NO20024364L - Anvendelse av pyrido [3,2-E]-pyrazinoner som inhibitorer av fosfodiesterase 5 for behandling av erektil dysfunksjon - Google Patents
Anvendelse av pyrido [3,2-E]-pyrazinoner som inhibitorer av fosfodiesterase 5 for behandling av erektil dysfunksjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO20024364L NO20024364L NO20024364A NO20024364A NO20024364L NO 20024364 L NO20024364 L NO 20024364L NO 20024364 A NO20024364 A NO 20024364A NO 20024364 A NO20024364 A NO 20024364A NO 20024364 L NO20024364 L NO 20024364L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrido
- methyl
- imidazo
- pyrazinone
- methoxy
- Prior art date
Links
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 title claims description 20
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 title claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- DCBOUXKSNFDXER-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-b]pyrazin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=NC2=N1 DCBOUXKSNFDXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title description 5
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- -1 bicyclic aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- NAXIXAPHUQGPPU-UHFFFAOYSA-N N1=CC2=CN=CN2C2=C1C=CC(=O)N2 Chemical class N1=CC2=CN=CN2C2=C1C=CC(=O)N2 NAXIXAPHUQGPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 13
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIQCSMRQKCOCT-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-methyl-3-nitrososulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCVCGPOLYCJSPB-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[1,2-a]quinoxalin-1-one Chemical class C1=CC=C2N3C(=O)CN=C3C=NC2=C1 JCVCGPOLYCJSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000271527 Crotalus adamanteus Species 0.000 description 1
- 101710111837 Cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYMTAVOXVTQEF-UHFFFAOYSA-N acetic acid [4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-2-methyl-5-propan-2-ylphenyl] ester Chemical compound CC(C)C1=CC(OC(C)=O)=C(C)C=C1OCCN(C)C VRYMTAVOXVTQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960003509 moxisylyte Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører anvendelsen av pyrido[3,2-E]-pyrazinoner av formelen \ som virkestoff for behandling av erektil dysfunksjon (impotens) så vel som farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser.
Impotensen til menn kan defineres som deres manglende evne til seksuell omgang på grunn av manglende ereksjon og/eller uteblivende ejakulasjon. Man taler om en erektil dysfunksjon når ereksjonen med hensyn til styrke og varighet ikke er tilstrekkelig for seksuell omgang.
Ereksjonsforstyrrelser rammer ca. 10 % av den mannlige befolkning. Menn i alderen mellom 40 og 70 år er med ca. 52 % spesielt rammet derav. På verdensbasis lider flere millioner menn av denne sykdom (alene i Tyskland ca. 7,5 millioner), som i de fleste tilfeller er organisk, mer sjeldent psykisk betinget. Den erektile dysfunksjonen er et utbredt problem blant eldre menn, spesielt når andre kroniske sykdommer som høyt blodtrykk, aterosklerose og diabetes foreligger.
Selv om forskjellige virkestoffer kan indusere en ereksjon virker disse kun etter en injeksjon direkte i penisen (intrakavenøs, i.c.) eller installasjon i urinrøret (intrauretral). Disse former for farmakoterapi har vært tilgjengelig i mer enn 10 år og medfører i.c-injeksjonen av vasoaktive substanser som papaverin, fenoksybenzamin, fentolamin, moxisylyt eller prostaglandin Ei (PGEi). I.c.-anvendelsen av disse substanser er dog ofte forbundet med svære bivirkninger som priapismus, smerter eller penisfibrose. PGEikan anvendes intraoretralt og nitroglycerin så vel som minoxidil kan anvendes transdermal (på penis). Dette kan dog føre til bivirkninger så vel hos mannen som også hos partneren.
Et alternativ til farmakoterapi er den kirurgiske intervensjon ved implantering av proteser. Denne form for terapi aksepteres på grunn av de forventede senkomplikasjoner (infeksjoner, forstyrrelser i blodgjennomstrømningen) neppe av pasientene. Et gjennombrudd i terapien av den erektile dysfunksjonen var oppfinnelsen av Sildenafil ("Viagra"®) av Pfizer i USA og Europa. Sildenafil er en oral virksom fosfodiesterase 5- (PDE5) hemmer som ikke direkte fremkaller en ereksjon men forsterker virkningen av det gjennom seksuell stimulering i penisen frigitte nitrogenoksyd (NO). NO bevirker likesom dens "second messenger" cGMP en vevsutvidelse i Corpus cavernosum (svulmelegeme) slik at mer blod kan strømme inn, som bevirker ereksjonen.
Fosfodiesteraser (PDE) er en isoenzym-familie som det inntil nå har kunnet tilordnes 10 forskjellige isoenzymer. PDE-enzym spalter ved hydrolyse cyklisk guanosin-3',5'-monofosfat (cGMP) henholdsvis cyklisk adenosin-3',5'-monofosfat (cAMP) som forekommer som "second messenger" i et flertall av celler. Fosfodiesterasen 5 (PDE 5) er cGMP-spesifikt og dominerer vevet i human Corpus cavernosum.
Hemningen av PDE 5 i human Corpus cavernosum fører til økning av det av NO induserte intracellulære cGMP-speil. Dermed forbundet er en relaxasjon av den glatte muskulaturen til Corpus cavernosum og følgelig en ereksjon.
Inhibitorer av PDE 5 er således egnet som terapeutika for indikasjonen erektil dysfunksjon.
EP 0 400 583 vedrører imidazokinosalin av den generelle formel
hvor A for posisjonen 7 og 8 betyr et nitrogenatom eller CH, B og D betyr et nitrogenatom eller CH henholdsvis et substituert karbonatom og restene R, R<1>, R<2>forestiller hydrogen eller forskjellige organiske substituenter. For disse forbindelser angis en vevsutvidende virkning. Av D.D. Davey et al. (J. Med. Chem. 34 (1991), 2671-2677) imidazo[l,2-a]-kinoksalinoner også 2 imidazol[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinoner av formelen for hvilke for det første R<1>= H og R2 = C2H5, for det andre R<1>= 2-metylimidazolo- og R<2>= CH3. Begge forbindelser blirkarakterisertsom PDE 3 inhibitorer med positiv inotrop virkning. Patentsøknad WO 93/20 077 vedrører irriidazotinoxalinoner av den generelle formelen hvor A står for en 5-ring-heterocyklen med 2 eller 3 nitrogenatomer i ringen, R<1>kan være NO2eller CF3og X står for forskjellige delvis nitrogenholdige kjeder med opp til 4 kjedeledd. Disse forbindelser blir beskrevet som glutamat-reseptor antagonister med psykotrop så vel som anti-ischemisk virkning. 1 patentsøknaden DE 199 02 082 beskrives imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinoner av formelen som er inhibitorer av PDE 5. For disse forbindelsene som respektivt er usubstituert på 5-posisjonen gjøres det krav på anvendelsen som terapeutika til behandling av erektil dysfunksjon. Ifølge patentsøknad DE 199 61 302 er noen av disse forbindelsene duale inhibitorer av PDE 3 og PDE 5. For disse forbindelser gjøres det også krav på en anvendelse som terapeutika ved forskjellig hjerte- og kretsløpssykdommer. I patent DE 195 10 965 gjøres det krav på pyrido[3,2-e]-pyrazinoner av formelen
Hertil hører også imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinoner. For gruppen av stoffer som det gjøres krav på ble det beskrevet antiasmatiske og anti-allergiske egenskaper.
Beskrivelse av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører pyrido[3,2-e]-pyrazinoner av formel l
hvoriR1, R<2>, R4 kan være like eller forskjellige og står for -Ci-4-alkyd-grupper som kan være rettkjedede eller forgrenede og
R<3>stårfor-CH2-A.
A kan her stå for
cykloheksylgruppen,
mono- eller bicykliske aromatiske hydrokarboner med 6 til 10 karbonatomer som kan være en eller flere ganger substituert med -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH,
-OCH3, -CH3eller-CN, eller
mono- eller bicykliske heteroaromatiske hydrokarboner med 3 til 10
karbonatomer og 1 til 4 heteroatomer som fortrinnsvis er N, S eller 0,
som kan være en- eller flere ganger substituert med -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH,
-OCH3, -CH3eller-CN.
Det er en vesentlig del av denne oppfinnelsen at forbindelsene ifølge formel i som essensiell strukturell forutsetning for anvendelsen ifølge oppfinnelsen som terapeutikum for anvendelsen ifølge oppfinnelsen som terapeutikum for behandling av erektil dysfunksjon på posisjon 9 har et nitrogenatom.
Oppfinnelsen vedrører også de fysiologisk akseptable saltene av forbindelsene ifølge formel l som kan utvinnes ved nøytralisasjon av basene med uorganiske eller organiske syrer henholdsvis ved nøytralisasjon av syrene med uorganiske eller organiske baser henholdsvis ved kvaternering av tertiære aminer til kvaternære ammoniumsalter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formelen i er for så vidt kjent fra patentet DE 195 10 965 som det allerede ble henvist til under kjent teknikk. Der ble pyrido[3,2-e]-pyrazinoner kjennetegnet som duale inhibitorer av PDE 4 og PDE 5, hvormed deres beskrevne anvendelse som antiastmatika henholdsvis antiallergika ble begrunnet.
De av forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formelen \ i hvilke A er en cykloheksyl-gruppe og R<1>, R<2>og R4 har den beskrevne betydningen er nye.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen av formel l er kjennetegnet ved at deres inhibitoriske virkning på PDE 5 er spesielt utpreget. Det er oppfinnelsens natur at forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel \ gjennom dette virkningsprinsipp er spesielt egnet for anvendelse som terapeutika for behandling av erektil dysfunksjon.
En spesiell fordel ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen består i at disse i humant vev påvirker med høy selektivitet cGMP-speilet men ikke cAMP-speilet. Dette ble vist så vel for humant vev fra hjertet som også for penis. Med denne selektivitet kan risikoen for hjerte-kretsløpbivirkninger minimeres. Med hensyn til cGMP-selektivitet er forbindelsene ifølge oppfinnelsen overlegen standard terapeutikumet sildenafil. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel \ kan administreres så vel systemisk, eksempelvis intravenøst, intramuskulært, subkutant så vel som oral, buccal eller sublingualt. En topisk administrering eksempelvis inhalativ eller intemasal er også mulig. Den orale administrering av 5-200 mg av forbindelsen før seksuell omgang utgjør en foretrukket terapiskjema.
Legemidler som inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel 1 ved siden av vanlig fysiologisk akseptable bærer og/eller fortynningsmidler henholdsvis hjelpestoffer så vel som fremgangsmåter for fremstilling av disse legemidler er også en bestanddel av denne oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel i og legemidlene som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel 1 kan anvendes så vel enkeltvis som også i kombinasjon med hverandre.
Det er videre en bestanddel av denne oppfinnelsen at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som veterinærmedisinsk terapeutika til profylakse og terapi av erektil dysfunksjon hos mannlige pattedyr. Doseringen, administreringsskjemaet og den galeniske formuleringen av forbindelsen foregår under hensyn til at forskjeller og kravene til veterinærpraksis.
Utførelseseksempler
Av forbindelser av formel i som kan anvendes ifølge oppfinnelsen som virkestoff for terapien av erektil dysfunksjon anføres eksempelvis følgende:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sterke inhibitorer av fosfodiesterase-5. Deres terapeutiske potensial blir in vitro eksempelvis bevist ved den forsterkede virkning av
NO på det intracellulære cGMP-speil i fibroblaster til rotter, den selektive påvirkningen av cAMP- og cGMP-speilet i humant vev og relaksasjonen av humane Corpus Cavernosum.
Inhibering av fosfodiesterase 5
PDE 5-aktiviteten blir bestemt i enzympreparater fra humane trombocytter. Humant blod ble anti-koagulert med citrat. Ved en sentrifugering ved 700 x g i 20 minutter ved romtemperatur blir det trombocytt-rike plasma i den øverste delen skilt fra erotrocyttene og leukocyttene. Trombocyttene ble lysert ved ultralyd og anvendt i PDE 5-analysen. Fosfor-diesterase-aktiviteten blir bestemt med noen modifiseringer ifølge den av Thompson et al. beskrevne metoden. (Thompson, W. J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979,10, 69-92). Reaksjonsblandingene inneholder 50 mM Tris-HC1 (pH 7,4), 5 mM MgCh, inhibitorene i variable konsentrasjoner, enzympreparatene så vel som de til måling av de enkelte isoenzymene PDE 5 nødvendige ytterligere komponentene (se nedenfor). Ved tilsetning av substratet [0,5 |xM [<3>H]-cGMP (ca. 6000 CMP/test) startes reaksjonen. Slutt-volumet utgjør 100 ml. Testsubstansene anvendes som stamoppløsningen i DMSO. DMSO-konsentrasjonen i reaksjonsblandingen er 1 % v/v. Ved denne DMSO-konsentrasjon blir PDE 5-aktiviteten ikke påvirket. Etter start av reaksjonen ved hjelp av substrat-tilsetning blir prøvene inkubert i 30 minutter ved 37°C. Gjennom en oppvarming av test-rørene i 2 minutter til 110°C stoppes reaksjonen. Prøvene forblir i ytterligere 10 minutter på is. Etter tilsetning av 30 ul 5'-nukleotidase (1 mg/ml, fra en slangegiftsuspensjon fra Crotalus adamanteus) foregår en inkubasjon i 10 minutter ved 37°C. Prøvene blir stoppet på is, respektivt tilsatt 400 ul av blanding av Dowex-vann-etanol (1+1+1), blandet godt og igjen inkubert i 15 minutter på is. Reaksjonsbeholdeme blir sentrifugert i 20 minutter ved 3000 x g. 200 ul aliquoter av den ovenstående delen blir direkte overført i szintillasjonsbeholderer. Etter tilsetning av 3 ml szintillater blir prøvene målt i betatelleren. Den respektivt uspesifikke enzymaktiviteten blir målt i nærvær av 100 uM DBMX ved bestemmelsen av PDE 5 og trukket fra testverdiene.
For forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble med hensyn til inhiberingen av fosfodiesterase 5 bestemt IC50-verdier i området fra IO"<9>til IO"<6>M. Eksempelvis ble det for de følgende utvalgte utførelseseksempler bestemt følgende verdier:
Induksjon av NO- produksion i fibroblaster ( rotter).
Fetal lunge-ifbroblaster fra rotter (Rat fetal lung fibroblast cells (RFL-6)) utgjør et egnet medium for å undersøke påvirkningen av virkningen av NO på det intracellulære cGMP-speil (Ishii et al. 1991). Grunnmekanismen kan sammenlignes med den glatte vevsmuskulaturen i Corpus Cavernosum.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forsterker avhengig av konsentrasjonen den av NO-donoren S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamin induserte økning av det intracellulære cGMP-speil.
Således induserer forbindelsen 13 eksempelvis ved en konsentrasjon på 0,10 umol/1 signifikant en økning i cGMP-speilet. Effektiviteten av forbindelse 13 er herved 1000 ganger sterkere enn den som oppnås ved anvendelse av den uspesifikke PDE-inhibitoren 3-isobutyl-l-metylxantin (EBMX).
Påvirknin<g>av cAMP- og cGMP- speil i humant vev.
Selektiviteten av påvirkningen av vGMP-speilet sammenlignet med cAMP-speilet gjennom PDE 5 inhibitorer gir indikasjoner på mulige bivirkninger av substansene spesielt med hensyn til hjerte-kretsløpssystemet. Striper av human aterium og human Corpus Cavernosum blir inkubert i 10 minutter med testforbindelsene i en konsentrasjon på 1,0 umol/1. Preparatene blir frosset med flytende nitrogen og de resulterendespeil av cykliske nukleotider bestemt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen påvirker i begge vev selektivt cGMP-speil. Eksempelvis økes med forbindelsen 11 i humant aterium-vev cGMP-speilet med 247 %, cAMP-speilet derimot kun med 11 %. I humant vev fra Corpus Cavernosum økes med forbindelsen 11 cGMP-speilet med 214 %, cAMP-speilet derimot kun med 80 %. Med hensyn til denne selektivitet er forbindelsene ifølge oppfinnelsen overlegne standard terapeutikumet Sildenafil. Med Sildenafil økes i humant arterium vev cGMP-speilet med 147 %, cAMP-speilet samtidig med 240 %. I humant vev fra Corpus Cavernosum økes med Sildenafil cGMP-speilet kun med 15 % cAMP-speilet derimot med 238 %.
Relaxasion av human Corpus Cavernosum in vitro.
I et organbad ble striper av human Corpus Cavernosum pre-kontrahert med Noradrenalin. For testforbindelser blir den relaxerende virkningen målt avhenging av konsentrasjonen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker avhengig av konsentrasjonen relaxerende på de med Noradrenalin prekontraherte Corpus Cavernosum-striper. Således blir det eksempelvis for forbindelsen 13 målt 1 ECso-verdi på 0,15 umol/1.
Claims (10)
1.
Imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinoner av formel \
hvori
R <1> , R <2> , R <4> kan være like eller forskjellige og står for
-Ci -4 -alkyl-grupper som kan være rettkjedede eller forgrenede, R3 står for -CH2 -A og
A er en cykloheksyl-gruppe.
2.
Anvendelse av imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinoner av formel l
hvori
R <1> , R <2> , R <4> kan være like eller forskjellige og står for
-Ci -4 -alkyl-grupper som kan være rettkjedede eller forgrenede, og R <3> står for -CH2 -A, hvor A står for
cykloheksylgruppen,
mono- eller -bicykliske aromatiske hydrokarboner med 6 til 10 karbonatomer
som kan være en eller flere ganger substituert med -F, -Cl, -Br, -NO2 , -OH,
-OCH3, -CH3 eller-CN, eller
mono- eller bicykliske heteroaromatiske hydrokarboner med 3 til 10
karbonatomer og 1 til 4 heteroatomer som fortrinnsvis er N, S eller 0,
som kan være en eller flere ganger substituert med -F, -Cl, -Br, -NO2 , -OH,
-OCH3, -CH3 eller-CN,
som terapeutiske virkestoffer for fremstilling av legemidler for behandling av erektil dysfunksjon (impotens).
3.
Anvendelse av fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge formel 1 ifølge krav 2, kjennetegnet ved nøytralisering av basene med uorganiske eller organiske syrer henholdsvis nøytralisering av syrene med uorganiske eller organiske baser henholdsvis ved kvaternering av tertiære aminer til kvaternære ammoniumsalter, som terapeutiske virkestoffer for fremstilling av legemidler for behandling av erektil dysfunksjon (impotens).
4.
Anvendelse ifølge krav 2 eller 3, hvor forbindelsen av formel 1 er valgt blant en av de følgende forbindelsene:
5-cykloheksyl-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-benzyl-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-benzyl-8-etoksy-l-etyl-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-benzyl-8-etoksy-l,3-dietyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
l-etyl-5-(2-fluorbenzyl)-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyirdo[3,2-e]-pyrazinon;
5-(2-klorbenzyl)-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyirdo[3,2-e]-pyrazinon;
l-etyl-8-metoksy-5-(4-metoksybenzyl)-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
l-etyl-5-(4-fluorbenzyl)-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyirdo[3,2-e]-pyrazinon;
5-(4-klorbenzyl)-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-(2,6-diklorbenzyl)-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyirdo[3,2-e]-pyrazinon;
5-(2-klor-6-fluorbenzyl)-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-(2,6-difluorbenzyl)-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
l-etyl-8-metoksy-3-metyl-5-(2,3,6-trifluorbenzyl)-imidazo[l,5-a]-pyirdo[3,2-^ pyrazinon;
5-(2-klor-6-fluorbenzyl)-8-metoksy-3-metyl-l-propyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-(2,6-dilfuorbenzyl)-8-metoksy-3-metyl-l-propyl-irnidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
8-metoksy-3-metyl-propyl-5-(2,3,6-trifluorbenzyl)-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
5-[(3) 5-dimetylisoksazol-4-yl)-metyl]-l-etyl-8-metoksy-3-metyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e] -pyrazinon;
l-etyl-8-metoksy-3-metyl-5-(4-pyridylmetyl)-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon;
l-etyl-8-metoksy-3-metyl-5-(4-pyridy]metyl)-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon-hydroklorid;
5-[(2,6-diklorpyrid-4-yl)-metyl]-l-etyl-8-rnetoksy-3-rnetyl-imidazo[l,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinon.
5.
Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 ved siden av vanlige fysiologisk akseptable bærer og/eller fortynningsmidler henholdsvis hjelpestoffer.
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel ifølge krav 5, karakterisert ved at en eller flere forbindelser ifølge krav 1 med brukbare farmasøytiske bærerstoffer og/eller fortynningsmidler henholdsvis andre hjelpestoffer forarbeides til farmasøytiske tilberedninger henholdsvis bringes på en terapeutisk anvendbar form.
7.
Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 og/eller farmasøytiske tilberedninger ifølge krav 5 og 6 alene eller i kombinasjon med hverandre eller i kombinasjon med bærerstoffer og/eller fortynningsmidler henholdsvis andre hjelpestoffer.
8.
Anvendelse ifølge et av kravene 2-4 som terapeutisk virkestoff for oral, parenteral, buccal, intravenøs, intramuskulær, subkutan, inhalativ, intranasal eller sublingual administrering.
9.
Anvendelse ifølge et av kravene 2-4 eller 8 som veterinærmedisinsk terapeutikum for profylakse og terapi av erektil dysfunksjon hos mannlige pattedyr.
10.
Anvendelse ifølge et av kravene 2-4, 8 eller 9 for selektiv påvirkning av cGMP-speilet ved behandlingen av erektil dysfunksjon.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10012373A DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
PCT/EP2001/002485 WO2001068097A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-03-06 | VERWENDUNG VON PYRIDO[3,2-e]-PYRAZINONEN ALS INHIBITOREN DER PHOSPHODIESTERASE 5 ZUR THERAPIE VON EREKTILER DYSFUNKTION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20024364D0 NO20024364D0 (no) | 2002-09-12 |
NO20024364L true NO20024364L (no) | 2002-09-27 |
Family
ID=7634668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20024364A NO20024364L (no) | 2000-03-14 | 2002-09-12 | Anvendelse av pyrido [3,2-E]-pyrazinoner som inhibitorer av fosfodiesterase 5 for behandling av erektil dysfunksjon |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1267877A1 (no) |
JP (1) | JP2003528056A (no) |
AR (1) | AR028250A1 (no) |
AU (1) | AU2001244192A1 (no) |
BG (1) | BG107077A (no) |
BR (1) | BR0109163A (no) |
CZ (1) | CZ20023078A3 (no) |
DE (1) | DE10012373A1 (no) |
HU (1) | HUP0300551A2 (no) |
IL (1) | IL151646A0 (no) |
NO (1) | NO20024364L (no) |
RU (1) | RU2002127413A (no) |
SK (1) | SK13232002A3 (no) |
WO (1) | WO2001068097A1 (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
EP2200985B1 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-13 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
JP2011505366A (ja) | 2007-11-30 | 2011-02-24 | ワイス・エルエルシー | ホスホエステラーゼ10の阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール縮合イミダゾ[1,5−a]ピラジン |
ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
ME01573B (me) | 2009-05-12 | 2014-09-20 | Addex Pharma Sa | DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA |
AU2011328195B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
US9499562B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-11-22 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Substituted thiophene- and furan-fused azolopyrimidine-5-(6H)-one compounds |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
PL3096790T3 (pl) | 2014-01-21 | 2020-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
JP6420400B2 (ja) * | 2017-04-12 | 2018-11-07 | ダート・ニューロサイエンス・(ケイマン)・リミテッド | 置換ピリジンアゾロピリミジン−5−(6h)−オン化合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
WO1993020077A1 (en) * | 1992-04-03 | 1993-10-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same |
DE4228095A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Asta Medica Ag | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
DE4338948A1 (de) * | 1993-11-15 | 1995-05-18 | Carlen Judith | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung erektiler Dysfunktionen |
DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
DE19728301A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-01-07 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 für die Behandlung der allergischen Rhinitis |
-
2000
- 2000-03-14 DE DE10012373A patent/DE10012373A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-06 EP EP01917067A patent/EP1267877A1/de not_active Withdrawn
- 2001-03-06 AU AU2001244192A patent/AU2001244192A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 HU HU0300551A patent/HUP0300551A2/hu unknown
- 2001-03-06 BR BR0109163-8A patent/BR0109163A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 IL IL15164601A patent/IL151646A0/xx unknown
- 2001-03-06 JP JP2001566661A patent/JP2003528056A/ja active Pending
- 2001-03-06 SK SK1323-2002A patent/SK13232002A3/sk unknown
- 2001-03-06 WO PCT/EP2001/002485 patent/WO2001068097A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 RU RU2002127413/04A patent/RU2002127413A/ru unknown
- 2001-03-06 CZ CZ20023078A patent/CZ20023078A3/cs unknown
- 2001-03-13 AR ARP010101174A patent/AR028250A1/es unknown
-
2002
- 2002-09-10 BG BG107077A patent/BG107077A/bg unknown
- 2002-09-12 NO NO20024364A patent/NO20024364L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL151646A0 (en) | 2003-04-10 |
CZ20023078A3 (cs) | 2003-03-12 |
AR028250A1 (es) | 2003-04-30 |
HUP0300551A2 (hu) | 2003-07-28 |
SK13232002A3 (sk) | 2003-05-02 |
BR0109163A (pt) | 2002-11-26 |
JP2003528056A (ja) | 2003-09-24 |
DE10012373A1 (de) | 2001-09-20 |
EP1267877A1 (de) | 2003-01-02 |
WO2001068097A1 (de) | 2001-09-20 |
RU2002127413A (ru) | 2004-02-27 |
AU2001244192A1 (en) | 2001-09-24 |
NO20024364D0 (no) | 2002-09-12 |
BG107077A (bg) | 2003-05-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20024364L (no) | Anvendelse av pyrido [3,2-E]-pyrazinoner som inhibitorer av fosfodiesterase 5 for behandling av erektil dysfunksjon | |
US6300335B1 (en) | 4-aminoquinazoline derivative cGMP-PDE inhibitors for the treatment of erectile dysfunction | |
US6143757A (en) | Chemical compounds | |
RU2130776C1 (ru) | Пиразолпиримидиноны для лечения импотенции | |
EP2327408A1 (en) | Tetracyclic cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for the treatment of benign prostatic hypertrophy | |
EP0793498A1 (en) | Bicyclic heterocyclic compounds for the treatment of impotence | |
AU2291200A (en) | Use of imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinones as medicaments | |
JP2004533402A (ja) | Pdevインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物 | |
US6465465B1 (en) | Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor | |
JP2004510774A (ja) | 化合物 | |
JP2002522388A (ja) | 性機能障害の治療のためのピリジノン | |
JP4339679B2 (ja) | Pde5阻害剤としてのカルボリン誘導体 | |
KR20020095469A (ko) | 발기부전을 치료하기 위한, 피리도[3,2-e]-피라지논의포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 용도 | |
MXPA01007380A (en) | Use of imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinones as medicaments | |
DE19902082A1 (de) | Verwendung von Imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erectiler Dysfunktion und Verfahren zu deren Herstellung |