DE10012373A1 - Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion - Google Patents

Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion

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DE10012373A1 DE10012373A DE10012373A DE10012373A1 DE 10012373 A1 DE10012373 A1 DE 10012373A1 DE 10012373 A DE10012373 A DE 10012373A DE 10012373 A DE10012373 A DE 10012373A DE 10012373 A1 DE10012373 A1 DE 10012373A1
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    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel 1 als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion (Impotenz).

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel 1 als Wirkstoffe zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz) sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Stand der Technik
Die Impotenz des Mannes kann definiert werden als dessen Unfähigkeit zum Geschlechtsverkehr aufgrund fehlender Erektion und/oder dem Ausbleiben der Ejakulation. Von einer erektilen Dysfunktion spricht man, wenn die Erektion bezüglich der Stärke oder Dauer nicht für den Geschlechtsverkehr ausreicht.
Erektionsstörungen betreffen etwa 10% der männlichen Bevölkerung. Männer im Alter zwischen 40 und 70 Jahren sind mit etwa 52% davon besonders betroffen. Weltweit leiden mehrere Millionen Männer an dieser Erkrankung (allein in Deutschland ca. 7,5 Millionen), die in den meisten Fällen organisch, seltener psychisch, bedingt ist. Die erektile Dysfunktion ist ein verbreitetes Problem unter älteren Männern, besonders wenn andere chronische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Atherosclerosis und Diabetes vorliegen.
Obwohl verschiedene Wirkstoffe eine Erektion induzieren können, wirken diese nur nach einer Injektion direkt in den Penis (intracavernös, i. c.) oder Instillation in die Harnröhre (intraurethral). Diese Form der Pharmakotherapie ist seit mehr als 10 Jahren verfügbar und beinhaltet die i.c.-Injektion von vasoaktiven Substanzen wie Papaverin, Phenoxybenzamin, Phentolamin, Moxisylyt und Prostaglandin E1 (PGE1). Die i.c.-Anwendung dieser Substanzen ist jedoch oft von schweren Nebenwirkungen wie Priapismus, Schmerzen oder Penisfibrose begleitet. PGE1 kann intraurethral und Nitroglyzerin sowie Minoxidil können transdermal (am Penis) angewandt werden. Dies kann jedoch Nebenwirkungen sowohl beim Mann als auch bei der Partnerin verursachen.
Eine Alternative zur Pharmakotherapie ist die chirurgische Intervention durch Implantation von Prothesen. Diese Form der Therapie wird wegen der zu erwartenden Spätkomplikationen (Infektionen, Durchblutungsstörungen) kaum vom Patienten akzeptiert.
Ein Durchbruch in der Therapie der erektilen Dysfunktion war die Einführung von Sildenafil (Viagra®) durch Pfizer in den USA und Europa. Sildenafil ist ein oral wirksamer Phosphodiesterase 5-(PDE 5)Hemmer, der nicht direkt eine Erektion hervorruft, sondern die Wirkung des durch sexuelle Stimulation im Penis freigesetzten Stickoxids (NO) verstärkt. NO bewirkt ebenso wie dessen 'second messenger' cGMP eine Gefäßerweiterung im Corpus cavernosum (Schwellkörper), so daß vermehrt Blut einströmen kann, das die Erektion bewirkt.
Phosphodiesterasen (PDE) sind eine Isoenzym-Familie, zu der bisher 10 verschiedene Isoenzyme zugeordnet werden konnten. PDE-Enzyme spalten durch Hydrolyse cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) bzw. cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP), die als 'second messengers' in einer Vielzahl von Zellen vorkommen. Die Phosphodiesterase 5 (PDE 5) ist cGMP-spezifisch und dominiert im Gewebe von humanem Corpus cavernosum.
Die Hemmung der PDE 5 in humanem Corpus cavernosum führt zum Anstieg des durch NO induzierten intrazellulären cGMP-Spiegels. Damit verbunden ist eine Relaxation der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum und in der Folge eine Erektion.
Inhibitoren der PDE 5 sind somit als Therapeutika für die Indikation der erektilen Dysfunktion geeignet.
Das Europa - Patent 0 400 583 betrifft Imidazochinoxaline der allgemeinen Formel
worin A für die Positionen 7 oder 8 ein Stickstoffatom oder CH, B und D ein Stickstoffatom oder CH beziehungsweise ein substituiertes Kohlenstoffatom bedeuten und die Reste R, R1, R2 Wasserstoff oder verschiedene organische Substituenten darstellen.
Für diese Verbindungen wird eine gefäßerweiternde Wirkung angegeben.
Von D. D. Davey et al. (J. Med. Chem. 34 (1991), 2671-2677) wurden neben verschiedenen Imidazo[1,2-a]-chinoxalinonen auch 2 Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinone der Formel
beschrieben, für die zum einen R1 = H und R2 = C2H5,
sowie zum anderen R1 = 2-Methylimidazolo- und R2 = CH3 bedeuten. Beide Verbindungen werden als PDE 3 Inhibitoren mit positiv inotroper Wirkung charakterisiert.
Die Patentanmeldung WO 93/20 077 bezieht sich auf Imidazochinoxalinone der allgemeinen Formel
wobei A für 5-Ring-Heterocyclen mit 2 oder 3 Stickstoffatomen im Ring steht, R1 NO2 oder CF3 sein kann und X für verschiedene, zum Teil Stickstoff enthaltende
Ketten mit bis zu 4 Kettengliedern steht.
Diese Verbindungen werden als Glutamat - Rezeptor Antagonisten mit psychotroper sowie antiischämischer Wirkung beschrieben.
In der Patentanmeldung DE 199 02 082 werden Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinone der Formel
beschrieben, die Inhibitoren der PDE 5 sind. Für diese Verbindungen, die jeweils in 5-Position unsubstituiert sind, wird die Verwendung als Therapeutika zur Behandlung der erectilen Dysfunktion beansprucht. Gemäß der Patentanmeldung DE 199 61 302 sind einige dieser Verbindungen duale Inhibitoren der PDE 3 und der PDE 5. Für diese Verbindungen wird auch eine Verwendung als Therapeutika bei verschiedenen Herz- und Kreislauferkrankungen beansprucht.
Im Patent DE 195 10 965 werden Pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel
beansprucht. Dazu gehören auch Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone. Für die beanspruchte Stoffgruppe wurden antiasthmatische und antiallergische Eigenschaften beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel 1
worin
R1, R2, R4 gleich oder verschieden sein können und für
-C1-4-Alkyl-Gruppen stehen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können, und
R3 für -CH2-A steht.
A kann dabei für
  • - die Cyclohexyl-Gruppe,
  • - mono- oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen stehen, die ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3 oder -CN substituiert sein können, oder
  • - mono- oder bicyclische heteroaromatische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die vorzugsweise N, S oder O
    sind, stehen, welche ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3 oder -CN substituiert sein können.
Es ist ein wesentlicher Bestandteil dieser Erfindung, daß die Verbindungen gemäß Formel 1 als essentielle strukturelle Voraussetzung für die erfindungsgemäße Anwendung als Therapeutika zur Behandlung von erektiler Dysfunktion in Position 9 ein Stickstoff-Atom besitzen.
Die Erfindung betrifft auch die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen nach Formel 1, die durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quaternierung tertiärer Amine zu quaternären Ammoniumsalzen gewonnen werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind an sich bekannt aus dem Patent DE 195 10 965, auf das bereits im Stand der Technik verwiesen wurde. Dort wurden Pyrido[3,2-e]-pyrazinone als duale Inhibitoren der PDE 4 und der PDE 5 gekennzeichnet, womit sich auch die beschriebene Anwendung als Antiasthmatika bzw. Antiallergika begründet.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1, bei denen A eine Cyclohexyl-Gruppe ist und R1, R2 und R4 die beschriebene Bedeutung besitzen, sind neu.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich dadurch aus, daß ihre inhibitorische Wirkung auf die PDE 5 besonders ausgeprägt ist. Es ist das Wesen dieser Erfindung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel 1 durch dieses Wirkprinzip für die Verwendung als Therapeutika zur Behandlung der erektilen Dysfunktion besonders geeignet sind.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß diese in humanem Gewebe mit hoher Selektivität den cGMP-Spiegel, nicht aber den cAMP-Spiegel beeinflussen. Dies wurde sowohl für humanes Gewebe von Herz als auch von Penis gezeigt. Mit dieser Selektivität kann das Risiko von Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen minimiert werden. Bezüglich der cGMP- Selektivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Standardtherapeutikum Sildenafil überlegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können sowohl systemisch, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subcutan, als auch oral, buccal oder sublingual appliziert werden. Eine topische Applikation, beispielsweise inhalativ oder intranasal ist ebenfalls möglich.
Die orale Applikation von 5-200 mg der Verbindung vor dem Geschlechtsverkehr stellt ein bevorzugtes Therapieschema dar.
Arzneimittel, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln bzw. Hilfsstoffen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel sind ebenfalls Bestandteil dieser Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 und die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 enthalten, können sowohl einzeln, als auch in Kombination untereinander eingesetzt werden.
Es ist weiterhin Bestandteil dieser Erfindung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als veterinärmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und Therapie von erektiler Dysfunktion bei männlichen Säugetieren verwendet werden können. Die Dosierung, das Applikationsschema und die galenische Formulierung der Verbindung erfolgt unter Beachtung von Speziesunterschieden und den Erfordernissen der tierärztlichen Praxis.
Ausführungsbeispiele
Von den Verbindungen der Formel 1, die erfindungsgemäß als Wirkstoffe für die Therapie der erektilen Dysfunktion verwendet werden können, werden folgende beispielhaft angeführt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phospho­ diesterase 5. Ihr therapeutisches Potential wird in vitro beispielsweise durch die Verstärkung der Wirkung von NO auf die intrazellulären cGMP-Spiegel in Fibroblasten der Ratte, die Selektivität der Beeinflussung der cAMP- und cGMP- Spiegel in humanen Geweben und die Relaxation von humanem Corpus Cavernosum belegt.
Inhibition der Phosphodiesterase 5
Die PDE 5-Aktivität wird in Enzympräparationen aus humanen Thrombocyten bestimmt. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 × g für 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 5-Assay eingesetzt. Die Phosphodiesterase-Aktivität wird mit einigen Modifizierungen nach der von Thompson et al. beschriebenen Methode bestimmt. (Thompson, W. J.; Appleman, M. M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92). Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die Enzympräparation sowie die zur Erfassung des einzelnen Isoenzymes PDE 5 notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 µM [3H]-cGMP (ca. 6000 CPM/Test) wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 ml. Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO- Konzentration im Reaktionsgemisch ist 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE 5-Aktivität nicht beeinflußt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Durch ein Erhitzen der Testtubes für 2 Minuten auf 110°C wird die Reaktion gestoppt. Die Proben bleiben für weitere 10 Minuten im Eis. Nach der Zugabe von 30 µl 5'- Nukleotidase (1 mg/ml, aus einer Schlangengiftsuspension aus Crotalus adamanteus) erfolgt eine Inkubation für 10 Minuten bei 37°C. Die Proben werden auf Eis abgestoppt, jeweils 400 µl einer Mischung aus Dowex-Wasser-Ethanol (1 + 1 + 1) zugegeben, gut gemixt und wieder 15 Minuten auf Eis inkubiert. Die Reaktionsgefäße werden 20 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. 200 µl Aliquotes des Überstandes werden direkt in Szintillationsgefäße überführt. Nach der Zugabe von 3 ml Szintillator werden die Proben im Betacounter gemessen. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitäten werden in Gegenwart von 100 µM IBMX bei der Bestimmung der PDE 5 ermittelt und von den Testwerten subtrahiert.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 5 IC50-Werte im Bereich von 10-9 bis 10-6 M bestimmt. Beispielsweise wurden für ausgewählte Ausführungsbeispiele folgende Werte bestimmt:
Induktion der NO-Produktion in Fibroblasten (Ratte)
Fetale Lungen-Fibroblasten der Ratte (Rat fetal lung fibroblast cells (RFL-6) stellen ein geeignetes Medium dar, um die Beeinflussung der Wirkung von NO auf intrazelluläre cGMP-Spiegel zu untersuchen (Ishii et al. 1991). Der Grund­ mechanismus ist auf die glatte Gefäßmuskulatur im Corpus cavernosum übertragbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verstärken konzentrationsabhängig den durch den NO-Donor S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin induzierten Anstieg der intrazellulären cGMP-Spiegel.
So induziert die Verbindung 13 beispielsweise bei einer Konzentration von 0,10 µmol/l signifikant einen Anstieg des cGMP-Spiegels. Die Wirksamkeit von Verbindung 13 ist dabei 1000 fach stärker als diejenige, die durch Verwendung des unspezifischen PDE-Inhibitors 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) erreicht wird.
Beeinflussung der cAMP- und cGMP-Spiegel in humanen Geweben
Die Selektivität der Beeinflussung des cGMP-Spiegels im Vergleich zum cAMP- Spiegel durch PDE 5 Inhibitoren gibt Hinweise auf mögliche Nebenwirkungen der Substanzen, vor allem bezüglich des Herz-Kreislaufsystems.
Streifen von humanem Atrium und humanem Corpus Cavernosum werden 10 Minuten mit den Testverbindungen in einer Konzentration von 1,0 µmol/l inkubiert. Die Präparate werden mit flüssigem Stickstoff eingefroren und die resultierenden Spiegel der cyclischen Nucleotide bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen in beiden Geweben selektiv den cGMP-Spiegel. Beispielsweise wird durch Verbindung 11 in humanem Atrium-Gewebe der cGMP-Spiegel um 247% gesteigert, der cAMP-Spiegel dagegen nur um 11%. In humanem Gewebe des Corpus Cavernosum wird durch Verbindung 11 der cGMP-Spiegel um 214% gesteigert, der cAMP-Spiegel dagegen nur um 80%.
Bezüglich dieser Selektivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Standard-Therapeutikum Sildenafil überlegen. Durch Sildenafil wird in humanem Atrium-Gewebe der cGMP-Spiegel um 147% gesteigert, der cAMP-Spiegel zugleich um 240%. In humanem Gewebe des Corpus Cavernosum wird durch Sildenafil der cGMP-Spiegel nur um 15% gesteigert, der cAMP-Spiegel dagegen um 238%.
Relaxation von humanem Corpus Cavernosum in vitro
In einem Organbad werden Streifen von humanem Corpus Cavernosum mit Noradrenalin präkontrahiert. Für Testverbindungen wird die relaxierende Wirkung in Abhängigkeit von der Konzentration ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken in Abhängigkeit von der Konzentration relaxierend auf die mit Noradrenalin präkontrahierten Corpus Cavernosum Streifen. So wurde beispielsweise für die Verbindung 13 ein EC50- Wert von 0.15 µmol/l ermittelt.

Claims (9)

1. Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinone der Formel 1
worin
R1, R2, R4 gleich oder verschieden sein können und für -C1-4-Alkyl-Gruppen stehen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können,
R3 für -CH2-A steht und
A eine Cyclohexyl-Gruppe ist.
2. Verwendung von Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen der Formel 1
worin
R1, R2, R4 gleich oder verschieden sein können und für -C1-4-Alkyl-Gruppen stehen, die geradkettig oder verzweigtkettig sein können, und
R3 für -CH2-A steht, wobei
A für
  • - die Cyclohexyl-Gruppe,
  • - mono- oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen steht, die ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3 oder -CN substituiert sein können, oder
  • - mono- oder bicyclische heteroaromatische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die vorzugsweise N, S oder O
    sind, steht, welche ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3 oder -CN substituiert sein können,
    als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz).
3. Verwendung physiologisch verträglicher Salze der Verbindungen nach Formel 1 gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen bzw. durch Quaternierung tertiärer Amine zu quaternären Ammoniumsalzen, als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz).
4. Von den Verbindungen nach Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 besonders eine der folgenden Verbindungen:
5-Cyclohexyl-1-ethyl-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
5-Benzyl-1-ethyl-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-Benzyl-8-ethoxy-1-ethyl-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-Benzyl-8-ethoxy-1,3-diethyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
1-Ethyl-5-(2-fluorbenzyl)-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
5-(2-Chlorbenzyl)-1-ethyl-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
1-Ethyl-8-methoxy-5-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
1-Ethyl-5-(4-fluorbenzyl)-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
5-(4-Chlorbenzyl)-1-ethyl-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
5-(4-Dichlorbenzyl)-1-ethyl-8-methoxy-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
5-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-1-ethyl-8-methoxy-3-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
5-(2,6-Difluorbenzyl)-1-ethyl-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
1-Ethyl-8-methoxy-3-methyl-5-(2,3,6-trifluorbenzyl)-imidazo[1,5-a]-pyrido[3, 2-e]- pyrazinon;
5-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-8-methoxy-3-methyl-1-propyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2- e]-pyrazinon;
5-(2,6-Difluorbenzyl)-8-methoxy-3-methyl-1-propyl-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
8-Methoxy-3-methyl-1-propyl-5-(2,3,6-trifluorbenzyl)-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
5-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-1-ethyl-methoxy-3-methyl- imidazo[1,5-a]- pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
1-Ethyl-8-methoxy-3-methyl-5-(4-pyridylmethyl)-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon;
1-Ethyl-8-methoxy-3-methyl-5-(4-pyridylmethyl)-imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]- pyrazinon-hydrochlorid;
5-((2,6-Dichlorpyrid-4-yl)-methyl]-1-ethyl-8-methoxy-3-methyl-imidazo[1,5-a]- pyrido[3,2-e]-pyrazinon.
5. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise Hilfsstoffen.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, dass eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und/oder von pharmazeutischen Zubereitungen nach den Ansprüchen 5 und 6 allein oder in Kombination untereinander oder in Kombination mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (Impotenz) gemäß Anspruch 5, besonders bevorzugt mittels oraler, parenteraler, buccaler, intravenöser, intramuskulärer, subcutaner, inhalativer, intranasaler oder sublingualer Applikation.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 als veterinärmedizinische Therapeutika zur Prophylaxe und Therapie von erektiler Dysfunktion bei männlichen Säugetieren.
DE10012373A 2000-03-14 2000-03-14 Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion Withdrawn DE10012373A1 (de)

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