemento químico presente em um composto especificamente ou genericamente descrito neste caso pode incluir qualquer isótopo do dito elemento. Também se pretende que qualquer fórmula fornecida neste caso represente formas marcadas isotopicamente dos compostos. Os compostos marcados com isótopos possuem estruturas representadas pelas fórmulas neste caso exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possua uma massa atômica ou um número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 125I.

[00056] Quando se faz referência a qualquer fórmula fornecida neste caso, não é pretendida que a seleção de um grupamento em particular de uma lista de espécies possíveis para uma variável especificada defina a mesma escolha das espécies para a variável que aparece em outros lugares. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais do que uma vez, a escolha das espécies de uma lista especificada é independente da escolha das espécies para a mesma variável em outro lugar na fórmula, a não ser que seja citado de outra maneira.

[00057] Com a finalidade de um primeiro exemplo sobre a terminologia de substituinte, se o substituinte S1exemplo for um de S1 e S2 e o substituinte S2exemplo for um de S3 e S4, então as concessões se referem a modalidades desta invenção fornecidas de acordo com as escolhas S1exemplo é S1 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S1 e S2exemplo é S4; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S4; e equivalentes de cada uma de tais escolhas. A terminologia mais curta “S1exemplo é uma de S1 e S2 e “S2exemplo é um de S3 e S4 é consequentemente utilizado aqui com a finalidade de brevidade, mas não com a finalidade de limitação. Entende- se que o primeiro exemplo anterior sobre a terminologia de substituinte, que é citado em termos genéricos, significa ilustrar as várias concessões de substituinte descritas neste caso. A convenção anterior fornecida neste caso para os substituintes se estende, quando puder ser aplicada, aos membros tais como R1, R3, R4, R10, R11, R12, R13, M, Y e Z e qualquer outro símbolo substituinte genérico usado neste caso.

[00058] Além disso, quando mais de uma concessão for fornecida para qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários grupamentos que podem ser obtidos partindo destas concessões relacionadas, consideradas independentemente e equivalentes dos mesmos. Com a finalidade de um segundo exemplo sobre a terminologia de substituinte, se neste caso for descrito que o substituinte Sexemplo é um de S1, S2 e S3, a listagem se refere às modalidades desta invenção para as quais o Sexemplo é S1; o Sexemplo é S2; o Sexemplo é S3; o Sexemplo é um de S1 e S2; o Sexemplo é um de S1 e S3; o Sexemplo é um de S2 e S3; o Sexemplo é um de S1, S2 e S3 e o Sexemplo é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A terminologia mais abreviada “Sexemplo é um de S1, S2 e S3” é consequentemente usada neste caso com a finalidade de brevidade, porém com a finalidade de limitação. Entende-se que o segundo exemplo anterior sobre a terminologia de substituinte, que é citada em termos genéricos, ilustra as várias concessões de substituinte descritas neste caso. A convenção anterior fornecida neste caso para substituinte se estende, quando aplicável, aos membros tais como R1, R3, R4, R10, R11, R12, R13, M, Y e Z e qualquer outro símbolo de substituinte genérico usado neste caso.

[00059] Entende-se que a nomenclatura “Ci-j” com j > i, quando aplicada neste caso a uma classe de substituintes, refere-se a modalidades desta invenção para as quais cada e todos os números de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, são realizados independentemente. Para fins de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente a modalidades que possuem um membro de carbono (C1), a modalidades que possuem dois membros de carbono (C2) e a modalidades que possuem três membros de carbono (C3).

[00060] O termo Cn-m alquila refere-se a uma cadeia alifática, reta ou ramificada, com o número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz n < N < m, com m > n.

[00061] Entende-se que qualquer dissubstituinte citado neste caso abrange as várias possibilidades de ligação quando mais do que uma de tais possibilidades forem permitidas. Por exemplo, referência ao disubstituinte -A-B-, quando A # B, refere-se neste caso a tal dissubstituinte com A ligado a um primeiro membro substituído e B ligado a um segundo membro substituído e também se refere a tal dissubstituinte com A ligado ao segundo membro e B ligado ao primeiro membro substituído.

[00062] De acordo com as considerações de interpretação anteriores sobre as concessões e a nomenclatura, é entendido que a referência explícita neste caso a um conjunto implica, quando quimicamente significativa e a não ser que seja indicado de outra maneira, referência independente a modalidades de tal conjunto e referência a cada uma das possíveis modalidades de subconjuntos do conjunto citado explicitamente.

[00063] O termo “pró-fármaco” significa um precursor de um composto designado que, após a administração a um indivíduo, fornece o composto in vivo através de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagem enzimática ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um pró-fármaco ao ser conduzido ao pH fisiológico é convertido no composto da Fórmula (I)).

[00064] Um “pró-fármaco farmaceuticamente aceiitável” é um pró- fármaco que é de preferência não tóxico, biologicamente tolerável e de outra forma biologicamente adequado para administração ao indivíduo. São descritos procedimentos ilustrativos para a seleção e a preparação de derivados de pró-fármacos adequados, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[00065] Um “metabólito” significa um produto farmacologicamente ativo de metabolismo no corpo de um composto da Fórmula (I) ou sal do mesmo. De preferência, o metabólito está em uma forma isolada fora do corpo.

Composições

[00066] Prentende-se que o termo “composição”, como na composição farmacêutica, abranja um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que constitui(em) o veículo, assim como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou formação de agregado de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reações ou de interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição obtida por misturação de um composto da Fórmula (I) com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00067] O termo “farmaceuticamente aceitável”, como usado em associação com as composições da invenção, refere-se a entidades moleculares e outros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente reações desfavoráveis quando administradas a um animal (por exemplo, ser humano). O termo “farmaceuticamente aceitável” também pode significar aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou um Estadual ou relacionado na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopeia reconhecida de modo geral para uso em animais (por exemplo, em mamíferos) e mais particularmente em seres humanos.

[00068] Um “excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a uma substância que é não tóxica, biologicamente tolerável e de outro modo biologicamente adequada para administração a um indivíduo, tal como uma substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou usada de outra maneira como um veículo, um carreador ou diluentes para facilitar a administração de um agente que é compatível com a mesma. Os exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis. Os carreadores farmacêuticos adequados incluem aqueles descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

[00069] Pretende-se que um “sal farmaceuticamente aceitável” signifique um sal de um ácido ou de uma base livre de um composto representado pela Fórmula (I) que seja não tóxico, biologicamente tolerável ou então biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Ver, de modo geral, G.S. Paulekuhn e outros, Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge e outros, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Set 1977, 66, 1-19; Stahl e Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2a. Edição Revista, Wiley-VCS, Zurique, Suíça (2011). Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitávels são aqueles que são farmacologicamente eficazes para contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevida. Um composto da Fórmula (I) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico ou ambos os tipos de grupos funcionais e consequentemente reagir com um número de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável, bases e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[00070] O termo “carreador” refere-se a um adjuvante, a um veículo ou a excipientes, com os quais o composto é administrado. Em modalidades preferidas desta invenção, o carreador é um carreador sólido. Os carreadores farmacêuticos adequados incluem aqueles descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

[00071] O termo “forma de dosagem”, como usado neste caso, é a forma em que a dose tem que ser administrada ao indivíduo ou paciente. O fármaco é de modo geral administrado como parte de uma formulação que inclui agentes não medicinais. A forma de dosagem possui características físicas e farmacêuticas únicas. As formas de dosagem, por exemplo, podem ser sólidas, líquidas ou gasosas. As “formas de dosagem” podem incluir, por exemplo, uma cápsula, um comprimido, uma pílula, uma pílula de gel (gelcap), um xarope, uma composição líquida, um pó, um pó concentrado, um pó concentrado misturado com um líquido, uma forma para mastigar, uma forma para engolir, uma forma para dissolver, uma forma efervescente, uma forma granulada e uma solução líquida oral. Em uma modalidade específica, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida e mais especificamente, compreende um comprimido ou uma cápsula.

[00072] Como usado neste caso, o termo “inerte” refere-se a qualquer ingrediente inativo de uma composição descrita. A definição de “ingrediente inativo” como usado neste caso segue aquela da U.S. Food and Drug Administration, como definido em 21 C.F.R. 201.3(b)(8), que é qualquer componente de um produto de fármaco sem ser o ingrediente ativo.

Métodos e Usos

[00073] Como usado neste caso, o termo “distúrbio” é utilizado de forma intercambiável com “doença” ou “estado de saúde”. Por exemplo, um distúrbio do SNC também significa uma doença do SNC ou um estado de saúde do SNC.

[00074] Como usado neste caso, o termo “dano cognitivo” é usado de forma intercambiável com “disfunção cognitiva” ou “déficit cognitivo”, dos quais todos são considerados como cobrindo as mesmas indicações terapêuticas.

[00075] O termo “tratar”, como usado neste caso, é intercambiável com “tratamento” e “que trata” e inclui: a. a prevenção da doença, do distúrbio ou do estado de saúde, isto é, a redução da incidência de e/ou a melhora do efeito e/ou da duração de uma doença, de um distúrbio ou um estado de saúde de ocorrer em sujeitos que podem pegar, ser expostos a e/ou ser pré- dispostos à doença, ao distúrbio ou ao estado de saúde, porém não foram ainda diagnosticados como tendo o mesmo; ou são diagnosticados como tendo a doença ou o estado de saúde; ou estão em risco de desenvolver tal doença, distúrbio ou estado de saúde; b. a inibição da doença, do distúrbio ou do estado de saúde, isto é, a prevenção ou o retardo do início de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde; a interrupção adicionalmente do desenvolvimento ou da progressão de uma doença, um distúrbio ou um estado de saúde em um indivíduo que já sofre de ou que apresenta um ou mais sintomas da doença, do distúrbio ou do estado de saúde; ou a redução do risco de piorar a doença, o distúrbio ou o estado de saúde; c. a melhora da doença, do distúrbio ou do estado de saúde, isto é, a atenuação, o alívio, a reversão ou a eliminação da doença, do distúrbio ou do estado de saúde ou um ou mais sintomas do mesmo.

[00076] Como usado na presente descrição, o termo “quantidade eficiente” é intercambiável com uma “quantidade terapeuticamente eficiente” e significa uma quantidade ou uma dose de um composto ou de uma composição eficiente no tratamento da doença, do estado de saúde ou do distúrbio descrito neste caso e desse modo “tratamento” inclui a produção de um efeito preventivo, inibidor, de alívio ou de melhora desejado. Nos métodos de tratamento de acordo com a invenção, “uma quantidade eficiente” de pelo menos um composto de acordo com a invenção é administrado a um indivíduo (por exemplo, um mamífero).

[00077] O termo “animal” é intercambiável com “indivíduo” e pode ser um vertebrado, em particular, um mamífero e mais particularmente, um ser humano e inclui um animal de laboratório no contexto de um teste clínico ou uma seleção ou um experimento de atividade. Desse modo, como pode ser facilmente entendido por um perito comum na arte, as composições e os métodos da presente invenção são particularmente adequados para a administração a qualquer vertebrado, particularmente um mamífero e mais particularmente, um ser humano.

[00078] Como usado neste caso, um “animal de controle” ou um “animal normal” é an animal que é da mesma espécie que e de outra maneira comparável (por exemplo, idade similar, mesmo sexo), ao animal que é treinado sob condições suficientes para induzir a formação de memória dependente da transcrição naquele animal.

[00079] Por “melhorar”, “que melhora” ou “melhora” entende-se a capacidade de potencializar, aumentar, melhorar ou tornar maior ou melhor, em relação ao normal, uma ação ou um efeito bioquímico ou fisiológico. Por exemplo, melhora em longo prazo da formação da memória refere-se à capacidade de se potencializar ou de aumentar em a formação da memória de longo prazo em um animal em relação à formação da memória de longo prazo normal do animal. Como um resultado, a aquisição da memória de longo prazo é mais rapidamente ou melhor retida. A melhora do desempenho de uma tarefa cognitiva refere- se à capacidade de potencializar ou melhorar o desempenho de uma tarefa cognitiva especificada por um animal em relação ao desempenho normal da tarefa cognitiva pelo animal.

[00080] Como usado neste caso, o termo “protocolo de treinamento” ou “treinamento”, refere-se a “treinamento cognitivo” ou “treinamento motor.” A expressão “em associação” significa que um composto ou uma composição da presente invenção melhora a função da via de CREB durante o treinamento cognitivo ou motor.

[00081] Será feita referência agora às modalidades da presente invenção, cujos exemplos são ilustrados e descritos em associação com os desenhos e os exemplos em anexo. Embora certas modalidades sejam descritas neste caso, é entendido que não se pretende que as modalidades descritas limitem o âmbito da invenção. Ao contrário, pretende-se que a presente descrição abranja alternativas, modificações e equivalentes que podem ser incluídos dentro da invenção como definido pelas Reivindicações em anexo.

COMPOSTOS

[00082] Em muitas modalidades, a invenção é dirigida a uma entidade química da Fórmula (I):

em que: Y e Z são, cada um independentemente, -CH- ou -N-, com a condição de que pelo menos um membro Y ou Z seja -N-; M é 0-5; R1 é, cada um independentemente, selecionado de H, halo, -CN, -C1- 6alquila, -C1-6alquinila, -C1-6haloalquila, -C1-6tioalquila, -C1-6alcóxi, -C1- 6haloalcóxi, -SO2C1- 6alquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila; ou dois membros R1 estão em carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um sistema de anel monocíclico saturado ou não saturado de 5-6 membros que compreende um ou mais átomos de oxigênio ou de nitrogênio, em que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, -C1-6alquila, -C1-6alcóxi e -C1-6haloalcóxi; R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste de H, halo, -CN, - OH, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -C1- 6alquenila, -CH2O-arila, -C1-6alcóxi, -C1-6haloalcóxi, -C(O)CH3, -CH(OH) (CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, arila, heteroarila, heterocicloalquila, em que cada arila, heteroarila e heterocicloalquila é opcionalmente não substituído ou substituído por um membro, cada um independentemente, selecionado do grupo que consiste de -CH3 e -OCH3; R10 e R11 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste de: -H, halo, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila e -OH;

[00083] R12 e R13 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste de -H, -C1-6alquila, -CO2-benzila, -C1-6alquil(arila), C1- 6alquil(heterocicloalquila), opcionalmente arila, -C3-6cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila não substituído ou substituído;

[00084] ou R12 e R13 considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterocicloalquila opcionalmente substituído.

[00085] Em algumas modalidades, a entidade química é selecionada do grupo que consiste de compostos da Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (I). Em um aspecto em particular, a entidade química é um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da Fórmula (I).

[00086] Em certas modalidades, da Fórmula (I), Y é -N-.

[00087] Em certas modalidades, da Fórmula (I), Z é -N-.

[00088] Em certas modalidades, da Fórmula (I), Y e Z são -N-.

[00089] Algumas modalidades são fornecidas pelos compostos da Fórmula (I) em que M é 1, 2, 3, 4 ou 5.

[00090] Algumas modalidades são fornecidas pelos compostos da Fórmula (I) em que M é 1, 2, 3 ou 4.

[00091] Algumas modalidades são fornecidas pelos compostos da Fórmula (I) em que M é 1, 2 ou 3.

[00092] Em certas modalidades, da Fórmula (I), M é 1, 2, 3, 4 ou 5 e R1 é, cada um independentemente, H, -Br, -CI, -F, -I, -CN, C1-6alquila, C1- 6alquinila, -SCH3, -OCF3, - OCF2H, - C1-6alcóxi, -SCF3, -SO2CH3 ou 2- oxopirrolidina ou pirazol.

[00093] Em certas modalidades da Fórmula (I), dois membros R1 estão em carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 membros fundido selecionado de 1-metil-1H-pirazol ou dioxolano.

[00094] Em algumas destas modalidades, M é 1, 2, 3, 4 e R1 é, cada um independentemente, H, -CI, -F ou -Ci-6alcóxi.

[00095] Algumas modalidades são fornecidas pelos compostos da Fórmula (I) em que Y é -N-, R3 é selecionado de -H, -CH(OCH3)2, -CH2O- fenila ou -(CR10R11)I-3NR12R13, em que R10 e R11 são cada um H, R12 é H ou C1-6alquila, R13 é selecionado de fenila, benzila, (3-metiloxetan-3-il) metila, (tetrahidrofurano-3-il)metila ou ciclopropil(metil).

[00096] Em algumas destas modalidades, R4 é H ou -CH3 e R3 é - (CR10R11)1-3NR12R13.

[00097] Algumas modalidades são fornecidas pelos compostos da Fórmula (I) em que R3 é -(CR10R11)NR12R13, R10 e R11 são, cada um independentemente, H, -OH ou -CH3 e R12 e R13 são considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados como formando um anel heterocicloalquila selecionado de morfolina, (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolina, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ila ou isoindolin-2-ila.

[00098] Em algumas destas modalidades, R3 é -(CR10R11)1-2NR12R13, R10 e R11 são, cada um independentemente, H, -OH ou -CH3 e R12 e R13 são considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados como formando um anel heterocicloalquila selecionado de morfolina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina ou 4-(metilsulfonil)piperazin-1- ila.

[00099] Em certas modalidades, da Fórmula (I), R3 é H ou -CH3 e R4 é -(CR10R11)1-3NR12R13.

[000100] Em certas modalidades, da Fórmula (I), R3 é -H, -CH3, R4 é H, -Br, -C1-6alquila, -C1-6alquenila, -C(O)CH3, -CH(OH)CF3, -CH2OCH2OCH3, fenila opcionalmente substituído, piridila opcionalmente substituído e - (CR10R11)1-3NR12R13, R10 e R11 são, cada um independentemente, H, -CH3 ou -OH e R12 e R13 são, cada um independentemente, -H, -C1-6alquila, - CO2-benzila, -CH(CH3) fenila, cicloalquila opcionalmente substituído e heterocicloalquila opcionalmente substituído.

[000101] Em algumas destas modalidades, R3 é -H, -CH3, R4 é - (CR10R11)1-3NR12R13, R10 e R11 são, cada um independentemente, -H, -F, - CH3, -CF3 ou -OH e R12 e R13 são considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados como formando um anel heterocicloalqula selecionado de (2R,5R)-2,5-dimetilmorfolina, (2R,6S)- 2,6-dimetilmor-folina, (2S,5S)-2,5-dimetilmorfolina, (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolina, (3S, 5R)-2-metoxietil)piperazina, (4-((tetrahidrofurano- 3-il)metil)piperazi-na)1, 4-oxazepano,1-metil-8-oxa-1,2- diazasepiro[4.5]decano, 2,2-dimetilmor-folina, 2,5-]heptano, 3- (dimetilamino)pirrolidina, 3,3-dimetilmorfolina, 3,5-dimetilmorfolina, 2- etilmorfolina, 2-metilmorfolina, 2-oxa-5-azabi- ciclo[2.2.1dimetilpiperazina, 3- hidroxiazetidina, 3-metil-6-oxopiridazin- 1(6H)-ila, 3-metilmorfolina, 4-(2,2,2-trifluoracetil)piperazina, 4-(metil- sulfonil)piperazina, 4-(propan-2-il)piperazina, 4-(tetrahidrofurano-3-car- bonil) piperazina, 4-acetil-1,4-diazepano, 4-ciclopropilpiperazina, 4-meto- xipiperidina, 4-metil-1,4-diazepano, 4-metil-piperazina, 8-oxa-3-azabi- ciclo[3.2.1]octano, isoindolina, morfolina, N,N-dimetilpiperazina-1- sulfonamida, piperazina, piperidina, tetrahidro-1H- oxazolo[3,4-a]pirazin- 3(5H)-ona e tiomorfolina.

[000102] Em algumas destas modalidades, R4 é morfolinometila, (3- metil morfolino)metila, (2,6-dimetilmorfolino)metila, ((2S,6R)-2,6-dimetil morfolino)metila, ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il)metila, (4-(metilsulfo- nil) piperazin-1-il)metila,1-hidróxi-2-morfolinoetila, 2-((2S,6R)-2,6-dime- tilmorfolinometila)-1-hidroxietila e R3 é H ou -CH3.

[000103] Modalidades adicionais são fornecidas através de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da Fórmula (I).

[000104] Em certas modalidades, um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, da Fórmula (I), é selecionado do grupo que consiste de:

Compostos Marcados com Isótopos

[000105] A invenção inclui ainda compostos marcados com isótopos, que são idênticos àqueles citados na Fórmula I, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou um número de massa diferente daquela massa atômica ou do número de massa usualmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de carbono, cloro, flúor, hidrogênio, iodo, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e tecnécio, incluindo 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 2H, 3H, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S e 99mTc.

[000106] Os compostos da presente invenção (e derivados de tais compostos, tais como sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis) que contêm os isótopos mencionados anteriormente ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito da invenção. Os compostos marcados com isótopos da presente invenção são úteis na distribuição no tecido de fármaco e substrato e ensaios de ocupação de alvo. Por exemplo, os compostos marcados com isótopos são particularmente úteis na SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fótons isolados) e na PET (tomografia por emissão de pósitrons), como discutido adicionalmente neste caso.

Derivados

[000107] A presente invenção também fornece derivados de uma entidade química da Fórmula (I), que incluem, porém não são limitados a, um sal, um solvato, um confórmero ou uma forma cristalina/polimorfo. Em um aspecto específico, o derivado de uma entidade química é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula (I).

Sais

[000108] Consequentemente, em uma modalidade a invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela Fórmula (I) e métodos que utilizam tais sais.

[000109] Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, bifosfatos, dihidrogêniofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, borato, nitrato, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno- 1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, besilato, mesilate e mandelatos.

[000110] Quando o composto da Fórmula (I) contiver um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejável pode ser preparado através de qualquer método adequado disponível na arte, por exemplo, tratamento da base livre como um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido de piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, ácido alfa-hidróxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico, ácido glutárico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2- acetoxibenzóico, ácido naftóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos tais como aqueles fornecidos como exemplos neste caso e qualquer outro ácido e mistura do mesmo que são considerados como equivalentes ou substituintes aceitáveis à luz do nível comum de perícia nesta tecnologia.

[000111] Quando o composto da Fórmula (I) for um ácido, tal como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado através de qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino terroso, qualquer mistura compatível de bases tais como aquelas fornecidas como exemplos neste caso e qualquer outra base e mistura da mesma que são consideradas como equivalentes ou substitutes aceitáveis à luz do nível comum de perícia nesta tecnologia. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como N-metil-O- glucamina, lisina, colina, glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, tais como trometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

Solvatos

[000112] Em outras modalidades, a invenção fornece um solvato de um composto da Fórmula (I) e o uso de tais solvatos em métodos da presente invenção. Certos compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) podem ser obtidos na forma de solvatos. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos.

[000113] Mais particularmente, os solvatos incluem aqueles formados partindo da interação ou complexos de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou na forma de um sólido ou forma cristalina. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente utilizadas na arte farmacêutica, que são conhecidas como sendo inócuas para o receptor, por exemplo, água, etanol, etileno glicol e similares. Outros solventes podem ser utilizados como solvatos intermediários na preparação de solvatos mais desejáveis, tais como MeOH, metila t-butil éter, EtOAc, (S)-propileno glicol, (R)-propileno glicol,1,4-butino-diol e similares. Os hidratos incluem compostos formados através de uma incorporação de uma ou mais moléculas de água.

Confórmeros e Formas Cristalinas/Polimorfos

[000114] Em outras modalidades, a invenção fornece confórmero e formas cristalinas de um composto da Fórmula (I) e o uso destes derivados em métodos da presente invenção. Um confórmero é uma estrutura que é um isômero conformacional. A isomeria conformacional é o fenômeno de moléculas com a mesma fórmula estrutural, mas conformações (confórmeros) diferentes de átomos ao redor de uma ligação giratória.

[000115] Um polimorfo é uma composição que possui a mesma fórmula química, mas um estado sólido ou uma estrutura de cristal diferente. Em certas modalidades da invenção, os compostos da Fórmula (I) foram obtidos na forma cristalina. Além disso, certas formas cristalinas de compostos da Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) podem ser obtidas na forma de co-cristais. Ainda em outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) podem ser obtidos em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica ou como uma forma amorfa.

Profármacos

[000116] A invenção refere-se ainda a profármacos dos compostos da Fórmula (I) e ao uso de tais profármacos farmaceuticamente aceitáveis em métodos da presente invenção, particularmente métodos terapêuticos. Os exemplos de profármacos incluem compostos que possuem um resíduo de aminoácido ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, covalentemente ligados através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxido ou ácido carboxílico livre de um composto da Fórmula (I). Os exemplos de resíduos de aminoácidos incluem os vinte aminoácidos que ocorrem naturalmente, comumente designados por símbolos de três letras, assim como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, citrulina homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona.

[000117] Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, através da derivação de grupos carboxila livres de estruturas da Fórmula (I) como amidas ou alquil ésteres. Os exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-6alquil aminas primárias e di(C1-6alquil) aminas secundárias. As aminas secundárias incluem grupamentos de anel heterocicloalquila ou heteroarila de 5 ou 6 membros. Os exemplos de amidas incluem aquelas que são derivadas de amônia, C1-3alquil aminas primárias e di(C1-2 alquil)aminas. Os exemplos de ésteres da invenção incluem C1-6alquil, C1-6cicloalquil, fenil e fenil(C1- 6alquil) ésteres. Os ésteres preferidos incluem metil ésteres. Os profármacos também podem ser preparados através da derivatização de grupos hidróxi livres utilizando grupos incluindo hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonoílas, seguindo procedimentos tais como aqueles apresentados em Fleisher e outros, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130.

[000118] Os derivados de carbamato de grupos hidróxi e amino também podem produzir profármacos. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi também podem fornecer profármacos. A derivatização de grupos hidróxi como (acilóxi)metil e (acilóxi)etil éters, em que o grupo acila pode ser um alquil éster, opcionalmente substituído por uma ou mais funcionalidades de éter, amina ou ácido carboxílico ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito anteriormente, é também útil para produzir profármacos. Os profármacos deste tipo podem ser preparados como divulgado em Robinson e outros, J. Med. Chem. 1996, 39,10-18. As aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todos estes grupamentos de profármacos podem incorporar grupos incluindo funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico.

[000119] Os profármacos podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na arte (por exemplo, Bundgard (ed.),1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen e outros, (eds.), 1991, Design and Applicação of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).

Metabólitos

[000120] A presente invenção refere-se ainda a um metabólito de um composto da Fórmula (I), como definido neste caso e sais do mesmo. A presente invenção refere-se ainda ao uso de tais metabólitos e sais dos mesmos, em métodos da presente invenção, incluindo métodos terapêuticos.

[000121] Os metabólitos de um composto podem ser determinados utilizando técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na arte. Por exemplo, metabólitos isolados podem ser produzidos de forma enzimática e sintética (por exemplo, Bertolini e outros, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan e outros, J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; e Bodor, Adv Drug Res. 1984, 73, 224-231).

COMPOSIÇÕES

[000122] Em algumas modalidades os compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são utilizados, isoladamente ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficiente de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Formulações e Administração

[000123] Estão disponíveis várias referências padronizadas que descrevem procedimentos para a preparação de várias formulações adequadas para a administração dos compostos de acordo com a invenção. Os exemplos de formulações e preparações potenciais estão contidos, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edição atual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman e Schwartz, editores) edição atual, publicado por Marcel Dekker, Inc., assim como Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.),1980,1553-1593.

[000124] Qualquer rota de administração adequada pode ser empregada para o fornecimento a um animal, especiamente um ser humano, de uma dosagem eficiente de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregadas. As formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis e similares.

[000125] Os carreadores, os diluentes e os excipientes adequados são bem conhecidos pelos peritos na arte e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou que podem ser intumescidos em água, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O carreador, o diluente ou o excipiente particular utilizado dependerá dos meios e da finalidade para a qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são de modo geral selecionados com base nos solventes reconhecidas por pessoas peritas na arte como seguras (GRAS) para serem administradas a um animal. Em geral, os solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tais como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamento, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na manufatura do produto farmacêutico (isto é, medicamento).

[000126] As formulações podem ser preparadas utilizando procedimentos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco em massa (isto é, um composto da presente invenção ou uma forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido)) é dissolvida em um solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos anteriormente. O composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem facilmente controlável e apropriada do fármaco.

[000127] A composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser embalada em uma variedade de maneiras, dependendo do método utilizado para administrar o fármaco. De modo geral, um artigo para distribuição inclui um recipiente que possui depositado no mesmo a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Os recipientes adequados são bem conhecidos pelos peritos na arte e incluem materiais tais como garrafas (de plástico e vidro), sachês, ampolas, sacos plásticos, cilindros metálicos e similares. O recipiente pode ainda incluir uma montagem à prova de adulteração para prevenir acesso imprudente ao conteúdo da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado sobre o mesmo um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo também pode incluir advertências apropriadas.

[000128] Os presentes compostos podem ser administrados de forma sistêmica, por exemplo, de forma oral, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ou um carreador comestível que pode ser assimilado. Estes podem estar confinados em cápsulas de gelatina de revestimento duro ou mole, podem ser comprimidos em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente com o alimento da dieta do paciente. Para a administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e utilizado na forma de comprimidos que podem ser ingeridos, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers e similares. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A porcentagem das composições e das preparações pode, evidentemente, ser variada e pode convenientemente estar entre aproximadamente 2 até aproximadamente 60% do peso de certa forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições therapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem eficiente será obtido.

[000129] Os comprimidos, as pastilhas, as pílulas, as cápsulas e similares também podem conter os seguintes: agentes aglutinantes tais como goma adragante, goma acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aromatizante de cereja pode ser adicionado. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, esta pode conter, em adição aos materiais do tipo anterior, um carreador líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar de outra maneira a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidas com gelatina, cera, shellac ou açúcar e similares. Um xarope ou um elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja. Evidentemente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substantiamente não tóxico nas quantidades empregadas. Em adição, o composto ativo pode ser incorporado dentro de preparações e dispositivos de liberação controlada.

[000130] O composto ativo também pode ser administrado de forma intravenosa ou de forma intraperitoneal por infusão ou injeção. Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturadas com um tensoativo não tóxico. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetina e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de micro-organismos.

[000131] As formas de dosagem farmacêutica adequadas para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas esterilizadas ou pós esterilizados que compreendem o ingrediente ativo que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ou infusíveis esterilizadas, opcionalmente encapsuladas em lipossomos. Em todos os casos, a forma de dosagem final deve ser esterilizada, fluida e estável sob as condições de manufatura e armazenamento. O carreador ou o veículo líquido pode ser um solvente ou um meio de dispersão líquido que compreende, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis líquidos e similares), óleos vegetais, gliceril ésteres não tóxicos e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através da formação de lipossomos, através da manutenção do tamanho de particular requerido no caso de dispersões ou através do uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser realizada por agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada através do uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monostearato de alumínio e gelatina.

[000132] As soluções injetáveis esterilizadas são tipicamente preparadas através da incorporação do composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com uma variedade dos outros ingredientes especificados anteriormente, quando necessário, seguida pela esterilização com filtro. No caso de pós esterilizados para a preparação de soluções injetáveis esterilizadas, métodos comuns de preparação são as técnicas de secagem por vácuo e de secagem por congelamento, que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nas soluções esterilizadas por filtração previamente.

[000133] Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, isto é, quando estes estão líquidos. No entanto, será geralmente desejável administrá-los na pele na forma de composições ou formulações, em combinação com um carreador dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.

[000134] Os carreadores sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e similares. Os carreadores líquidos úteis incluem água, alcoóis ou glicóis ou misturas de água-álcool/glicol, nas quais os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficientes, opcionalmente com o auxílio de tensoativos não tóxicos. Adjuvantes tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para certo uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas partindo de almofadas absorventes, utilizadas para impregnar bandagens e outros curativos ou borrifadas sobre a área afetada utilizando borrifadores do tipo bomba ou de aerossol.

[000135] Espeçantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais e ésteres de ácidos graxos, alcoóis graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados também podem ser empregados com carreadores líquidos para formar pastas que podem ser espalhadas, géis, unguentos, sabões e similares, para aplicação diretamente na pele do usuário.

Dosagens

[000136] As dosagens úteis dos compostos da Fórmula (I) podem ser determinadas através da comparação de sua atividade in vitro e sua atividade in vivo em modelos com animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficientes em camundongos e outros animais, para seres humanos são conhecidos na arte. As dosagens úteis dos compostos da Fórmula I podem ser determinadas através da comparação de sua atividade in vitro e sua atividade in vivo em modelos com animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficientes em camundongos e outros animais, para seres humanos são conhecidos na arte (por exemplo, Pat. U.S. No. 4.938.949).

[000137] As dosagens ótimas que serão administradas nos métodos terapêuticos da presente invenção podem ser determinadas pelos peritos na arte e dependerão de vários fatores, incluindo a composição particular em uso, a concentração da preparação, o modo e o tempo de administração e o progresso da doença ou do estado de saúde. Fatores adicionais podem incluir características sobre o indivíduo que será tratado, tais como idade, peso, gênero e dieta.

[000138] Em geral, no entanto, uma dose adequada estará na faixa de desde aproximadamente 0,01 até aproximadamente 100 mg/kg, mais especificamente desde aproximadamente 0,1 até aproximadamente 100 mg/kg, tal como 10 até aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por dia, 3 até aproximadamente 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia, 0,5 até 90 mg/kg/dia ou 1 até 60 mg/kg/dia (ou qualquer outro valor ou faixa de valores contidos ali). O composto é convenientemente administrado em uma forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo aproximadamente 1 até 1.000 mg, particularmente aproximadamente 10 até 750 mg e mais particularmente, aproximadamente 50 até 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[000139] De preferência, o ingrediente ativo deve ser administrado para atingir concentrações no plasma máximas do composto ativo de desde aproximadamente 0,5 até aproximadamente 75 μM, de preferência, aproximadamente 1 até 50 μM e mais preferencialmente, aproximadamente 2 até aproximadamente 30 μM. Isto pode ser atingido, por exemplo, através da injeção intravenosa de uma solução a 0,05 até 5% do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina ou oralmente administrada na forma de um bolo que contém aproximadamente 1 até 100 mg do ingrediente ativo. Os níveis no sangue desejáveis podem ser mantidos através de infusão contínua para fornecer aproximadamente 0,01 até 5,0 mg/kg/h ou através de infusões intermitentes contendo aproximadamente 0,4 até 15 mg/kg do(s) ingrediente(s) ativo(s).

[000140] A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou na forma de doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, na forma de duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A subdose por si só pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, em um número de administrações temporalmente distintas utilizadas de acordo com as composições e os métodos da presente invenção.

[000141] As quantidades ou doses eficientes dos agentes ativos da presente invenção podem ser determinadas por métodos de rotina tal como modelagem, estudos de aumento de dose ou testes clínicos e levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o mode ou a rota de administração ou o fornecimento do fármaco, a farmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença, do distúrbio ou do estado de saúde, a terapia anterior ou atual do indivíduo, a condição de saúde do indivíduo e a resposta a fármacos e o julgamento do médico que está fazendo o tratamento. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto ativo. A porcentagem das composições e das preparações pode, evidentemente, ser variada e pode ficar convenientemente entre 2 até aproximadamente 60% do peso de certa forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tal composição terapeuticamente útil é tal que um nível de dosagem eficiente será obtido. Um exemplo de dose fica na faixa de desde aproximadamente 0,001 até aproximadamente 200 mg de agente ativo por kg de peso corporal do indivíduo por dia, de preferência aproximadamente 0,05 até 100 mg/kg/dia ou aproximadamente 1 até 35 mg/kg/dia ou aproximadamente 0,1 até 10 mg/kg/diariamente em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, BID, TID, QID). Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é desde 1 até 200 mg/dia ou aproximadamente 5 até 50 mg/dia.

Métodos e Usos Usos de Compostos Marcados com Isótopos

[000142] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método de utilização de compostos e profármacos marcados com isótopos da presente invenção em: (i) estudos metabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H); (ii) técnicas de detecção ou de obtenção de imagens [tal como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fótons isolados (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição no tecido de fármaco ou substrato; ou (iii) em tratamento radioativo de pacientes.

[000143] Os compostos e os profármacos marcados com isótopos da invenção dos mesmos podem de modo geral ser preparados através da realização dos procedimentos divulgadas nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir através da substituição de um reagente marcado com isótopo facilmente disponível por um reagente não marcado com isótopo. Um composto marcado com 18F ou 11C pode ser particularmente preferido para PET e um composto marcado com I123 pode ser particularmente preferido para estudos com SPECT. A substituição adicional por isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagens reduzidos.

Métodos Terapêuticos Geralmente

[000144] A presente invenção fornece métodos de tratamento de uma doença, um estado de saúde ou um distúrbio em um animal através da inibição de PDE1 e mais especificamente, PDE1B. Os métodos de modo geral compreendem a etapa de administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da presente invenção ou um sal farmacêutico do mesmo, a um paciente que necessita do mesmo para tratar o distúrbio ou a doença. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um uso de um composto como descrito neste caso na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença, um estado de saúde ou um distúrbio através da inibição de PDE1 e PDE1B especificamente.

[000145] As indicações relacionadas à PDE1 que podem ser tratadas pelos compostos e pelas composições da presente invenção incluem, mas, sem limitação, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios cardiovasculares, doenças metabólicas, doenças gastrointestinais e do fígado, distúrbios de câncer, distúrbios hematológicos, doenças pulmonares e vasculares, distúrbios neurológicos e distúrbios urológicos.

[000146] As indicações relacionadas à PDE1 também abrangem doenças (por exemplo, doença de Parkinson ou dependência de cocaína) que incluem vias de sinalização aberrantes ou desreguladas mediadas por PDE1 (por exemplo, doença de Parkinson ou dependência de cocaína) e mais especificamente, PDE1B. Tais vias de sinalização relacionadas à PDE1, de preferência no sistema nervoso, incluem, mas, sem limitação, aquelas que envolvem óxido nítrico, peptídeos natriuréticos (por exemplo, ANP, BNP, CNP), dopamina, noradrenalina, neurotensina, colecistoquinina (CCK), peptídeo intestinal vasoativo (VIP), serotonina, glutamato (por exemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por exemplo, receptor de A2A), canabinoides, peptídeos natriuréticos (por exemplo, ANP, BNP, CNP) e endorfinas. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de distúrbios que incluem uma via de sinalização aberrante ou desregulada mediada por PDE1 e especificamente, PDE1B. Em um aspecto específico, estes são úteis no tratamento de distúrbios caracterizados por alterações na sinalização de dopamina. Ver, por exemplo, Nishi e Snyder, 2010, J Pharmacol. Sci. 114, 6-16.

Distúrbios do SNC

[000147] A presente invenção inclui o uso de um composto ou uma composição apresentada aqui em um processo para o tratamento de um distúrbio do SNC, que compreende a administração de uma quantidade eficiente do composto ou da composição a um paciente que necessita da mesma. Mais especificamente, um composto ou uma composição da presente invenção pode ser utilizada em um método para tratar um déficit cognitivo associado com um distúrbio do SNC.

[000148] Os distúrbios do SNC dentro do âmbito da presente invenção incluem, porém não são limitados a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, distúrbio de déficit de atenção (DDA), distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), distúrbios neurodegenerativos, síndrome de Tourette, distúrbios de tique nervoso, doença de Lesch-Nyan, dor, distonias, uso abusivo de substâncias ou drogas, síndrome alcoólica fetal, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo, depressão, distúrbio afetivo, distúrbio maníaco-depressivo, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio alimentar, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade, enxaqueca, mioclonia, síndrome pré-menstrual, síndrome de estresse pós-traumático, síndrome carcinóide, derrame, epilepsia, distúrbio do sono ou do ritmo circadiano, distúrbio sexual, distúrbio de estresse, hipertensão e cânceres do sistema nervoso.

[000149] Em modalidades específicas, o distúrbio do SNC é doença de Huntington, esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esquizofrenia, déficit cognitivo moderado e ADHD.

[000150] Em outras modalidades, o distúrbio do SNC é uso abusivo de substâncias ou drogas ou síndrome alcoólica fetal.

[000151] Em um aspecto, os compostos da presente invenção são úteis no aprimoramento da plasticidade neuronal - uma propriedade essencial do cérebro que é prejudicar em vários distúrbios do SNC. Através da inibição da atividade de PDE1, os compostos da presente invenção podem aumentar os níveis de Ca2+ e cAMP/cGMP, ativando uma cascata de sinalização que finalmente ativa fatores de transcrição, incluindo a proteína de ligação ao elemento que responde ao cAMP (CREB). A ativação de CREB pode então aumentar a expressão de genes relacionados à plasticidade neuronal, fatores neurotróficos e moléculas neuroprotetoras - que por sua vez pode promover as alterações funcionais e morfológicas necessárias para que a plasticidade neuronal ocorra. (Ver, por exemplo, Tully e outros, 2003, Nat. Rev. Drug. Discov. 2, 267-277; Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89,121-145.

[000152] De forma mais geral, as vias de sinalização de nucleotídeos cíclicos, que incluem aquelas que envolvem PDE1, são reguladores críticos da função neural e da plasticidade e as alterações nestas vias foram implicadas em vários distúrbios do cérebro. Por exemplo, na doença de Alzheimer, há evidência de que o acúmulo de proteina amil0ide-β diminui a fosforilação de CREB, resultando em déficits cognitivos. Vitolo e outros, 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, 1321713221. Evidentemente, os métodos farmacológicos para aumentar os níveis de cAMP podem restaurar a plasticidade neuronal e LTP em modelos de Alzheimer. Vitolo e outros, 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, 13217-13221. De modo semelhante, a sinalização intracelular de dopamina D1 e de vários receptores de serotonina, cujo sinal ao longo dos nucleotídeos cíclicos, é conhecido como sendo defeituoso em vários distúrbios, inclusive em depressão, esquizofrenia e distúrbios cognitivos. Além disso, os níveis alterados de cAMP/cGMP estão associados à doença de Parkinson e a atividade de PDE1B é aumentada no modelo de Parkinson. (Sancesario e outros, 2004, Eur. J. Neurosci. 20, 989-1.000). Além disso, a elevação crônica nos níveis de cálcio (que tinham sido ligados à morte da célula) está implicada na doença de Alzheimer, assim como a outras doenças neurodegenerativas, tais como de Parkinson e de Huntington. Devido ao fato de que a sinalização do cálcio pode regular a função de PDE1, os inibidores da presente invenção são úteis no tratamento de tais distúrbios.

Déficits Cognitivos

[000153] Em certas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são utilizados em métodos para o tratamento de um déficit cognitivo associado com um distúrbio neurológico. Para as finalidades da presente invenção, o termo “déficit cognitivo” é usado de forma intercambiável com “distúrbio cognitivo”, “disfunção cognitiva”, “dano cognitivo” e “incapacidade cognitiva” em todo este pedido de patente e todos são considerados como abrangentes de indicações terapêuticas similares.

[000154] Em modalidades específicas, a invenção fornece various métodos que se baseiam no uso de compostos e de composições da presente invenção para tratar um déficit cognitivo associado com um distúrbio do SNC, tal como um déficit cognitivo que afeta a formação de memória. Em outro aspecto, um composto ou uma composição da presente invenção é administrado com um protocolo de treinamento cognitivo para tratar um distúrbio cognitivo. Em um aspecto específico, o déficit cognitivo está associado a um distúrbio do SNC selecionado de um ou mais do grupo que compreende demências e distúrbios neurodegenerativos, doenças progressivas do SNC, distúrbios psiquiátricos, condições de desenvolvimento e genéticas, déficits de memória associados ao envelhecimento e incapacidades de aprendizado.

[000155] Os distúrbios cognitivos podem impedir significativamente o funcionamento social e ocupacional, impactando adversamente a autonomia e a qualidade de vida do indivíduo afetado. Uma estimativa de quatro a cinco milhões de Americanos (aproximadamente 2% de todas as idades e 15% daqueles com mais de 65 anos) apresentam alguma forma e grau de déficit cognitivo. Abrams e outros, Merck Manual of Geriatrics, Whitehouse Station (NJ), Medical Services (1995).

[000156] Os distúrbios cognitivos refletem problemas cognitivos, isto é, os processos gerais pelos quais o conhecimento é adquirido, retido e usado. Consequentemente, os distúrbios cognitivos podem abranger déficits nas funções cognitivas tais como concentração, percepção, atenção, processamento da informação, aprendizado, memória e/ou linguagem. Os distúrbios cognitivos também podem abranger defícits no aprendizado psicomotor, que incluem habilidades fisicas, tais como movimento e coordenação; interrupções nas habilidades motoras finas, tal como na capacidade de usar instrumentos ou ferramentas de precisão e déficits nas habilidades motoras, tais como aquelas utilizadas em desempenho na dança, na música ou no atletismo.

[000157] Os distúrbios cognitivos também podem abranger déficits em funções executivas, que incluem habilidades em relação ao planejamento e a execução de comportamentos orientados a certos objetivos. Tais capacidades incluem flexibilidade, isto é, a capacidade de variar rapidamente para o modo mental apropriado; antecipação e previsão baseadas no reconhecimento de um padrão; raciocínio e solução de problemas; tomada de decisão; memória de trabalho, isto é, a capacidade de manter e manipular internamente (ou externamente) a informação derivada em tempo real; auto-regulação emocional, inclusive a capacidade de reconhecer e controlar as emoções de alguém para um bom desempenho; sequenciamento, tal como a capacidade de operar ações complexas em unidades controláveis e de priorizá-las na ordem correta e auto-inibição, isto é, a capacidade de resistir à distração e às necessidades internas.

[000158] Os distúrbios cognitivos comumente ocorrem em associação com distúrbios do SNC (também denominados condições do SNC ou doenças do SNC). Tais distúrbios do SNC incluem, porém não estão limitados às seguintes categorias (que não se excluem mutuamente): 1. demências, tais como aquelas associadas com doença de Alzheimer, doença de Parkinson; doença de Huntington, doença de Pick, de Creutzfeldt- Jakob, ALS, demência causada pela AIDS e outros distúrbios neurodegenerativos; assim como incapacidades cognitivas associadas com doenças progressivas que envolvem o sistema nervoso, tal como esclerose múltipla. 2. distúrbios psiquiátricos, que incluem distúrbios afetivos (distúrbios do humor), tal como depressão e distúrbio bipolar; distúrbios psicóticos, tais como esquizofrenia e distúrbios de delírios e distúrbios neuróticos e de ansiedade, tais como fobias, distúrbios do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbios alimentares e distúrbio do estresse pós- traumático; 3. estados de desenvolvimento e condições genéticas que afetam a função cognitiva, tais como distúrbios de espectro de autismo; distúrbios de espectro de álcool fetal (FASD); síndrome de Rubinstein- Taybi, síndrome de Down e outras formas de retardamento mental e distúrbios progressivos que envolvem o sistema nervoso, tal como esclerose múltipla; 4. perdas de funções cognitivas dependentes de trauma, tais como déficits de memória, de linguagem ou de habilidades motoras resultantes de trauma cerebral; lesões no crânio; distúrbios cerebrovasculares, tais como derrame, isquemia, hipoxia e infecção viral (por exemplo, encefalite); excitotoxicidade; convulsões e uso abusivo de álcool; 5. déficits de memória associados à idade, incluindo aqueles que afetam os pacientes em estágios precoces de declínio cognitivo, como no Déficit Cognitivo Moderado (MCI); e 6. dificuldades de aprendizado, tais como, tais como dificuldades de percepção, dislexia e distúrbios de déficit de atenção.

[000159] Em alguns casos, os déficits cognitivos podem ser um resultado direto de um distúrbio do SNC. Por exemplo, déficits em fala e linguagem podem ser um resultado direto de um derrame ou de lesões no crânio que danificam as regiões do cérebro que contralam a fala e a linguagem, como na afasia.

[000160] Em outros casos, os déficits cognitivos podem estar associados com uma síndrome complexa de desenvolvimento, distúrbio do SNC ou síndrome genética. Por exemplo, tais dificuldades incluem déficits cognitivos associados à esquizofrenia ou doença de Parkinson ou déficits no controle executivo que acompanham o autismo ou o retardo mental.

[000161] Em outros casos ainda, tais dificuldades podem resultar de doenças progressivas que provocam impacto na função do SNC, tal como esclerose múltipla (EM). Aproximadamente a metade dos pacientes com EM irá sofrer problemas na função cognitiva, tais como raciocínio lento, diminuição da concentração e memória prejudicada. Tais problemas tipicamente ocorrem posteriormente durante EM, embora em alguns casos eles ocorram muito mais cedo - se não no início da doença.

Treinamento Cognitivo Aumentado

[000162] Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção são administrados em associação com treinamento cognitivo para melhorar a eficiência de tal treinamento. A expressão “em associação” significa que um composto ou uma composição da presente invenção melhora a função da via de CREB durante o treinamento cognitivo. Como usado neste caso, o termo “treinamento cognitivo” é intercambiável com “protocolo de treinamento”, “treinamento” e “protocolo de treinamento cognitivo”.

Protocolos de Treinamento

[000163] Os protocolos de treinamento cognitivo e os princípios fundamentais são bem conhecidos na arte. Ver, por exemplo, a Pat. U.S. No. 7.868.015 (e referências citadase neste caso); Klingberg e outros, 2005, J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 44, 177-186; Belleville e outros, 2006, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22, 486-499; Jaeggi e outros, 2008, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 6829-6833; Lustig e outros, 2009, Neuropsychol. Rev. 19, 504-522; Park e Reuter-Lorenz, 2009, Ann. Rev. Psych. 60,173-196; Chein e outros, 2010, Psychon. Bull. Rev. 17, 193-199; Klingberg, 2010, Trends Cogn. Sci. 14, 317-324; Owen e outros, 2010, Nature 465, 775-778; Jaeggi e outros, 2011, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108,10081-10086.

[000164] Os protocolos de treinamento cognitivo são dirigidos a numerosas dimensões cognitivas, incluindo memória, concentração e atenção, percepção, aprendizado, planejamento, sequenciamento e julgamento. Um ou mais protocolos (ou módulos) que se baseiam em um programa de treinamento cognitivo podem ser fornecidos a um indivíduo.

[000165] Em algumas modalidades, os protocolos podem ser utilizados para tratar ou reabilitar déficits cognitivos em indivíduos em sofrimento. Tais protocolos podem ser restauradores ou corretivos, com a intenção de restabelecer as habilidades anteriores e as funções cognitivas ou eles podem estar focalizados no retardamento ou na diminuição do declínio cognitivo devido à doença neurológica. Outros protocolos podem ser compensatórios, fornecendo um meio para se adaptar a um déficit cognitivo por melhora da função de domínios cognitivos relacionados e não envolvidos. Em outras modalidades, os protocolos podem ser utilizados para melhorar habilidades em particular ou funções cognitivas em indivíduos saudáveis de outras formas. Por exemplo, um programa de treinamento cognitivo poderia incluir módulos focalizados no retardamento ou na prevenção de declínio cognitivo que normalmente acompanha o envelhecimento; neste caso o programa é projetado para manter ou para melhorar a saúde cognitiva.

[000166] Em geral, um protocolo para treinamento cognitivo (ou módulo) compreende um conjunto de exercícios distintos que podem ser específicos para o processo ou baseados em habilidades:

[000167] O treinamento específico para o processo focaliza a melhora de um domínio cognitivo em particular tal como atenção, memória, linguagem ou funções executivas. Neste caso o objetivo do treinamento cognitivo é obter uma melhora geral que se transfira das atividades treinadas para as atividades não treinadas associado com a mesma função cognitiva ou dominio cognitivo. Por exemplo, um protocolo de audição para treinamento cognitivo pode ser utilizado para tratar um estudante com atenção auditiva prejudicada. No final do treinamento, o estudante precisaria apresentar uma melhora generalizada na atenção de audição, manifestada por um aumento na capacidade de prestar atenção e de se concentrar na informação verbal apresentada em classe — e, portanto, lembrar de tomar notas e de completar tarefas de casa. De modo semelhante, um protocolo para treinamento cognitivo pode ser dirigido a uma função executiva prejudicada em um indivíduo autista, evitando que o indivíduo realize instruções para completar uma atividade, tal como preparar uma refeição, limpar o aposento de alguém ou se preparar para o colégio ao acordar de manhã. O treinamento cognitivo permite que o indivíduo focalize a sua atenção e a sua concentração e como resultado, complete a sequência de tarefas necessárias para tais atividades.

[000168] O treinamento cognitivo baseado na habilidade é direcionado no aprimoramento do desempenho de uma atividade ou uma capacidade particular. Aqui a meta do treinamento cognitivo é obter um aprimoramento geral na habilidade ou na capacidade. Por exemplo, um protocolo de treinamento pode se concentrar no aprendizado de um novo idioma, em tocar um instrumento musical ou no aprimoramento da memória. Os exercícios diferentes dentro de tal protocolo se concentrarão nos componentes centrais fundamentais da habilidade. Os módulos para melhorar a memória, por exemplo, podem incluir tarefas direcionadas para o reconhecimento e o uso de fato e para a aquisição e a compreensão de regras de conhecimento explícitas.

[000169] Alguns programas de reabilitação cognitiva podem se basear em uma única estratégia (tal como o treinamento cognitivo auxiliado por computador) se direcionando a uma função cognitiva isolada ou várias funções concurrentemente. Por exemplo, o método de teste CogState compreende uma faixa que pode ser customizada de tarefas cognitivas computadorizadas capazes de medir a linha de base e a alteração nos domínios cognitivos fundamentais da atenção, da memória, da função de execução, assim como linguagem e cognição social-emocional. Ver, por exemplo, Yoshida e outros, 2011, PloS ONE 6, e20469; Frederickson e outros, 2010, Neuroepidemiology 34, 65-75. Outros programas de reabilitação cognitiva podem utilizar uma abordagem integrada ou interdisciplinar. Os programas de treinamento podem envolver jogos de computador, dispositivos de jogos portáteis, exercícios interativos e podem empregar modelos de resposta e adaptativos.

Agentes de Aumento

[000170] O treinamento cognitivo de modo geral requer várias sessões de treinamento para atingir os benefícios desejados. Isto pode ser caro e demorado, impedindo a aceitação do indivíduo e a realização dos benefícios do mundo real que resistem ao longo do tempo.

[000171] A eficiência de treinamento cognitivo pode ser aprimorada através da administração de certos agentes (conhecidos como agentes de aumento) em associação com o treinamento cognitivo. Tais agentes de aumento possuem a capacidade de aumentar a função da via de CREB. Mais particularmente, este método (conhecido como treinamento cognitivo aumentado ou ACT) pode diminuir o número de sessões de treinamento necessárias para aprimorar o desempenho de uma função cognitiva, em relação ao aprimoramento observado pelo treinamento cognitivo isoladamente. Ver, por exemplo, U.S. 7.868.015; U.S. 7.947.731; U.S. 2008/0051437.

[000172] Em uma modalidade particular, o método compreende as etapas de: (a) fornecimento de treinamento cognitivo a um indivíduo que necessita de tratamento de um déficit cognitivo sob condições suficientes para produzir um aprimoramento no desempenho pelo dito animal de uma função cognitiva cujo impedimento está associado com o dito déficit cognitivo; (b) administração de um composto ou uma composição da presente invenção ao animal em associação com o dito treinamento cognitivo; repetição das etapas (a) e (b) uma ou mais vezes; e (d) redução do número de sessões de treinamento suficientes para produzir o aprimoramento no desempenho, em relação ao aprimoramento no desempenho produzido pelo treinamento cognitivo isoladamente.

[000173] De forma mais geral, os compostos e as composições da presente invenção podem ser utilizados em associação com qualquer abordagem psicoterapêutica que é pretendida para modular a função cognitiva no cérebro, aumentando dessa maneira a eficácia de tal terapia através da redução do número de sessões - e consequentemente de tempo - necessárias para atingir os benefícios.

[000174] Em um aspecto específico, o déficit cognitivo tratado através destes métodos é ou inclui danos na memória e mais particularmente, um defeito na memória de longo prazo. A memória de longo prazo (LTM) de modo geral compreende duas propriedades biológicas principais. Em primeiro lugar, a formação de memória de longo prazo requer a síntese de novas proteínas. Em segundo lugar, esta envolve a transcrição que responde ao cAMP e é mediada através dos fatores de transcrição da família da proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB). Consequentemente, em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são úteis na melhora na formação da memória em um animal e mais particularmente, memória dependente de transcrição.

Ensaios Comportamentais

[000175] Vários ensaios comportamentais estão disponíveis para avaliar a capacidade de um composto candidato de melhorar a formação da memória, incluindo os ensaios de condicionamento contextual, de condicionamento temporal e de reconhecimento de objetos. (Ver Exemplos Biológicos) Outros exemplos não limitantes de protocolos de treinamento apropriados para avaliar a memória incluem aqueles que incorporam ou se relacionam a várias sessões de treinamento, sessões de treinamento espaçadas, treinamento contextual do medo com testes únicos ou múltiplos, condicionamento do medo a um estímulo auditivo com testes únicos ou múltiplos, memória contextual de modo geral, memória temporal, memória espacial, memória casual, memória de fuga passiva, memória de fuga ativa, memória de preferência a alimentos, fuga com sabor condicionado e memória de reconhecimento social.

[000176] Os protocolos de treinamento também podem ser utilizados de acordo com a presente invenção como será entendido pelos peritos na arte. Estes protocolos de treinamento podem ser direcionados para a avaliação, sem limitação, da formação da memória ou do desempenho cognitivo dependente do hipocampo, do córtex e/ou das amígdalas.

Distúrbios Cardiovasculares

[000177] As enzimas PDE1 e os nucleotídeos cíclicos estão emergindo como mediadores importantes de processos patológicos que são fundamentais a muitos distúrbios vasculares, incluindo hipertensão e infarto do miocárdio. Por exemplo, a PDE1 parace desempenhar uma função na regulação da hipertrofia de cardiomiócitos através de um mecanismo que envolve a interação entre Ca2+ e a sinalização de nucleotídeos cíclicos. Ver, por exemplo, Miller e outros, 2011, Basic Res. Cardiol. 106, 1023-1039; Miller e outros, 2009, Circ. Res. 105, 956-964. Além disso, as enzimas PDE1 constituem a maioria da atividade hidrolítica de cAMP e cGMP no miocárdio humano, implicando os mesmos na regulação das vias de sinalização envolvidas na insuficiência cardíaca.

[000178] Consequentemente, a presente invenção inclui o uso de um composto ou uma composição apresentada aqui em um processo para o tratamento de um distúrbio cardiovascular, que compreende a administração de uma quantidade eficiente do composto ou da composição a um paciente que necessita do mesmo.

[000179] As doenças cardiovasculares dentro do âmbito da presente invenção abrangem, mas, sem limitação, angina pectoris, doença da artéria coronária, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, doenças isquêmicas do coração, arritmias atriais e ventriculares, doenças vasculares hipertensivas, doenças vasculares periféricas e aterosclerose.

[000180] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento de um distúrbio cardiovascular de acordo com a presente invenção compreendem o aumento da concentração de cGMP, da concentração de cAMP ou de ambos, em qualquer parte do músculo do coração de um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de um composto ou uma composição descrita aqui.

[000181] Em outras modalidades, os compostos da presente invenção podem ser úteis na diminuição dos batimentos cardíacos ou da pressão sanguínea em um animal.

Distúrbios Renais

[000182] Os inibidores de PDE1 são agentes terapêuticos emergentes para doença renal progressiva. Ver, por exemplo, Cheng e outros, 2007, Soc. Exp. Biol. Med. 232, 38-51. Coerente com estas descobertas, estudos recentes indicam que cAMP e cGMP regulam uma variedade de vias de sinalização envolvidas no desenvolvimento e na progressão da doença renal, incluindo vias que modulam a mitogênese, a inflamação e a síntese de matriz extracelular. Ver, por exemplo, Wang e outros, 2010, Kidney Int. 77. 129-140.

[000183] Consequentemente, a presente invenção fornece compostos ou composições em métodos para o tratamento de um distúrbio renal, que compreendem a administração de uma quantidade eficiente do composto ou da composição a um paciente que necessita do mesmo. Em um aspecto em particular, o distúrbio renal é selecionado de um ou mais do grupo que compreende estenose arterial renal, pielonefrite, glomerulonefrite, tumores renais, doença renal policística, danos no rim e danos resultantes da radiação do rim.

Distúrbios Hematológicos

[000184] A PDE1B é altamente expressa no sistema hematológico, incluindo leucócitos (sangue periférico), células do estroma da medula óssea, células CD33+ da medula óssea, células CD34+ do sangue do cordão umbilical, neutrófilos do sangue do cordão umbilical, neutrófilos do sangue periférico, baço, cirrose do baço e do fígado. Consequentemente, a presente invenção inclui métodos para tratar um distúrbio hematológico, que compreendem a administração de um composto ou uma composição apresentada aqui a um paciente que necessita dos mesmos. As doenças hematológicas dentro do âmbito da presente invenção compreendem distúrbios do sangue e todos seus constituintes, incluindo, mas não limitadas a anemias, distúrbios mieloproliferativos, distúrbios hemorrágicos, leucopenia, distúrbios eosinofílicos, leucemias, linfomas, discrasias de células plasmáticas e distúrbios do baço.

Doenças Gastrointestinais e do Fígado

[000185] A PDE1B exibe expressão diferencial entre tecido do estômago doente (por exemplo, canceroso) e saudável, tecido do íleo doente (por exemplo, cancerous) versus saudável, fígado doente (cirrótico) versus e saudável. Consequentemente, a presente invenção inclui métodos para tratar um distúrbio gastrointestinal, que compreendem a administração de um composto ou uma composição apresentada aqui a um paciente que necessita dos mesmos. As doenças gastrointestinais dentro do âmbito da presente invenção compreendem, mas, sem limitação, distúrbios do esôfago, do estômago, do duodeno, do pâncreas, do intestino e do fígado.

Distúrbios de Câncer

[000186] A PDE1B exibe alta expressão em inúmeros tecidos de câncer, incluindo tumores do estômago, do íleo, do ovário, da mama e do rim, assim como expressão diferencial entre estômago, íleo, pulmão, ovário, mama e rim cancerosos e saudáveis. Consequentemente, a presente invenção inclui métodos para tratar um distúrbio de câncer, que compreendem a administração de um composto ou uma composição apresentada aqui a um paciente que necessita dos mesmos. Os distúrbios de câncer dentro do âmbito da presente invenção compreendem, mas não são limitados a, neoplasmas, displasias, hiperplasias e neoplasmas, incluindo cânceres do estômago, do íleo, do ovário, da mama e do rim.

Distúrbios Neurodegenerativos

[000187] A presente invenção fornece um método para o tratamento dos efeitos dos danos ou das doenças que resultam na degeneração neuronal ou um método para promover a neurogênese ou o crescimento de axônios. Estes métodos envolvem a administração a um paciente que necessita dos mesmos de uma quantidade eficiente de um composto ou uma composição da presente invenção. Foi descoberto que os inibidores de PDE1 da presente invenção promovem o crescimento de axônios e a neurogênese.

[000188] Alternativamente, pelo menos um composto da presente invenção é utilizado para tratar células tronco ou células progenitoras de neurônios antes das células serem administradas ao paciente através de implante no local da degeneração neuronal. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste caso envolvem a modulação da neurogênese ou do crescimento de axônios ex vivo com um composto de forma que uma composição que contêm células tronco neurais, células progenitoras neurais e/ou células neurais diferenciadas possa ser subsequentemente administrada a um indivíduo para tratar uma doença ou um estado de saúde. Em algumas modalidades, o método de tratamento compreende as etapas de colocar em contato uma célula tronco neural ou uma célula progenitora neural com um ou mais compostos da invenção para modular o crescimento de axônios e de transplantar as células em um paciente que necessita do tratamento. Os métodos de transplante de células tronco e progenitoras são conhecidos na arte. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste caso permitem o tratamento de doenças ou estados de saúde através da reposição ou do reabastecimento diretamente dos neurônios danificados ou disfuncionais.

[000189] O método da presente invenção que promove a neurogênese está envolvido na renovação celular no sistema nervoso central (SNC) e inclui todos os tipos de células do SNC.

[000190] Em uma modalidade, os métodos da presente invenção são utilizados para tratar danos primários no sistema nervoso, por exemplo, lesões de cabeça fechada e contusão muscular, tais como aquelas causadas pela participação em esportes perigosos, trauma por penetração, tais como ferimentos causados por armas de fogo, derrame hemorrágico, derrame isquêmico, glaucoma, isquemia cerebral ou danos causados por cirurgia tal como excisão de tumor ou podem ainda promover a regeneração dos nervos com a finalidade de melhorar ou de acelerar a cicatrização de tais danos ou de doenças neurodegenerativas tais como aquelas discutidas a seguir. Além disso, o método pode ser utilizado para tratar uma doença ou um distúrbio resultando em um processo degenerativo.

[000191] Em outra modalidade, os métodos da presente invenção são utilizados para inibir a degeneração secundária que pode de outra maneira acompanhar danos primários no sistema nervoso.

[000192] Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar várias doenças ou distúrbios do sistema nervoso central ou periférico, incluindo neuropatia diabética, esclerose lateral amiotrófica (ALS). Os danos nos nervos periféricos e as neuropatias periféricas ou localizadas incluindo, mas não limitadas a, porfíria, neuropatia sensorial aguda, neuropatia atáxica crônica, complicações de várias drogas e toxinas, polineuropatias amiloides, adrenomieloneuropatia, neuropatia de axônio gigante podem ser tratados através deste método.

[000193] Em adição os compostos podem ser utilizados para tratamentos pós-operatórios tal como para remoção de tumor do SNC e outras formas de cirurgia no SNC. Os compostos também podem ser utilizados para tratamento de trauma da medula espinhal.

EXEMPLOS

[000194] A presente divulgação será adicionalmente ilustrada pelos exemplos não limitantes a seguir. Estes Exemplos devem ser entendidos como apenas exemplares e não devem ser interpretados como limitantes do âmbito da invenção neste caso e como definido pelas Reivindicações em anexo.

EXEMPLOS PREPARATÓRIOS

[000195] Os exemplos de compostos úteis nos métodos da invenção serão agora descritos como referência aos esquemas de síntese ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos a seguir.

Esquemas de Síntese

[000196] Um perito na arte reconhecerá que, para obter os vários compostos neste caso, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de forma que os substituintes desejados no final sejam carreados ao longo do esquema de reação com ou sem proteção quando apropriado para fornecer o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte desejado no final, um grupo adequado que pode ser carreado ao longo do esquema de reação e substituído quando apropriado pelo substituinte desejado. A não ser que seja especificado o contrário, as variáveis são como definidas anteriormente na referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre -78 °C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas empregando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas. As reações também podem ser conduzidas em recipientes de pressão selados acima da temperatura de refluxo normal do solvente. Esquema 1

[000197] De acordo com o Esquema 1, os compostos da fórmula (IV) disponíveis comercialmente ou acessíveis sinteticamente são alcoxiformilados com um reagente tal como cloroformatos da fórmula R15OC(O)Cl, em que R15 é -CH3 ou -CH2CH3 e similares, uma base tal como piridina, carbonato dissódico, lítio bis(trimetilsilil)amida e similares, em um solvente tal como THF, DCM, DCE ou uma mistura dos mesmos, a temperaturas variando desde -78 °C até a temperatura ambiente, durante um período de 12 até 24 h, fornecem carbamatos da fórmula (V). Os carbamatos da fórmula (V), quando aquecidos com formilhidrazina, uma base tal como tri-n-propilamina, em um solvente tal como 2- metoxietanol, 1-metilpirrolidinona e similares, a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até 130 °C, durante um período de 12 até 30 h, fornecem os compostos de triazolopirimidinona da fórmula (VI). Os compostos da Fórmula (I) são preparados partindo de compostos de triazolopirimidinona da fórmula (VI), através da reação com um eletrófilo adequado da fórmula (VII), em que LG é um grupo de partida tal como - CI, -Br, -O-SO2CH3 e similares, uma base tal como K2CO3, NaH e similares, em um solvente adequado tal como DMF, 1-metilpirrolidinona e similares, a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até 60 °C, durante um período de 12 até 30 h.

[000198] Os compostos da fórmula (IV), em que R4 é -(CR10R11)1- 3NR12R13, são preparados através da reação de 2-amino-5-bromonicotin- onitrila disponível comercialmente com aminometil(trifluorboratos) acessível sinteticamente. Esquema 2

[000199] De acordo com o Esquema 2, os compostos de bromo da fórmula (VIII), são reagidos sob condições de acoplamento catalisado por paládio ou cobre, por exemplo, sob condições de reação de Suzuki, através da reação de compostos de bromo da fórmula (VIII), com ácidos borônicos disponíveis comercialmente ou acessíveis sinteticamente ou ésteres da fórmula (IX), em que R5 é arila ou heteroarila e M é boro, em um solvente tal como DME, ACN, tolueno, EtOH, H2O ou uma mistura dos mesmos, na presença de uma base tal como, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, CS2CO3 e similares e em catalisador de metal de organotransição tal como Pd2(dba)3, Pd(dppf)2, Pd(PPh3)4 e similares, utilizando aquecimento convencional ou por micro-ondas, a temperaturas variando desde 80 até 120 °C fornece compostos da Fórmula (I), em que R3 ou R4 é arila ou heteroarila.

[000200] Os compostos de bromo da fórmula (VIII), são reagidos sob condições de Stille, através da reação com um alquila ou reagentes organometálicos de alquinila tais como tributil(vinil)estanano e similares, um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)4, em um solvente tal como tolueno, dioxano e similares, a temperaturas variando desde 80 até 120 °C durante um período de 16 h fornece compostos de vinila da Fórmula (I), em que R3 ou R4 é -CH=CH2, -CH2OCH2OCH3 e -C(CH2)(OCH2CH3). Outros exemplos de reagentes vinilorganometálicos que podem ser empregados são reagentes de trifluor(vinil)boratos de potássio, organozinco e organomagnésio.

[000201] Em adição às condições de Suzuki e de Stille, outras reações de acoplamento conhecidas na arte podem ser empregadas, por exemplo, reação com organozinco, organomagnésio, reagentes e similares.

[000202] Os compostos de bromo da fórmula (VIII), são reagidos sob condições de acoplamento com cobre, por exemplo, através da reação de um heteroarila tal como, mas não limitado a 6-metilpiridazin-3(2H)-ona, CuI, um aditivo tal como trans-1,2-diaminociclohexano, uma base tal como CS2CO3 e similares, em um solvente tal como dioxano, empregando aquecimento convencional ou por micro-ondas, a temperaturas variando desde 80 até 120 °C, durante um período de 10-16 h, para fornecer compostos da Fórmula (I), em que R3 ou R4 é heteroarila.

[000203] Alternativamente, os compostos de bromo da fórmula (VIII), são reagidos sob condições de acoplamento com paládio, por exemplo, através da reação com uma amina da fórmula -NHR12R13, Pd(OAc)2, um ligante tal como BINAP, uma base tal como CS2CO3 e similares, em um solvente tal como tolueno, empregando aquecimento convencional ou por micro-ondas, a temperaturas variando desde 80 até 120 °C, durante um período de 10 até 18 h, para fornecer compostos da Fórmula (I).

[000204] Reações de acoplamento cruzado adicionais de compostos de bromo da fórmula (VIII), com aminometil(trifluorboratos) da fórmula R12R13NCH2BF3K, um catalisador tal como PdCl2(dppf)-DCM, Pd(PPh3)4, 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenil,Pd(OAc)2 e similares, uma base tal como CS2CO3, K2CO3, t-BuOK, K3PO4, em um solvente tal como tolueno,1,4-dioxano, DMF, DMA, a temperaturas variando desde 80 até 120 °C, durante um período de 10-16 h, fornecem compostos da Fórmula (I).

[000205] De modo semelhante, as transformações descritas no Esquema 2 podem ser realizadas nos intermediários (IV), (V) ou (VI) do Esquema 1, quando estes forem substituídos por bromo e os produtos resultantes carreados ao longo da sequência como descrito. Esquema 3

[000206] De acordo com o Esquema 3, os compostos de vinila da fórmula (XI) são oxidados em aldeídos da fórmula (XIII) utilizando um método de clivagem oxidativa adequado, por exemplo, óxido de ósmio(VIII), periodato de sódio em água-THF, a temperaturas variando desde 40 até 60 °C, durante um período de 2 até 4 h. Os aldeídos da fórmula (XIII) são também preparados partindo de acetais da fórmula (XII), através do aquecimento com um ácido apropriado tal como, HCl aq., a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até 100 °C, durante um período de 4 até 24 h. O aquecimento direto dos compostos de bromo da fórmula (VIII), com monóxido de carbono, um catalisador de paládio, aquecimento sob pressão podem fornecer compostos de aldeído da fórmula (XIII). A amidação redutora dos compostos de aldeído da fórmula (XIII), empregando métodos conhecidos por um perito na arte, por exemplo, reação dos compostos da fórmula (XIII) com uma amina adequada da fórmula HNR12R13, na presença de um agente redutor tal como NaBH(OAc)3, NaBH4 ou NaCNBH3, em um solvente tal como DCE, DCM, metanol ou uma mistura dos mesmos, com aditivos optionais tal como ácido acético de um ácido de Lewis apropriado, fornecem compostos da Fórmula (I), em que R3 ou R4 é -CH2NR12R13. Esquema 4

[000207] Os compostos de vinila da fórmula (XI) são reagidos sob condições de formação de epóxido, conhecidas por um perito na arte, por exemplo, reação com m-CPBA, em um solvente tal como DCM, a temperaturas variando desde 10 até 30 °C, durante um período de 12 até 18 h. A abertura do anel com nucleófilos de nitrogênio da fórmula R13R12NH, em um solvente tal como MeOH, fornece β-amino-alco0is de compostos da Fórmula (I) em que R3 ou R4 é -(CR10R11)2NR12R13, em que R10 ou R11 é -OH ou H. O tratamento de alcoóis da Fórmula (I) em que R3 ou R4 é -(CR10R11)2NR12R13, em que R10 ou R11 é -OH ou H, com um agente de tratamento com flúor tal como DAST dá origem a compostos da Fórmula (I) em que R3 ou R4 é -(CR10R11)2NR12R13, em que R10 ou R11 é -F ou H. Esquema 5

[000208] De acordo com o Esquema 5, os compostos de éter vinílico da fórmula (XIV) são hidrolisados, com um ácido tal como HCl aq., em um solvente tal como dioxano, durante um período de 2 até 8 h, para fornecer compostos de acetila da fórmula (XV). A aminação redutora de compostos de acetila da fórmula (XV), empregando métodos conhecidos por um perito na arte, como descrito anteriormente, fornece compostos da Fórmula (I), em que R3 ou R4 é -CR10R11NR12R13, em que R10 ou R11 é - CH3.

[000209] Nos Esquemas acima, em que os compostos da Fórmula (I) contêm um grupo protetor, tal como um tert-butoxicarbonoíla (BOC), éteres de metoximetila (MOM) ou grupo benzila. O grupo protetor é removido através das condições de desproteção conhecidas por um perito na arte. Por exemplo, um grupo tert-butoxicarbonoíla é removido utilizando um ácido orgânico tal como TFA (puro ou em um solvente tal como CH2CI2) ou um ácido inorgânico tal como HCl (em um solvente tal como 1,4-dioxano, éter, metanol, isopropanol ou ácido fórmico ou uma mistura dos mesmos) a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até 60 °C.

[000210] Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos em seus sais correspondentes utilizando métodos conhecidos pelos peritos na arte. Por exemplo, os compostos da Fórmula (I) podem ser tratados com TFA, HCl, ácido maléico ou ácido cítrico em um solvente tal como Et2O, DCM, THF ou MeOH para fornecer as formas de sais correspondentes.

[000211] Os compostos preparados de acordo com os esquemas descritos anteriormente podem ser obtidos na forma de enanciômeros, diastereoisômeros ou regioisômeros isolados, através da síntese enancio, diastereo ou regio específica ou através de resolução. Quando os compostos de acordo com esta invenção possuem pelo menos um centro quiral, estes podem consequentemente existir na forma de enanciômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, estes podem adicionalmente existir na forma de diastereoisômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do âmbito da presente invenção. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem alternativalmente ser obtidos na forma de misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (sem ser 1:1) de misturas na forma de diastereoisômeros ou regioisômeros. Quando as misturas racêmicas e não racêmicas dos enanciômeros são obtidas, enanciômeros únicos podem ser isolados utilizando métodos de separação convencionais conhecidos por um perito na arte, tal como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereoisomérico, derivatização em adutos diastereoisoméricos, biotransformação ou transformação enzimática. Quando as misturas regioisoméricas ou diastereoisoméricas são obtidas, os isômeros isolados podem ser separados utilizando métodos convencionais tal como cromatografia ou cristalização.

[000212] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e várias modalidades preferidas.

EXEMPLOS Química:

[000213] Na obtenção dos compostos descritos nos exemplos a seguir e os dados analíticos correspondentes, os protocolos experimentais e analíticos a seguir foram seguidos a não ser que fosse indicado de outra maneira.

[000214] A não ser que fosse citado de outra maneira, as misturas de reação foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (rt) sob atmosfera de nitrogênio. Quando as soluções eram “secas”, estas eram geralmente secas em um agente secante tal como Na2SO4 ou MgSO4. Quando misturas, soluções e extratos eram “concentrados”, estes eram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida.

[000215] As reações sob condições de irradiação com micro-ondas foram realizadas em um CEM Discover-SP com equipamento de reação com micro-ondas Activent, modelo número 909150 ou Biotage Initiator, modelo número 355302.

[000216] A cromatografia em coluna “flash” em fase normal (FCC) foi realizada em sílica gel (SiO2) utilizando cartuchos empacotados ou pré- empacotados, eluindo com os solventes indicados.

[000217] Os LC/MS foram obtidos em uma Waters 2695 Separations Unit, 2487 Dual Absorbance Detector, Micromass ZQ ajustado com ESI Probe ou um Waters Acquity™ Ultra Performance LC (UPLC) com PDAe e detectores SQ.

[000218] A HPLC preparatória foi realizada em um sistema Shimadzu SIL-10AP utilizando uma coluna Waters SunFire OBD 30 mm x 100 mm X 2,5 μm (tamanho de partícula) C18 com um gradiente de 15 minutos de 10-100% de acetonitrila em água e 0,05% de ácido trifluoracético adicionado como um agente de modificação em ambas as fases. Os perfis de eluição foram monitorados por UV em 254 e 220 nm.

[000219] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em RMN Varian 400 MHz ou Bruker 400 MHz. As amostras foram analisadas em acetona deuterada ((CD3)2CO)), clorofórmio (CDCl3), metanol-d4 (CD3OD) ou dimetil sulfóxido-d6 (DMSO-d6). Para as amostras com CDCl3, o pico de ressonância central residual em 7,26 para 1H foi utilizado para atribuição de modificação química para os espectros de 1H RMN. Para CD3OD o pico de ressonância central residual em 3,31 para 1H foi utilizado para atribuição de modificação química e para DMSO-d6 o pico de ressonância central residual em 2,50 ppm para 1H foi utilizado para atribuição de modificação química. O formato dos dados de 1H RMN a seguir é: modificação química em ppm campo abaixo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração).

[000220] Os nomes químicos foram gerados utilizando ChemDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ou ChemAxon.

[000221] Exemplo 1. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazo-lo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000222] Etapa A. 5-Bromo-3-cianopiridin-2-ilcarbamato de metila. Lítio bis(trimetilsilil)amida em THF (1,0 N, 22 mL, 22 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 2-amino-5-bromopiridina-3- carbonitrila (2,0 g,10 mmoles) em THF (30 mL) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Foi adicionado cloroformato de metila (1,06 g, 11,1 mmoles) e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura da reação foi resfriada em banho de gelo e resfriada rapidamente com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (LC, 10% de EtOAc em éter de petróleo) forneceu o composto do título (1,43 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (s, 3H), 7,45 (br s,1H), 8,05 (s,1H), 8,65 (s,1H). [M-H] = 254,0.

[000223] Etapa B: 9-Bromopirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona. Formil hidrazina (60 mg,1,0 mmol) foi adicionada a uma solução de 5-bromo-3-cianopiridin-2-ilcarbamato de metila (255 mg,1,0 mmol) em 1-metilpirrolidinona (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 120 °C durante 3 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em gelo-água (20 mL). O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água e hexanos e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (160 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,60 (s,1H), 8,70 (s,1H), 8,80 (s,1H),13,00 (br s,1H). [M+H] = 266,3.

[000224] Etapa C. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]tria- zolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 1-(Clorometil)-4-metoxibenzeno (3,10 mL, 22,9 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 9-bromopirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (3,02 g,11,35 mmoles) e carbonato de potássio (4,71 g, 34,1 mmoles) em 1-metilpirrolidinona (60 mL). A mistura foi aquecida a 40 °C durante 14 h. A mistura foi filtrada e o sólido resultante foi lavado liberalmente com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e o resíduo foi triturado com EtOAc (40 mL) para fornecer o composto do título (3,07 g, 70%) na forma de um pó castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,77 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,37 (s,1H), 8,76(d, J = 2,38 Hz,1H), 8,82 (d, J= 2,38 Hz,1H). [M+H] = 386,1.

[000225] 8-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-

[000226] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,80 (br s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,95 (br s,1H), 8,50 (br s,1H), 8,77 (br s,1H). [M+H] = 386.

[000227] Exemplo 3. 8-(Dimetoximetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000228] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,46(s, 6H), 3,76(s, 3H), 5,50 (s,1H), 5,76 (s, 2H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,68 (d, J= 2,01 Hz, 3H), 8,35 (s,1H), 8,66(d, J= 8,03 Hz,1H). [M+H] = 382,2.

[000229] Exemplo 4. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pteridin-5(6H)-ona.

[000230] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,77 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,83 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,50 (s,1H), 8,81 (s,1H). [M+H] = 387.

[000231] Exemplo 5. 9-(3,4-Dimetoxifenil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000232] 9-(3,4-Dimetoxifenil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo-[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil) pi-rido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 1,75 mg, 0,19 mmol), ácido 3,4-dimetoxifenilborônico (75 mg, 0,41 mmol), fosfato de potássio(104 mg, 0,49 mmol) e DME (3 mL) foram combinados e nitrogênio foi borbulhado através do mesmo durante 10 minutos. Pd2(dba)3 (13 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 2 h a 120° C em micro-ondas. A purificação (HPLC, 10-80% de ACN-água) forneceu o composto do título (6 mg, 7%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,76(s, 3H), 3,96(s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,78 (s, 2H), 6,83-6,84 (m, 2H), 7,02 (d, J = 6,7 Hz,1H), 7,15 (d, J= 1,6Hz,1H), 7,24 (dd, J= 6,7,1,5 Hz,1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 8,37 (s,1H), 8,76(d, J= 1,9 Hz,1H), 8,99 (d, J= 1,9 Hz,1H). [M+H] = 444,2.

[000233] Os Exemplos 6 e 7 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 5, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000234] Exemplo 6. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(6-metoxipiridin-3-il)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000235] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,70 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,86(d, J= 7,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 7,0 Hz,1H), 7,38 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 8,26(dd, J= 7,0, 2,1 Hz,1H), 8,65 (s,1H), 8,70 (d, J = 1,9 Hz,1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz,1H), 9,14 (d, J = 1,9 Hz,1H). [M+H] = 415,1.

[000236] Exemplo 7. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2-metoxipiridin-3-il)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000237] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,71 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 6,86(d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 5,9, 4,0 Hz,1H), 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 5,9,1,5 Hz,1H), 8,28 (dd, J= 4,0,1,5 Hz,1H), 8,62 (s,1H), 8,82 (d, J= 1,8 Hz,1H), 8,99 (d, J= 1,9 Hz,1H). [M+H] = 415,1.

[000238] Exemplo 8. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(3-metil-6-oxopiridazin-1(6H) -il) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000239] 6-(4-Metoxibenzil)-9-(3-metil-6-oxopiridazin-1(6H)-il)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxi benzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 1, 75 mg, 0,19 mmol), 6-metilpiridazin-3(2H-ona (43 mg, 0,39 mmol), iodeto de cobre(I) (44 mg, 0,23 mmol), dioxano (3 mL), trans-1,2-diamino- ciclohexano (0,030 mL, 0,25 mmol) e Ca2CO3 (152 mg, 0,47 mmol) foram combinados e aquecidos a 120° C durante 12 h em micro-ondas. A mistura foi filtrada e purificada (HPLC, 10-80% de ACN-água) para fornecer o composto do título (9 mg,11%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,44 (s, 3H), 3,76(s, 3H), 5,77 (s, 2H), 6,816,83 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz,1H), 7,60-7,61 (m, 2H), 8,36(s,1H), 8,99 (d, J = 2,1 Hz,1H), 9,25 (d, J= 2,1 Hz,1H). [M+H] = 416,1.

[000240] Exemplo 9. 9-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(4-metoxibenzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000241] 9-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 1, 63 mg, 0,16 mmol) e 1-ciclopropilpiperazina (103 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidas em tolueno (2 mL) e nitrogênio foi borbulhado através da mistura enquanto eram adicionados BINAP (41 mg, 0,07 mmol), Ca2CO3 (159 mg, 0,49 mmol) e Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol). A mistura foi aquecida a 100° C durante 16 h. A mistura da reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi extraído em DMF e filtrado, Purificação (HPLC preparatória, 10-70% de ACN em água) forneceu o composto do título (25 mg, 27%) na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,84-1,00 (m, 2H),1,38 (d, J = 3,01 Hz, 2H), 2,01 (s, 2H), 2,35-2,51 (m,1H), 3,50 (s, 4H), 3,61 (br s, 4H), 3,76(s, 3H), 5,70 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 2,89 Hz,1H), 8,33 (s,1H), 8,47 (d, J= 2,89 Hz,1H). [M+H] = 432,2.

[000242] Os Exemplos 10 a 19 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 9, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000243] Exemplo 10. 9-(((1S,2S)-2-Aminociclohexil)amino)-6-(4-meto- xibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000244] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,20-1,45 (m, 4H),1,68-1,77 (m, 2H),1,98-2,06(m, 2H), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,15 (d, J = 8,1 Hz,1H), 6,83-6,86(m, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,82 (d, J= 2,3 Hz,1H), 7,88 (br s, 3H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,57 (s,1H) . [M+H] = 420,2.

[000245] Exemplo 11. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(metil(1-metilpiperidin-4- il)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.

[000246] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,92 (d, J = 13,30 Hz, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,03 (br s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,67 (d, J= 11,80 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,18 (tt, J= 12,25, 3,75 Hz,1H), 5,66(s, 2H), 6,83 (d, J= 8,78 Hz, 2H), 7,56(d, J= 8,66Hz, 2H), 8,27 (s,1H), 8,43 (s,1H). [M+H] = 435,3.

[000247] Exemplo 12. 9-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)-6-(4-meto- xibenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.

[000248] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,02 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 3,40 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 3,76(s, 3H), 4,18 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,56(d, J = 8,66Hz, 2H), 8,27 (s,1H), 8,37 (s,1H),12,76(br s,1H). [M+H] = 409,2.

[000249] Exemplo 13. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(4-(2-metoxietil)piperazin-1- il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000250] 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ 3,29-3,35 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,64 (br s, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,81-3,87 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,08 (d, J= 2,89 Hz,1H), 8,34 (s,1H), 8,49 (d, J= 2,76Hz,1H). [M+H] = 450,3.

[000251] Exemplo 14. 9-(3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-(4-metoxi- benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000252] 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) δ 2,58 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,45-3,59 (m, 3H), 3,76(s, 3H), 3,78-3,95 (m, 3H), 5,71 (s, 2H), 6,82 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,70 (d, J= 3,01 Hz,1H), 8,22 (d, J= 2,63 Hz,1H), 8,33 (s,1H). [M+H] = 420,2.

[000253] Exemplo 15. 9-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-6-(4-metoxi- benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000254] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,90-2,08 (m, 2H), 2,27 (d, J = 9,91 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,96(t, J = 12,11 Hz, 2H), 3,25-3,38 (m,1H), 3,77 (s, 3H), 3,94 (d, J = 11,92 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 2,89 Hz,1H), 8,34 (s,1H), 8,51 (d, J= 2,89 Hz,1H). [M+H] = 434,3.

[000255] Exemplo 16. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(metil(tetrahidro-2H-piran- 4-il)amino)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000256] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J = 11,67 Hz, 2H),1,64-1,81 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,86(dd, J = 11,04, 4,02 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 11,42 Hz,1H), 5,47 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 3,01 Hz,1H), 8,47 (d, J= 3,14 Hz,1H), 8,50 (s,1H), [M+H] = 421,1.

[000257] Exemplo 17. 9-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-6-(4-metoxi- benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000258] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 2,33 (t, J = 10,98 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 2H), 3,73 (d, J = 11,80 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 2,76Hz,1H), 8,51 (s,1H), 8,54 (d, J = 2,76Hz,1H). [M+H] = 421,1.

[000259] Exemplo 18. 9-((3-(Dimetilamino)propil)(metil)amino)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000260] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93 (dt, J = 15,12, 7,37 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 4,14 Hz, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,10-3,19 (m, 2H), 3,51- 3,56(m, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,56(s, 2H), 6,86(d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 2,89 Hz,1H), 8,44 (d, J = 2,89 Hz,1H), 8,59 (s,1H), 9,43 (br s,1H). [M+H] = 422,2.

[000261] Exemplo 19. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(4-(metilsulfonil)piperazin- 1-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000262] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,88 (s, 3H), 3,23 (d, J= 5,27 Hz, 4H), 3,34-3,43 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 2,89 Hz,1H), 8,52 (s,1H), 8,57 (d, J= 2,89 Hz,1H). [M+H] = 470,1.

[000263] Exemplo 20. (2-(6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidro- pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9-il)etil)carbamato de benzila.

[000264] 2-(6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-e][1,2,4]tri- azolo[1,5-c]pirimidin-9-il)etilcarbamato de benzila. 9-Bromo-6-(4-metoxi- benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 1, 30 mg, 0,078 mol), (2-(benziloxicarbonilamino)etil)trifluorborato de potássio (30 mg, 0,11 mol), Ca2CO3 (122 mg, 0,38 mmol), PdCl2(dppf)- DCM (5 mg, 0,01 mol), tolueno (0,75 mL) e água degaseificada(0,25 mL) foram adicionados em ordem. A mistura foi aquecida a 80° C durante 16 h, concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo bruto foi extraído em DMF (1,5 mL), filtrado e purificado (HPLC, 0-85% de ACN em água) para fornecer o composto do título (6 mg,12%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,92 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,35-3,36(m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,83-6,85 (m, 2H), 7,24-7,26(m, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz,1H), 8,51 (d, J = 1,5 Hz,1H), 8,61 (s,1H), 8,65 (d, J = 1,6Hz,1H). [M+H] = 485,2.

[000265] Os Exemplos 21 a 26 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 9, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000266] Exemplo 21. 6-(4-Metoxibenzil)-8-(morfolinometil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000267] 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,62-3,20 (m, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,053,90 (m, 2H), 4,56(s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87-6,84 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,67 (s,1H), 8,86-8,40 (m, 2H),10,15 (br s,1H). [M+H] = 407,2.

[000268] Exemplo 22. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(piperidin-1-ilmetil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000269] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,98 (br s, 6H), 2,57-2,93 (m, 2H), 3,56-3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,76(s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,37 (s,1H), 8,73 (s,1H), 8,97 (s,1H). [M+H] = 405,3.

[000270] Exemplo 23. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(tiomorfolinometil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000271] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,03 (br s, 4H), 3,47 (br s, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,37 (s,1H), 8,74 (d, J = 2,01 Hz,1H), 8,93 (d, J= 2,13 Hz,1H). [M+H] = 423,2.

[000272] Exemplo 24. 6-(4-Clorobenzil)-9-(morfolinometil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000273] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,54 (br s, 3H), 4,04 (t, J = 4,45 Hz, 4H), 4,41 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,78 Hz, 5H), 7,54-7,68 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). [M+H] = 411,1.

[000274] Exemplo 25. 6-(4-Clorobenzil)-9-(piperidin-1- ilmetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000275] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,96(br s, 3H), 2,01-2,24 (m, 2H), 2,75 (t, J = 11,73 Hz, 2H), 3,55 (br s, 3H), 3,68 (d, J = 11,04 Hz, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,76Hz, 1H). [M+H] = 409,1.

[000276] Exemplo 26. 6-(4-Clorobenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfoli- no)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000277] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,26(d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,50 (t, J = 11,11 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 10,16, 5,90 Hz, 2H), 4,36(s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,44 (s,1H), 8,83 (d, J = 1,63 Hz,1H), 9,04 (s,1H). [M+H] = 439,2.

[000278] Exemplo 27. 9-(2-Aminoetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000279] Etapa A. 2-(6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9-il)etilcarbamato de tert-butila. O composto do título foi obtido de uma maneira análoga ao Exemplo 20, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000280] Etapa B. 9-(2-Aminoetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 2-(6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihi- dropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9-il)etilcarbamato de tert- butila (6 mg, 0,011 mmol) foi tratado com DCM (2 mL) e ácido 2,2,2- trifluoracético (2 mL), agitados durante 1 h e concentrados sob vácuo. O resíduo foi suspenso em clorofórmio (3 mL) e concentrado e dissolvido em metanol (3 mL) e concentrado de novo para fornecer 4 mg (12%) do sal de TFA do composto do título na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,05 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,21 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,83-7,86(m, 3H), 8,62 (d, J= 1,8 Hz,1H), 8,63 (s,1H), 8,71 (d, J= 1,9 Hz,1H). [M+H] = 351,2.

[000281] Exemplo 28. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)amino)etil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000282] 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)etil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9-(2-Aminoetil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 27, 38 mg, 0,11 mmol), DCM (1 mL), metanol (0,5 mL), tetrahidro-4H-piran-4-ona (65 mg, 0,65 mmol) e TEA (18 μL, 0,13 mmol) foram combinados e agitados durante 20 minutos. Cianoborohidreto de sódio (24 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h. Água (0,1 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada durante 1 h e então concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi extraído em DMF, filtrado e purificado por HPLC para fornecer o sal do ácido trifluoracético do composto do título (24 mg, 40%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (qd, J = 9,8, 6,1 Hz, 2H),1,97 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 3,39-3,29 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,85 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,36(d, J= 7,0 Hz, 2H), 8,64 (s,1H), 8,67 (d, J= 1,9 Hz,1H), 8,71 (br s, 2H), 8,73 (d, J= 1,8 Hz,1H). [M+H] = 435,3.

[000283] O Exemplo 29 foi realizado de uma maneira análoga ao Exemplo 28, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000284] Exemplo 29. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2-((1-feniletil)amino) etil)pi- rido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000285] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 3,31-3,06(m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,43 (q, J = 5,1 Hz,1H), 5,57 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51-7,40 (m, 5H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz,1H), 8,63 (s,1H), 8,66(d, J= 1,8 Hz,1H), 8,97 (br s,1H), 9,11 (br s,1H). [M+H] = 455,2.

[000286] Exemplo 30. 6-(4-Metoxibenzil)-9-vinilpirido[3,2-e][1,2,4]tria- zolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000287] Método A. 6-(4-Metoxibenzil)-9-vinilpirido[3,2-e][1,2,4] triazo- lo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2, 4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 1, 500 mg,1,29 mmol), tributil(vinil)estanano (0,45 mL,1,6 mmol), tolueno (5 mL) e tetrakis(trifenilfosforanil)-paládio (33 mg, 0,03 mmol) foram combinados e aquecidos a 100° C durante 16 h. A mistura foi filtrada através de CELITE® com lavagem com DCM, concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, 10-100% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (398 mg, 92%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,76(s, 3H), 5,52 (d, J = 11,04 Hz,1H), 5,75 (s, 2H), 5,98 (d, J = 17,69 Hz,1H), 6,77-6,86(m, 3H), 7,56-7,67 (m, 2H), 8,36(s,1H), 8,66(d, J= 2,38 Hz,1H), 8,79 (d, J = 2,38 Hz,1H). [M+H] = 334,1.

[000288] Método B. 6-(4-Metoxibenzil)-9-vinilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 1, 2,00 g, 5,18 mmoles), trifluor(vinil)borato de potássio (1,51 g,11,3 mmoles), butan-1-ol (20 mL), TEA (1,05 mL, 7,53 mmoles) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II)-DCM (0,31 g, 0,38 mmol) foram combinados e aquecidos a 100° C durante 20 h. A mistura foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (120 mL), lavado com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seco (MgSO4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com EtOAc (15 mL), filtrado, lavado com EtOAc gelado e seco por sucção para fornecer o composto do título (1,09 g, 63%) na forma de um pó amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,76(s, 3H), 5,52 (d, J= 10,92 Hz,1H), 5,75 (s, 2H), 5,98 (d, J= 17,57 Hz,1H), 6,75-6,88 (m, 3H), 7,60 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,36(s,1H), 8,66(d, J= 2,13 Hz,1H), 8,79 (d, J= 2,26Hz,1H). [M+H] = 334,1.

[000289] Os Exemplos 31 e 32 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 30, Método A, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000290] Exemplo 31. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((metoximetóxi)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000291] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,45 (s, 3H), 3,76(s, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,76(s, 2H), 6,78-6,87 (m, 2H), 7,57 -7,67 (m, 2H), 8,36(s,1H), 8,65 (d, J= 2,26Hz,1H), 8,78 (d, J = 2,26Hz,1H). [M+H] = 382,1.

[000292] Exemplo 32. 9-(1-Etoxivinil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000293] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,48 (t, J = 6,96Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (q, J = 6,94 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 3,14 Hz,1H), 4,84 (d, J = 3,14 Hz,1H), 5,76(s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,36(s,1H), 8,83 (d, J = 2,13 Hz,1H), 9,04 (d, J = 2,01 Hz,1H). [M+H] = 378,2.

[000294] Exemplo 33. 9-(Hidroximetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000295] 9-(Hidroximetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo [1, 5-c]pirimidin-5(6H)-ona. Uma suspensão de 6-(4-metoxibenzil)-9- ((metoximetóxi)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 31, 40 mg, 0,10 mmol), metanol (0,80 mL) e ácido clorídrico a 5 N (0,40 mL) foi agitada a 50° C durante 16 h. A mistura foi extraída com DCM (1 mL), basificada até pH 14 com hidróxido de sódio aquoso a 15% e extraída com DCM (2 mL). Os extratos de DCM combinados foram concentrados sob pressão reduzida. A purificação (HPLC, 10-90% de ACN-água) forneceu o composto do título (21 mg, 59%) na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,69 (s, 3H), 4,69 (d, J= 4,6Hz, 2H), 5,54 (t, J= 4,6Hz,1H), 5,59 (s, 2H), 6,84 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,36(d, J= 6,9 Hz, 2H), 8,58 (d, J= 1,6Hz,1H), 8,60 (s,1H), 8,72 (d, J =1,6Hz,1H). [M+H] = 338,1.

[000296] Exemplo 34. 9-(2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilmetil)-6- (4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000297] Etapa A: 6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidina-9-carbaldeído. 6-(4-Metoxibenzil)-9-vinil pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 30, 3,96 g,11,9 mmoles) foi suspensa em THF (80 mL) e aquecida com uma pistola de fogo para realizar a dissolução. De modo semelhante, o periodato de sódio (5,84 g, 27,3 mmoles) foi aquecido em água (40 mL) para realizar a dissolução. As soluções anteriores foram combinadas com agitação vigorosa. Enquanto a mistura agitada estava ainda a 40° C, óxido de ósmio(VIII) em tert-butanol (2,90 mL, 2,5%, 0,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente durante 4 h. A mistura da reação foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL) e DCM (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas para fornecer o composto do título (4,13 g, 99%) na forma de um sólido preto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,77 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,83 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,61 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,41 (s,1H), 9,10 (d, J= 2,13 Hz,1H), 9,26(d, J= 2,13 Hz,1H),10,21 (s,1H). [M+H] = 336,2.

[000298] Etapa B: 9-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2,1]heptan-5-ilmetil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 6-(4- Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidina-9-carbaldeído (49 mg, 0,15 mmol), 2-oxa-5-azabiciclo [2.2,1]heptano (49 mg, 0,36 mmol), ACN (1 mL), TEA (0,051 mL, 0,37 mmol) e ácido acético (0,040 mL, 0,69 mmol) foram combinados e agitados durante 10 minutos. Cianoborohidreto de sódio (18 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com metanol, filtrada e purificada através de HPLC preparatória para fornecer o composto do título (35 mg, 45%) como o sal do ácido trifluoracético na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,25 (d, J= 11,42 Hz,1H), 2,43 (br s,1H), 3,443,63 (m, 2H), 3,76(s, 3H), 3,91 (d, J= 10,42 Hz,1H), 4,37-4,53 (m, 3H), 4,56-4,65 (m,1H), 4,73 (s,1H), 5,74 (s, 2H), 6,76-6,91 (m, 2H), 7,60 (d, J= 8,78 Hz, 2H), 8,38 (s,1H), 8,83 (s,1H), 9,08 (s,1H). [M+H] = 419,2.

[000299] Os Exemplos 35 a 64 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 34, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000300] Exemplo 35. 9-((Dimetilamino)metil)-6-(4-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000301] 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,80 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,86(d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,66(s,1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz,1H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz,1H), 9,89 (br s,1H). [M+H] = 365,2.

[000302] Exemplo 36. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000303] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,392,52 (m, 2H), 3,35 (d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,31 (br s, 2H), 4,34-4,45 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,38 (s,1H), 8,90 (d, J = 2,26Hz,1H), 9,34 (d, J = 2,13 Hz,1H),13,90 (br s,1H). [M+H] = 435,3.

[000304] Exemplo 37. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000305] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,89 (s, 2H), 3,11 (br s, 3H), 3,40 (br s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,95 (s,1H), 5,76(s,1H), 6,85 (d, J = 8,53 Hz,1H), 7,60 (d, J = 8,41 Hz,1H), 8,38 (s,1H), 8,72 (s,1H), 8,76(s,1H). [M+H] = 420,2.

[000306] Exemplo 38. 9-((3,3-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxiben- zil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000307] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,65 (s, 6H), 3,12 (br s, 2H), 3,23-3,73 (m, 4H), 3,76(s, 3H), 4,00 (br s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,37 (s,1H), 8,81 (d, J= 1,88 Hz,1H), 9,03 (d, J= 2,01 Hz,1H), [M+H] = 435,3.

[000308] Exemplo 39. 9-((2,2-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxiben- zil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000309] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (br s, 6H), 3.22-3,68 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,93-4,18 (m, 2H), 4,41 (br s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,746,91 (m, 2H), 7,61 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,39 (s,1H), 8,79 (d, J= 2,13 Hz,1H), 9,05 (d, J= 2,01 Hz,1H). [M+H] = 435,2.

[000310] Exemplo 40. 9-((2-Etilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil) piri- do [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000311] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 0,97 (t, J= 7,47 Hz, 3H),1,42- 1,63 (m, 2H), 2,58 (t, J= 11,17 Hz,1H), 2,80-3,02 (m,1H), 3,50 (dd, J = 19,95,11,04 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81-3,95 (m,1H), 3,99-4,16(m, 2H), 4,37 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,76-6,91 (m, 2H), 7,51-7,68 (m, 2H), 8,39 (s,1H), 8,80 (d, J= 2,26Hz,1H), 9,05 (d, J= 2,26Hz,1H). [M+H] = 435,2.

[000312] Exemplo 41. 9-((2,5-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxiben- zil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000313] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J= 6,27 Hz, 3H),1,55 (d, J = 6,65 Hz, 3H), 2,80 (t, J = 10,98 Hz,1H), 3,26(d, J= 12,05 Hz,1H), 3,59 (d, J= 6,40 Hz,1H), 3,78 (d, J= 14,56Hz,1H), 3,74-3,83 (m, 4H), 4,05-4,18 (m,1H), 4,23-4,36(m, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,78-6,92 (m, 2H), 7,55-7,70 (m, 2H), 8,32-8,46(m,1H), 8,85 (d, J = 2,13 Hz,1H), 9,13 (d, J = 2,01 Hz,1H). [M+H] = 435,2.

[000314] Exemplo 42. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2,2,6,6-tetrafluormorfo- lino) metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000315] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,08 (t, J = 8,16 hz, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,76(s, 2H), 6,79-6,89 (m, 2H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,38 (s,1H), 8,62 (d, J = 2,26Hz,1H), 8,78 (d, J = 2,26Hz,1H). [M+H] = 479,1.

[000316] Exemplo 43. 9-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2,1]octan-3-ilmetil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000317] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,07-2,14 (m, 2H), 2,34-2,39 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 11,98, 2,70 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 11,67 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,53 (br s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,39 (s,1H), 8,78 (d, J = 2,13 Hz,1H), 9,01 (s,1H). [M+H] = 433,3.

[000318] Exemplo 44. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((1-metil-8-oxa-1,2-diazas- piro [4,5]decan-2-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000319] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,93 (br s, 2H), 2,06(td, J = 12,36, 4,89 Hz, 2H), 2,39 (t, J = '1,34 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,10 (dd, J = 11,61, 4,71 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,76-6,90 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,39 (s,1H), 8,68 (d, J= 2,13 Hz,1H), 8,81 (d, J= 2,13 Hz,1H). [M+H] = 476,3.

[000320] Exemplo 45. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2-metilmorfolino) metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000321] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J= 6,27 Hz, 3H), 2,55 (t, J= 11,11 Hz,1H), 2,90 (td, J = 11,26, 4,58 Hz,1H), 3,41-3,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,97-4,14 (m, 3H), 4,28-4,44 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,39 (s,1H), 8,78 (s,1H), 9,01 (s,1H), [M+H] = 421,2.

[000322] Exemplo 46. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((3-metilmorfolino)metil) pi- rido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000323] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,63 (d, J= 6,53 Hz, 3H), 3,28 (d, J= 11,80 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82-4,20 (m, 6H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,39 (s,1H), 8,81 (d, J= 1,76Hz,1H), 9,03 (s,1H). [M+H] = 421,3.

[000324] Exemplo 47. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- metoxibi[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.

[000325] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 2,68 (t, J = 10,98 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 9,85, 6,09 Hz, 2H), 4,53 (br s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,50 (s,1H), 9,11 (s,1H), [M+H] = 436,2.

[000326] Exemplo 48. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metil-1,4-diazepan-1-il) metil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000327] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,92-2,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,85-3,75 (m,11H), 4,11- 4,46(m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 8,66(s,1H), 8,72-8,88 (m, 2H). [M+H] = 434,2.

[000328] Exemplo 49. 9-((1,4-Oxazepan-4-il)metil)-6-(4-metoxibenzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000329] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,02-2,19 (m, 2H), 3,21-3,49 (m, 4H), 3,51-3,79 (m,13H), 4,58-4,72 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,68 (s,1H), 8,89 (s,1H), 8,94 (s,1H). [M+H] = 421,2.

[000330] Exemplo 50. 9-((4-Acetil-1,4-diazepan-1-il)metil)-6-(4-metoxi- benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000331] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,00-2,22 (m, 5H), 3,05-3,67 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 4,53-4,72 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,88 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 7,41 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 8,68 (s,1H), 8,87 (s,1H), 8,91 (s,1H). [M+H] = 462,3.

[000332] Exemplo 51. 9-((Ciclohexil(metil)amino)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000333] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10-1,72 (m, 6H),1,81- 1,96(m, 2H),1,99-2,21 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,38-4,73 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). [M+H] = 433,3.

[000334] Exemplo 52. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metoxipiperidin-1-il) metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000335] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42-1,59 (m, 1H),1,72- 1,86(m, 1H),1,98-2,09 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,99-3,21 (m, 2H), 3,23-3,30 (m, 3H), 3,35-3,52 (m, 2H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,83-8,92 (m, 2H). [M+H] = 435,2.

[000336] Exemplo 53. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((metil(tetrahidro-2H-piran- 4-il)amino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000337] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,74-1,92 (m, 2H),1,98-2,12 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 3H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,59-3,81 (m, 4H), 3,994,10 (m, 2H), 4,37-4,49 (m,1H), 4,69-4,79 (m,1H), 5,62 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,68 (s,1H), 8,90 (s,1H), 8,95 (s,1H). [M+H] = 435,2.

[000338] Exemplo 54. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(2-metoxietil)piperazin- 1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000339] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54-2,75 (m, 2H), 2,86-3,21 (m, 4H), 3,26-3,33 (m, 5H), 3,35-3,55 (m, 2H), 3,65 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,85-3,94 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,64 (s,1H), 8,64-8,67 (m,1H), 8,75-8,78 (m,1H). [M+H] = 464,3.

[000340] Exemplo 55. 9-((Isopropil(2-metoxietil)amino)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000341] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,27-1,47 (m, 6H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,41-3,56(m, 4H), 3,72 (s, 4H), 4,48-4,67 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). [M+H] = 437,2.

[000342] Exemplo 56. 6-(4-Metoxibenzil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil) pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000343] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,79 (s, 5H), 2,93 (br s, 3H), 3,55 (d, J = 10,29 Hz, 30H), 3,75 (s, 6H), 3,78 (s, 5H), 3,99 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). [M+H] = 420,2.

[000344] Exemplo 57. 6-(4-Metoxibenzil)-8-(morfolinometil)pirido[2,3- e][1,2,4]tri c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000345] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,99 (br s, 4H), 3,74 (s, 4H), 3,76-4,06(m,12H), 4,41 (br s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,90 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,22 (br s,1H), 8,68 (s,1H), 8,77 (s,1H). [M+H] = 407,2.

[000346] Exemplo 58. 6-(4-Metoxibenzil)-8-(piperidin-1-ilmetil)pirido [2,3-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000347] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,91 (br s, 2H), 2,14 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,77-3,00 (m, 2H), 3,50 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 8,16 hz, 2H), 8,55 (s,1H), 8,60 (s,1H), 8,80 (br s,1H). [M+H] = 405,2.

[000348] Exemplo 59. 6-(4-Metoxibenzil)-8- (tiomorfolinometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000349] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,91 (br s, 4H), 3,20 (br s, 4H), 3,67 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,41 (br s,1H), 8,44 (s,1H), 8,52 (s,1H), [M+H] = 423.2.

[000350] Exemplo 60. 8-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000351] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,10 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,28 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,16(d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,76(d, J = 8,66Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,31 (s,1H), 8,42 (s,1H), 8,53 (s,1H), [M+H] =435,3.

[000352] Exemplo 61. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(((2-metoxietil) (metil) ami- no)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000353] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,79 (s, 3H), 3,33 (s, 5H), 3,72 (s, 5H), 4,44-4,71 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,68 (s,1H), 8,85-8,90 (m,1H), 8,91-8,96(m,1H). [M+H] = 409,2.

[000354] Exemplo 62. 7-((6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9-il)metil)tetrahidro-1H-oxazolo[3,4- a]pirazin-3 (5H)-ona.

[000355] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,90-3,44 (m, 4H), 3,65-3,82 (m, 5H), 3,91-4,49 (m, 5H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 8,66(s,1H), 8,70-8,88 (m, 2H). [M+H] = 462,2.

[000356] Exemplo 63. 9-(((2S,5S)-2,5-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000357] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,16(m, 6H), 2,36(br s, 2H), 2,84 (br s,1H), 3,61-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (br s,1H), 5,75 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,36(s,1H), 8,63 (br s,1H), 8,75 (br s,1H). [M+H] = 435,3.

[000358] Exemplo 64. 9-(((2R,5R)-2,5-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000359] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,15 (m, 6H), 2,36(br s, 2H), 2,83 (br s,1H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 4H), 3,83 (d, J= 9,41 Hz,1H), 5,75 (s, 2H), 6,83 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,36(s,1H), 8,63 (br s,1H), 8,74 (br s,1H). [M+H] = 435,3.

[000360] Exemplo 65. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(piperazin-1-ilmetil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000361] Etapa A. 4-((6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9-il)metil)piperazina-1-carboxilato de tert- butila. 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 1, 562,00 mg; 1,46 mmol), ((4-(tert- butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)trifluorborato de potássio (568,00 mg; 1,86 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfino (60,00 mg; 0,13 mmol;), Pd(OAc)2 (30,00 mg; 0,13 mmol), Ca2CO3 (1,76 g; 5,40 mmoles) e dioxano-água degaseificados (9:1; 10 mL) foram combinados nesta ordem e aquecidos a 80° C durante 4 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 20-100% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (216 mg, 29%).

[000362] Etapa B. 6-(4-metoxibenzil)-9-(piperazin-1-ilmetil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 4-((6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo- 5,6-dihidropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9- il)metil)piperazina-1- carboxilato de tert-butila (216 mg, ,427 mmol) foi agitado em DCM (3,00 mL) e ácido 2,2,2-trifluoracético (3,00 mL) durante 1 h e concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título (227,00 mg; 30,03 %). Uma parte deste material (35 mg) foi purificada por HPLC preparatória (10-70% de ACN/água) para fornecer o composto do título (19,00 mg; 2,51 %) na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 e DMSO-d6) δ 2,74 (br s, 4H), 3,11 (br s, 4H), 3,65 (d, J= 2,01 Hz, 3H), 3,96(br s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 8,72,1,95 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,66,1,88 Hz, 2H), 8,25 (d, J= 2,01 Hz,1H), 8,51 (s,1H), 8,58-8,71 (m,1H), 9,84 (br s,1H). [M+H] = 406,2.

[000363] O Exemplo 66 foi realizado de uma maneira análoga a Exemplo 65, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000364] Exemplo 66. 9-(((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000365] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (d, J= 6,53 Hz, 6H), 2,12 (t, J = 11,80 Hz, 2H), 3,03 (d, J= 10,29 Hz, 2H), 3,34 (br s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,81 (br s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,53 Hz,1H), 8,62 (d, J= 2,13 Hz,1H), 8,64 (s,1H), 8,76(d, J= 2,13 Hz,1H), 8,95 (br s,1H). [M+H] = 434,2.

[000366] Exemplo 67. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-((THF-3-il)metil)pipera- zin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000367] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 34, Etapa B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 e DMSO-d6) δ 1,68 (dd, J = 12,49, 6,96Hz,1H), 2,13 (d, J = 6,02 Hz,1H), 2,69 (d, J = 6,27 Hz,1H), 2,80-3,07 (m, 6H), 3,19-3,52 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 3H), 3,593,70 (m, 2H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,88 (t, J = 7,47 Hz,1H), 3,99-4,67 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,41 Hz, 2H), 8,158,31 (m,1H), 8,55 (br s,1H), 8,63 (br s,1H). [M+H] = 490,3.

[000368] Exemplo 68. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(metilsulfonil)piperazin- 1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000369] 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 6-(4-Metoxibenzil)- 9-(piperazin-1-ilmetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 65, 34 mg, 0,09 mmol), ACN (1 mL), TEA (75 μL, 0,53 mmol) e cloreto de metano sulfonila (50 mg, 0,44 mmol) foram combinados e a mistura foi agitada durante 4 h. A reação foi filtrada através de um bloco de C18. A purificação (HPLC, 10-70% de ACN em água) forneceu o composto do título (17 mg, 33%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 e DMSO-d6) δ 2,48 (d, J = 1,63 Hz, 2H), 2,76(d, J= 2,26Hz, 3H), 3,09 (br s, 4H), 3,54 (br s, 4H), 3,65 (d, J= 2,51 Hz, 3H), 4,21 (br s, 2H), 5,63 (d, J= 1,76Hz, 2H), 6,72 (dd, J= 8,78, 2,26Hz, 2H), 7,47 (dd, J= 8,66, 2,38 Hz, 2H), 8,26(d, J= 2,38 Hz,1H), 8,85 (br s,1H), 9,00 (br s,1H). [M+H] = 484,2.

[000370] Os Exemplos 69 a 71 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 68, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000371] Exemplo 69. 4-((6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9-il)metil)-N,N-dimetilpiperazina-1- sulfonamida.

[000372] 1H RMN (400 MHz, CDCl3 e DMSO-d6) δ 2,70 (d, J= 2,64 Hz, 6H), 3,13 (br s, 4H), 3,40-3,59 (m, 4H), 3,63 (d, J = 2,76Hz, 3H), 4,32 (br s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,69 (dd, J= 8,72, 2,45 Hz, 2H), 7,39-7,59 (m, 2H), 8,24 (d, J = 2,89 Hz,1H), 8,93 (br s,1H), 9,08 (br s,1H). [M+H] = 513,2.

[000373] Exemplo 70. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(2,2,2-trifluoracetil) piperazin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000374] 1H RMN (400 MHz, CDCl3 e DMSO-d6) δ 2,94 (br s, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (br s, 4H), 4,07 (br s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,61-6,78 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,24 (s,1H), 8,76(br s,1H), 8,90 (br s,1H), [M+H] = 502,2.

[000375] Exemplo 71. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(THF-3-carbonil)pipera- zin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000376] 1H RMN (400 MHz, CDCl3 e DMSO-d6) δ 1,89-2,20 (m, 2H), 2,88-3,25 (m, 5H), 3,36-3,64 (m, 4H), 3,68 (d, J = 0,88 Hz, 3H), 3,72-3,95 (m, 4H), 4,26(br s, 2H), 5,65 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,50 (d, =7,65 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 1,00 Hz,1H), 8,88 (br s,1H), 9,09 (br s,1H). [M+H] = 504,3.

[000377] Exemplo 72. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(morfolinometil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000378] Etapa A: 6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carbaldeído. 8-(Dimetoximetil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 3, 682 mg,1,79 mmol), THF (20 mL), água (5 mL) e ácido clorídrico a 12 N (3 mL) foram combinados e agitados à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi neutralizada lentamente com bicarbonato de sódio pulverizado até pH 8. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 X 20 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados para fornecer o composto do título (516 mg, 77%) na forma de uma espuma amarela, que foi usada sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,73-3,81 (m, 3H), 5,83, (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,53 Hz, 2H), 8,03 (d, J= 7,78 Hz,1H), 8,42 (s,1H), 8,83 (d, J= 7,91 Hz,1H),10,22 (s,1H). [M+H] = 336,1.

[000379] Etapa B: 6-(4-Metoxibenzil)-8-(morfolinometil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. O composto do título foi preparado como divulgado no Exemplo 34, Etapa B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,47 (br s, 2H), 3,76(s, 3H), 3,79-3,82 (m,2H), 3,87 (br s, 4H), 4,41 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,82 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,30 (d, J= 9,29 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz,1H), 8,44 (s,1H), 8,76(d, J= 7,91 Hz,1H). [M+H] = 407,2.

[000380] Os Exemplos 73 a 80 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 72, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000381] Exemplo 73. 8-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000382] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,12 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,04 Hz, 2H), 3,38 (d, J= 11,67 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,02 (dd, J= 10,23, 6,34 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,76(s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,36(d, J = 8,66Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,78 Hz,1H), 8,43 (s,1H), 8,76(d, J= 7,91 Hz,1H). [M+H] = 435,3.

[000383] Exemplo 74. 6-(4-Metoxibenzil)-8-((((3-metiloxetan-3-il)metil) amino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000384] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,31 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,32-4,40 (m, 4H), 4,56(s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,91 Hz,1H), 8,42 (s,1H), 8,76(d, J= 7,91 Hz,1H). [M+H] = 421,2.

[000385] Exemplo 75. 6-(4-Metoxibenzil)-8-((metil((THF-3-il)metil)ami- no) metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000386] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,54-1.69 (m,1H), 2,06-2,30 (m, 2H), 2,69 (dt, J= 14,09, 6,95 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 3,39 (dd, J = 8,91, 6,15 Hz,1H), 3,70-3,75 (m,1H), 3,76(s, 3H), 3,81-3,87 (m,1H), 3,90 (dd, J = 8,85, 7,22 Hz,1H), 4,51 (s, 2H), 5,76(s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,76(d, J = 7,91 Hz,1H), 8,43 (s,1H), 8,79 (d, J= 7,91 Hz,1H), [M+H] = 435,3.

[000387] Exemplo 76. 8-((Ciclopropil(metil)amino)metil)-6-(4-metoxi- benzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000388] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (d, J= 6,53 Hz, 2H),1,23 (d, J= 3,01 Hz, 2H), 2,42 (tt, J = 7,29, 3,75 Hz,1H), 2,84 (s, 3H), 3,76(s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,36(d, J = 8,66Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,78 Hz,1H), 8,43 (s,1H), 8,76(d, J = 7,91 Hz,1H). [M+H] = 391,2.

[000389] Exemplo 77. 6-(4-Metoxibenzil)-8-((4-(metilsulfonil)piperazin- 1-il)metriil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000390] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,87 (s, 3H), 3,15 (br s, 4H), 3,53 (br s, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 5,76(s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz,1H), 8,44 (s,1H), 8,77 (d, J= 7,91 Hz,1H). [M+H] = 484,2.

[000391] Exemplo 78. 8-((Benzilamino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido [3,2-e][1,2,4]tri c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000392] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,62 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,26(s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,19-7,38 (m,10H), 8,24-8,35 (m,1H), 8,57-8,65 (m,1H). [M+H] = 427,3.

[000393] Exemplo 79. 6-(4-Metoxibenzil)-8-((fenilamino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000394] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,67 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 3H), 6,75-6,82 (m,1H), 7,12 (s, 2H), 7,33-7,40 (m,1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 8,22-8,34 (m,1H), 8,45-8,57 (m,1

H). [M+H] = 413,2.

[000395] Exemplo 80. 8-(Isoindolin-2-ilmetil)-6-(4-metoxibenzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000396] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,68 (s, 3H), 4,46(br s, 3H), 4,64 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,03-7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 4H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,47-7,56(m,1H), 8,28-8,41 (m,1H), 8,608,71 (m,1H). [M+H] = 439,2.

[000397] Exemplo 81. 9-Acetil-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000398] 9-Acetil-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pi- rimidin-5(6H)-ona. 9-(1-Etoxivinil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 32,147 mg, 0,39 mmol) foi suspensa em dioxano (6 mL) e ácido clorídrico a 6 N (3 mL) e agitada durante 4 h. A mistura foi basificada até pH 11 com hidróxido de sódio a 1 N e extraída com DCM (3 X 15 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados para fornecer 122 mg (90%) do composto do título na forma de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,73 (s, 3H), 3,76(s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,78-6,89 (m, 2H), 7,56-7,66(m, 2H), 8,39 (s,1H), 9,13 (d, J= 2,26Hz,1H), 9,35 (d, J= 2,26Hz,1H). [M+H] = 350,2.

[000399] Exemplo 82. 9-(1-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)etil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000400] 9-(1-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)etil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9- Acetil-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona (Exemplo 81, 67 mg, 0,19 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (0,060 mL, 0,49 mmol), ACN (1 mL) e ácido acético (0,020 mL, 0,35 mmol) foram combinados e agitados durante 10 minutos. Cianoborohidreto de sódio (18 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 dias a 50° C. A mistura foi filtrada. A purificação (HPLC, 10-65% de ACN em água) forneceu o composto do título (26 mg, 23%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (d, J = 6,27 Hz, 3H),1,23 (d, J = 6,27 Hz, 3H),1,92 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (td, J = 11,01, 2,32 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 11,42 Hz,1H), 3,57 (d, J = 11,42 Hz,1H), 3,77 (s, 3H), 4,12 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 4,54 (q, J = 6,86Hz,1H), 5,75 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,40 (s,1H), 8,74 (s,1H), 8,95 (s,1H). [M+H] = 449,3.

[000401] Exemplo 83. 9-(1-hidróxi-2-morfolinoetil)-6-(4-metoxi-benzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000402] Etapa A. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(oxiran-2-il)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. Ácido 3-cloroperbenzóico (139 mg, 0,62 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 6-(4-metoxibenzil)-9- vinilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 30,138 mg, 0,41 mmol) em DCM (1,3 mL) e a mistura foi agitada durante 18 h. Bicarbonato de sódio saturado (3 mL) foi adicionado à mistura da reação e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura da reação foi diluída com DCM (5 mL) e a camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título (118 mg, 82%) na forma de um semi-sólido amarelo, que foi usado sem purificação na próxima etapa.

[000403] 9-(1 -hidróxi-2-morfolinoetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(oxiran-2- il) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (118 mg, 0,337 mmol) foi tratada com morfolina (0,50 mL) e agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, redissolvida em DMSO e filtrada. A purificação (HPLC, eluição com 20 até 80% de acetonitrila em água) forneceu o composto do título (63 mg, 26%) como o sal do TFA na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,11 (br s, 4H), 3,26(dd, J = 13,30, 2,89 Hz,1H), 3,35 (dd, J = 13,30,10,67 Hz,1H), 3,76(s, 3H), 4,12 (br s, 4H), 5,65-5,71 (m,1H), 5,73 (s, 2H), 6,82 (d, J= 8,78 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,35 (s,1H), 8,69 (d, J = 2,26Hz,1H), 8,90 (d, J= 2,26Hz,1H). [M+H] = 437,2.

[000404] O Exemplo 84 foi obtido de uma maneira análoga ao Exemplo 83, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000405] Exemplo 84. 9-(2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-1-hidroxi- etil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000406] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,29 (d, J= 6,40 Hz, 2H),1,31 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 11,92 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 13,30 Hz, 2H), 3,25-3,39 (m, 2H), 3,66(d, J = 11,29 Hz,1H), 3,76(s, 3H), 3,80-3,89 (m,1H), 4,19 (d, J = 16,06Hz, 2H), 5,60 (d, J = 10,16 hz,1H), 5,74 (s, 2H), 6,78-6,87 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,36(s,1H), 8,67 (s,1H), 8,90 (s, [M+H] = 465,3.

[000407] Exemplo 85. 9-(1-Fluor-2-morfolinoetil)-6-(4-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000408] 9-(1-Fluor-2-morfolinoetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. Trifluoreto de (dimetilamino)enxofre (0,010 mL, 0,18 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 9-(1- hidróxi-2-morfolinoetil)-6-(4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]tria-zolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 83, 49 mg, 0,090 mmol) em ACN (1 mL). Depois de 4 h, foi adicionado trifluoreto de (dimetilamino) enxofre adicional (0,035 mL, 0,36 mmol) e a mistura foi agitada a 60° C durante 20 h e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso (3 mL) e extraída com DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi extraído em metanol e filtrado. A purificação (HPLC, 10-75% de ACN em água) forneceu o composto do título, porém reteve impurezas. O produto foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso (3 mL) e extraído com DCM (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob uma corrente de nitrogênio. A purificação (FCC, SiO2, 0 até 40%, IPA/EtOAc) forneceu o composto do título (9 mg, 21%) na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,58-2,72 (m, 4H), 2,82 (ddd, J= 27,98,13,93, 3,39 Hz,1H), 3,01 (ddd, J= 18,85,14,15, 7,53 Hz,1H), 3,72-3,76(m, 4H), 3,76(s, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,84 (d, J= 41,93 Hz,1H), 6,76-6,88 (m, 2H), 7,60 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,36(s,1H), 8,64 (d, J= 1,88 Hz,1H), 8,80 (s,1H). [M+H] = 439,1.

[000409] O Exemplo 86 foi realizado de uma maneira análoga a Exemplo 85, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000410] Exemplo 86. 9-(2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-1-fluoretil)- 6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000411] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (d, J= 6,27 Hz, 3H),1,33 (d, J= 6,40 Hz, 3H), 2,46-2,70 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,41 Hz,1H), 3,44 (d, J = 11,80 Hz,1H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,80-3,90 (m,1H), 4,124,28 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 48,19, 9,41 Hz,1H), 6,83 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,39 (s,1H), 8,72 (s,1H), 8,88 (s,1H). [M+H] = 467,3.

[000412] Exemplo 87. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000413] 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 9-Acetil-6-(4-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exem-plo 81, 254 mg, 0,76 mmol), THF (1,3 mL) e trimetil(trifluormetil)silano a 2 M em THF (0,45 mL, 0,91 mmol) foram combinados e agitados durante 10 minutos. Foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio a 2 M em THF (75 μl, 0,08 mmol) e a agitação continuou durante 3 dias. Trimetil(trifluormetil) silano (0,45 mL, 0,91 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (75 μL, 0,08 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4 h. A mistura da reação foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso (5 mL) e extraída com EtOAc (2 X 10 mL). Os extratos combinados foram concentrados sob vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 10 até 100%, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (154 mg, 48%) na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ 3,27 (s, 3H), 4,80 (q, J= 6,90 Hz,1H), 5,24 (s, 2H), 6,33 (d, J= 8,66Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,91 (s,1H), 8,32 (s,1H), 8,39 (s,1H). [M+H] = 406,1.

[000414] Exemplo 88. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2,2,2-trifluor-1-morfolino- etil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000415] Etapa A. Metanossulfonato de 2,2,2-Trifluor-1-(6-(4- metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 9-il)etila. Cloreto de metano sulfonila (49 μL, 0,63 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 6-(4-metoxibenzil)-9-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (Exemplo 87,127 mg, 0,31 mmol) e TEA (131 μl, 0,94 mmol) em DCM (1,3 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas. Esta foi diluída com DCM (10 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquoso (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título na forma de uma goma castanha, que foi usada bruta sem purificação.

[000416] Etapa B. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2,2,2-trifluor-1-morfolinoetil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. A uma solução de metanossulfonato de 2,2,2-trifluor-1-(6-(4-metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihi- dro pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-9-il)etila (da Etapa A) em DMF (1 mL) foi adicionada morfolina (0,10 mL,1,06 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 70° C durante 20 h. Foi adicionada morfolina adicional (0,10 mL,1,06 mmol) e o aquecimento continuou durante 3 dias. A mistura foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi extraído em DMF e filtrado. A purificação (HPLC, 10-80% de ACN em água) forneceu o composto do título (39 mg, 20%) na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,72 (br s, 4H), 3,74 (q, J = 4,02 Hz, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,23 (q, J = 8,03 Hz,1H), 5,76(s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,66Hz, 2H), 8,40 (s,1H), 8,72 (d, J= 2,26Hz,1H), 8,82 (d, J= 2,26Hz,1H). [M+H] = 475,2.

[000417] Exemplo 89. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(tri- fluormetóxi)benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000418] Etapa A. (((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-trifluorborato de potássio. A uma solução pura de 2,6-dimetil-morfolina (28,67g, 0,25 mol), foi adicionado bromometileno-potássio-trifluorborato (25g, 0,125 mol). A suspensão resultante foi aquecida até 100° C durante 3 h e então resfriada até 50° C. IPA (2 x 50 mL) foi adicionado e a mistura bruta foi resfriada até 10° C. MTBE (4 x 100 mL) foi adicionado lentamente, depois de 1 hora o sólido branco foi filtrado, lavado por MTBE (4 x 50 mL) e seco para fornecer o composto do título (33,5g, 85%) que foi usado sem purificação.

[000419] Etapa B: 2-Amino-5-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) ni- cotinonitrila. Uma suspensão de 2-amino-5-bromonicotinonitrila (50 mg, 0,25 mmol), (((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-trifluorborato de potássio (219 mg, 0,51 mmol), Ca2CO3 (247 mg, 0,76 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (36 mg, 0,076 mmol) e acetato de paládio(II) (8,5 mg, 0,038 mmol) em dioxano (1 mL) e água (0,1 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos, então selada e aquecida a 80° C durante 15 horas. A reação foi filtrada através de CELITE® ainda quente, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água (10 mL). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (10 mL) e hexanos (10 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto do título na forma de um sólido (57 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,03 (d, J= 6,3 Hz, 6H),1,61 (t, J= 10,7 Hz,2H), 2,64 (d, J= 10,7 Hz, 2H), 3,45-3,61 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,74 (d, J= 2,3 Hz,1H), 8,03-8,19 (m,1H).

[000420] Etapa C: 3-Ciano-5-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino) metil) piridin-2-ilcarbamato de etila. Hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 25 mg, 0,61 mmol) foi adicionado a 2-amino-5-(((2S,6R)-2,6-dimetil morfolino)metil)nicotinonitrila (100 mg, 0,41 mmol) em THF (2 mL) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Foi adicionado cloroformiato de etila (0,05 mL, 0,48 mmol) seguido por hidreto de sódio adicional (16 mg, 0,41 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi despejada em uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 5 mL), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em metanol (10 mL) e agitado com carbonato de potássio (170 mg) durante 10 minutos, então derramado em bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SIO2, 0-100%, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título na forma de um pó branco (104 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (d, J= 6,27 Hz, 6H),1,26(t, J= 7,03 Hz, 3H),1,69 (t, J = 10,60 Hz, 2H), 2,67 (d, J= 10,67 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 8,12-8,24 (m,1H), 8,56(d, J= 2,01 Hz,1H),10,37 (s,1H).

[000421] Etapa D: 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. 3-Ciano-5-(((2S,6R)-2,6-dimetil- morfolino) metil)piridin-2-ilcarbamato de etila (35 mg, 0,11 mmol), formil hidrazina (8 mg, 0,13 mmol) e N-etil N-isopropilpropan-2-amina (0,01 mL, 0,055 mmol) foram aquecidos em DMA (1 mL) a 125° C durante 15 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e purificada diretamente (HPLC, 10-70% de ACN-água) para fornecer o composto do título na forma de um sólido (29 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 1,04 (d, J= 6,15 Hz, 6H),1,73 (t, J= 10,67 Hz, 2H), 2,72 (d, J= 10,79 Hz, 2H), 3,53-3,66(m, 4H), 8,45 (s,1H), 8,57 (s,1H), 8,62 (s,1H),12,82 (br s,1H).

[000422] Etapa E: 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(trifluor metóxi)benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona. A uma mistura de 9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] tria- zolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona (50 mg, 0,16 mmol) e brometo de 4- (trifluormetóxi)benzila (49 mg, 0,19 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (44 mg, 0,32 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 55° C durante toda a noite. A mistura bruta foi filtrada então purificada diretamente (HPLC, 10-70% de ACN-água) para fornecer o composto do título (58 mg, 61%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (d, J= 6,15 Hz, 6H), 2,63-2,85 (m, 2H), 3,26-3,45 (m, 2H), 3,72-3,86(m, 2H), 4,40-4,62 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,32 (d, J= 8,28 Hz, 2H), 7,59 (d, J= 8,66Hz, 2H), 8,69 (s,1H), 8,84 (s,1H), 8,89 (br s,1H). [M+H] = 489,2.

[000423] Os Exemplos 90 a 120 foram realizados de uma maneira análoga a Exemplo 89, Etapas B-E com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000424] Exemplo 90. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- fluor-3-metilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000425] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (d, J = 6,02 Hz, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,59-2,85 (m, 2H), 3,16-3,51 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 2H), 4,38-4,68 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,07 (t, J = 9,16 hz,1H), 7,26-7,32 (m,1H), 7,34-7,40 (m,1H), 8,69 (s,1H), 8,77-8,92 (m, 2H). [M+H] = 437,2.

[000426] Exemplo 91. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- fluorbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000427] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (d, J= 6,27 Hz, 6H), 2,65-2,86(m, 2H), 3,29-3,47 (m, 2H), 3,72-3,86(m, 2H), 4,47-4,63 (m, 2H), 5,66(s, 2H), 7,15 (t, J= 8,85 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,47, 5,58 Hz, 2H), 8,69 (s,1H), 8,81-8,86(m,1H), 8,87-8,92 (m,1H). [M+H] = 423,2.

[000428] Exemplo 92. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3- fluor-4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000429] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (d, J= 6,27 Hz, 6H), 2,68-2,83 (m, 2H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,74-3,84 (m, 5H), 4,49-4,61 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,11 (t, J = 8,72 Hz,1H), 7,21-7,36(m, 2H), 8,69 (s,1H), 8,83-8,86(m,1H), 8,87-8,91 (m,1H). [M+H] = 453,2.

[000430] Exemplo 93. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2- fluor-4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000431] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (d, J= 6,27 Hz, 6H), 2,67-2,84 (m, 2H), 3,30-3,43 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,76-3,84 (m, 2H), 4,47-4,59 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 6,65 (dd, J= 8,66, 2,38 Hz,1H), 6,88 (dd, J = 12,36, 2,45 Hz,1H), 7,23 (t, J = 8,91 Hz,1H), 8,70 (s,1H), 8,80-8,85 (m,1H), 8,87-8,93 (m,1H). [M+H] = 453,2.

[000432] Exemplo 94. 6-(3-Bromo-4-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000433] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86(d, J = 6,40 Hz, 1H), 7,54-7,65 (m, 1H), 7,06(t, J = 8,41 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,91-4,08 (m, 2H), 3,47 (d, J = 11,54 Hz, 2H), 2,46(t, J = 11,11 Hz, 2H),1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H). [M+H] = 501,10.

[000434] Exemplo 95. 4-((9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-5- oxopirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-6(5H)-il)metil)benzonitrila.

[000435] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,90 (d, J = 2,38 Hz,1H), 8,73 (d, J = 2,26Hz,1H), 8,44 (s,1H), 7,71- 7,77 (m, 2H), 7,61- 7,67 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,96- 4,08 (m, 2H), , 3,47 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 11,17 Hz, 2H), ,1,26(d, J = 6,27 Hz, 6H), , [M+H] = 430,20.

[000436] Exemplo 96. 6-(4-(tert-Butil)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetil- morfolino) metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000437] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 2,26Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,26Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,31-7,39 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,94-4,08 (m, 2H), 3,44 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 11,11 Hz, 3H),1,28 (s, 9H),1,24 (d, J = 6,40 Hz, 6H), [M+H] = 461,30.

[000438] Exemplo 97. 3-((9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-5- oxo-pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-6(5H)-il)metil)benzonitrila.

[000439] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,25 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,52 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,93- 4,04 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 7,43- 7,50 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 7,89 (d, J = 1,38 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,38 Hz, 1H). [M+H] = 430,17.

[000440] Exemplo 98. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- (metilsulfonil)benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000441] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,26(d, J = 6,40 Hz, 6H), 2,50 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,51 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 3,96- 4,07 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,44 (s,1H), 8,76(d, J = 2,38 Hz,1H), 8,88 (d, J = 2,38 Hz,1H). [M+H] = 483,20.

[000442] Exemplo 99. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2- metilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000443] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,15 (d, J = 6,40 Hz, 6H),1,84 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,69 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H) 3,65 - 3,74 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,65 Hz,1H), 7,04 (t, J = 7,59 Hz,1H), 7,13- 7,18 (m,1H), 7,20 - 7,24 (m,1H), 8,40 (s,1H), 8,64 (dd, J = 10,35, 2,20 Hz, 2H). [M+H] = 419,81.

[000444] Exemplo 100. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3- iodobenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000445] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,86(d, J = 2,4 Hz,1H), 8,75 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,41 (s,1H), 7,95 (t, J = 1,6Hz,1H), 7,64 - 7,55 (m,2H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz,1H), 5,73 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 3,52 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,25 (d, J = 6,4 Hz,6H). [M+H] = 531,01.

[000446] Exemplo 101. 6-(3,5-Difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000447] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,27 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 2,48 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 3,97 - 4,09 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,71- 6,81 (m,1H), 7,09 - 7,18 (m, 2H), 8,44 (s,1H), 8,76(d, J = 2,38 Hz,1H), 8,88 (d, J = 2,26Hz,1H). [M+H] = 441,20.

[000448] Exemplo 102. 6-(2-Bromo-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000449] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.25 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,42 (t, J = 11,11 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,99 - 4,08 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,70 - 6,77 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,66Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,46(s, 1H), 8,74 - 8,81 (m, 2H). [M+H] = 514,10.

[000450] Exemplo 103. 6-(2,6-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000451] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,39 (t, J = 11,11 Hz, 2H), 3,07 -3,15 (m, 1H), 3,36(d, J = 11,29 Hz, 2H), 3,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,95 - 4,07 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,36- 6,47 (m, 2H), 6,62 - 6,70 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,26Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,26Hz, 1H), [M+H] = 471,20.

[000452] Exemplo 104. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-((1- metil-1H-indazol-6-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000453] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,41 (s,1H), 7,94 (d, J = 0,8 Hz,1H), 7,72 (s,1H), 7,66(d, J = 8,8 Hz,1H), 7,45 (dd, J = 1,3, 8,4 Hz,1H), 5,95 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 6,4, 8,9 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 459,20.

[000454] Exemplo 105. 6-(4-(1H-Pirazol-1-il)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000455] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,43 (s,1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz,1H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz,1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 6,50 - 6,44 (m,1H), 5,84 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,13- 3,92 (m, 2H), 3,46(d, J = 11,0 Hz, 3H), 2,45 (t, J = 11,2 Hz, 3H),1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,20.

[000456] Exemplo 106. 6-(4-(Difluormetóxi)-2-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000457] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83- 6,71 (m, 2H), 6,60 - 6,18 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,99 (br s, 2H), 3,83 (dd, J = 6,5, 8,7 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,16(t, J = 10,7 Hz, 2H),1,12 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 489,16.

[000458] Exemplo 107. 6-(3,5-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000459] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 3,99 (br s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93- 3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H),1,44 (s, 1H),1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,11.

[000460] Exemplo 108. 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000461] 1H RMN (400 MHz, CD3OD ) d 1,20 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,25 -2,54 (m, 2H), 3,10 - 3,22 (m, 2H), 3,74 - 3,83 (m, 2H), 3,86(s, 3H), 4,05 - 4,30 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,77 - 6,86(m,1H), 7,03- 7,12 (m,1H), 8,55 (s,1H), 8,82 (s, 2H), [M+H] = 471.20,

[000462] Exemplo 109. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2- ((trifluormetil)tio)benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000463] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,56(d, J = 2,1 Hz,1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,32 (s,1H), 7.69 (d, J = 7,3 Hz,1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz,1H), 6,03 (s, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,59 (d, J = 10,4 Hz, 2H),1,75 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,06(d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 505,10.

[000464] Exemplo 110. 6-(3-Cloro-4-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetil morfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000465] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,64 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,56(d, J = 2,1 Hz,1H), 8,29 (s,1H), 7,63 (dd, J = 2,1, 7,0 Hz,1H), 7,47 (ddd, J = 2,3, 4,6, 8,5 Hz,1H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz,1H), 5,65 (s, 2H), 3,66- 3,57 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,61 (d, J = 10,3 Hz, 2H),1,78 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 457,09.

[000466] Exemplo 111. 6-(3,4-Diclorobenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000467] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,63 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,56(d, J = 2,1 Hz,1H), 8,30 (s,1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz,1H), 7,41 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz,1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz,1H), 5,65 (s, 2H), 3,66- 3,57 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,61 (d, J = 10,4 Hz, 2H),1,78 (t, J = 10,6Hz, 2H),1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 473,04.

[000468] Exemplo 112. 6-(2-Cloro-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-di- metilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000469] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,26(d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,45 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,00 - 4,08 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,86(s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,72, 2,57 Hz,1H), 6,95 - 7,01 (m, 2H), 8,45 (s,1H), 8,77 (d, J = 1,63 Hz, 2H). [M+H] = 469,20.

[000470] Exemplo 113. 6-(2-(Difluormetóxi)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000471] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,59 - 8,52 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,03- 6,97 (m, 1H), 6,82 - 6,39 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,64 - 3,56(m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,60 (d, J = 10,5 Hz, 2H),1,76(t, J = 10,7 Hz, 2H),1,06(d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,16.

[000472] Exemplo 114. 6-(4-Cloro-3-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000473] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,46- 7,31 (m, 3H), 5,76(s, 2H), 3,763,67 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,3 Hz, 2H),1,87 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 457,11.

[000474] Exemplo 115. 6-(3-Cloro-5-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000475] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,72 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,66(d, J = 2,1 Hz,1H), 8,39 (s,1H), 7,40 (s,1H), 7,26- 7,21 (m,1H), 7,04 - 6,99 (m,1H), 5,75 (s, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,71 (d, J = 10,4 Hz, 2H),1,87 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,16(d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 457,10.

[000476] Exemplo 116. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(2- oxopirrolidin-1-il)benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000477] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,86(d, J = 2,1 Hz,1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,37 (s,1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (dd, J = 6,3, 9,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,15 (quin, J = 7,6Hz, 2H),1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 488,17.

[000478] Exemplo 117. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- etoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000479] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 - 6,77 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,06- 3,93 (m, 4H), 3,40 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H),1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 449,20.

[000480] Exemplo 118. 6-(3,4-Difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000481] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,79 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,93- 3,77 (m, 4H), 2,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,15 -2,03 (m, 2H),1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6H). [M+H] = 441,14.

[000482] Exemplo 119. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- (metiltio)benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000483] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,72 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,76(s, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,71 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H),1,87 (t, J = 10,5 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 451,13.

[000484] Exemplo 120. 6-(2-Cmoro-4-(metilsulfonil)benzil)-9-(((2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000485] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,25 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 2,46(t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,06(s, 3H), 3,44 - 3,49 (m, 2H), 3,93- 4,05 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,16 hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,82 (s, 1H). [M+H] = 517,10.

[000486] O Exemplo 121 foi realizado de uma maneira análoga ao Exemplo 1, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000487] Exemplo 121. 6-(4-Metoxibenzil)-8-(fenoximetil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000488] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 3,69 (s, 3H) 5,28 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,53 Hz, 3H), 7,24 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,78 Hz, 3H), 8,27 (s,1H), 8,51-8,61 (m,1H). [M+H] = 308,1.

[000489] Os Exemplos 122 até 123 foram realizados de uma maneira análoga ao Exemplo 72, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000490] Exemplo 122. 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-((4- isopropilpiperazin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000491] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,70 (s, 2H), 8,45 - 8,31 (m,1H), 7,13- 6,99 (m,1H), 6,71-6,55 (m,1H), 5,81 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,61- 3,41 (m, 3H), 3,16(s, 6H),1,45 -1,31 (m, 6H). [M+H] = 484,35.

[000492] Exemplo 123. 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(piperidin-1- ilmetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000493] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.90 - 8,72 (m, J = 2,3,18,7 Hz, 2H), 8,38 (s,1H), 7,15 -7,02 (m,1H), 6,70 - 6,59 (m,1H), 5,80 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73- 3,60 (m, 2H), 2,73 (br s, 2H), 2,10 -1,81 (m, 5H),1,43 (br s,1H), [M+H] = 441,28.

[000494] Os Exemplos 124 a 161 foram realizados de uma maneira análoga a Exemplo 89, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000495] Exemplo 124. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6- (2,4,5-trifluorbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000496] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,79 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,41 (s,1H), 7,18 (ddd, J = 6,8, 8,6,10,3 Hz,1H), 6,95 (dt, J = 6,5, 9,7 Hz,1H), 5,79 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,03- 3,91 (m, 2H), 3,31 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 11,1 Hz, 2H),1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 459,14.

[000497] Exemplo 125. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- isopropilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000498] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,85 (d, J = 1,9 Hz,1H), 8,66(d, J = 1,9 Hz,1H), 8,37 (s,1H), 7,56(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,2Hz, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,93 (dd, J = 6,5, 8,9 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,86(quin, J = 6,9 Hz,1H), 2,32 -2,18 (m, 2H),1,23-1,17 (m,12H). [M+H] = 447,2.

[000499] Exemplo 126. 6-(4-(Difluormetóxi)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000500] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,87 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,38 (s,1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz,2H), 6,68 - 6,26(m,1H), 5,77 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,32 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H),1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,16.

[000501] Exemplo 127. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- etóxi-3,5-difluorbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000502] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,85 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,39 (s,1H), 7,23- 7,14 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,23- 4,12 (m, 4H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,31 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H),1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H),1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 485,19.

[000503] Exemplo 128. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- etinilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000504] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,70 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,38 (s,1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3, Hz, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,69 (d, J = 10,3 Hz, 2H),1,85 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 429,17.

[000505] Exemplo 129. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- iodobenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000506] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,87 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,40 (s,1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,06- 3,95 (m, 2H), 3,47 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,46(t, J = 11,2 Hz, 2H),1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 531,07.

[000507] Exemplo 130. 6-(3,4-Dimetoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000508] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,36(s, 2H), 4,07 - 3,96(m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 465,2.

[000509] Exemplo 131. 6-(3-Cloro-5-fluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000510] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,43 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,1,11,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 2H), 3,92 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,50 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 487,13.

[000511] Exemplo 132. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- metóxi-3-metilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000512] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,06- 3,96(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,46(t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,16(s, 3H),1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 449,2.

[000513] Exemplo 133. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000514] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97 - 4,08 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,81- 6,86(m, 1H), 7,16- 7,27 (m, 3H), 8,41 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,26Hz, 1H). [M+H] = 435,1.

[000515] Exemplo 134. 6-(2,5-Difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000516] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,24 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 3,98 - 4,07 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 2H), 7,02 - 7,10 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,76(s, 1H), 8,80 (s, 1H). [M+H] = 441,1.

[000517] Exemplo 135. 6-(2,4-Difluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000518] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 3,96- 4,08 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,78 - 6,88 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), [M+H] = 441,1.

[000519] Exemplo 136. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- (trifluormetil)benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000520] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,44 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 3,97 - 4,08 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,59 (d, J = 8,16 hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,16 hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,70 - 8,73 (m, 1H), 8,88 - 8,90 (m, 1H). [M+H] = 473,1.

[000521] Exemplo 137. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- fluor-3-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000522] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,89 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,39 (s,1H), 7,36(dd, J = 2,0, 8,2 Hz,1H), 7,20 (ddd, J = 2,1, 4,3, 8,3 Hz,1H), 6,98 (dd, J = 8,3,11,1 Hz,1H), 5,74 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,01- 3,91 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 11,1 Hz, 2H),1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 453,14.

[000523] Exemplo 138. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2- fluor-4-metilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000524] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,65 (dd, J = 2,2,10,6Hz, 2H), 8,39 (s,1H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz,1H), 6,92 - 6,81 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H),1,85 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 437,15.

[000525] Exemplo 139. 6-(2-Cloro-4,5-difluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000526] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,69 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,42 (s,1H), 7,30 (dd, J = 7,2, 9,7 Hz,1H), 6,80 (dd, J = 8,1,10,7 Hz,1H), 5,82 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,4 Hz, 2H),1,86(t, J = 10,7 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 475,12.

[000527] Exemplo 140. 6-(3-Cloro-2,4-difluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000528] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,69 - 8,64 (m, 2H), 8,39 (s,1H), 7,23 (dt, J = 6,0, 8,3 Hz,1H), 6,88 (dt, J = 1,9, 8,5 Hz,1H), 5,85 (s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,69 (d, J = 10,3 Hz, 2H),1,86(t, J = 10,7 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 475,09.

[000529] Exemplo 141. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6- (3,4,5-trimetoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000530] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,74 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,37 (s,1H), 6,99 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,75 - 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,7 Hz, 2H),1,86(t, J = 10,7 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 495,2.

[000531] Exemplo 142. 6-(2,4-diclorobenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000532] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,80 (d, J = 1,9 Hz,1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz,1H), 8,45 (s,1H), 7,46(d, J = 2,1 Hz,1H), 7,11 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz,1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz,1H), 5,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,04 - 3,94 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 473,13.

[000533] Exemplo 143. 6-(2,4-Dicloro-5-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000534] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,69 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,62 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,43 (s,1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz,1H), 6,74 (d, J = 9,4 Hz,1H), 5,82 (s, 2H), 3,75 - 3,66(m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,71 (d, J = 10,8 Hz, 2H),1,87 (t, J = 10,6Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 491,13.

[000535] Exemplo 144. 6-(2-Cloro-4-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000536] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,67 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,42 (s,1H), 7,19 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz,1H), 6,95 (dd, J = 5,8, 8,7 Hz,1H), 6,87 - 6,80 (m,1H), 5,86(s, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,69 (d, J = 10,5 Hz, 2H),1,86(t, J = 10,7 Hz, 2H),1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 457,1.

[000537] Exemplo 145. 6-(4-Cloro-2-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetil morfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000538] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,66(q, J = 2,1 Hz, 2H), 8,40 (s,1H), 7,22 (t, J = 8,2 Hz,1H), 7,11 (dd, J = 2,0, 9,8 Hz,1H), 7,03 (dd, J = 1,4, 8,3 Hz,1H), 5,83 (s, 2H), 3,79 - 3,66(m, 4H), 2,78 (d, J = 10,4 Hz, 2H),1,92 (t, J = 10,4 Hz, 2H),1,16(d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 457,15.

[000539] Exemplo 146. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6- (2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000540] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,69 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,61 (s,1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz,1H), 5,75 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 2,71 (d, J = 10,5 Hz, 2H),1,73 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,02 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 507,17.

[000541] Exemplo 147. 6-(4-Cloro-2,6-difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000542] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,60 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,55 (s,1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz,1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 2,63 (d, J = 10,2 Hz, 2H),1,66(t, J = 10,7 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 475,14.

[000543] Exemplo 148. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- fluor-3,5-dimetilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000544] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,89 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,40 (s,1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,06- 3,96(m, 2H), 3,47 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,46(t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 2,0 Hz, 6H),1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 451,22.

[000545] Exemplo 149. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6- (2,3,4-trifluorbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000546] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,17 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,88 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 10,42 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,68 - 3,77 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 7,29 - 7,36(m, 2H), 8,40 (s,1H), 8,67 (d, J = 2,26Hz,1H), 8,73 (d, J = 2,13 Hz,1H). [M+H] = 459,2.

[000547] Exemplo 150. 6-(2,3-diclorobenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetil- morfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000548] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,15 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,86(t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66- 3,75 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,79 (d, J = 7,78 Hz,1H), 7,06(t, J = 7,97 Hz,1H), 7,40 (dd, J = 7,97,1,19 Hz,1H), 8,43 (s,1H), 8,62 (d, J = 2,13 Hz,1H), 8,68 (d, J = 2,26Hz,1H). [M+H] = 474,2.

[000549] Exemplo 151. 6-(2,3-Difluor-4-metilbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000550] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,16(d, J = 6.27 Hz, 6H), 1,86(t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,70 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66- 3,76(m, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,78 - 6,85 (m, 1H), 6,89 - 6,96(m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,66(d, J = 6,65 Hz, 2H). [M+H] = 455,2.

[000551] Exemplo 152. 6-(4-Cloro-3-(trifluormetóxi)benzil)-9-(((2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000552] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,16(d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,86(t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,67 - 3,76(m, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,28,1,88 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,26Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,13 Hz, 1H). [M+H] = 523,2.

[000553] Exemplo 153. 6-(3,5-Dimetoxibenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetil- morfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000554] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,86(d, J = 2,4 Hz,1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,39 (s,1H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,36(t, J = 2,3 Hz,1H), 5,72 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 465,21.

[000555] Exemplo 154. 6-(3-Cloro-4-etóxi-5-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000556] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,88 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,75 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,40 (s,1H), 7,42 (t, J = 1,8 Hz,1H), 7,30 (dd, J = 2,1,11,1 Hz,1H), 5,68 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 4,05 - 3,96(m, 2H), 3,47 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H),1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 501,16.

[000557] Exemplo 155. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4- etóxi-2,3-difluorbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000558] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,81 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,40 (s,1H), 7,09 - 7,02 (m,1H), 6,67 - 6,60 (m,1H), 5,81 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03- 3,95 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H),1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 485,16.

[000559] Exemplo 156. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6- (3,4,5-trifluorbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000560] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,88 (d, J = 2,4 Hz,1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz,1H), 8,40 (s,1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,03- 3,94 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 459,18.

[000561] Exemplo 157. 6-Benzil-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000562] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 1,4, 7,8 Hz, 2H), 7,33- 7,27 (m, 3H), 5,79 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,04 -3,94 (m, 2H), 3,51 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 405,2.

[000563] Exemplo 158. 6-(3,4-Dimetilbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000564] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06(d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,36(s, 2H), 4,07 - 3,96(m, 2H), 3,48 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 3,9 Hz, 6H),1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 433,28.

[000565] Exemplo 159. 6-(2,4-Dimetilbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000566] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,77 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,84 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,04 - 3,94 (m, 2H), 3,49 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,26(s, 3H),1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 433,26.

[000567] Exemplo 160. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6- (2,3,5,6-tetrafluor-4-metilbenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona

[000568] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,68 (d, J = 2,1 Hz,1H), 8,62 (s,1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz,1H), 5,77 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,61- 3,53 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,22 (s, 3H),1,73 (t, J = 10,7 Hz, 2H),1,02 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 491,21.

[000569] Exemplo 161. 6-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-9-(((2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona.

[000570] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,89 (s,1H), 8,71 (br s,1H), 8,39 (s,1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz,1H), 5,91 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,08 - 3,96(m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,44 (t, J = 11,2 Hz, 2H),1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 449,21.

[000571] Os Exemplos 162 a 169 foram realizados de uma maneira análoga a Exemplo 72, com substituições de material de partida e de reagente apropriadas.

[000572] Exemplo 162. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(morfolinometil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.

[000573] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,93 (s,1H), 8,66(s,1H), 7,52 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,96(br s, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,50 (m, 4H). [M+H] = 408,21.

[000574] Exemplo 163. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2-metilmorfolino)metil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.

[000575] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,94 (s,1H), 8,65 (s,1H), 7,51 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,79-6,89 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,10 (dd, J = 3,45,13,36Hz,1H), 3,83-3,97 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (d, J = 12,30 Hz, 2H), 3,21-3,28 (m,1H), 2,98 (t, J = 11,67 Hz,1H),1,23 (d, J = 6,27 Hz, 3H). [M+H] = 422,23.

[000576] Exemplo 164. 6-(4-Metoxibenzil)-9-(piperidin-1-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.

[000577] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,93 (s,1H), 8,65 (s,1H), 7,50 (d, J = 8,66Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 5,60-5,74 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,66(d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 11,17 Hz, 2H),1,77-2,04 (m, 5H),1,59 (br s,1H). [M+H] = 406,27.

[000578] Exemplo 165. 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metoxipiperidin-1- il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona

[000579] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,92 (s,1H), 8,66(s,1H), 7,487,55 (m, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,62-3,69 (m,1H), 3,48 (dd, J = 1,63, 3,26Hz, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,24-2,38 (m,1H),1,94-2,22 (m, 3H),1,77 (br s,1H). [M+H] = 436,3.

[000580] Exemplo 166. 9-((4-Acetilpiperazin-1-il)metil)-6-(4- metoxibenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.

[000581] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,94 (s,1H), 8,66(s,1H), 7,52 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,78-3,95 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,34-3,50 (m, 3H), 2,79 (br s, 2H), 2,16(s, 3H). [M+H] = 449,29.

[000582] Exemplo 167. 9-((1,4-Oxazepan-4-il)metil)-6-(2,3-difluor-4- metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000583] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,84 (dd, J = 2,3,13,2 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,13- 7,04 (m, 1H), 6,70 - 6,59 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,91- 3,78 (m, 5H), 3,58 - 3,29 (m, 4H), 2,32 (br s, 2H). [M+H] = 457,24.

[000584] Exemplo 168. 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-((3- metilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.

[000585] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,83 (dd, J = 2,3,15,9 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 6,71- 6,58 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,914,61 (m,1H), 4,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,07 -3,73 (m, 7H), 3,32 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,16-2,90 (m, 1H),1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[000586] [M+H] = 457,26.

[000587] Exemplo 169. 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-((3- hidroxiazetidin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)- ona.

[000588] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,87 - 8,80 (m, 2H), 8,53 (s,1H), 7,09 - 7,00 (m,1H), 6,81-6,72 (m,1H), 5,78 (s, 2H), 4,73- 4,60 (m, 3H), 4,42 (dd, J = 6,7,11,5 Hz, 2H), 4,06(dd, J = 5,4,11,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). [M+H] = 429,26.

Ensaio Inibidor de PDE1b Condições de Ensaio

[000589] A inibição de PDE1b foi determinada por um ensaio IMAP TR-FRET. O ensaio IMAP TR-FRET PDE foi otimizado para concentração de enzima, Calmodulina, substrato de cAMP ou cGMP, tolerância a DMSO e tempo de incubação.

[000590] Dentro de cada poço de uma placa de 1536 poços branca sólida (Corning) foram dispensados 250 pg da enzima PDE1b humana marcada com GST NH-terminal recombinante de tamanho completo (BPS Bioscience Cat # 60011, San Diego, CA) em 2,5 L de tampão de reação IMAP BSA (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) contendo 10 U/mL de Calmodulina e 2,5 mM de CaCl2 (Sigma Aldrich.) Após uma rápida centrifugação, 30 nL de composto foram adicionados através da transferência partindo do estoque a 1 mM em DMSO utilizando um Kalypsys 1536 Pintool. As placas foram incubadas durante 5 minutos à temperatura ambiente antes de dispensar 1,5 L de 533 nM de cAMP marcado com 5-carbóxi fluoresceína (FAM) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para uma concentração final de 200 nM. Após uma rápida centrifugação, as placas foram incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente. O ensaio foi terminado através da adição de 5 L de complexo de reagente de ligação IMAP/Tb (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a cada poço.

[000591] As placas foram incubadas 1 hora à temperatura ambiente e lidas sobre uma leitora de placas multimodo Viewlux (Perkin Elmer). O instrumento foi ajustado para excitar utilizando o filtro DUG 11 e medir utilizando filtros 490/10 nm e 520/10 nm. As proporções de receptor e doador foram então calculadas.

Análise dos Dados

[000592] Para os cálculos da EC50, os valores de % de eficácia versus uma série de concentrações do composto foram então representados graficamente utilizando análise de regressão não linear de curvas de resposta à dose sigmoidais geradas com a equação Y = B+(T- B)/1+10((LogEC50-X) x Hill Slope), em que Y = porcentagem de atividade, B = porcentagem de eficácia mínima, T = porcentagem de eficácia máxima, X = logaritmo do composto e Hill Slope = fator de inclinação da reta ou coeficiente de Hill. O valor de EC50 foi determinado pela concentração que causa uma porcentagem de eficácia meia-máxima.

Resultados

[000593] A Tabela a seguir apresenta o log negativo da concentração inibidora molar meia-máxima (pEC50), em relação à atividade de PDE1b, para compostos da Fórmula (I).

[000594] PDE1b (pEC50)

[000595] Números de Exemplo

Seletividade para PDE1 dos Compostos Condições de Ensaio

[000596] A seletividade de compostos da presente invenção foi determinada utilizando uma lista de PDEs humanas recombinantes e um ensaio enzimático in vitro (BPS Bioscience). Séries de diluições de cada composto de teste foram preparadas com 10% de DMSO em tampão de ensaio e 5 μL da diluição foram adicionados a uma reação de 50 μL de forma que a concentração final de DMSO fosse de 1% em todas as reações.

[000597] As reações enzimáticas foram realizadas à temperatura ambiente durante 60 minutos em 50 μL de mistura contendo tampão de ensaio de PDE, 100 nM de FAM-cAMP ou 100 nM de FAM-cGMP, uma enzima PDE recombinante e o composto de teste.

[000598] Após a reação enzimática, 100 μL de uma solução de ligação (diluição de 1:100 do agente de ligação com o diluente do agente de ligação) foram adicionados em cada reação e a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 60 minutos.

[000599] A intensidade de fluorescência foi medida em uma excitação de 485 nm e uma emissão de 528 nm utilizando uma leitora de placas Tecan Infinite M1.000.

Análise dos Dados

[000600] Os ensaios da atividade de PDE foram realizados em duplicata a cada concentração. A intensidade de fluorescência é convertida na polarização de fluorescência utilizando o software Tecan Magellan6. Os dados de polarização de fluorescência foram analisados utilizando o software de computador, Graphpad Prism. A polarização de fluorescência (FPt) na ausência do composto em cada conjunto de dados foi definida como 100% de atividade. Na ausência de PDE e do composto, o valor de polarização fluorescente (FPb) em cada conjunto de dados foi definido como 0% de atividade. A porcentagem de atividade na presença do composto foi calculada de acordo com a equação a seguir: % de atividade = (FP-FPb)/(FPt-FPb)x100%, em que FP = a polarização de fluorescência na presença do composto.

[000601] Para os cálculos de EC50, os valores de % de atividade versus uma série de concentrações do composto foram então representados graficamente utilizando análise de regressão não linear de curva de resposta à dose sigmoidal gerada com a equação Y = B+(T- B)/1+10((LogEC50-X) x Hill Slope), em que Y = porcentagem de atividade, B = porcentagem de atividade mínima, T = porcentagem de atividade máxima, X = logaritmo de composto e Hill Slope = fator de inclinação da reta ou coeficiente de Hill. O valor de EC50 foi determinado através da concentração que causa uma porcentagem de atividade meia-máxima.

Resultados

[000602] Os exemplos de compostos da presente invenção exibiam seletividade para enzimas PDE1 versus isoformas de muitas, se não todas, as outras famílias de PDE. Em adição, os exemplos de compostos exibiam maior especificidade para PDE1b comparada com PDE1a e PDE1c.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

[000603] A presente divulgação será adicionalmente ilustrada pelos exemplos biológicos a seguir. Estes exemplos são entendidos como sendo apenas exemplares e não limitam o âmbito da invenção divulgado aqui.

Exemplo Biológico 1 Efeito do Nocaute de PDE1B Mediado por siRNA sobre a Formação da Memória

[000604] A função de pde1b na formação da memória em animais foi avaliada por interferência com RNA. Ver, por exemplo, Peters e outros, 2009, Genes Brain Behav. 8, 320-329. Os resultados mostraram que a inibição mediada por siRNA de pde1b em animais melhorava várias formas de memória de longo prazo, incluindo memória contextual e temporal (a estímulo auditivo).

Procedimentos siRNA

[000605] Inicialmente, vários siRNAs não modificados foram testados em relação ao nocaute de pde1a e pde1b in vitro utilizando células Neuro 2a. Os siRNAs eram específicos para as isoformas de Pde1 como identificado através da pesquisa com BLAST. Vários siRNAs exibiam eficácia na redução dos níveis de mRNA de pde1b e foram escolhidos para caracterização in vivo adicional. Os estudos comportamentais utilizaram siRNA siSTABLE de grau in vivo, que foi quimicamente modificado para aumentar a estabilidade (Dharmacon Inc., Lafayette, USA). A sequência do filamento senso do siRNA de pde1b-6 era: 5’- GCUACAUGGUGAAGCAGUU-3’. A sequência do filamento senso do siRNA de controle não direcionado era: 5’- UAGCGACUAAACACAUCAAUU-3’.

Indivíduos

[000606] Camundongos machos C57BL/6Jax (Jackson Laboratories) adultos jovens (12-16 semanas de idade) foram utilizados para o condicionamento contextual e camundongos C57B1/6NTac (Taconic Farms) para condicionamento do medo a um estímulo auditivo. Após a chegada, os camundongos eram alojados em grupos (5 camundongos) em gaiolas de laboratório padronizadas e mantidos em um ciclo de luz- escuridão de 12:12 horas. Os experimentos eram sempre conduzidos durante a fase de luz do ciclo.

[000607] Após a cirurgia para canulação do hipocampo, os camundongos foram alojados em gaiolas individuais ao longo da duração do experimento. Os camundongos receberam comida e água ad libitum exceto quando estavam sendo treinados ou testados. Estes foram mantidos e criados sob condições padronizadas, coerentes com as diretrizes dos National Institutes of Health (NIH) e aprovadas pelo Institutional Animal Care and Use Committee.

Cirurgia dos Animais

[000608] Para ambos os condicionamentos contextuais e a estímulo auditivo, os camundongos receberam infusão com siRNA sem ser alvo ou de Pde1b dentro do hipocampo. Para a injeção de siRNA, os camundongos foram anestesiados com 20 mg/kg de Avertin e implantados com uma cânula guia de calibre 33 bilateralmente dentro do hipocampo dorsal (coordenadas: A = -1,8 mm, L = +/-1,5 mm até uma profundidade de 1,2 mm) ou dentro da amídala (coordenadas: A = -1,58 mm, L = +/-2,8 mm até uma profundidade de 4,0 mm) (Franklin e Paxinos, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press, San Diego 2003). Cinco a nove dias após a recuperação da cirurgia, os animais receberam injeção de siRNA diluído até 0,5 μg/μL em 5% de glicose e misturado com 6 equivalentes de uma polietilenoimina linear de 22 kDa (Fermentas). Após 10 min de incubação à temperatura ambiente, 2 μL foram injetados dentro de cada hipocampo através de uma cânula de infusão que foi conectada a uma microsseringa por um tubo de polietileno. Os animais foram manipulados gentilmente para minimizar o estresse.

[000609] Um total de 3 infusões de siRNA foi fornecido ao longo de um período de 3 dias (1 μg de siRNA por hipocampo por dia). Os camundongos foram treinados 3 dias após a última injeção de siRNA e testados 24 horas depois. O teste comportamental foi iniciado 3 dias depois. Este planejamento foi escolhido com base em experimentos pilotos sobre o nocaute de siRNA no hipocampo e porque estudos anteriores indicaram que o nocaute gênico pelos duplexes de siRNA leva vários dias para se desenvolver no SNC. Ver, por exemplo, Salahpour e outros, 2007, Biol. Psychiatry 61, 65-69; Tan e outros, 2005, Gene Therapy 12, 59-66; Thakker e outros, 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 17270-17275.

Condicionamento do Medo Fundamento Lógico

[000610] O condicionamento contextual do medo é uma forma de aprendizado associativo em que os animais aprendem a reconhecer um ambiente de treinamento (estímulo condicionado, CS) que foi previamente pareado com um estímulo aversivo tal como choque nas patas (estímulo não condicionado, US). Quando expostos ao mesmo contexto em um momento posterior, os animais condicionados exibem uma variedade de respostas de medo condicionais, incluindo comportamento de congelamento. Ver, por exemplo, Fanselow, 1984, Behav. Neurosci. 98, 269-277; Fanselow,1984, Behav. Neurosci. 98, 79-95; Phillips e LeDoux, 1992, Behav. Neurosci. 106, 274-285.

[000611] O condicionamento contextual tem sido utilizado para investigar os substratos neuronais que medeiam o aprendizado motivado por medo. Ver, por exemplo, Phillips e LeDoux, 1992, Behav. Neurosci. 106, 274-285; Kim e outros, 1993, Behav. Neurosci. 107, 1093-1098. Estudos recentes em camundongos e ratos forneceram evidência para interação funcional entre sistemas de hipocampo e sem ser de hipocampo durante o treinamento para condicionamento contextual. Ver, por exemplo, Maren e outros, 1997, Behav. Brain Res. 88, 261-274; Maren e outros, 1997, Neurobiol. Learn. Mem. 67, 142-149; Frankland e outros, 1998, Behav. Neurosci, 112, 863-874. Especificalmente, as lesões pós- treinamento do hipocampo (mas não lesões pré-treinamento) reduziram enormemente o medo contextual, implicando que: 1) o hipocampo é essencial para memória contextual, mas não para aprendizado contextual per se e 2) na ausência do hipocampo durante o treinamento, sistemas sem ser de hipocampo podem suportar o condicionamento contextual.

[000612] O condicionamento contextual tem sido extensivamente utilizado para estudar o impacto de várias mutações sobre o aprendizado e a memória dependentes do hipocampo e diferenças de linhagens em camundongos. Ver, por exemplo, Bourtchouladze e outros, 1994, Cell 79, 59-68; Bourtchouladze e outros, 1998, Learn Mem. 5, 365-374; Kogan e outros, 1997, Current Biology 7, 1-11; Silva e outros, 1996, Current Biology 6, 1509-1518; Abel e outros, 1997, Cell 88, 615-626; Giese e outros, 1998, Science 279, 870-873; Logue e outros, 1997, Neuroscience 80,1075-1086; Chen e outros, 1996, Behav. Neurosci. 110, 1177-1180; Nguyen e outros, 2000, Learn Mem. 7, 170-179.

[000613] Devido ao fato de que o aprendizando robusto pode ser ativado com uma sessão de treinamento de alguns minutos, o condicionamento contextual tem sido especialmente útil para estudar a biologia do processo temporalmente distinto de memória de curto e longo prazo. Ver, por exemplo, Kim e outros, 1993, Behav. Neurosci, 107, 10931098; Abel e outros, 1997, Cell 88, 615-626; Bourtchouladze e outros, 1994, Cell 79, 59-68; Bourtchouladze e outros, 1998, Learn. Mem. 5, 365-374. Dessa maneira, o condicionamento contextual fornece um excelente modelo para avaliar a função de vários novos genes na formação da memória dependente do hipocampo.

Protocolo

[000614] Investigações anteriores estabeleceram que o treinamento com 1x ou 2x pareamentos de CS-US induz memória submáxima (fraca) em camundongos do tipo selvagem. Ver, por exemplo, U.S. 2009/0053140; Tully e outros, 2003, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 267-77; Bourtchouladze e outros 1998, Learn. Mem. 5, 365-374. Consequentemente, o condicionamento contextual neste estudo foi realizado como descrito por Bourtchouladze e outros, 1994, Cell 79, 5968.

[000615] Um sistema de condicionamento do medo automatizado (Colburn Instruments) foi utilizado para condicionamento contextual e uma configuração manual (Med Associates) para condicionamento do medo a um estímulo auditivo. Os camundongos foram colocados na câmara de condicionamento e foi permitido que a explorassem durante 2 min. Um total de dois choques nas patas foi fornecido (0,6 mA, duração de 2 s) com um intervalo entre-teste de 1 min. O congelamento foi contado durante 30 s após o último choque nas patas (congelamento imediato). Os camundongos foram então levados de volta para sua gaiola de residência. A memória foi testada após 24 h (LTM). Para avaliar a memória contextual, o comportamento de congelamento foi contado durante 3 min intervalos de 1 s na câmara na qual os camundongos foram treinados.

Condicionamento a um Estímulo Auditivo Fundamento Lógico

[000616] O condicionamento do medo a um estímulo auditivo é uma forma de condicionamento Pavloviano, em que um intervalo de tempo passa entre o término do CS e o início do UCS. Desse modo, o CS e o US são separados em tempo por um intervalo de estímulo auditivo e a memória desta relação temporal requer o hipocampo e o córtex pré- frontal. Ver Knight e outros, 2004, J. Neurosci. 24, 218-228.

[000617] O condicionamento a um estímulo auditivo se torna crescentemente difícil à medida que o intervalo de tempo entre CS e US aumenta. Por exemplo, camundongos C57BL/6 exibem memória fraca se o intervalo de estímulo auditivo entre CS e US for de 60 segundos ou mais longo. Ver, por exemplo, U.S. 2009/0053140. Além disso, estudos anteriores demonstraram que estes danos na memória podem ser superados se os camundongos forem tratados com siRNA contra PP1, um regulador negativo da plasticidade no hipocampo. Peters e outros, 2009, Genes Brain Behav. 8, 320-329. Consequentemente, o ensaio de condicionamento a um estímulo auditivo fornece um método para testar a capacidade de um composto de facilitar a memória dependente do hipocampo.

Protocolo

[000618] A facilitação de memória temporal neste estudo foi avaliada utilizando um único pareamento de CS-US com um intervalo de estímulo auditivo de 60 s. Para este estudo, um equipamento para condicionamento contextual do medo em camundogos padronizado foi utilizado (Med Associates, Inc., VA; Bourtchouladze e outros, 1994, Cell 79, 59-68; (Bourtchouladze e outros, 1998 Learn Mem. 5, 365-374). No dia do treinamento, o camundongo foi colocado dentro da câmara de condicionamento durante 2 minutos antes do início do estímulo condicionado (CS), um som de 2800 Hz, que durou 20 segundos em 75 dB. Sessenta segundos após o final do som, um estímulo não condicionado (US) de choque de 0,5 mA foi fornecido para o animal durante dois segundos. Após 30 s adicionais na câmara, o camundongo foi levado de volta para sua gaiola de residência.

[000619] Os camundongos foram testados 24 h após o treinamento em uma nova câmara localizada em outro cômodo de procedimento para evitar efeitos de condicionamento contextual confusos. A câmara interna de condicionamento foi removida e substituída por uma gaiola de camundongo. Fita adesiva de cor diferente foi colocada na parte inferior de cada gaiola para diferenciar uma da outra. Três gaiolas diferentes foram utilizadas na rotação com a finalidade de diminuir a possibilidade de contaminação de cheiro de indivíduo para indivíduo. Uma lâmpada de 30 watts foi colocada dentro da câmara para garantir diferença na iluminação entre o treinamento e o teste. As gaiolas foram limpas utilizando uma solução de sabão ao invés de etanol.

[000620] Cada teste começou com dois minutos de luz apenas (pré- CS), então 20 segundos de apresentação de som (CS), seguidos por 30 segundos adicionais de luz apenas (pós-CS). Da mesma maneira que durante o treinamento, os camundongos foram classificados um por vez em relação ao “congelamento” em intervalos de cinco segundos, como para o condicionamento contextual descrito anteriormente. O procedimento de cada experimento foi filmado. A proporção de resposta de congelamento específica para a memória auditiva foi determinada através da subtração de congelamento pré-CS (não específico) do congelamento por CS (CS - pré-CS).

Análises Estatísticas

[000621] Todos os experimentos comportamentais foram planejados e realizados de uma maneira equilibrada: Em primeiro lugar, para cada condição experimental (por exemplo, um efeito específico à dose) um número igual de camundongos experimentais e de controle foi utilizado. Em segundo lugar, cada condição experimental foi repetida várias vezes e dias repetidos foram adicionados para gerar um número final de indivíduos. Em terceiro lugar, cada sessão foi gravada em vídeo e o pesquisador experimenter não tinha ciência (cego) do tratamento dos indivíduos durante o treinamento e o teste.

[000622] Os dados foram analisados por ANOVA utilizando o software JMP. Exceto quando indicado, todos os valores no texto e nas figuras são expressos na forma da média + SEM.

Resultados Memória Contextual

[000623] Quando testados no condicionamento contextual do medo com 2 pareamentos de CS-US para induzir memória contextual fraca (submáxima), os camundongos injetados com siRNA de pde1b exibiam congelamento significativamente aumentado 24 horas após o treinamento, comparados com camundongos injetados com siRNA sem direcionamento (FIG. 1).

Memória a Estímulo Auditivo

[000624] De modo semelhante, quando testados no condicionamento a um estímulo auditivo com um pareamento de CS/US e um intervalo de estímulo auditivo de 60 s, os camundongos injetados com siRNA de pde1b exibiam melhor memória a estímulo auditivo (FIG. 2). Medidas ANOVA repetidas revelaram uma interação de tratamento-por-teste significativa (p < 0,05). Uma análise em contraste revelou que camundongos com siRNA de pde1b e de controle congelavam em uma proporção igual de tempo até o som (CS: p = 0,13, pré-CS: p = 0,54). No entanto, apenas camundongos tratados com siRNA de pde1b formavam uma memória para o CS, enquanto camundongos tratados com siRNA de controle não o faziam (efeito de CS de som: p < 0,05 e p = 0,62 para siRNA de pde1b e de controle, respectivalmente). Além disso, os camundongos tratados com pde1b exibiam congelamento significativamente maior se o congelamento não específico no contexto de teste alternativo fosse subtraído da resposta ao CS de som (CS - pré-CS: p < 0,05). Desse modo, o nocaute de pde1b no hipocampo mediado por siRNA aumentava a formação da memória após o condicionamento do medo a um estímulo auditivo como observado para o condicionamento contextual do medo.

[000625] Considerados juntos estes resultados mostram que Pde1b é um regulator negativo de formação da memória no hipocampo, uma estrutura do lóbulo temporal que é crítica para a formação da memória em camundongos assim como em seres humanos. De maneira importante, o siRNA de Pde1b induzia um 'ganho de função' (isto é, melhora da formação da memória contextual e temporal). Assim estes resultados mostram que Pde1b é um alvo válido para melhorar a cognição e memória especificalmente.

Exemplo Biológico 2 Efeito do Nocaute de PDE1 Mediado por siRNA sobre o Crescimento de Axônios

[000626] No camundongo, pde1b é altalmente expresso no giro dentado e no bulbo olfatório, as duas áreas em que a neurogênese ocorre no nervous sistema de adultos. A neurogênese é o processo através do qual novos neurônios são produzidos e sofrem diferenciação dendrítica e sináptica para integrar conjuntos de circuitos funcionais. A neurogênese no hipocampo foi implicada na formação da memória. Ver, por exemplo, Shors e outros, 2001, Nature 410, 372-376; Shors e outros, 2004, Trends Neurosci. 27, 250-256. Os estudos aqui avaliaram o efeito da inibição de pde1b do crescimento de axônios no PC12 subclone NS1 (Cellomics). O crescimento de axônios (NOG) em células PC12 (e neurônios primários) ocorre após a ativação de vias de sinalização que atuam através de CREB. Ver, por exemplo, Greene e Tischler, 1976, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 2424-2428; Cheng e outros, 2002, J. Biol. Chem. 277, 3393033942.

[000627] Este estudo avaliava o efeito sobre o crescimento de axônios (NOG) de fármacos conhecidos por aumentar a ativação mediada por cAMP de CREB, isto é, o inibidor de PDE4 rolipram - e comparava estes efeitos com aqueles induzidos pela inibição mediada por siRNA de pde1b.

Métodos Cultura de Células

[000628] Células Neuroscreen 1 (NS1) (Cellomics Inc.) foram cultivadas sobre frascos de plástico de 75 cm2 revestidos com colágeno do tipo I (Biocoat, Becton Dickinson) em uma incubadora umedecida a 37°C em 5% de CO2. As células foram cultivadas em meio de cultura de células completo RPMI (Cambrex) suplementado com 10% de soro de cavalo inativado termicamente (Invitrogen), 5% de soro fetal bovino inativado termicamente (Cellgro) e 2 mM de L-glutamina (Cambrex). Para expansão, as células foram tratadas com tripsina e separadas a 80% de confluência. O meio de cultura de células foi trocado a cada 2 até 3 dias.

[000629] As células NS1 foram coletadas e contadas utilizando um contador Coulter (Becton Dickinson Coulter Z1). As células foram semeadas em placas revestidas com colágeno I de 96 poços em uma densidade de 2000 células por poço no volume de 200 μL. O meio RPMI foi suplementado com 200 ng/mL de fator de crescimento de nervo (NGF, Sigma). As células NS1 foram incubadas durante 72 horas para permitir a diferenciação em um fenótipo neuronal. O NGF foi então diluído até 50 ng/mL e as células foram tratadas com siRNA ou composto nas doses indicadas na Figura 2A.

Ensaio de Crescimento de Axônios

[000630] Os ensaios de crescimento de axônios (NOG) foram realizados utilizando o scanner Cellomics Arrayscan II Vti HCS. As células foram coradas utilizando o kit de reagentes HitKit™ HCS (Cellomics) de acordo com as instruções do fabricante (que foram previamente validadas para marcação específica tanto de axônios quanto de corpos de células neuronais). Sucintamente, as células foram fixadas em 3,7% de formaldeído e coradas com corante Hoechst para marcar os núcleos. As células foram então lavadas em tampão de crescimento de axônios, incubadas durante uma hora com o anticorpo primário para crescimento de axônios (anti-tubulina III), lavadas novamente e incubadas com solução de anticorpo secundário marcado de forma fluorescente durante 1 h.

[000631] Placas de 96 poços coradas com anticorpo foram armazenadas a 4°C na escuridão até a verificação. As placas foram verificadas utilizando um scanner Cellomics ArrayScan II Vti HCS. O ensaio de crescimento de axônios se baseia em dois canais para verificação: (1) Canal 1, que detecta o Hoechst Dye e é utilizado pelo software para identificar células e para focalização automatizada; e (2) Canal 2, que detecta a fluorescência de FITC do anticorpo secundário e é utilizada pelo software para calcular todos os dados gerados em referência aos axônios.

Administração de siRNA e Fármaco

[000632] Os siRNAs específicos para pde1b eram os mesmos que aqueles descritos no Exemplo Biológico 1. O estimulador de adenilil ciclase forskolin e o inibidor de molécula pequena de PDE4 seletivo Rolipram foram administrados nas doses indicadas na FIG. 3A.

Resultados

[000633] Como mostrado na FIG. 3A, o comprimento e a ramificação dos axônios nas células NS1 foram aumentados de maneira dependente da dose pelo tratamento agudo com Rolipram e forskolin - mas não foram afetados pelo tratamento com Rolipram isoladalmente. De modo semelhante, a FIG. 3B mostra que o crescimento de axônios nas células NS1 era aumentado pelo nocaute mediado por siRNA de pde4d (o alvo de Rolipram) ou pde1b em combinação com forskolin. Em contraste ao Rolipram (que provavelmente inibe apenas PDE4 por várias horas), a administração de siRNA de pde4d e de pde1b (> 48 h) cada uma teve um pequeno efeito sobre o NOG sem a adição de Forskolin.

[000634] Estes resultados demonstram que a inibição de Pde1b leva a um aprimoramento funcional do crescimento de axônios nas células NS1. Consequentemente, o ensaio de NOG também oferece um ensaio secundário adequado (celular/fenotípico) para testar inibidores de Pde1b identificados partindo de uma campanha de verificação de alto rendimento.

Exemplo Biológico 3 Efeito de Exemplos de Compostos sobre a Memória

[000635] Os estudos aqui avaliaram o efeito dos exemplos de compostos da presente invenção sobre a memória e sobre a catalepsia induzida por haloperidol em camundongos e ratos.

Métodos Indivíduos

[000636] Camundongos machos híbridos B6129F1/J com três meses de idade (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) foram utilizados para condicionamento contextual do medo e novos estudos de reconhecimento de objetos e machos C57BL/6J (Jackson Laboratories) foram utilizados para estudos de catalepsia. Ratos Long Evans abrigados cruzados (peso médio de 200 g, Harlan) foram utilizados para reconhecimento de objetos por ratos e condicionamento do medo. Após a chegada, os camundongos eram alojados em grupos (4 camundongos/gaiola) em estantes Inovive IVC e mantidos em um ciclo de luz-escuridão de 12:12 horas. Os ratos foram alojados em gaiolas padronizadas em grupos de dois. Os experimentos foram sempre conduzidos durante a fase de luz do ciclo. Os animais receberam alimento e água ad libitum exceto durante treinamento e teste. Todos os procedimentos eram coerentes com as diretrizes dos National Institutes of Health (NIH) e aprovados pelo DNS/Helicon Institutional Animal Care and Use Committee.

Administração de Fármaco

[000637] Inibidores de pde1 e o controle positivo foram dosados em um Veículo contendo 10% de DMSO, 30% de PEG (PM400) e 60% de PBS, a não ser que fosse especificado de outra maneira. Para dosagem subcutânea (s.c.), todos os fármacos foram administrados em um volume de 10 mL por kg 30 min antes do treinamento de comportamento a não ser que fosse especificado de outra maneira. Para dosagem oral (p.o.), os animais foram dosados na quantidade indicada 30 minutos antes do treinamento.

Condicionamento Contextual Protocolo

[000638] O condicionamento contextual foi essencialmente realizado como divulgado no Exemplo Biológico 1. Um sistema de condicionamento do medo automatizado (Colburn Instruments) foi utilizado para o condicionamento contextual e uma configuração manual (Med Associates) para o condicionamento do medo a um estímulo auditivo. Os camundongos foram colocados na câmara de condicionamento e foi permitido que explorassem a mesma durante 2 min. Um total de dois choque nas patas foi fornecido (0,2 mA, duração de 2 s) com um intervalo inter-teste de 1 min.

[000639] Como citado anteriormente, estas condições de treinamento geram memória submáxima ou fraca, em camundongos de controle, permitindo assim que seja avaliado se um composto de Pde1b da presente invenção pode melhorar a formação da memória.

[000640] O congelamento foi contado durante 30 s após o último choque nas patas (congelamento imediato). Os camundongos foram então levados de volta para sua gaiola de residência. A memória foi testada após 24 h (LTM) durante 3 min através da classificação do comportamento de congelamento em intervalos de 1 s na câmara na qual os camundongos foram treinados.

Memória de Reconhecimento de Objetos Fundamento Lógico

[000641] Reconhecimento de Novos Objetos (NOR) é um ensaio de aprendizado de reconhecimento e recuperação da memória, que tira vantagem da preferência espontânea dos roedores de investigar um novo objeto comparado com um familiar.

[000642] O teste de NOR foi empregado extensivamente para avaliar as propriedades de aprimoramento cognitivo potenciais de novos compostos derivados da verificação de alto rendimento. O reconhecimento de objetos é uma tarefa etologicalmente relevante que não resulta do reforço negativo (choque nas patas). Esta tarefa se baseia na curiosidade natural de roedores de explorar novos objetos em seus ambientes mais que aqueles familiares. Obviamente, para um objeto ser “familiar”, o animal tem que ter prestado atenção a ele antes e lembrado desta experiência. Consequentemente, animais com memória melhor prestarão atenção e explorarão um novo objeto mais que um objeto familiar a eles. Durante o teste, o animal é apresentado ao objeto de treinamento e um segundo novo. A memória do objeto de treinamento o torna familiar para o animal e este então gasta mais tempo explorando o novo objeto ao invés daquele familiar. Ver Bourtchouladze e outros, 2003, 100, 10518-10522.

[000643] Os estudos indicam que o procedimento de NOR envolve várias regiões do cérebro, incluindo o córtex e o hipocampo. Estudos de imagens neurológicas recentes em humanos demonstraram que a memória no reconhecimento de objetos depende do córtex pré-frontal (PFC). Ver Delbert e outros, 1999, Neurology 52, 1413-1417. Coerente com estas descobertas, ratos com as lesões no PFC exibem memória de trabalho fraca quando é requerido que estes discriminem objetos familiares e novos. Ver Mitchell, 1998, Behav. Brain Res. 97, 107-113. Outros estudos em macacos e roedores sugerem que o hipocampo é importante para o reconhecimento de novos objetos. Ver, por exemplo, Teng e outros, 2000, J. Neurosci 20, 3853-3863; Mumby, 2001, Brain Res. 127, 159-181. Consequentemente, o reconhecimento de objetos fornece um modelo comportamental excelente para avaliar os efeitos de fármaco-composto sobre a tarefa cognitiva associados com a função do hipocampo e do córtex.

Protocolo

[000644] A tarefa de reconhecimento de novos objetos foi realizada como descrito por Bevins e Besheer, 2006 (Nat. Protocol. 1, 1306-1311) utilizando um sistema de reconhecimento de novos objetos padronizado para ratos (Stoelting). Os objetos foram colocados no centro da caixa, o teste foi realizado em luz baixa e o tempo de exploração dos objetos avaliado utilizando Etovision Software. Todos os vídeos foram revisados por observadores treinados.

[000645] Durante dois dias consecutivos, os ratos foram habituados à câmara durante 5 min com 5 min de manipulação imediatamente após a exposição ao equipamento. No dia seguinte, os ratos tratados com 10% de DMSO, 30% de PEG400, 60% de veículo de solução salina ou composto 30 min antes do treinamento foram expostos a dois blocos brancos ou duas bolas cinzentas (~4 cm de largura/diâmetro) durante 3 min. Um grupo de controle do desempenho foi tratado com veículo e exposto ao objeto durante 15 min. Aproximadamente 24 h após o treinamento, os ratos foram expostos a um objeto familiar e um novo objeto (a bola cinzenta é substituída por um bloco branco e vice versa) e o tempo de exploração de cada objeto foi medido. A memória foi classificada através do cálculo de um índice de discriminação ((TN - TF)/(TN+TF))* 100; comparação entre grupos) e através da comparação do tempo de exploração do novo objeto versus familiar no dia do teste (comparação dentro do grupo).

Análises Estatísticas

[000646] Todos os experimentos comportamentais foram planejados e realizados de uma maneira equilibrada: (i) Para cada condição experimental (por exemplo, um efeito específico à dose) um número igual de camundongos experimentais e de controle foi utilizado; (ii) Cada condição experimental foi repetida várias vezes e (iii) Dias repetidos foram adicionados para gerar o número final de indivíduos. O procedimento de cada sessão foi filmado. Em cada experimento, o pesquisador não estava a par (cego) do tratamento dos indivíduos durante o treinamento e o teste. Os dados foram analisados por ANOVA utilizando o software JMP, seguido pela análise de contraste.

[000647] Os dados foram transformados utilizando transformação de box-cox e os resultados da análise de contraste comparando os grupos de tratamento com o veículo são mostrados (médias de LS t-Student). Exceto se indicado, todos os valores no texto e nas figuras são expressoso na forma da Média + SEM.

Resultados

[000648] Foi descoberto que os exemplos de compostos da Fórmula I melhoram significativamente a memória em 24 horas e quando testados, melhoram a memória em 48 horas, no ensaio de reconhecimento de objetos. Experimentos de controle mostraram que a administração de composto não afetava significativamente a distância cumulativa percorrida ou a quantidade de tempo gasto explorando as metades à esquerda e à direita da caixa. Efeitos significativos foram observados em várias concentrações, dependendo do composto, incluindo concentrações de 0,1 mg/kg e 1 mg/kg.

[000649] Também foi descoberto que os exemplos de compostos melhoram a memória contextual no ensaio de condicionamento do medo. Efeitos significativos foram observados em várias concentrações, dependendo do composto, incluindo 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg e 1,0 mg/kg.

Exemplo Biológico 4 Efeito de Exemplos de Compostos sobre a Função Cardíaca

[000650] Os exemplos de compostos da presente invenção também foram avaliados em vários modelos de função cardiovascular, tanto em porquinhos da Índia quanto em ratos do sexo masculino telemetrizados. Cada composto de teste (ou veículo) foi administrado por ingestão oral forçada e os animais foram avaliados após cada dose em relação a sinais clínicos anormais. A pressão sanguínea sistêmica (pressão sistólica, diastólica e arterial média), o BC e pressão do pulso foram registrados após a dosagem.

[000651] Os resultados não mostraram efeitos notáveis de administração de veículo sobre a pressão sanguínea sistêmica, os batimentos cardíacos ou a pressão do pulso arterial nestes estudos. Todos os parâmetros estavam dentro da faixa experada durante o período de monitoramento inteiro. Em contraste, entretanto, a administração de vários compostos de teste levou a uma redução na pressão sanguínea e em alguns casos, prolongação do intervalo QTc.

[000652] Será entendido por um perito na arte que as modalidades descritas aqui não limitam o âmbito da invenção. É pretendido que o Relatório Descritivo, incluindo os exemplos, seja apenas exemplar e será evidente para os peritos na arte que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do âmbito e do espírito da invenção que são definidos pelas Reivindicações em anexo.

[000653] Além disso, embora certos detalhes na presente divulgação sejam fornecidos para transmitir um entendimento completo da invenção que é definido pelas Reivindicações em anexo, será evidente para os peritos na arte que certas modalidades podem ser praticadas sem estes detalhes. Além disso, em certos casos, métodos, procedimentos bem conhecidos ou outros detalhes específicos não foram descritos para evitar obscurecer desnecessariamente os aspectos da invenção definidos pelas Reivindicações em anexo.

Claims (29)

1. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que é da Fórmula I:

em que: Y e Z são, cada um independentemente, -CH- ou -N-, com a condição de que pelo menos um elemento Y ou Z seja -N-; M é 0-5; R1 é, cada um independentemente, selecionado entre H, halo, -CN, -C1-6 alquila, -C1-6alquinila-C1-6-haloalquila, -C1-6-tioalquila, -C1-6- tiohaloalquila, -C1-6alcóxi, -C1-6haloalcóxi, -SO2-C1-6-alquila, pirazol e 2-oxopirrolidina ou dois membros R1 estão sobre carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um sistema de anel monocíclico de 5-6 elementos saturado ou não saturado que compreende um ou mais átomos de oxigênio ou de nitrogênio, em que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados entre halo, -C1-alquila, C1-6-alcóxi e C1-6-haloalcóxi; R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em H, halo, -CN,-OH, -C1-6-alquila, -C1-6-haloalquila, -C1-6- alquenila, -CH2O-arila, -C1-6-alcóxi, -C1-6-haloalcóxi, -C1-6-alquenila, -CH2O-arila, -C1-6-alcóxi, -C(O)CH3, -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada arila, heteroarila, heterocicloalquila, é opcionalmente não substituído ou substituído por um elemento, cada um independentemente, selecionado entre o grupo que consiste em -CH3 e -OCH3; R10 e R11 são, cada um independente-mente, selecionados do grupo que consiste em: -H, -F, -C1-6 alquila, -CF3 e -OH; R12 e R13 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em -H, -C1-6-alquila, -CO2-benzila, -C1-6-alquil(aril), -C1-alquil (heterocicloalquil), arila opcionalmente não substituído ou substituído, -C3-6 cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila; ou R12 e R13 considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; ou R3 é selecionado a partir de -H, -CH(OCH3)2, -CH2O-fenil e -(CR10R11)1-3NR12R13, onde R10 e R11 são, cada um, H, R12 é H ou alquilC1-6, e R13 é selecionado a partir de fenila, benzila, (3-metiloxetan- 3-il) metila, (tetra-hidrofuran-3-il) metil e ciclopropil(metila) e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, -CN, -OH, -C1-6alquil, -C1-6haloalquil, -C1-6alquenila, -CH2O-arila, -C1-6alcóxi, -C1-6 haloalcóxi, -C (O) CH 3, -CH (OH) (CF3), - (CR10R11)0-3NR12R13, fenila, heteroarila e heterocicloalquila, em que cada substituinte heteroarila e heterocicloalquila contém 3-12 átomos totais no anel e um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados de entre N, O e S; e em que cada substituinte heteroarila e heterocicloalquila é opcionalmente não substituído ou substituído com um membro cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em -CH3 e -OCH3; ou R3 é -H ou -CH3, R4 é H, Br, -alquilC1-6, -C1-6alquenila, -C (O) CH3, -CH (OH) CF3, -CH2OCH2OCH3, fenila opcionalmente substituída, piridila opcionalmente substituída ou - (CR10R11) 1-3NR12R13, R10 e R11 são, cada um independentemente H, -CH3 ou -OH e R12 e R13 são, cada um, independentemente, -H, -alquilC1-6, -CO2-benzila, -CH(CH 3) fenila opcionalmente substituída C3-C6-cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída, em que a heterocicloalquila contém 3-12 átomos totais no anel e um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados de entre N, O e S.

2. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que Y é -N-.

3. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que Z é -N-.

4. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que Y e Z são -N-.

5. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que M é 1.

6. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que M é 2.

7. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que M é 3.

8. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que M é 4.

9. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que M é 5.

10. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que M é 1, 2, 3, 4 ou 5 e R1 é, cada um independentemente, H, -Br, -CI, -F, -I, -CN, -C1-6al- quila, -C1-6-alquinila, -SCH3, -OCF3, -OCF2H, -C1-6 alcóxi, -SCF3, -SO2- CH3, 2-oxopirrolidina e pirazol.

11. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que dois elementos R1 estão em carbonos adjacentes e considerados juntamente com os carbonos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 elementos fundido selecionado entre 1-metil-1H-pirazol ou dioxolano.

12. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que M é 1, 2, 3 ou 4 e R1 é, cada um independentemente, -CI, -F ou -C1-alcóxi.

13. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que R3 é selecionado entre -H, -CH(OCH3)2, -CH2O-fenila ou -(CR10CR11)I-3NR12NR13, em que R10 e R11 são cada um H, R12 é H ou -C1-6-alquila, R13 é selecionado entre fenila, benzila, (3-metiloxetan-3-il) metila, (tetrahidrofurano-3-il) metila ou ciclopropil)metila.

14. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R4 é H ou -CH3 e R3 é -(CR10CR11)I-3NR12NR13.

15. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R3 é -(CR10CR11)NR12NR13, R10 e R11 são, cada um independentemente, H, -OH ou -CH3 e R12 e R13 são considerados juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel heterocicloalquila selecionado entre morfolina, (2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolina, 4-(metilsul- fonil)piperazin-1-ila ou isoindolin-2-ila.

16. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R3 é -(CR10R11)1-2 NR12NR13, R10 e R11 são, cada um independentemente, H, -OH ou -CH3 e R12 e R13 são considerados juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocicloalquila selecionado entre morfolina, 2,6-dimetil-morfolina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, (2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolina ou 4-(metilsulfonil)piperazina.

17. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R3 é H ou -CH3 e R4 é -(CR10CR11)i-2NR12NR13.

18. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R3 é -H, -CH3, R4 é H, -Br, -C1-6 alquila, -C1-6 alquenila, -C(O)CH3, -CH(OH)CF3, - CH2OCH2OCH3, fenila opcionalmente substituído, piridila opcionalmente substituído e -(CR10CR11)i—3NR12R13, R10 e R11 são, cada um independentemente, H, -CH3 ou -OH e R12 e R13 são, cada um independentemente, -H, -C1-6-alquila, -CO2-benzila, -CH(CH3)fenila, cicloalquila opcionalmente substituído e heterocicloalquila opcionalmente substituído.

19. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R3 é -H, -CH3, R4 é -(CR10CR11)I-3NR12R13, R10 e R11 são, cada um independentemente, -H, -F, -CH3, -CF3 ou -OH e R12 e R13 são considerados juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocicloalquila selecionado entre (2R,5R)-2,5-dimetilmorfolina, (2R,6S)-2,6-dimetil- morfolina, (2S,5S)-2,5-dimetilmor-folina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, (3S,5R)-2-metoxietil)piperazina, (4-((tetrahidrofurano-3-il) metil)pipera- zina), 1,4-oxazepano, 1-metil-8-oxa-1,2-diazaespiro [4,5]decano, 2,2- dimetilmorfolina, 2,5-dimetilmorfolina, 2-etilmorfolina, 2-metilmorfo- lina, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano, 3-(dimetilamino) pirrolidina, 3,3- dimetilmorfolina, 3,5-dimetilpiperazina, 3-hidroxiazetidina, 3-metil-6- oxopiridazin-1(6H)-ila, 3-metilmorfolina, 4-(2.2.2-trifluoracetil)pipera- zina, 4-(metilsulfonil)piperazina, 4-(propan-2-il)piperazina, 4-(tetrahi- drofurano-3-carbonil)piperazina, 4-acetil-1,4-diazepano, 4-ciclopropilpi- perazina, 4-metoxipiperidina, 4-metil-1,4-diazepan, 4-metil-piperazina, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, isoindolina, morfolina, N,N-dimetilpipe- razina-1-sulfonamida, piperazina, piperidina, tetrahidro-1H-oxazolo [3,4-a]pirazin-3(5H)-ona e tiomorfolina.

20. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R4 é morfolino- metila, (3-metilmorfolino)metila, (2,6-dimetil-morfolino)metila, ((2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolino)metila, ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il)metila, (4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)metila, 1-hidróxi-2-morfolino-etila ou 2- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1-hidróxi etila e R3 é H ou -CH3.

21. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é selecionado do grupo que consiste em: 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona; 8-Bromo-6-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5(6H)-ona; 8-(Dimetoximetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-Bromo-6-(4-metoxibenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona; 9-(3,4-Dimetxifenil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(6-metoxipiridin-3-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2-metoxipiridin-3-il)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(3-metil-6-oxopiridazin-l(6H)-il)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((1S,2S)-2-Aminociclohexil)amino)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(metil(1-metilpiperidin-4-il)-amino)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona; 9-((2-(Dimetilamino)etil)(metil)amino)-6-(4-metoxibenzil)-[1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((3-(Dimetilamino)propil)(metil)amino)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; (2-(6-(4-metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-9-il)etil)carbamato de benzila; 6-(4-Metoxibenzil)-8-(morfolinometil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(piperidin-1-ilmetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(tiomorfolinometil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Clorobenzil)-9-(morfolinometil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]piri- midin-5(6H)-ona; 6-(4-Clorobenzil)-9-(piperidin-1-ilmetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Clorobenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(2-Aminoetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] piri- midin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)etil)pirido[3,2- e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2-((1-feniletil)amino)etil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-vinilpirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5 (6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((metoximetóxi)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(1-Etoxivinil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]piri- midin-5(6H)-ona; 9-(Hidroximetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]piri- midin-5(6H)-ona; 9-(2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilmetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((Dimetilamino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((3,3-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((2,2-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((2-Etilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((2,5-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2,2,6,6-tetrafluormorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilmetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((1-metil-8-oxa-1,2-diazaespiro[4.5]decan-2-il)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2-metilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((3-metilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((1,4-Oxazepan-4-il)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((4-Acetil-1,4-diazepan-1-il)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((Ciclohexil(metil)amino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metoxipiperidin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((Isopropil)2-metoxietil)amino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirido[2,3-e] [1,2,4 ]tri- azolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-(morfolinometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-(piperidin-1-ilmetil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-(tiomorfolinometil)pirido[2,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 8-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[2,3-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(((2-metoxietil)(metil)amino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 7-((6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-9-il)metil)tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazin-3(5H)-ona; 9-(((2S,5S)-2,5-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,5R)-2,5-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(piperazin-1-ilmetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c] pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-((tetrahidrofurano-3-il)metil)piperazin-1-il) metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 4-((6-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-9-il)metil)-N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(2,2,2-trifluoracetil)piperazin-1-il)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-(tetrahidrofurano-3-carbonil)piperazin-1-il) metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(morfolinometil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 8-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-((((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-((metil((tetrahidrofurano-3-il)metil)amino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 8-((Ciclopropil)metil)amino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 8-((Benzilamino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c] pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-((fenilamino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-5(6H)-ona; 8-(Isoindolin-2-ilmetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-Acetil-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5 (6H)-ona; 9-(1-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)etil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(1-hidróxi-2-morfolinoetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazo- lo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-1-hidroxietil)-6-(4-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(1-Fluor-2-morfolinoetil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazo- lo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-1-fluoretil)-6-(4-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2,2,2-trifluor-1-hidróxietil)pirido[3,2-e][1,2,4] tri- azolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(2,2,2-trifluor-1-morfolinoetil)pirido[3,2-e][1,2,4]tri- azolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(trifluormetóxi)benzil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-fluor-3-metilbenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-fluorbenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3-fluor-4-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2-fluor-4-metoxibenzil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-bromo-4-Fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 4-((9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-5-oxopirido[3,2-e][1,2,4] tri- azolo[1,5-c]pirimidin-6(5H)-il)metil)benzonitrila; 6-(4-(tert-Butil)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2- e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 3-((9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-5-oxopirido[3,2-e][1,2,4] tri- azolo[1,5-c]pirimidin-6(5H)-il)metil)benzonitrila; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(metilsulfonil)benzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2-metilbenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3-iodobenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,5-Difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Bromo-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,6-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmoipholino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-((1-metil-1H-indazol-6-il) metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-(lH-Pirazol-1-il)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-(Difluormetóxi)-2-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino) metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,5-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2-((trifluormetil)tio)benzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-Cloro-4-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,4-Diclorobenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-(Difluormetóxi)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Cloro-3-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-Cloro-5-fluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(2-oxopirrolidin-1-il)benzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-etoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,4-Difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(metiltio)benzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-4-(metilsulfonil)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-8-(fenoximetil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]piri- midin-5(6H)-ona; 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-(piperidin-1-ilmetil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2,4,5-trifluorbenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-isopropilbenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-(Difluormetóxi)benzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-etóxi-3,5-difluorbenzil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-etinilbenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-iodobenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4] triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,4-Dimetoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2- e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-Cloro-5-fluor-4-metoxibenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino )metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-metóxi-3-metilbenzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,5-Difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,4-Difluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-(trifluormetil)benzil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-fluor-3-metoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2-fluor-4-metilbenzil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-4,5-difluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-Cloro-2,4-difluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3,4,5-trimetoxibenzil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,4-diclorobenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,4-Dicloro-5-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2-Cloro-4-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Cloro-2-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido [3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metoxi benzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Cloro-2,6-difluorbenzil)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-fluor-3,5-dimetilbenzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2,3,4-trifluorbenzil)pirido[3,2- e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,3-diclorobenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,3-Difluor-4-metilbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Cloro-3-(trifluormetóxi)benzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) metil )pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,5-Dimetoxibenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3-Cloro-4-etóxi-5-fluorbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino) metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(4-etóxi-2,3-difluorbenzil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(3,4,5-trifluorbenzil)pirido[3,2- e][1,2,4 ]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-Benzil-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(3,4-Dimetilbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,4-Dimetilbenzil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metil)-6-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metil-ben- zil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metil) pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(morfolinometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)- ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2-metilmorfolino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteri- din-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-(piperidin-1-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pteridin- 5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metoxipiperidin-1-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] pteridin-5(6H)-ona; 9-((4-Acetilpiperazin-1-il)metil)-6-(4-metoxibenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] pteridin-5(6H)-ona; 9-((1,4-Oxazepan-4-il)metil)-6-(2,3-difluor-4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-((3-metilmorfolino)metil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(2,3-Difluor-4-metoxibenzil)-9-((3-hidróxiazetidin-1-il)metil)pirido[3,2- e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

22. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 21, caracterizado por que é selecionado do grupo que consiste em: 9-((Dimetilamino)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolin)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((2,2-Dimetilmorfolin)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2-metilmorfolin)metil)pirido[3,2- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

23. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 22, caracterizado por que é 9-(((2S,6R)- 2,6-Dimetilmorfolin)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende uma quantidade eficaz de composto, conforme definido na Reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

25. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 24, caracterizada por que a referida composição compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, conforme definido na Reivindicação 21, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

26. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 25, caracterizada por que compreende um composto selecionado do grupo consistindo em: 9-((Dimetilamin)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorpolin)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 9-((2,2-Dimetilmorfolin)metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; 6-(4-Metoxibenzil)-9-((2-metilmorfolin)metil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

27. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 26, caracterizada por que compreende 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolin) metil)-6-(4-metoxibenzil)pirido[3,2-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H) -ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

28. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definidos em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 23, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para tratamento de doença, de distúrbio ou de condição médica mediada pela atividade enzimática PDE1, tais como distúrbios do sistema nervoso, distúrbios cardiovasculares, doenças metabólicas, doenças gastrointestinais e do fígado, distúrbios de câncer, distúrbios hematológicos, doenças pulmonares e vasculares, distúrbios neurológicos e distúrbios urológicos, compreendendo administrar a um indivíduo que necessite tal tratamento uma quantidade eficaz de composto.

29. Uso de Composição Farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 24 a 27, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para tratamento de doença, de distúrbio ou de condição médica mediada pela atividade enzimática PDE1, tais como distúrbios do sistema nervoso, distúrbios cardiovasculares, doenças metabólicas, doenças gastrointestinais e do fígado, distúrbios de câncer, distúrbios hematológicos, doenças pulmonares e vasculares, distúrbios neurológicos e distúrbios urológicos, compreendendo administrar a um indivíduo que necessite tal tratamento uma quantidade eficaz de composto.

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