JP6420400B2 - 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物 - Google Patents

置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6420400B2
JP6420400B2 JP2017078803A JP2017078803A JP6420400B2 JP 6420400 B2 JP6420400 B2 JP 6420400B2 JP 2017078803 A JP2017078803 A JP 2017078803A JP 2017078803 A JP2017078803 A JP 2017078803A JP 6420400 B2 JP6420400 B2 JP 6420400B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
triazolo
pyrido
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017078803A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017128603A (ja
Inventor
エイミー・アラン
ブライアン・ブランズテッター
ブライアン・ディック
マイケル・アイ・ワインハウス
ローレント・ゴメス
タミー・ジョー・マローン
マルコ・ピーターズ
Original Assignee
ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド filed Critical ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド
Priority to JP2017078803A priority Critical patent/JP6420400B2/ja
Publication of JP2017128603A publication Critical patent/JP2017128603A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6420400B2 publication Critical patent/JP6420400B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2012年6月18日に出願された米国特許仮出願第61/661,091号の利益を主張するものである。
本発明は、ある特定の置換ピリジン-縮合アゾロピリミジン-5-(6h)-オン化合物ならびにそのような化合物の誘導体;それらを含有する医薬組成物、それらを作製する方法、およびPDE1酵素の阻害を含む様々な方法におけるそれらの使用;ならびに神経障害、心血管障害、腎障害、およびPDE1または環状ヌクレオチドシグナリングを含む他の状態および疾患などの1つまたは複数の障害の処置に関する。
環状ヌクレオチドである5'-3'-環状アデノシン一リン酸(cAMP)および5'-3'環状グアノシン一リン酸(cGMP)は、細胞表面上の受容体から細胞内部の標的分子へシグナルを伝達するセカンドメッセンジャー分子である。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、環状ヌクレオチドのホスホジエステル結合を加水分解することによってその機能を不活化する酵素群(様々な細胞コンパートメントに局在化し得る)である。従って、PDEは、細胞内の環状ヌクレオチドシグナリングの局在化、規模、および持続期間を調節することによってシグナル伝達において重要な役割を果たすことができる。
PDEは、それぞれ、異なる分子、動的、調節、および阻害特性によって分類される少なくとも11種のファミリー:PDE1〜PDE11を含む。PDEファミリーのメンバーは様々な組織中で示差的に発現され、異なる細胞内ドメインに局在化し得る。この多様性により、PDEは個別の外部刺激に応答して局部細胞内cAMPおよびcGMP勾配を調節することができる(ContiおよびBeavo、Annu. Rev. Biochem. 2007、76、481〜511頁)。
PDEファミリーのうち、PDE1は、カルシウム(Ca2+)およびカルモジュリン(CaM)による完全な活性化のためのその要件においてユニークである。カルシウムは細胞に進入し、CaMと複合体を形成する。PDE1のN末端の近くの複数のドメインへのCa2+/CaM複合体の結合は、完全なホスホジエステラーゼ活性をもたらし得る。従って、PDE1は、いくつかの下流の標的および細胞事象を調節する複数のシグナリング経路の集合および統合の地点である(Sharmaら、Int. J. Mol. Med. 2006、18、95〜105頁)。
PDE1ファミリーは、3個の遺伝子(pde1a、pde1bおよびpde1c)を含み、それぞれ選択的スプライシングおよび示差的転写により複数のアイソフォームをコードする。PDE1酵素は全て、cAMPとcGMPの両方を加水分解すると考えられるが、それらはそれぞれに対するその相対的親和性において異なる可能性がある(BenderおよびBeavo、Pharmacol. Rev. 2006、58、488〜520頁)。
PDE1は多くの組織中で発現され、多くの生理学的プロセスにおける役割を強調している。PDE発現の領域としては、限定されるものではないが、心臓、肺、静脈および動脈、平滑筋、骨格筋、皮膚、副腎、甲状腺、膵臓、食道、胃、小腸、結腸、肝臓、白血球、精巣、卵巣、膀胱、腎臓、および神経系が挙げられる。脳において、PDE1アイソフォームは、大脳皮質、前頭葉、海馬、小脳、およびへんとう体、記憶形成および他の認知プロセスに関与する領域中で発現される。PDE1b発現は、特に、高レベルのドーパミン作動性神経支配を示す脳領域と密接に相関する。心血管系においては、PDE1はcAMPミクロドメインの組織化および心臓細胞におけるホルモン特異性の媒介において中心的な役割を果たすと考えられる(Mauriceら、Mol. Pharm. 2003、64、533〜546頁)。実際、ヒトPDE1bは、心膜、心房(左)、心尖、プルキンエ線維、および肺動脈弁などのいくつかの心血管領域中で高度に発現される。
より一般には、PDE1を含むものなどの環状ヌクレオチドシグナリング経路は、いくつかの病理学的プロセスに関与する(KeravisおよびLugnier、Br. J. Pharmacol. 2012、165、1288〜1305頁)。例えば、これらの経路における変化は、抑鬱症、統合失調症および認知障害などの様々な脳の障害に関与してきた。神経系におけるPDE1活性の阻害は、例えば、cAMPまたはcGMPレベルを増加させ、結果として、神経可塑性関連遺伝子、神経栄養因子、および神経保護分子の発現を誘導することができる。そのような特性に基づいて、PDE1阻害剤は、多くのCNS障害および関連する認知機能障害の処置において有望な治療剤候補である。同様に、PDE1酵素および環状ヌクレオチドは、高血圧、心筋梗塞、および心不全などの多くの血管障害の根底にある病理学的プロセスの鍵となるメディエータとして出現している(Millerら、Basic Res. Cardiol. 2011、106、1023〜1039頁およびMillerら、Circ. Res. 2009、105、956〜964頁)。さらに、PDE1は、cAMPおよびcGMPが有糸分裂誘発、炎症、および細胞外マトリックス合成を調節するものなどの様々なシグナリング経路を調節する腎疾患の発症および進行に関与する(Wangら、Kidney Int. 2010、77. 129〜140頁; Chengら、Soc. Exp. Biol. Med. 2007、232、38〜51頁およびDousa, Kidney Int. 1999、55、29〜62頁)。
従って、CNSおよび他の障害、ならびに少なくとも部分的には、PDE1により調節される細胞内シグナリング経路の異常または脱調節に起因する障害のための処置を開発することが必要である。
様々な低分子PDE1酵素阻害剤が報告されており、例えば、イミダゾピラゾロピリミジノン(Intra-Cellular Therapeutics Intl. Pat. Appl. Publ. WO2012171016、2012年12月13日)、ピロロピリミジノン(Intra-Cellular Therapeutics Intl. Pat. Appl. Publ. WO2011153138、2011年12月8日; Intl. Pat. Appl. Publ. WO2011153136、2011年12月8日; Intl. Pat. Appl. Publ. WO2011153135、2011年12月8日; Intl. Pat. Appl. Publ. WO 2011153129、2011年12月8日)、イミダゾプリノン(Intra-Cellular Therapeutics Intl. Pat. Appl. Publ. WO2010132127、2010年11月18日)、ピラゾロピリミジンジオン(Intra-Cellular Therapeutics Intl. Pat. Appl. Publ. WO2010098839、2010年9月2日)、ピラゾロピリミジノン(Intra-Cellular Therapeutics Intl. Pat. Appl. Publ. WO2010065153、2010年6月10日; WO 2010065149、2010年6月10日; Intl. Pat. Appl. Publ. WO2009075784、2009年6月18日)が挙げられる。
WO2012171016 WO2011153138 WO2011153136 WO2011153135 WO2011153129 WO2010132127 WO2010098839 WO2010065153 WO2010065149 WO2009075784 米国特許第4,938,949号 米国特許第7,868,015号 米国特許第7,947,731号 US2008/0051437 US2009/0053140
ContiおよびBeavo、Annu. Rev. Biochem. 2007、76、481〜511頁 Sharmaら、Int. J. Mol. Med. 2006、18、95〜105頁 BenderおよびBeavo、Pharmacol. Rev. 2006、58、488〜520頁 Mauriceら、Mol. Pharm. 2003、64、533〜546頁 KeravisおよびLugnier、Br. J. Pharmacol. 2012、165、1288〜1305頁 Millerら、Basic Res. Cardiol. 2011、106、1023〜1039頁 Millerら、Circ. Res. 2009、105、956〜964頁 Wangら、Kidney Int. 2010、77. 129〜140頁 Chengら、Soc. Exp. Biol. Med. 2007、232、38〜51頁 Dousa, Kidney Int. 1999、55、29〜62頁 Design of Prodrugs、H.Bundgaard(編)、Elsevier、1985 Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005) G.S. Paulekuhnら、Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database、J. Med. Chem. 2007、50、6665〜6672頁 Bergeら、Pharmaceutical Salts、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁 StahlおよびWermuth (編)、Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use:改訂第2版、Wiley-VCS、Zurich、Switzerland (2011) Fleisherら、Adv.Drug Delivery Rev. 1996、19、115〜130頁 Robinsonら、J.Med.Chem. 1996、39、10〜18頁 Bundgard (編)、1985、Design of prodrugs、Elsevier Krogsgaard-Larsenら(編)、1991、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers Bertoliniら、J. Med. Chem. 1997、40、2011〜2016頁 Shanら、J. Pharm. Sci. 1997、86、765〜767頁 Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220〜230頁 Bodor、Adv Drug Res. 1984、13、224〜231頁 Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (現行版) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets [Lieberman, LachmanおよびSchwartz(編)]、現行版、Marcel Dekker, Inc.により刊行 Remington's Pharmaceutical Sciences [Osol(編)]、1980、1553〜1593頁 NishiおよびSnyder、2010、J Pharmacol.Sci.114、6〜16頁 Tullyら、2003、Nat.Rev.Drug.Discov.2、267〜277頁 Alberini、2009、Physiol.Rev.89、121〜145頁 Vitoloら、2002、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99、13217〜13221頁 Sancesarioら、2004、Eur.J.Neurosci.20、989〜1000頁 Abramsら、Merck Manual of Geriatrics、Whitehouse Station(NJ)、Medical Services(1995) Klingbergら、2005、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 44、177〜186頁 Bellevilleら、2006、Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22、486〜499頁 Jaeggiら、2008、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105、6829〜6833頁 Lustigら、2009、Neuropsychol. Rev. 19、504〜522頁 ParkおよびReuter-Lorenz、2009、Ann. Rev. Psych. 60、173〜196頁 Cheinら、2010、Psychon. Bull. Rev. 17、193〜199頁 Klingberg、2010、Trends Cogn. Sci. 14、317〜324頁 Owenら、2010、Nature 465、775〜778頁 Jaeggiら、2011、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108、10081〜10086頁 Yoshidaら、2011、PloS ONE 6、e20469 Fredericksonら、2010、Neuroepidemiology 34、65〜75頁 Petersら、2009、Genes Brain Behav.8、320〜329頁 FranklinおよびPaxinos、The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press、San Diego 2003 Salahpourら、2007、Biol. Psychiatry 61、65〜69頁 Tanら、2005、Gene Therapy 12、59〜66頁 Thakkerら、2004、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101、17270〜17275頁 Fanselow、1984、Behav. Neurosci. 98、269〜277頁 Fanselow、1984、Behav. Neurosci. 98、79〜95頁 PhillipsおよびLeDoux、1992、Behav. Neurosci. 106、274〜285頁 Kimら、1993、Behav. Neurosci. 107、1093〜1098頁 Marenら、1997、Behav. Brain Res. 88、261〜274頁 Marenら、1997、Neurobiol. Learn. Mem. 67、142〜149頁 Franklandら、1998、Behav. Neurosci.112、863〜874頁 Bourtchouladzeら、1994、Cell 79、59〜68頁 Bourtchouladzeら、1998、Learn Mem. 5、365〜374頁 Koganら、1997、Current Biology 7、1〜11頁 Silvaら、1996、Current Biology 6、1509〜1518頁 Abelら、1997、Cell 88、615〜626頁 Gieseら、1998、Science 279、870〜873頁 Logueら、1997、Neuroscience 80、1075〜1086頁 Chenら、1996、Behav. Neurosci. 110、1177〜1180頁 Nguyenら、2000、Learn Mem. 7、170〜179頁 Knightら、2004、J. Neurosci. 24、218〜228頁 Shorsら、2001、Nature 410、372〜376頁 Shorsら、2004、Trends Neurosci. 27、250〜256頁 GreeneおよびTischler、1976、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73、2424〜2428頁 Chengら、2002、J. Biol. Chem. 277、33930〜33942頁 Bourtchouladzeら、2003、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100、10518〜10522頁 Delbertら、1999、Neurology 52、1413〜1417頁 Mitchell、1998、Behav. Brain Res. 97、107〜113頁 Tengら、2000、J. Neurosci 20、3853〜3863頁 Mumby、2001、Brain Res. 127、159〜181頁 BevinsおよびBesheer、2006(Nat.Protocol.1、1306〜1311頁)
しかしながら、望ましい薬学的特性を有する強力なPDE1阻害剤が依然として必要である。従って、より高い効力、より大きい特異性、およびより良好な副作用プロファイルを示す改良されたPDE1阻害剤を開発することが望ましい。本発明は、強力で良好に許容されるPDE1阻害剤として、置換ピリジン-縮合およびアゾロピリミジン-5-(6h)-オン化合物を開示することによって当業界におけるこれらの必要性および他の必要性を満たす。
本発明は、式(I):
(式中、R1、R3、R4、Y、ZおよびMは、本明細書に記載の任意の値を有する)
の化学物質を提供する。
一態様において、化学物質は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、および式(I)の化合物の薬学的に許容される代謝物からなる群から選択される。特定の態様において、化学物質は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式(I)の化学物質および化合物は、様々な方法において有用である。同位体標識された化合物およびプロドラッグを、代謝および反応速度試験、検出および画像化技術、ならびに放射性処置において用いることができる。本発明の化学的実施形態を用いて、特に、PDE1およびPDE1bを阻害する;特に、PDE1、およびPDE1bにより媒介される障害を処置する;神経可塑性を増強する;神経変性障害、認知障害、およびCNS障害と関連する認知障害などの神経障害を処置する;神経保護を付与する;ならびに肥満、糖尿病、心臓代謝障害、およびその関連する併存疾患などの末梢障害を処置することができる。本発明の化学的実施形態はまた、認知および運動訓練の効率を増強する、神経回復および神経リハビリテーションを容易にする、および非ヒト動物の訓練プロトコールの効率を増大させるための増強剤として有用である。本発明は、それぞれ、本明細書に参照により組み込まれる添付の独立および従属請求項により定義される一般的および特異的実施形態にさらに関する。
本発明はさらに、PDE1、より特には、PDE1bにより媒介される異常な、または脱調節されたシグナリング経路を含む障害を処置する方法における、本発明の化合物、化学物質、または組成物の使用に関する。好ましくは、神経系における、そのようなPDE1関連シグナリング経路としては、限定されるものではないが、一酸化窒素、ナトリウム利尿ペプチド、ドーパミン、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、コレシストキニン、血管作動性腸管ペプチド、セロトニン、グルタメート、GABA、アセチルコリン、アデノシン、カナビノイド、ナトリウム利尿ペプチド、およびエンドルフィンを含むものが挙げられる。特定の態様において、化合物および組成物は、ドーパミンシグナリングにおける変化を特徴とする障害を処置するのに有用である。
文脈恐怖条件付けアッセイにおける1日記憶に対する、マウス海馬組織中でのPDE1bのsiRNA媒介性ノックダウンの効果を示す棒グラフである。 痕跡条件付けアッセイにおける1日記憶に対する、マウス海馬組織中でのPDE1bのsiRNA媒介性ノックダウンの効果を示す棒グラフである。 (A)PDE4のロリプラム媒介性阻害、および(B)Pde4dまたはPde1bのsiRNA媒介性阻害の神経突起伸長に対する効果を示す棒グラフである。バーは少なくとも100個のNS1細胞の神経突起の長さおよび分枝の平均±SEMを表す(n=8wells/bar)。
本発明は、実施例を含む、以下の説明を参照することによってより完全に理解することができる。別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似するか、または等価である方法および材料を本発明の実施または試験において用いることができるが、好適な方法および材料が本明細書で説明される。さらに、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
簡潔さのために、本明細書に記載の特許出願、特許、および他の引用物を含む全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、任意のそのような刊行物の引用は、それが本発明にとって先行技術であるとの承諾と解釈されるべきではない。
省略形
本明細書は、いくつかの省略形を含み、その意味は以下の表に列挙される。
用語と定義
本節、ならびに本出願の他の節における、「一般」、「化学」、「組成物」、「製剤」などの小見出しの使用は、単に参照の利便性のためのものであり、限定を意図されるものではない。
一般
本明細書で用いられる用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値の許容される範囲内であることを意味し、その値が測定または決定される方法、例えば、測定システムまたは技術の限界に一部依存してもよい。例えば、「約」は、所与の値のいずれかの側の最大20%、最大10%、最大5%、もしくは最大1%またはそれ以下の範囲を意味してもよい。あるいは、生物学的システムまたはプロセスに関して、用語「約」は、ある値のいずれかの側の1桁倍以内、5倍以内、または2倍以内を意味してもよい。本明細書で与えられる数量は、別途記述しない限り近似であり、明確に記述されない場合に用語「約」または「およそ」を推測することができることを意味する。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられるいくつかの量的表現は、用語「約」で修飾されない。用語「約」が明示的に用いられようと、そうでなかろうと、本明細書で与えられる全ての量は実際の所与の値を指すことを意味し、それはまたそのような所与の値のための実験および/または測定条件に起因する等価物および近似値を含む、当業界における通常の技術に基づいて合理的に推測されるそのような所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。収率がパーセンテージで与えられる場合はいつでも、そのような収率は、収率が特定の化学量論条件下で得られる同じ物質の最大量に関して与えられる物質の質量を指す。パーセンテージとして与えられる濃度とは、別に指摘しない限り、質量比を指す。
本明細書で用いられる用語「a」、「an」および「the」は、別途明示的に記述しない限り、単数および複数の両方を意味するものと理解されるべきである。かくして、「a」、「an」および「the」(ならびに好適な場合、その文法的な変化)とは、1または複数を指す。
接続詞「および」と関連する項目群は、これらの項目のそれぞれおよび1つごとが群中に存在することを必要とするものと理解すべきではなく、むしろ、別途明確に記述しない限り、「および/または」として理解すべきである。同様に、接続詞「または」と関連する項目群はその群間で相互排他性を必要とするものと理解すべきではなく、むしろ、別途明確に記述しない限り、「および/または」として理解すべきである。さらに、本発明の項目、要素または成分は単数形で記載または特許請求されるが、単数形への限定が明示的に記述されない限り、複数形がその範囲内に含まれることが企図される。
用語「含む(comprising)」および「含む(including)」は、本明細書ではその開かれた非限定的な意味で用いられる。本明細書で用いられる他の用語および語句、ならびにその変形は、別途明確に記述されない限り、限定とは反対に、制約がないものと解釈されるべきである。前記の例として、用語「例」は、議論されている項目の典型例を提供するために用いられるのであり、その包括的または限定的一覧を提供するために用いられるのではない。「従来の」、「伝統的な」、「通常の」、「基準」、「公知の」などの形容詞および類似する意味の用語は、所与の期間に記載される項目または所与の時間現在で利用可能な項目を限定するものと解釈されるべきではなく、現在または将来の任意の時点で利用可能または公知であってもよい従来の、伝統的な、通常の、または基準となる技術を包含すると理解すべきである。同様に、本明細書が当業者には明らかであるか、または公知である技術に言及する場合、そのような技術は現在または将来の任意の時点で当業者にとって明らかであるか、または公知であるものを包含する。
「1または複数」、「少なくとも」、「限定されるものではないが」または他の同様の語句などの広がる単語および語句の存在は、いくつかの例においては、そのような広がる語句が存在しない例においてより狭い事例が意図または要求されることを意味するように理解すべきではない。本明細書を読んだ後に当業者には明らかになるように、例示的実施形態およびその様々な代替物は、例示された実施例に限定されることなく実施することができる。
化学
用語「アルキル」とは、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、鎖中に1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であってもよい。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル(記号「
」で構造的に示されてもよいMe)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ならびに当業界における通常の技術および本明細書で提供される教示を考慮して、前記の例のいずれか1つと等価であると考えられる基が挙げられる。アルキル基は、場合により、限定されるものではないが、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、およびアミノアルキルなどの1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
用語「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、前記アルケニル部分のEおよびZ異性体を含む、場合により置換された不飽和脂肪族部分を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、1,4-ブタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、直鎖および分枝鎖アルキニル基を含む、場合により置換された不飽和脂肪族部分を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
用語「ハロアルキル」とは、場合により水素をハロゲンで置換する、鎖中に1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3ならびに当業界における通常の技術および本明細書に提供される教示を考慮して、前記の例のいずれか1つと等価であると考えられる他の基が挙げられる。
用語「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残りの部分に連結する酸素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を含む。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシなどを含む。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」は、アルコキシの末端酸素原子を、それぞれ、NH(またはNR)、SおよびSO2で置き換えるアルコキシと同様である。
用語「ハロアルコキシ」とは、場合により水素をハロゲンで置換するアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3ならびに当業界における通常の技術および本明細書に提供される教示を考慮して前記の例のいずれか1つと等価であると考えられる他の基が挙げられる。
用語「アミノ」とは、-NH2基を指す。
用語「アルキルアミノ」とは、-NRR'基[式中、RおよびR'は水素(しかしながら、RおよびR'は両方とも水素であってはならない)、アルキル、およびアリール基から独立に選択される;またはRおよびR'は、一緒になって、環構造を形成してもよい]を指す。アミノ基の例としては、限定されるものではないが、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-Nフェニル(CH3)、-NHフェニル、-N(CH2CH3)(CH3)などが挙げられる。
用語「シアノ」は、-CN基を指す。
用語「アリール」は、環あたり3〜12個の環原子を有する、単環式、または縮合もしくはスピロ多環式、芳香族炭素環(全て炭素である環原子を有する環構造)を指す(アリール基中の炭素原子は、sp2ハイブリッドである)。アリール基の実例としては、以下の部分:
などが挙げられる。
用語「アリールオキシ」は、式-O-R(式中、Rはアリール基である)を有する基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素環あたり3〜12個の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式、またはスピロ多環式炭素環などの、飽和または部分飽和炭素環を指す。用語「シクロアルキル」が単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式、およびスピロ多環式などの特定の特徴によって修飾される場合、そのような用語「シクロアルキル」は、そのように特徴付けられた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の実例としては、適切に結合した部分の形態にある下記物質:
が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、飽和または部分飽和し、炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される最大3個のヘテロ原子から選択される環構造あたり3〜12個の環原子を有する、単環式、または縮合、架橋、もしくはスピロ多環式環構造を指す。環構造は、場合により、炭素または硫黄環メンバー上に最大2個のオキソ基を含有してもよい。適切に結合した部分の形態にある例示的物質としては、
が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ環あたり3〜12個の環原子を有する、単環式、縮合二環式、または縮合多環式芳香族ヘテロ環(炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される最大4個のヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の実例としては、適切に結合した部分の形態にある下記物質:
が挙げられる。
当業者であれば、上記に列挙または例示されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基の種が包括的なものではなく、これらの定義された用語の範囲内にあるさらなる種を選択することもできることを認識できる。
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」とは、例えば、O(酸素)、S(硫黄)、またはN(窒素)を指す。
用語「置換された」とは、特定の基または部分が1つまたは複数の置換基を担持することを意味する。用語「置換された」が構造系を記述するために用いられる場合、別途特定しない限り、置換は系上の任意の価数により許容される位置で生じることを意味する。用語「無置換」とは、特定の基が置換基を担持しないことを意味する。用語「場合により置換された」とは、特定の基が無置換であるか、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-CN、-OH、-NO2、-SO2NH2、-CONH2、-CO2H、-COH、アミノ、-(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、-N3、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アリールオキシ、およびアリールチオを含む群から個別かつ独立に選択される1つもしくは複数のさらなる置換基で置換されていることを意味する。特定の部分または基が場合により置換されるか、または任意の特定の置換基で置換されると明確に注記されていない場合、そのような部分または基は無置換であると意図されることが理解される。
式
本明細書で与えられる式はいずれも、構造式ならびに特定の変形または形態により記載される構造を有する化合物を表すことが意図される。特に、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、非対称中心を有し、従って、異なる鏡像異性形態で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにその混合物は、式の範囲内にあると考えられる。かくして、本明細書で与えられる式はいずれも、ラセミ体、1つまたは複数の鏡像異性形態、1つまたは複数のジアステレオマー形態、1つまたは複数のアトロプ異性形態、およびその混合物を表すことが意図される。さらに、ある特定の構造は、幾何異性体(すなわち、cisおよびtrans異性体)、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在してもよい。
記号:
は、本明細書に示される化学構造において同じ空間的配置を意味するものとして用いられる。同様に、記号:
は、本明細書に示される化学構造において同じ空間的配置を意味するものとして用いられる。
化合物
本明細書で用いられる「化合物」とは、(a)実際に記載される形態のそのような化合物;および(b)化合物が命名された場合に考えられる媒体中の任意の形態のそのような化合物のいずれか1つを指す。例えば、R-COOHなどの化合物に対する本明細書における参照は、例えば、R-COOH(s)、R-COOH(sol)、およびR-COO-(sol)のいずれか1つに対する参照を包含する。この例において、R-COOH(s)は、例えば、それが錠剤またはいくつかの他の固体医薬組成物もしくは調製物中にあってもよいため、固体化合物を指す;R-COOH(sol)は、溶媒中の非解離形態の化合物を指す;およびR-COO-(sol)は、解離形態がR-COOH、その塩、または考えられる媒体中での解離の際にR-COO-をもたらす任意の他の物質に由来するものであろうと、水性環境中の解離形態の化合物などの、溶媒中の解離形態の化合物を指す。
本明細書で用いられる用語「化学物質」は集合的に、ある化合物と共に、塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、非共有複合体、代謝物、およびプロドラッグなどの化合物の誘導体を指す。
一態様において、化学物質は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、および式(I)の化合物の薬学的に許容される代謝物からなる群から選択される。特定の態様において、化学物質は、式(I)の化合物、または薬学的に許容される塩である。
別の例において、「ある物質を式R-COOHの化合物に曝露すること」のような表現は、そのような曝露が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの形態または複数の形態へのそのような物質の曝露を指す。さらに別の例において、「ある物質を式R-COOHの化合物と反応させること」のような表現は、(a)そのような反応が行われる媒体中に存在するそのような物質の化学的に関連する形態または複数の形態中のそのような物質の、(b)そのような反応が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの化学的に関連する形態または複数の形態との反応を指す。これに関して、そのような物質が、例えば、水性環境中にある場合、化合物R-COOHはそのような同じ媒体中にあり、従って、その物質がR-COOH(aq)および/またはR-COO-(aq)などの種に曝露される(ここで、添字「aq」は化学および生化学におけるその従来の意味に従う「水性」を表す)ことが理解される。これらの命名例においては、カルボン酸官能基が選択された;しかしながら、この選択は限定として意図的されるものではなく、それは単なる例示である。限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えば、アミン中のもの、および化合物を含有する媒体中で公知の様式に従って相互作用または転換する任意の他の基を含む他の官能基に関して、類似の例を提供することができることが理解される。そのような相互作用および転換としては、限定されるものではないが、解離、会合、互変異性、加溶媒分解、例えば、加水分解、溶媒和、例えば、水和、プロトン化および脱プロトン化が挙げられる。所与の媒体中でのこれらの相互作用および転換は当業者には公知であるため、これに関するさらなる例を本明細書では提供しない。
別の例においては、「両性イオン」化合物は、たとえそれがその両性イオン形態で明示的に命名されていない場合であっても、両性イオンを形成することが公知である化合物に言及することによって本明細書に包含される。両性イオン、複数の両性イオン、およびその同義語である両性イオン化合物などの用語は、周知であり、規定の学名の標準セットの一部である標準的なIUPACにより承認された名称である。これに関して、両性イオンという名称は、Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)の分子的実体の辞書によってCHEBI:27369の名称識別を割り当てられている。一般に周知であるように、両性イオンまたは両性イオン化合物は、反対の符号の形式上の単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、用語「内塩」で呼ばれることもある。他の源はこれらの化合物を「双極子イオン」と呼ぶこともあるが、後者の用語はさらに他の源によって誤称と見なされる。特定の例として、アミノエタン酸(アミノ酸グリシン)は式H2NCH2COOHを有し、それはいくつかの媒体中(この場合、中性媒体中)では両性イオン+H3NCH2COO-の形態で存在する。両性イオン、両性イオン化合物、内塩、および双極子イオンは、これらの用語の公知の、およびよく確立された意味において、いずれの場合も当業者によってそのように理解されるため、本発明の範囲内にある。当業者によって認識されるそれぞれおよび全ての実施形態を命名する必要はないため、本発明の化合物と関連する両性イオン化合物の構造は本明細書では明示的に与えられないものとする。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。様々な形態の所与の化合物をもたらす所与の媒体中での相互作用および転換は当業者によって公知であるため、これに関してさらなる例を本明細書では提供しない。
同位体は、記載された化合物中に存在してもよい。本明細書に特異的または一般的に記載される化合物中に存在するそれぞれの化学元素は、前記元素の任意の同位体を含んでもよい。また、本明細書に与えられる式はいずれも、同位体標識された形態の化合物を表すことが意図される。同位体標識された化合物は、1つまたは複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられる以外は本明細書に与えられる式で記載される構造を有する。本発明の化合物中に含まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、および125Iが挙げられる。
本明細書に与えられる式のいずれかに言及する場合、特定の変数に関する可能な種の一覧からの特定の部分の選択は、他の場所に出現する変数に関する種の同じ選択を規定することを意図しない。換言すれば、ある変数が1回より多く出現する場合、特定の一覧からの種の選択は、別途記述しない限り、式中の他の場所の同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語に関する第1の例として、置換基S1 例がS1およびS2の1つであり、置換基S2 例がS3およびS4の1つである場合、これらの割り当ては、S1 例がS1であり、S2 例がS3である;S1 例がS1であり、S2 例がS4である;S1 例がS2であり、S2 例がS3である;S1 例がS2でありS2 例がS4である選択;およびそのような選択のいずれか1つの等価物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。より短い用語「S1 例はS1およびS2の1つであり、S2 例はS3およびS4の1つである」は、限定する目的ではなく、簡潔さのために本明細書で適宜用いられる。一般的な用語で記述される置換基の用語に関する前記第1の例は、本明細書に記載の様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書に与えられる前記慣例は、適用できる場合、R1、R3、R4、R10、R11、R12、R13、M、YおよびZならびに本明細書で用いられる任意の他の一般的な置換基の記号のようなメンバーにも拡張される。
さらに、任意のメンバーまたは置換基について1つを超える割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立に取られる列挙された割り当てから作ることができる様々な集団、およびその等価物を含む。置換基の用語に関する第2の例として、置換基S例がS1、S2およびS3の1つであると本明細書で記載される場合、この一覧はS例がS1である;S例がS2である;S例がS3である;S例がS1およびS2の1つである;S例がS1およびS3の1つである;S例がS2およびS3の1つである;S例がS1、S2およびS3の1つである;ならびにS例がこれらの選択のそれぞれ1つの任意の等価物である本発明の実施形態を指す。より短い用語「S例はS1、S2およびS3の1つである」は、限定する目的ではなく、簡潔さのために本明細書で適宜用いられる。一般的な用語で記述される置換基の用語に関する前記第2の例は、本明細書に記載の様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書に与えられる前記慣例は、適用できる場合、R1、R3、R4、R10、R11、R12、R13、M、YおよびZならびに本明細書で用いられる任意の他の一般的な置換基の記号のようなメンバーにも拡張される。
j>iである命名法「Ci〜j」は、置換基のクラスに対して本明細書で適用される場合、iおよびjを含むiからjまでの炭素メンバーの数のそれぞれおよび全てが、独立に実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例えば、用語C1〜3は、1個の炭素メンバー(C1)を有する実施形態、2個の炭素メンバー(C2)を有する実施形態、および3個の炭素メンバー(C3)を有する実施形態を独立に指す。
用語Cn〜mアルキルとは、n≦N≦m、m>nを満たす鎖中の炭素メンバーの総数Nを有する、直鎖状または分枝状の脂肪族鎖を指す。
本明細書に記載の任意の二置換基は、1より多い結合可能性が許容される場合の様々な結合可能性を包含することを意味する。例えば、二置換基-A-B-(式中、A≠Bである)とは、第1の置換されたメンバーに結合したAと、第2の置換されたメンバーに結合したBとを有するそのような二置換基を指し、また、第2のメンバーに結合したAと、第1の置換されたメンバーに結合したBとを有するそのような二置換基も指す。
割り当ておよび命名に関する前記解釈的考慮によれば、あるセットに対する本明細書における明示的な参照は、化学的に意味があり、別途指摘されない限り、そのようなセットの実施形態に対する独立した参照、ならびに明示的に言及されるセットのサブセットの可能な実施形態のそれぞれおよび全てに対する参照を包含する。
用語「プロドラッグ」は、対象への投与後に、加溶媒分解もしくは酵素的切断などの化学的もしくは生理学的プロセスを介して、または生理的条件下でin vivoで化合物をもたらす指定の化合物の前駆体を意味する(例えば、生理的pHにもたらされるプロドラッグは式(I)の化合物に変換される)。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましくは非毒性的、生物学的に許容性であり、さもなければ対象への投与にとって生物学的に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための例示的手順は、例えば、Design of Prodrugs、H.Bundgaard(編)、Elsevier、1985に記載されている。
「代謝物」は、式(I)の化合物またはその塩の体内での代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。好ましくは、代謝物は、体外では単離された形態にある。
組成物
医薬組成物におけるような、用語「組成物」は、活性成分と、担体を作り上げる不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)とを含む生成物、ならびに直接または間接に、任意の2つ以上の成分の組合せ、複合体化、もしくは凝集、または1つもしくは複数の成分の解離、または1つもしくは複数の成分の他の種類の反応もしくは相互作用の結果生じる任意の生成物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の組成物と共に用いられる用語「薬学的に許容される」とは、生理的に許容され、典型的には、動物(例えば、ヒト)に投与された場合に有害な反応をもたらさないそのような組成物の分子的実体および他の成分を指す。用語「薬学的に許容される」はまた、連邦もしくは州政府の規制当局によって認可されているか、または米国薬局方もしくは動物(例えば、哺乳動物)、およびより特には、ヒトにおける使用のための他の一般に認識された薬局方に列挙されていることを意味してもよい。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物に添加されるか、またはさもなければ薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、もしくは希釈剤として用いられる不活性物質などの非毒性的、生物学的に許容性であり、さもなければ対象への投与にとって生物学的に好適である物質、およびそれと適合する物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプンの型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載のものが挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性的、生物学的に許容性であり、さもなければ対象への投与にとって生物学的に好適である式(I)により表される化合物の遊離酸または塩基の塩を意味することが意図される。一般的には、G.S. Paulekuhnら、Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database、J. Med. Chem. 2007、50、6665〜6672頁; Bergeら、Pharmaceutical Salts、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁; StahlおよびWermuth (編)、Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use:改訂第2版、Wiley-VCS、Zurich、Switzerland (2011)を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、過度の毒性、刺激、またはアレルギー応答なしに患者の組織との接触にとって薬理学的に有効かつ好適であるものである。式(I)の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の型の官能基を有してもよく、従って、いくつかの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。
用語「担体」とは、化合物と共に投与されるアジュバント、ビヒクル、または賦形剤を指す。本発明の好ましい実施形態においては、担体は固体担体である。好適な薬学的担体としては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005)に記載のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「剤形」は、用量が対象または患者に投与される形態である。薬物は一般に非医学的薬剤を含む製剤の一部として投与される。剤形は、独特の物理的および薬学的特性を有する。剤形は、例えば、固体、液体または気体であってもよい。「剤形」は、例えば、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、ゲルカプレット剤(ゲルキャップ剤)、シロップ剤、液体組成物、粉末剤、濃縮粉末剤、液体と混合した濃縮粉末剤、チュアブル形態、嚥下性形態、溶解性形態、発泡剤、顆粒化形態、経口液体溶液を含んでもよい。特定の実施形態においては、剤形は固体剤形であり、より特には、錠剤またはカプセル剤を含む。
本明細書で用いられる用語「不活性」とは、記載された組成物の任意の不活性成分を指す。本明細書で用いられる「不活性成分」の定義は、活性成分以外の製剤の任意の成分である、21 C.F.R.201.3(b)(8)に定義された米国食品医薬品局のものに従う。
方法および使用
本明細書で用いられる用語「障害」は、「疾患」または「状態」と互換的に用いられる。例えば、CNS障害は、CNS疾患またはCNS状態をも意味する。
本明細書で用いられる用語「認知機能障害」は、「認知機能不全」または「認知障害」と互換的に用いられ、これらは全て同じ治療適応を包含すると見なされる。
本明細書で用いられる用語「処置する」は、「処置」および「処置すること」と互換性であり、
(i)疾患、障害、または状態の防止、すなわち、疾患、障害または状態を得る、曝露される、および/もしくは罹りやすくなる可能性があるが、それを有するとまだ診断されていないか、または疾患、障害、もしくは状態を有すると診断されたか、またはそのような疾患、障害、もしくは状態を発症する危険性がある対象において生じる、疾患、障害、もしくは状態の発生率の低下ならびに/または疾患、障害、もしくは状態の効果および/もしくは持続の改善;
(ii)疾患、障害、または状態の阻害、すなわち、疾患、障害、もしくは状態の開始の防止もしくは遅延;疾患、障害、もしくは状態の1つもしくは複数の症状に既に罹患しているか、もしくは有する対象における疾患、障害、もしくは状態のさらなる発症もしくは進行の停止;または疾患、障害、もしくは状態が悪化する危険性の低下;
(iii)疾患、障害、または状態の改善、すなわち、疾患、障害、もしくは状態、またはその1つもしくは複数の症状の弱体化、軽減、逆転または排除
を含む。
本開示で用いられる用語「有効量」は、「治療上有効量」と互換的であり、本明細書に開示される特定の疾患、状態、または障害を処置するのに有効な化合物または組成物の量または用量を意味し、かくして、「処置すること」は、所望の防止、阻害、軽減、または改善効果をもたらすことを含む。本発明による処置方法においては、本発明による少なくとも1つの化合物の「有効量」が対象(例えば、哺乳動物)に投与される。
用語「動物」は、「対象」と互換的であり、脊椎動物、特に、哺乳動物、より特には、ヒトであってもよく、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の文脈では実験動物を含む。かくして、当業者であれば容易に理解できるように、本発明の組成物および方法は、任意の脊椎動物、特に、哺乳動物、より特には、ヒトへの投与にとって特に適している。
本明細書で用いられる場合、「対照動物」または「通常動物」は、その動物において転写依存的記憶形成を誘導するのに十分な条件下で訓練された動物と同じ種のものであるか、さもなければそれと同等である(例えば、類似する年齢、性別)動物である。
「増強する」、「増強すること」または「増強」とは、通常の生化学的または生理学的作用または効果と比較して、強化する、増加させる、改善する、またはより大きくもしくはより良くする能力を意味する。例えば、長期記憶形成を増強することとは、動物の通常の長期記憶形成と比較して、動物における長期記憶形成を強化するか、または増加させる能力を指す。結果として、長期記憶の獲得は、より速く、またはより良好に保持される。認知的作業の遂行能力を増強することとは、動物による認知的作業の通常の遂行能力と比較して、動物における特定の認知的作業の遂行能力を強化または改善する能力を指す。
本明細書で用いられる用語「訓練プロトコール」または「訓練」とは、「認知的訓練」または「運動訓練」のいずれかを指す。語句「と共に」は、本発明の化合物または組成物が認知的または運動訓練の間にCREB経路機能を増強することを意味する。
ここで、本発明の実施形態、添付の図面および実施例と共に例示および記載される実施例を参照する。ある特定の実施形態が本明細書に記載されるが、記載される実施形態は本発明の範囲を限定することを意図されるものではないことが理解される。逆に、本開示は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含有させることができる代替物、改変物、および等価物を包含することが意図される。
化合物
その多くの実施形態において、本発明は、式(I):
[式中、
YおよびZは、各々独立に、-CH-または-N-であるが、但し、YまたはZメンバーの少なくとも1個は-N-であり;
Mは、0〜5であり;
R1は、H、ハロ、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキニル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6チオアルキル、-C1〜6チオハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-SO2C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから各々独立に選択され;または
2個のR1メンバーは隣接する炭素上にあり、それらが結合する炭素と一緒になって、1個または複数の酸素または窒素原子を含む5〜6員の飽和または不飽和単環構造を形成し、ここで環構造は、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、および-C1〜6ハロアルコキシから選択される1個または複数の基で場合により置換され;
R3およびR4は、-H、ハロ、-CN-、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルケニル、-CH2O-アリール、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR10R11)0〜3NR12R13、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、ここで、それぞれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合により無置換であるか、またはCH3および-OCH3からなる群から各々独立に選択されるメンバーで置換され;
R10およびR11は、-H、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、および-OHからなる群から各々独立に選択され;
R12およびR13は、-H、-C1〜6アルキル、-CO2-ベンジル、-C1〜6アルキル(アリール)、-C1〜6アルキル(ヘテロシクロアルキル)、場合により無置換であるか、または置換されたアリール、-C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され;
またはR12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成する]
の化学物質に関する。
いくつかの実施形態においては、化学物質は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、および式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝物からなる群から選択される。特定の態様において、化学物質は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態においては、式(I)の、Yは-N-である。
ある特定の実施形態においては、式(I)の、Zは-N-である。
ある特定の実施形態においては、式(I)の、YおよびZは-N-である。
いくつかの実施形態は、Mが1、2、3、4、または5である式(I)の化合物によって与えられる。
いくつかの実施形態は、Mが1、2、3または4である式(I)の化合物によって与えられる。
いくつかの実施形態は、Mが1、2または3である式(I)の化合物によって与えられる。
式(I)のある特定の実施形態において、Mは1、2、3、4、または5であり、R1は各々独立にH、-Br、-Cl、-F、-I、-CN、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルキニル、-SCH3、-OCF3、-OCF2H、-C1〜6アルコキシ、-SCF3、-SO2CH3または2-オキソピロリジンまたはピラゾールである。
式(I)のある特定の実施形態において、2個のR1メンバーは隣接する炭素上にあり、それらが結合する炭素と一緒になって、1-メチル-1H-ピラゾールまたはジオキソランから選択される縮合5員環を形成する。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Mは1、2、3、4であり、R1は各々独立にH、-Cl、-Fまたは-C1〜6アルコキシである。
いくつかの実施形態は、Yが-N-であり、R3が-H、-CH(OCH3)2、-CH2O-フェニル、または-(CR10R11)1〜3NR12R13から選択され、R10およびR11が各々Hであり、R12がHまたは-C1〜6アルキルであり、R13がフェニル、ベンジル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、(テトラヒドロフラン-3-イル)メチルまたはシクロプロピル(メチル)から選択される、式(I)の化合物によって与えられる。
これらの実施形態のいくつかにおいては、R4はHまたは-CH3であり、R3は-(CR10R11)1〜3NR12R13である。
いくつかの実施形態は、R3が-(CR10R11)NR12R13であり、R10およびR11が各々独立にH、-OHまたは-CH3であり、R12およびR13がそれらが結合する窒素と一緒になって、モルホリン、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン、4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イルまたはイソインドリン-2-イルから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する式(I)の化合物によって与えられる。
これらの実施形態のいくつかにおいては、R3は-(CR10R11)1〜2NR12R13であり、R10およびR11は各々独立にH、-OH、または-CH3であり、R12およびR13はそれらが結合する窒素と一緒になって、モルホリン、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンまたは4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イルから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する。
式(I)のある特定の実施形態においては、R3はHまたは-CH3であり、R4は-(CR10R11)1〜3NR12R13である。
式(I)のある特定の実施形態においては、R3は-H、-CH3であり、R4はH、-Br、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルケニル、-C(O)CH3、-CH(OH)CF3、-CH2OCH2OCH3、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および-(CR10R11)1〜3NR12R13であり、R10およびR11は各々独立にH、-CH3、または-OHであり、R12およびR13は各々独立に-H、-C1〜6アルキル、-CO2-ベンジル、-CH(CH3)フェニル、場合により置換されたシクロアルキル、および場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。
これらの実施形態のいくつかにおいて、R3は-H、-CH3であり、R4は-(CR10R11)1〜3NR12R13であり、R10およびR11は各々独立に-H、-F、-CH3、-CF3、または-OHであり、R12およびR13はそれらが結合する窒素と一緒になって、(2R,5R)-2,5-ジメチルモルホリン、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン、(2S,5S)-2,5-ジメチルモルホリン、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン、(3S,5R)-2-メトキシエチル)ピペラジン、(4-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペラジン)、1,4-オキサゼパン、1-メチル-8-オキサ-1,2-ジアザスピロ[4,5]デカン、2,2-ジメチルモルホリン、2,5-ジメチルモルホリン、2-エチルモルホリン、2-メチルモルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン、3,3-ジメチルモルホリン、3,5-ジメチルピペラジン、3-ヒドロキシアゼチジン、3-メチル-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、3-メチルモルホリン、4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン、4-(メチルスルホニル)ピペラジン、4-(プロパン-2-イル)ピペラジン、4-(テトラヒドロフラン-3-カルボニル)ピペラジン、4-アセチル-1,4-ジアゼパン、4-シクロプロピルピペラジン、4-メトキシピペリジン、4-メチル-1,4-ジアゼパン、4-メチル-ピペラジン、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、イソインドリン、モルホリン、N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-(5H)-オン、およびチオモルホリンから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する。
これらの実施形態のいくつかにおいては、R4はモルホリノメチル、(3-メチルモルホリノ)メチル、(2,6-ジメチルモルホリノ)メチル、((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル、((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル、(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル、1-ヒドロキシ-2-モルホリノエチル、2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1-ヒドロキシエチルであり、R3はHまたは-CH3である。
さらなる実施形態は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、および式(I)の化合物の薬学的に活性な代謝物によって提供される。
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、
からなる群から選択される。
同位体標識された化合物
本発明はまた、1つまたは複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられたという事実を別にすれば、式Iに記載のものと同一である同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に含まれうる同位体の例としては、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、および99mTcなどの炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、およびテクネチウムが挙げられる。
上記の同位体または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物(ならびに薬学的に許容される塩およびプロドラッグなどのそのような化合物の誘導体)も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識された化合物は、薬物および基質の組織分布ならびに標的占有アッセイにおいて有用である。例えば、同位体標識された化合物は、本明細書でさらに考察されるように、SPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)およびPET(ポジトロン放出断層撮影)において特に有用である。
誘導体
本発明はまた、限定されるものではないが、塩、溶媒和物、配座異性体または結晶形態/多形体を含む、式(I)の化学物質の誘導体も提供する。特定の態様において、化学物質の誘導体は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩である。
塩
従って、一実施形態において、本発明は、式(I)により表される化合物の薬学的に許容される塩、およびそのような塩を用いる方法を含む。
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、y-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩およびマンデル酸塩が挙げられる。
式(I)の化合物が塩基性窒素を含有する場合、望ましい薬学的に許容される塩を、当業界で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基の、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えば、マンデル酸、クエン酸、もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタル酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書で例として与えられるものなどの酸の任意の適合する混合物、ならびにこの技術における知識の通常のレベルを考慮して等価物または許容される代用物と見なされる任意の他の酸およびその混合物を用いる処理により調製することができる。
式(I)の化合物がカルボン酸またはスルホン酸などの酸である場合、望ましい薬学的に許容される塩を、任意の好適な方法、例えば、遊離酸の、無機または有機塩基、例えば、アミン(第1級、第2級または第3級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合する混合物、ならびにこの技術における知識の通常のレベルを考慮して等価物または許容される代用物と見なされる任意の他の塩基およびその混合物を用いる処理により調製することができる。好適な塩の実例としては、アミノ酸から誘導される有機塩、例えば、N-メチル-O-グルカミン、リシン、コリン、グリシンおよびアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第1級、第2級、および第3級アミン、ならびに環状アミン、例えば、トロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
溶媒和物
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の溶媒和物、および本発明の方法におけるそのような溶媒和物の使用を提供する。式(I)の特定の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を、溶媒和物として取得することができる。いくつかの実施形態においては、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
より特には、溶媒和物は、溶液中での、または固体もしくは結晶形態としての、本発明の化合物と1つまたは複数の溶媒との相互作用または複合体化から形成されるものを含む。そのような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが公知である、製薬業界で一般的に用いられるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。MeOH、メチルt-ブチルエーテル、EtOAc、(S)-プロピレングリコール、(R)-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオールなどの他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製において中間溶媒和物として用いることができる。水和物は、1個または複数の水分子を組み込むことにより形成される化合物を含む。
配座異性体および結晶形態/多形体
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の配座異性体および結晶形態、本発明の方法におけるこれらの誘導体の使用を提供する。配座異性体は、コンフォメーションの異性体である構造である。コンフォメーション異性は、同じ構造式を有するが、回転する結合の周囲で原子の異なるコンフォメーション(配座異性体)を有する分子の現象である。
多形体は、同じ化学式を有するが、異なる固体状態または結晶構造を有する組成物である。本発明のある特定の実施形態においては、式(I)の化合物は結晶形態で得られた。さらに、式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩のある特定の結晶形態を、共結晶として得ることができる。さらに他の実施形態においては、式(I)の化合物を、結晶形態の混合物として、多形形態として、または非結晶質形態として、いくつかの多形形態の1つで得ることができる。
プロドラッグ
本発明はまた、式(I)の化合物のプロドラッグ、および本発明の方法、特に、治療方法におけるそのような薬学的に許容されるプロドラッグの使用にも関する。例示的なプロドラッグとしては、式(I)の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基へのアミドまたはエステル結合を介して共有的に連結された、アミノ酸残基、または2個以上(例えば、2、3もしくは4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、3文字記号で一般に表される20種の天然アミノ酸、ならびに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。
さらなる型のプロドラッグを、例えば、アミドまたはアルキルエステルとして式(I)の構造の遊離カルボキシル基を誘導体化することによって生成することができる。アミドの例としては、アンモニア、第1級C1〜6アルキルアミンおよび第2級ジ(C1〜6アルキル)アミンから誘導されるものが挙げられる。第2級アミンとしては、5または6員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、C1〜3アルキル第1級アミン、およびジ(C1〜2アルキル)アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、C1〜6アルキル、C1〜6シクロアルキル、フェニル、およびフェニル(C1〜6アルキル)エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロドラッグを、Fleisherら、Adv.Drug Delivery Rev. 1996、19、115〜130頁に概略されたものなどの手順に従って、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて遊離ヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することもできる。
ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体も、プロドラッグをもたらすことができる。ヒドロキシ基のカルボン酸誘導体、スルホン酸エステル、および硫酸エステルもまた、プロドラッグをもたらすことができる。(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテル(ここで、アシル基は、場合により1つまたは複数のエーテル、アミン、もしくはカルボン酸官能基で置換されたアルキルエステルであってもよく、またはアシル基は、上記のアミノ酸エステルである)としてのヒドロキシ基の誘導体化もまた、プロドラッグを得るのに有用である。この型のプロドラッグを、Robinsonら、J.Med.Chem. 1996、39、10〜18頁に記載のように調製することができる。遊離アミンを、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基などの基を含んでいてもよい。
プロドラッグを、当業界で公知または利用可能な日常的な技術を用いて決定することができる(例えば、Bundgard (編)、1985、Design of prodrugs、Elsevier; Krogsgaard-Larsenら(編)、1991、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers)。
代謝物
本発明はまた、本明細書で定義される式(I)の化合物の代謝物、およびその塩にも関する。本発明はさらに、治療方法を含む本発明の方法における、そのような代謝物、およびその塩の使用に関する。
化合物の代謝物を、当業界で公知または利用可能な日常的な技術を用いて決定することができる。例えば、単離された代謝物を、酵素的および合成的に生成することができる(例えば、Bertoliniら、J. Med. Chem. 1997、40、2011〜2016頁; Shanら、J. Pharm. Sci. 1997、86、765〜767頁; Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220〜230頁;およびBodor、Adv Drug Res. 1984、13、224〜231頁)。
組成物
いくつかの実施形態においては、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を、単独で、または1つもしくは複数のさらなる活性成分と組み合わせて用いて、医薬組成物を製剤化する。本発明の医薬組成物は、(a)有効量の本発明に従う少なくとも1つの活性薬剤;および(b)薬学的に許容される賦形剤を含む。
製剤および投与
本発明による化合物を投与するのに好適な様々な製剤を調製するための手順を記載するいくつかの標準的な参考文献が利用可能である。潜在的な製剤および調製物の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (現行版); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets [Lieberman, LachmanおよびSchwartz(編)]、現行版、Marcel Dekker, Inc.により刊行、ならびにRemington's Pharmaceutical Sciences [Osol(編)]、1980、1553〜1593頁に含まれる。
投与のための任意の好適な経路を、動物、特に、ヒトに、有効用量の本発明の化合物を提供するために用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、経肺、経鼻などを用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。
好適な担体、希釈剤および賦形剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。用いられる特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的には動物への投与にとって安全(GRAS)と当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒および水に可溶性であるか、または混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)など、およびその混合物が挙げられる。製剤は、1つまたは複数のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味料および薬物(すなわち、本発明の化合物もしくはその医薬組成物)の的確な提示または薬学的生成物(すなわち、薬剤)の製造における補助を提供する他の公知の添加剤をも含んでもよい。
製剤を、従来の解離および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルク製剤[すなわち、本発明の化合物または安定化形態の化合物(例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の複合体化剤との複合体)]を、1つまたは複数の上記賦形剤の存在下で好適な溶媒中に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御でき、適切な薬物の用量を提供する医薬剤形に製剤化される。
適用のための医薬組成物(または製剤)を、薬物を投与するのに用いられる方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般に、配布のための品物は、その中に好適な形態の医薬製剤が入った容器を含む。好適な容器は当業者には周知であり、ビン(プラスチックおよびガラス)、サチェット、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダなどの材料を含む。容器はまた、包装の内容物への不用意な接近を防止するための異物混入防止加工された組立物も含んでもよい。さらに、容器は、その中に容器の内容物を説明するラベルが入っている。ラベルはまた、適切な警告書を含んでもよい。
本発明の化合物を、不活性希釈剤または吸収性食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと共に、例えば、経口的に全身投与することができる。それらを硬殻もしくは軟殻ゼラチンカプセル中に封入する、錠剤に圧縮する、または患者の食事の食品と直接混和することができる。経口治療投与のために、活性化合物を1つまたは複数の賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態で用いることができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物および調製物の割合は勿論、変化してもよく、便利には、所与の単位剤形の質量の約2〜約60%であってもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるようなものである。
また、錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル剤などは、以下のもの:トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含有してもよく、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤またはペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香味料などの香味料を添加してもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは上記の型の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。その他の様々な材料がコーティング剤として、またはさもなければ固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセル剤を、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、サクランボまたはオレンジ香味料などの染料および香味料を含有してもよい。勿論、任意の単位剤形を調製するのに用いられる任意の材料は、用いられる量において薬学的に許容され、実質的に非毒性的であるべきである。さらに、活性化合物を、持続放出調製物および装置中に組み込むことができる。
活性化合物を、輸注または注射により静脈内または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液を、場合により非毒性界面活性剤と混合して、水中で調製することができる。分散剤を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中で、ならびに油中で調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有する。
注射または輸注にとって好適な医薬剤形は、場合によりリポソーム中に封入された、滅菌注射または輸注可能溶液または分散物の即興的調製に適する活性成分を含む、滅菌水性溶液または分散物または滅菌粉末を含んでもよい。全ての事例において、最終的な剤形は、製造および保存の条件下で無菌であり、液体であり、安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。例えば、リポソームの形成により、分散物の場合は必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。微生物の活動の防止を、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅延させる薬剤の組成物、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン中での使用により、注射用組成物の吸収の延長をもたらすことができる。
滅菌注射溶液は、典型的には、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上記に列挙された様々な他の成分と適切な溶媒中で混和した後、濾過滅菌することにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、一般的な調製方法は、活性成分の粉末と、予め滅菌濾過された溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分とをもたらす減圧乾燥および凍結乾燥技術である。
局部投与のために、本発明の化合物を、純粋な形態で、すなわち、それらが液体である場合に適用することができる。しかしながら、固体または液体であってもよい皮膚科学的に許容される担体と共に、組成物または製剤としてそれらを皮膚に投与することが一般には望ましい。
有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微細に分割された固体が挙げられる。有用な液体担体としては、本発明の化合物を、場合により非毒性界面活性剤を援用して有効レベルで溶解するか、または分散させることができる水、アルコールまたはグリコールまたは水-アルコール/グリコール混合物が挙げられる。香料およびさらなる抗微生物剤などのアジュバントを添加して、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られる液体組成物を、吸収剤パッドから適用する、包帯および他の包帯剤に含浸させるために用いる、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を用いて罹患した領域に噴霧することができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変無機物質などの増粘剤を液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接適用するための拡散性ペースト、ゲル、軟膏、石けんなどを形成させることもできる。
用量
式(I)の化合物の有用な用量を、そのin vitroでの活性と、動物モデルにおけるin vivoでの活性とを比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効用量のヒトへの外挿のための方法は、当業界で公知である。式Iの化合物の有用な用量を、そのin vitroでの活性と、動物モデルにおけるin vivoでの活性とを比較することにより決定することができる。マウスおよび他の動物における有効用量のヒトへの外挿のための方法は当業界で公知である(例えば、米国特許第4,938,949号)。
本発明の治療方法において投与される最適用量は、当業者によって決定することができ、使用される特定の組成、調製の強度、投与の様式および時間、ならびに疾患または状態の進行などの複数の因子に依存する。さらなる因子としては、年齢、体重、性別、および食事などの、処置される対象に関する特徴が挙げられる。
しかしながら、一般に、好適な用量は、1日あたり約0.01〜約100mg/kg体重、より特には、約0.1〜100mg/kg体重、例えば、10〜約75mg/kg体重、1日あたりレシピエントの体重1キログラムあたり3〜約50mg、0.5〜90mg/kg/日、または1〜60mg/kg/日の範囲(またはその中の任意の他の値もしくは値の範囲)にある。化合物は、例えば、単位剤形あたり約1〜1000mg、特に、約10〜750mg、より特には、約50〜500mgの活性成分を含有する単位剤形中で都合よく投与される。
好ましくは、活性成分を、約0.5〜約75μM、好ましくは、約1〜50μM、より好ましくは、約2〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与するべきである。これは、例えば、場合により塩水中の活性成分の0.05〜5%溶液の静脈内注射により達成するか、または約1〜100mgの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することができる。望ましい血液レベルを、約0.01〜5.0mg/kg/hを提供する連続輸注により、または約0.4〜15mg/kgの活性成分を含有する間欠輸注により維持することができる。
望ましい用量を、単回用量で、または適切な間隔、例えば、1日あたり2、3、4回以上のサブ用量で投与される分割用量として都合よく提供することができる。サブ用量自体を、例えば、本発明の組成物および方法に従って用いられるいくつかの時間的に異なる投与にさらに分割してもよい。
本発明の活性薬剤の有効量または有効用量を、モデリング、用量上昇試験または臨床試験などの日常的な方法により、日常的な因子、例えば、投与の様式もしくは経路または薬物送達、薬剤の薬物動態、疾患、障害、または状態の重篤度および経過、対象の以前または進行中の治療、対象の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する医師の判断を考慮に入れることにより確認することができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物および調製物の割合は、勿論、変化してもよく、便利には所与の単位剤形の質量の2〜約60%であってもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるようなものである。例示的な用量は、単回または分割用量単位(例えば、BID、TID、QID)で1日あたり対象の体重1kgあたり活性薬剤約0.001〜約200mg、好ましくは、約0.05〜100mg/kg/日、または約1〜35mg/kg/日、または約0.1〜10mg/kg/日の範囲にある。70kgのヒトについては、好適な投与量の例示的範囲は、1〜200mg/日、または約5〜50mg/日である。
方法および使用
同位体標識された化合物の使用
一態様において、本発明は、(i)代謝試験(好ましくは、14Cを用いる)、反応速度試験(例えば、2Hもしくは3Hを用いる);(ii)薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む検出もしくは画像化技術[ポジトロン放出断層撮影(PET)および単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)など];または(iii)患者の放射線処置において本発明の同位体標識された化合物およびプロドラッグを使用する方法を提供する。
一般に、本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを、スキームまたは実施例に開示される手順を実行することにより調製し、以下に記載の調製物を、容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬に置換することにより調製することができる。18Fまたは11C標識された化合物がPETにとって特に好ましく、I123標識された化合物がSPECT試験にとって特に好ましい。重水素(すなわち、2H)などのより重い同位体によるさらなる置換は、より高い代謝安定性の結果生じる特定の治療利益、例えば、in vivoでの半減期の増加または用量要件の減少をもたらすことができる。
治療方法
全般
本発明は、PDE1、より特には、PDE1Bを阻害することによって動物における疾患、状態、または障害を処置する方法を提供する。この方法は一般に、治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的な塩を、それを必要とする患者に投与して障害または疾患を処置する工程を含む。ある特定の実施形態においては、本発明は、PDE1、および特に、PDE1Bを阻害することにより疾患、状態、または障害を処置するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物および組成物により処置することができるPDE1関連適応症としては、限定されるものではないが、神経系障害、心血管障害、代謝疾患、胃腸および肝臓疾患、がん障害、血液障害、肺および血管疾患、神経障害および泌尿器障害が挙げられる。
PDE1関連適応症はまた、PDE1(例えば、パーキンソン病またはコカイン中毒)、より特には、PDE1Bにより媒介される異常な、または脱調節されたシグナリング経路を含む疾患(例えば、パーキンソン病またはコカイン中毒)も包含する。好ましくは、神経系における、そのようなPDE1関連シグナリング経路としては、限定されるものではないが、一酸化窒素、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)、ドーパミン、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、コレシストキニン(CCK)、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、セロトニン、グルタメート(例えば、NMDA受容体、AMPA受容体)、GABA、アセチルコリン、アデノシン(例えば、A2A受容体)、カナビノイド、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ANP、BNP、CNP)、およびエンドルフィンを含むものが挙げられる。従って、本発明の化合物は、PDE1、特に、PDE1Bにより媒介される異常な、または脱調節されたシグナリング経路を含む障害を処置するのに有用である。特定の態様において、それらはドーパミンシグナリングの変化を特徴とする障害を処置するのに有用である。例えば、NishiおよびSnyder、2010、J Pharmacol.Sci.114、6〜16頁を参照されたい。
CNS障害
本発明は、有効量の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、CNS障害を処置する方法における、本明細書の化合物または組成物の使用を含む。より特には、本発明の化合物または組成物を、CNS障害と関連する認知機能障害を処置するための方法において用いることができる。
本発明の範囲内にあるCNS障害としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、神経変性障害、トゥレット症候群、チック障害、レッシュ・ナイハン病、疼痛、ジストニア、物質または薬物乱用、致死性アルコール症候群、統合失調症、統合失調性感情障害、抑鬱症、情動障害、躁鬱障害、強迫性障害、摂食障害、パニック障害、不安障害、片頭痛、ミオクローヌス、月経前症候群、外傷後ストレス症候群、カルチノイド症候群、脳卒中、てんかん、睡眠または概日リズム障害、性的障害、ストレス障害、高血圧、および神経系のがんが挙げられる。
特定の実施形態においては、CNS障害は、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知機能障害、およびADHDである。
他の実施形態においては、CNS障害は、物質もしくは薬物乱用、または致死性アルコール症候群である。
一態様において、本発明の化合物は、神経可塑性-いくつかのCNS障害において損なわれる脳の必須の特性を改善するのに有用である。PDE1活性を阻害することにより、本発明の化合物は、Ca2+およびcAMP/cGMPのレベルを増強し、cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)を含む転写因子を最終的に活性化するシグナリングカスケードを誘発することができる。次いで、CREB活性化は、神経可塑性関連遺伝子、神経栄養因子、および神経保護分子の発現を増加させ、同様に神経可塑性にとって必要な機能的および形態学的変化が生じるのを促進することができる(例えば、Tullyら、2003、Nat.Rev.Drug.Discov.2、267〜277頁;Alberini、2009、Physiol.Rev.89、121〜145頁を参照されたい)。
より一般には、PDE1を含むものなどの、環状ヌクレオチドシグナリング経路は、神経機能および可塑性の重要な調節因子であり、これらの経路における変化は、様々な脳の障害に関与している。例えば、アルツハイマー病においては、アミロイド-βタンパク質の蓄積がCREBリン酸化を減少させ、認知障害をもたらす証拠がある。Vitoloら、2002、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99、13217〜13221頁。実際、cAMPレベルを増加させるための薬理学的方法は、アルツハイマーのモデルにおいて神経可塑性およびLTPを回復させることができる。Vitoloら、2002、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99、13217〜13221頁。同様に、環状ヌクレオチドを介してシグナルを伝達するドーパミンD1および様々なセロトニン受容体の細胞内シグナリングは、抑鬱症、統合失調症および認知障害などの様々な障害において欠陥があることが公知である。さらに、cAMP/cGMPレベルの変化はパーキンソン病と関連し、PDE1B活性はパーキンソンのモデルにおいて増加する。Sancesarioら、2004、Eur.J.Neurosci.20、989〜1000頁。さらに、カルシウムレベルの慢性的上昇(細胞死と関連する)は、アルツハイマー病、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病などの他の神経変性疾患に関与する。カルシウムシグナリングはPDE1機能を調節することができるため、本発明の阻害剤はそのような障害を処置するのに有用である。
認知機能障害
ある特定の実施形態においては、本発明の化合物および組成物は、神経障害と関連する認知機能障害を処置するための方法において用いられる。本発明の目的のために、用語「認知機能障害」は、本明細書を通じて「認知障害」、「認知機能不全」、「認知障害」および「認識障害」と互換的に用いられ、全て同様の治療適応を包含すると見なされる。
特定の実施形態において、本発明は、記憶形成に影響する認知機能障害などの、CNS障害と関連する認知障害を処置するための本発明の化合物および組成物の使用に依拠する様々な方法を提供する。別の態様において、本発明の化合物または組成物は、認知障害を処置するための認知訓練プロトコールと共に投与される。特定の態様において、認知障害は、認知症および神経変性障害、進行性CNS疾患、精神障害、発達および遺伝的状態、年齢関連記憶機能障害、ならびに学習機能障害を含む群の1つまたは複数から選択されるCNS障害と関連する。
認知障害は、社会的および職業的機能を有意に損傷し、罹患した個体の自主性および生活の質に有害に影響し得る。見積もりで400万人から500万人のアメリカ人(全年齢の約2%および65歳を超える人の15%)がいくらかの形態および程度の認知機能障害を有する。Abramsら、Merck Manual of Geriatrics、Whitehouse Station(NJ)、Medical Services(1995)。
認知障害は、認知、すなわち、知識が獲得、保持および使用される一般的プロセスにおける問題を反映する。従って、認知障害は、集中、知覚、注意、情報処理、学習、記憶、および/または言語などの認知機能における機能障害を包含し得る。認知障害はまた、運動および協調などの身体的技能を含む精神運動学習における機能障害;精密機械または道具を使用する能力などの微細運動技能の破壊;ならびにダンス、ミュージカル、または運動パフォーマンスにおいて惹起されるものなどの総合運動技能の欠損も包含し得る。
認知障害はまた、目標に向かう行動の計画および実行の基礎となる能力を含む実行機能における機能障害も包含し得る。そのような能力としては、可撓性、すなわち、適切な精神状態に迅速に切替える能力;パターン認識に基づく予想および予測;論理的思考および問題解決;意思決定;作業記憶、すなわち、リアルタイムで内部的(または外部的)に誘導される情報を保持および操作する能力;良好なパフォーマンスのために感情を認識および管理する能力などの感情的自己調節;複雑な行動を管理可能な単位に分割し、それらを正しい順序に優先順位を付ける能力などの優先順位決定;ならびに自己抑制、すなわち、邪魔なものおよび内的衝動に抵抗する能力が挙げられる。
認知障害は、一般的にはCNS障害(CNS状態またはCNS疾患とも呼ばれる)と関連して生じる。そのようなCNS障害としては、限定されるものではないが、以下のカテゴリー(相互に排他的ではない)が挙げられる:
(1)アルツハイマー病、パーキンソン病;ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ALS、AIDS認知症、および他の神経変性障害と関連するものなどの認知症;ならびに多発性硬化症などの神経系に関与する進行性疾患と関連する認識障害;
(2)抑鬱症および双極性障害などの情動障害(気分障害)を含む精神障害;統合失調症および妄想障害などの精神異常;ならびに恐怖症、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、摂食障害、および外傷後ストレス障害などの神経および不安障害;
(3)自閉症スペクトラム障害などの認知機能に影響する発達および遺伝状態;胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD);ルビンシュタイン・テイビ症候群、ダウン症候群、および他の形態の精神遅滞;ならびに多発性硬化症などの神経系に関与する進行性障害;
(4)脳の外傷;頭部損傷;脳卒中、虚血、低酸素症、およびウイルス感染(例えば、脳炎)などの脳血管障害;興奮毒性;発作;ならびにアルコール乱用の結果生じる記憶、言語、または運動技能における機能障害などの認知機能の外傷依存的喪失;
(5)軽度認知機能障害(MCI)におけるような初期段階の認知低下にある患者が罹患するものなどの加齢による記憶機能障害;ならびに
(6)知覚ハンディキャップ、失読症、および注意欠陥障害などの学習障害。
いくつかの事例においては、認知機能障害は、CNS障害の直接的結果であってもよい。例えば、会話および言語における機能障害は、失語症におけるような、会話および言語を制御する脳領域を損傷する脳卒中または頭部損傷の直接的結果であってもよい。
他の事例においては、認知機能障害は、複合発達症候群、CNS障害、または遺伝的症候群と関連してもよい。例えば、そのような機能障害としては、統合失調症もしくはパーキンソン病と関連する認知障害または自閉症もしくは精神遅滞に伴う実行制御における欠陥が挙げられる。
さらに他の事例においては、そのような機能障害は、多発性硬化症(MS)などのCNS機能に影響する進行性疾患の結果生じ得る。MS患者の約1/2は、思考力減退、集中力低下、および記憶障害などの認知機能に関する問題を経験する。そのような問題は、典型的には、MSの経過の後期に生じるが、いくつかの事例においては、それらは疾患の開始時ではない場合でも、はるかに早く生じる。
増強認知訓練
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物および組成物は、認知訓練の効率を改善するためにそのような訓練と共に投与される。語句「と共に」は、本発明の化合物または組成物が認知訓練の間にCREB経路機能を増強することを意味する。本明細書で用いられる場合、用語「認知訓練」は、「訓練プロトコール」、「訓練」および「認知訓練プロトコール」と互換的である。
訓練プロトコール
認知訓練プロトコールおよびその基礎となる原理は、当業界で周知である。例えば、米国特許第7,868,015号(およびそこで引用される参考文献);Klingbergら、2005、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 44、177〜186頁; Bellevilleら、2006、Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22、486〜499頁; Jaeggiら、2008、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105、6829〜6833頁; Lustigら、2009、Neuropsychol. Rev. 19、504〜522頁; ParkおよびReuter-Lorenz、2009、Ann. Rev. Psych. 60、173〜196頁; Cheinら、2010、Psychon. Bull. Rev. 17、193〜199頁; Klingberg、2010、Trends Cogn. Sci. 14、317〜324頁; Owenら、2010、Nature 465、775〜778頁; Jaeggiら、2011、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108、10081〜10086頁を参照されたい。
認知訓練プロトコールは、記憶、集中および注意、知覚、学習、計画、優先順位決定、ならびに判断を含むいくつかの認知次元(cognitive dimension)に関するものである。認知訓練プログラムの基礎となる1つまたは複数のプロトコール(またはモジュール)を対象に提供することができる。
いくつかの実施形態においては、プロトコールを用いて、罹患した対象における認知機能障害を処置するか、またはリハビリテーションを施すことができる。そのようなプロトコールは、以前の技能および認知機能を再確立するよう意図された回復的もしくは治療的なものであってもよく、またはそれらは神経疾患に起因する認知低下を遅延させるか、もしくは遅らせることに焦点を合わせるものであってもよい。他のプロトコールは、関連する、および関連しない認知領域の機能を増強することによって認知障害に適合させるための手段を提供する代償的なものであってもよい。他の実施形態においては、プロトコールを用いて、さもなければ健康な個体における特定の技能または認知機能を改善することができる。例えば、認知訓練プログラムは、通常は加齢に伴う認知低下を遅延させるか、または防止することに焦点を合わせたモジュールを含んでもよい;ここで、プログラムは認知的健康を維持または改善するように設計される。
一般に、認知訓練プロトコール(またはモジュール)は、プロセス特異的であるか、または技能に基づくものであってよい異なるエクササイズのセットを含む。
プロセス特異的訓練は、注意、記憶、言語、または実行機能などの特定の認知領域を改善することに焦点を合わせるものである。ここで、認知訓練の目標は、同じ認知機能または領域と関連する訓練された活動から訓練されていない活動へと移行する全般的な改善を得ることである。例えば、聴覚認知訓練プロトコールを用いて、聴覚的注意が損傷した学生を処置することができる。訓練の終わりに、学生は、クラスで提示された口頭による情報に注意し、集中する、従って、宿題を忘れずに書き留め、完成させる能力の増大により示される、聴覚的注意の全般的改善を示すべきである。同様に、認知訓練プロトコールは、対象が、食事を作ること、部屋を掃除すること、または朝に学校の準備をすることなどの、活動を完了する指示を実行しないようにする、自閉症の対象における実行機能の障害に関するものであってもよい。認知訓練により、対象はその注意および集中に焦点を合わせ、結果として、そのような活動に必要な作業の順位決定を完了することができる。
技能に基づく認知訓練は、特定の活動または能力の遂行能力を改善することを目指すものである。ここで、認知訓練の目標は、技能または能力における全般的改善を得ることである。例えば、訓練プロトコールは、新しい言語を学習すること、楽器を演奏すること、または記憶を改善することに焦点を合わせてもよい。そのようなプロトコール内の異なるエクササイズが、技能の基礎となるコア構成要素に焦点を合わせる。例えば、記憶を増加させるためのモジュールは、事実の認識および使用、ならびに明確な知識の規則の獲得および把握に関する作業を含んでもよい。
いくつかの認知リハビリテーションプログラムは、単離された認知機能または複数の機能を同時に標的化する単一の戦略(コンピュータ援用認知訓練など)に依拠してもよい。例えば、CogState試験法は、注意、記憶、実行機能、ならびに言語および社会的-感情的認知の基礎となる認知領域におけるベースラインおよび変化を測定することができる、カスタマイズ可能な範囲のコンピュータ化された認知的作業を含む。例えば、Yoshidaら、2011、PloS ONE 6、e20469; Fredericksonら、2010、Neuroepidemiology 34、65〜75頁を参照されたい。他の認知リハビリテーションプログラムは、統合的または学際的アプローチを使用してもよい。認知訓練プログラムは、コンピュータゲーム、携帯用ゲーム装置、インタラクティブエクササイズを含んでもよく、フィードバックおよび適合モデルを用いてもよい。
増強剤
認知訓練は一般に、所望の利益を達成するために複数の訓練セッションを必要とする。これは費用および時間を消費するものであり、対象のコンプライアンスおよび長時間持続する現実世界の利益の実現を阻害する。
認知訓練の効率を、認知訓練と共にある特定の薬剤(増強剤として公知である)を投与することによって改善することができる。そのような増強剤は、CREB経路機能を増強する能力を有する。より特には、この方法(増強認知訓練またはACTとして公知である)は、認知訓練のみによって観察される改善と比較して、認知機能の遂行能力を改善するのに必要とされる訓練セッション数を減少させることができる。例えば、米国特許第7,868,015号;第7,947,731号; U.S. 2008/0051437を参照されたい。
特定の実施形態においては、前記方法は、(a)機能障害が認知障害と関連する認知機能の動物による遂行能力の改善をもたらすのに十分な条件下で認知障害の処置を必要とする対象に認知訓練を施す工程;(b)前記認知訓練と共に動物に本発明の化合物または組成物を投与する工程;工程(a)および(b)を1回または複数回反復する工程;ならびに(d)認知訓練のみによりもたらされる遂行能力の改善と比較した、遂行能力の改善をもたらすのに十分な訓練セッション数を減少させる工程を含む。
より一般には、本発明の化合物および組成物を、脳における認知機能を調節するよう意図される任意の精神療法のアプローチと共に使用することによって、利益を達成するのに必要なセッション数、従って、時間を減少させることによりそのような療法の有効性を増強することができる。
特定の態様において、これらの方法により処置される認知障害は、記憶機能障害、より特には、長期記憶における欠陥であるか、またはそれを含む。長期記憶(LTM)は一般に、2つの主要な生物学的特性を含む。第1に、長期記憶の形成には新しいタンパク質の合成が必要である。第2に、それはcAMP応答性転写を含み、cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)ファミリー転写因子により媒介される。従って、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、動物における記憶形成、より特には、転写依存的記憶の増強において有用である。
行動アッセイ
文脈条件付け、時間的条件付け、および物体認識アッセイなどの、いくつかの行動アッセイが、記憶形成を増強する候補化合物の能力を評価するために利用可能である(生物学的例を参照されたい)。記憶を評価するための適切な訓練プロトコールの他の非限定例としては、複数の訓練セッション、間隔を空けた訓練セッション、単一または複数の試験を含む文脈恐怖訓練、単一または複数の試験を含むトレース恐怖条件付け、全般文脈記憶、時間的記憶、空間的記憶、事象記憶、受動回避記憶、能動回避記憶、食物嗜好記憶、条件付味覚嫌悪、および社会認識記憶を含むか、またはそれと関連するものが挙げられる。
訓練プロトコールを、当業者には理解されるように本発明に従って用いることもできる。これらの訓練プロトコールは、限定されるものではないが、海馬、皮質、および/または杏仁孔依存的記憶形成または認知遂行能力の評価に対するものであってもよい。
心血管障害
PDE1酵素および環状ヌクレオチドは、高血圧および心筋梗塞などの多くの血管障害の基礎となる病理学的プロセスの鍵となるメディエータとして出現している。例えば、PDE1はCa2+間のクロストークおよび環状ヌクレオチドシグナリングを含む機構による心筋細胞肥大の調節において役割を果たすと考えられる。例えば、Millerら、2011、Basic Res. Cardiol. 106、1023〜1039頁; Millerら、2009、Circ. Res. 105、956〜964頁を参照されたい。さらに、PDE1酵素は、ヒト心筋におけるcAMPおよびcGMP加水分解活性の大部分を構成し、心不全に関与するシグナリング経路の調節に関与する。
従って、本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物の、それを必要とする患者への投与を含む、心血管障害を処置する方法における前記化合物または組成物の使用を含む。
本発明の範囲内にある心血管疾患は、限定されるものではないが、狭心症、冠動脈疾患、高血圧、鬱血性心不全、心筋梗塞、虚血性心疾患、動脈性および心室性不整脈、高血圧性血管疾患、末梢血管疾患、およびアテローム性動脈硬化症を包含する。
いくつかの実施形態においては、本発明による心血管障害を処置する方法は、対象に本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む、対象の心筋の任意の一部においてcGMP濃度、cAMP濃度、またはその両方を増加させることを含む。
他の実施形態においては、本発明の化合物は、動物における心拍または血圧を低下させるのに有用であり得る。
腎障害
PDE1阻害剤は、進行性腎疾患のための新たな治療剤である。例えば、Chengら、2007、Soc.Exp.Biol.Med.232、38〜51頁を参照されたい。これらの知見と一致して、最近の研究では、cAMPおよびcGMPが有糸分裂誘発、炎症、および細胞外マトリックス合成を調節する経路などの、腎疾患の発症および進行に関与する様々なシグナリング経路を調節することが示されている。例えば、Wangら、2010、Kidney Int.77、129〜140頁を参照されたい。
従って、本発明は、有効量の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、腎障害を処置するための方法における化合物または組成物を提供する。特定の態様において、腎障害は、腎動脈狭窄症、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎腫瘍、多発性嚢胞腎、腎臓に対する傷害、および腎臓の放射線照射の結果生じる損傷を含む群の1つまたは複数から選択される。
血液障害
PDE1Bは、白血球(末梢血)、骨髄間質細胞、骨髄CD33+細胞、臍帯血CD34+細胞、臍帯血好中球、末梢血好中球、脾臓、脾臓肝硬変などの血液系において高度に発現される。従って、本発明は、本明細書に記載の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、血液障害を処置するための方法を含む。本発明の範囲内にある血液疾患は、限定されるものではないが、貧血、骨髄増殖性障害、出血性障害、白血球減少症、好酸球性障害、白血病、リンパ腫、プラズマ細胞悪液質、および脾臓の障害などの、血液およびその全ての構成要素の障害を含む。
胃腸疾患および肝疾患
PDE1Bは、罹患(例えば、がん性)および健康な胃組織、罹患(例えば、がん性)および健康な回腸組織、罹患(肝硬変)および健康な肝臓の間で示差的発現を示す。従って、本発明は、本明細書に記載の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、胃腸障害を処置するための方法を含む。本発明の範囲内にある胃腸疾患は、限定されるものではないが、食道、胃、十二指腸、膵臓、腸、および肝臓の障害を含む。
がん障害
PDE1Bは、胃、回腸、卵巣、乳房、および腎臓の腫瘍などのいくつかのがん組織における高度な発現、ならびにがん性および健康な胃、回腸、肺、卵巣、乳房、および腎臓の間の示差的発現を示す。従って、本発明は、本明細書に記載の化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、がん障害を処置するための方法を含む。本発明の範囲内にあるがん障害は、限定されるものではないが、新生物、異形成、過形成、ならびに胃、回腸、卵巣、乳房、および腎臓のがんなどの新生物を含む。
神経変性障害
本発明は、神経変性をもたらす傷害もしくは疾患の効果を処置するための方法またはニューロン新生もしくは神経突起伸長を促進するための方法を提供する。これらの方法は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む。本発明のPDE1阻害剤は、神経突起伸長およびニューロン新生を促進することが見出された。
あるいは、少なくとも1つの本発明の化合物は、神経変性の部位への埋込みにより細胞が患者に投与される前に幹細胞または神経前駆細胞を処理するために用いられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の方法は、後に、神経幹細胞、神経前駆細胞および/または分化した神経細胞を含有する組成物を、疾患または状態を処置するために個体に投与することができるように、化合物を用いてex vivoでニューロン新生または神経突起伸長を調節することを含む。いくつかの実施形態においては、処置の方法は、神経幹細胞または神経前駆細胞を、1つまたは複数の本発明の化合物と接触させて、神経突起伸長を調節し、細胞を処置を必要とする患者に移植する工程を含む。幹細胞および前駆細胞を移植する方法は、当業界で公知である。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の方法は、損傷したか、または機能不全のニューロンを直接置き換えるか、または補充することによって疾患または状態の処置を可能にする。
ニューロン新生を促進する本発明の方法は、中枢神経系(CNS)における細胞再生に関与し、あらゆる種類のCNS細胞を含む。
一実施形態において、本発明の方法は、原発性神経系傷害、例えば、危険なスポーツへの参加により引き起こされるものなどの閉鎖性頭部損傷および鈍的外傷、銃創などの貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、または腫瘍切除などの外科手術により引き起こされる損傷を処置するために用いられるか、またはそのような傷害もしくは以下に考察されるものなどの神経変性疾患の治癒を増強または加速するための神経再生さえ促進し得る。さらに、前記方法を用いて、変性プロセスをもたらす疾患または障害を処置することができる。
別の実施形態において、本発明の方法は、さもなければ原発性神経系傷害に続き得る続発性変性を阻害するために用いられる。
本発明の化合物を用いて、糖尿病性ニューロパシー、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの中枢または末梢神経系の様々な疾患または障害を処置することができる。末梢神経傷害および末梢または局所ニューロパシー、例えば、限定されるものではないが、ポルフィリン症、急性感覚性ニューロパシー、慢性失調性ニューロパシー、様々な薬物および毒素の合併症、アミロイド多発ニューロパシー、副腎脊髄ニューロパシー、巨大軸索ニューロパシーを、この方法により処置することができる。
さらに、前記化合物を、CNSからの腫瘍切除およびCNSに対する他の形態の外科手術などの術後処置のために用いることができる。前記化合物を、脊髄外傷の処置のために用いることもできる。
本開示を、以下の非限定例によりさらに説明する。これらの実施例は、例示に過ぎないことが理解され、それらは本明細書に記載の、および添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
(調製例)
ここで、本発明の方法において有用な例示的化合物を、以下の全般的調製およびその後の特定例について例示的合成スキームを参照することにより説明する。
合成スキーム
当業者であれば、本明細書の様々な化合物を取得するために、所望の生成物を得るために必要に応じて保護を用いるか、または用いない反応スキームを介して最終的な所望の置換基が担持されるように出発材料を好適に選択することができることを認識できる。あるいは、最終的な所望の置換基の代わりに、反応スキームを介して担持され、所望の置換基で必要に応じて置き換えられてもよい好適な基を用いることが必要であるか、または望ましい。別途特定しない限り、変数は式(I)を参照して上記で定義された通りである。反応は-78℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応物を従来の加熱またはマイクロ波加熱を用いて加熱してもよい。また、反応を、溶媒の通常の還流温度より上で密閉された圧力容器中で行ってもよい。
スキーム1によれば、商業的に入手可能な、または合成的に入手しやすい式(IV)の化合物を、式R15OC(O)Cl(式中、R15は-CH3または-CH2CH3などである)のクロロギ酸エステルなどの試薬、ピリジン、炭酸二ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基で、THF、DCM、DCE、またはその混合物などの溶媒中、-78℃から室温までの範囲の温度で、12から24hの期間にわたってアルコキシホルミル化することにより、式(V)のカルバメートが得られる。式(V)のカルバメートを、ホルミルヒドラジン、トリ-n-プロピルアミンなどの塩基と共に、2-メトキシエタノール、1-メチルピロリジノンなどの溶媒中、室温から130℃までの範囲の温度で、12から30hの期間にわたって加熱した場合、式(VI)のトリアゾロピリミジノン化合物が得られる。式(I)の化合物は、式(VII)(式中、LGは-Cl、-Br、-O-SO2CH3などの脱離基である)の好適な求電子試薬、K2CO3、NaHなどの塩基と、DMF、1-メチルピロリジノンなどの好適な溶媒中、室温から60℃までの範囲の温度で、12から30hの期間にわたって反応させることによって、式(VI)のトリアゾロピリミジノン化合物から調製される。
式(IV)[式中、R4は-(CR10R11)1〜3NR12R13である]の化合物は、商業的に入手可能な2-アミノ-5-ブロモニコチノニトリルを、合成的に入手しやすいアミノメチル(トリフルオロボレート)と反応させることにより調製される。
スキーム2によれば、式(VIII)のブロモ化合物を、パラジウムまたは銅に触媒されるカップリング条件下、例えば、式(VIII)のブロモ化合物と、商業的に入手可能な、または合成的に入手しやすい式(IX)(式中、R5はアリールまたはヘテロアリールであり、Mはホウ素である)のボロン酸またはエステルとを、DME、ACN、トルエン、EtOH、H2O、またはその混合物などの溶媒中、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、Cs2CO3などの塩基の存在下、およびPd2(dba)3、Pd(dppf)2、Pd(PPh3)4などの有機遷移金属触媒上で、従来の加熱またはマイクロ波加熱を用いて、80から120℃までの範囲の温度で反応させるSuzuki反応条件下で反応させることによって、式(I)(式中、R3またはR4はアリールまたはヘテロアリールである)の化合物が得られる。
式(VIII)のブロモ化合物を、アルキル、またはトリブチル(ビニル)スタナンなどのアルキニル有機金属試薬、Pd(PPh3)4などのパラジウム触媒と、トルエン、ジオキサンなどの溶媒中、80から120℃までの範囲の温度で、16hの期間にわたって反応させることにより、Stille条件下で反応させることによって、式(I)[式中、R3またはR4は、-CH=CH2、-CH2OCH2OCH3および-C(CH2)(OCH2CH3)である]のビニル化合物が得られる。用いることができるビニル有機金属試薬の他の例は、トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム、有機亜鉛および有機マグネシウム試薬である。
SuzukiおよびStille条件に加えて、当業界で公知の他のカップリング反応、例えば、有機亜鉛、有機マグネシウム試薬などとの反応を用いてもよい。
式(VIII)のブロモ化合物を銅カップリング条件下で反応させる、例えば、限定されるものではないが、6-メチルピリダジン-3(2H)-オンなどのヘテロアリール、CuI、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの添加剤、Cs2CO3などの塩基を、ジオキサンなどの溶媒中、従来の加熱またはマイクロ波加熱を用いて、80から120℃までの範囲の温度で、10〜16hの期間にわたって反応させることによって、式(I)(式中、R3またはR4はヘテロアリールである)の化合物が得られる。
あるいは、式(VIII)のブロモ化合物を、パラジウムカップリング条件下で反応させる、例えば、式-NHR12R13のアミン、Pd(OAc)2、BINAPなどのリガンド、Cs2CO3などの塩基と、トルエンなどの溶媒中、従来の加熱またはマイクロ波加熱を用いて、80から120℃までの範囲の温度で、10〜18hの期間にわたって反応させることによって、式(I)の化合物が得られる。
さらに、式(VIII)のブロモ化合物を、式R12R13NCH2BF3Kのアミノメチル(トリフルオロボレート)、PdCl2(dppf)-DCM、Pd(PPh3)4、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル、Pd(OAc)2などの触媒、Cs2CO3、K2CO3、t-BuOK、K3PO4などの塩基と、トルエン、1,4-ジオキサン、DMF、DMAなどの溶媒中、80から120℃までの範囲の温度で、10〜16hの期間にわたって交叉カップリング反応させることによって、式(I)の化合物が得られる。
同様に、スキーム2に記載の変換を、スキーム1の中間体(IV)、(V)または(VI)を臭素と置換した場合、それらの上で実施することができ、得られる生成物は記載のシーケンスを通して実行される。
スキーム3によれば、式(XI)のビニル化合物を、好適な酸化的切断方法、例えば、水-THF中の酸化オスミウム(VIII)、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、40から60℃までの範囲の温度で、2〜4hの期間にわたって式(XIII)のアルデヒドに酸化される。式(XIII)のアルデヒドはまた、水性HClなどの適切な酸と共に、室温から100℃までの範囲の温度で、4から24hの期間にわたって加熱することにより、式(XII)のアセタールからも調製される。式(VIII)のブロモ化合物を、一酸化炭素、パラジウム触媒と共に、圧力下での加熱により直接加熱することによって、式(XIII)のアルデヒド化合物が得られる。当業者には公知の方法を用いる、例えば、NaBH(OAc)3、NaBH4、またはNaCNBH3などの還元剤の存在下、DCE、DCM、メタノール、またはその混合物などの溶媒中、適切なLewis酸の酢酸などの任意の添加剤と共に、式(XIII)の化合物と式HNR12R13の好適なアミンとを反応させる、式(XIII)のアルデヒド化合物の還元的アミノ化によって、式(I)(式中、R3またはR4は-CH2NR12R13である)の化合物が得られる。
式(XI)のビニル化合物を、当業者には公知のエポキシド形成条件下で反応させる、例えば、DCMなどの溶媒中、10から30℃までの範囲の温度で、12から18hの期間にわたって、m-CPBAと反応させる。MeOHなどの溶媒中での、式R13R12NHの窒素求核試薬を用いる開環により、式(I)[式中、R3またはR4は-(CR10R11)2NR12R13であり、R10またはR11のいずれかは-OHまたはHである]の化合物のβ-アミノ-アルコールが得られる。式(I)[式中、R3またはR4は-(CR10R11)2NR12R13であり、R10またはR11のいずれかは-OHまたはHである]のアルコールを、DASTなどのフッ素化剤で処理することにより、式(I)[式中、R3またはR4は-(CR10R11)2NR12R13であり、R10またはR11のいずれかは-FまたはHである]の化合物が得られる。
スキーム5によれば、式(XIV)のビニルエーテル化合物を、ジオキサンなどの溶媒中、2から8hの期間にわたって水性HClなどの酸で加水分解することによって、式(XV)のアセチル化合物が得られる。以前に記載されたような、当業者には公知の方法を用いる式(XV)のアセチル化合物の還元的アミノ化によって、式(I)(式中、R3またはR4は-CR10R11NR12R13であり、R10またはR11のいずれかは-CH3である)の化合物が得られる。
上記スキームにおいて、式(I)の化合物は、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、メトキシメチル(MOM)エーテル、またはベンジル基などの保護基を含有する。保護基は、当業者には公知の脱保護条件によって除去される。例えば、tert-ブトキシカルボニル基は、TFA(原液もしくはCH2Cl2などの溶媒中)などの有機酸またはHCl(1,4-ジオキサン、エーテル、メタノール、イソプロパノール、もしくはギ酸、またはその混合物などの溶媒中)などの無機酸を用いて、室温から60℃までの温度で除去される。
式(I)の化合物を、当業者には公知の方法を用いて、その対応する塩に変換することができる。例えば、式(I)の化合物を、Et2O、DCM、THF、またはMeOHなどの溶媒中、TFA、HCl、マレイン酸、またはクエン酸で処理することによって、対応する塩形態を得ることができる。
上記のスキームに従って調製される化合物を、エナンチオ、ジアステレオ、または位置特異的合成、または分解により、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または位置異性体として取得することができる。本発明による化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在してもよい。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。そのような異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。あるいは、上記スキームに従って調製される化合物を、ジアステレオマーまたは位置異性体としての混合物のラセミ(1:1)または非ラセミ(1:1ではない)混合物として取得することができる。エナンチオマーのラセミおよび非ラセミ混合物を取得する場合、単一のエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加物への誘導体化、生体内変換、または酵素的変換などの当業者には公知の従来の分離方法を用いて単離することができる。位置異性体またはジアステレオマー混合物を取得する場合、単一の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化などの従来の方法を用いて分離することができる。
以下の実施例は、本発明および様々な好ましい実施形態をさらに例示するために提供されるものである。
(実施例)
化学:
以下の例、および対応する分析データに記載される化合物を取得する際には、別途指摘しない限り、以下の実験および分析プロトコールに従った。
別途記述しない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温(rt)で磁気撹拌された。溶液が「乾燥」された場合、それらは一般に、Na2SO4またはMgSO4などの乾燥剤で脱水された。混合物、溶液、および抽出物が「濃縮」された場合、それらは典型的には減圧下で回転式蒸発装置上で濃縮された。
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置を備えたCEM Discover-SP、モデル番号909150、またはBiotage Initiator、モデル番号355302中で行われた。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、示された溶媒で溶出する、包装または予備包装されたカートリッジを用いるシリカゲル(SiO2)上で実施された。
LC/MSは、Waters 2695 Separations Unit、2487 Dual Absorbance Detector、ESI Probeで適合させたMicromass ZQ、またはPDA eλおよびSQ検出器を備えたWaters Acquity(商標)Ultra performance LC(UPLC)上で取得された。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian 400MHzまたはBruker 400MHz NMR中で得られた。試料はanaであった。
分取HPLCは、Waters SunFire OBD 30mm x 100mm X 2.5μm(粒径)のC18カラムを用いるShimadzu SIL-10APシステム上で、水中の10〜100%アセトニトリルの15分勾配を用いて、改変剤として0.05%トリフルオロ酢酸を両相に添加して実施された。溶出プロフィールは、254および220nmでのUVによりモニタリングされた。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian 400MHzまたはBruker 400MHz NMR中で取得された。試料は重水素化アセトン[(CD3)2CO)]、クロロホルム(CDCl3)、メタノール-d4(CD3OD)、またはジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)のいずれかの中で分析された。CDCl3試料については、1Hの7.26での残留中心共鳴ピークが1H NMRスペクトルに関する化学シフト割当てのために用いられた。CD3ODについては、1Hの3.31での残留中心共鳴ピークが化学シフト割当てのために用いられ、DMSO-d6については、1Hの2.50ppmでの残留中心共鳴ピークが化学シフト割当てのために用いられた。以下の1H NMRデータの形式は、テトラメチルシラン参照[多重、カップリング定数J(Hz)、統合]をダウンフィールドする化学シフト(ppm)である。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.社、Cambridge、MA)またはChemAxonを用いて生成された。
(実施例1)
9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:メチル5-ブロモ-3-シアノピリジン-2-イルカルバメート。THF(1.0N、22mL、22mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを、THF(30mL)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(2.0g、10mmol)の撹拌溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で30分間撹拌した。クロロギ酸メチル(1.06g、11.1mmol)を添加し、混合物を室温まで温め、2h撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)でクエンチした。水層をEtOAc(3x50mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(2x50mL)で洗浄し、脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。精製(LC、石油エーテル中の10%EtOAc)したところ、表題の化合物(1.43g、63%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H)、7.45 (br s, 1H)、8.05 (s, 1H)、8.65 (s, 1H)。[M-H] = 254.0。
工程B:9-ブロモピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。ホルミルヒドラジン(60mg、1.0mmol)を、1-メチルピロリジノン(5mL)中のメチル5-ブロモ-3-シアノピリジン-2-イルカルバメート(255mg、1.0mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を120℃で3h撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水(20mL)中に注ぎ入れた。得られた固体を濾過により分離し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥したところ、表題の化合物(160mg、60%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H)、8.70 (s, 1H)、8.80 (s, 1H)、13.00 (br s, 1H)。[M+H] = 266.3。
工程C:9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(3.10mL、22.9mmol)を、1-メチルピロリジノン(60mL)中の9-ブロモピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(3.02g、11.35mmol)および炭酸カリウム(4.71g、34.1mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を40℃で14h加熱した。混合物を濾過し、得られた固体を多量のDCMで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)で磨砕したところ、褐色の粉末として表題の化合物(3.07g、70%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H)、5.72 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.58 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.37 (s, 1H)、8.76 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.82 (d, J = 2.38Hz, 1H)。[M+H] = 386.1。
(実施例2)
8-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.80 (br s, 3H)、5.52 (br s, 2H)、6.91 (d, J = 8.16Hz, 2H)、7.27〜7.30 (m, 2H)、7.95 (br s, 1H)、8.50 (br s, 1H)、8.77 (br s, 1H)。[M+H] = 386。
(実施例3)
8-(ジメトキシメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.46 (s, 6H)、3.76 (s, 3H)、5.50 (s, 1H)、5.76 (s, 2H)、6.78〜6.88 (m, 2H)、7.68 (d, J = 2.01Hz, 3H)、8.35 (s, 1H)、8.66 (d, J = 8.03Hz, 1H)。[M+H] = 382.2。
(実施例4)
9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H)、5.68 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.54 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.50 (s, 1H)、8.81 (s, 1H)。[M+H] = 387。
(実施例5)
9-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例1、75mg、0.19mmol)、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(75mg、0.41mmol)、リン酸カリウム(104mg、0.49mmol)およびDME(3mL)を合わせ、10分間、窒素を吹き入れた。Pd2(dba)3(13mg、0.01mmol)を添加し、混合物をマイクロ波中、120℃で2h加熱した。精製(HPLC、10〜80%ACN-水)したところ、白色の固体として表題の化合物(6mg、7%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H)、3.96 (s, 3H)、3.99 (s, 3H)、5.78 (s, 2H)、6.83〜6.84 (m, 2H)、7.02 (d, J = 6.7Hz, 1H)、7.15 (d, J = 1.6Hz, 1H)、7.24 (dd, J = 6.7, 1.5Hz, 1H)、7.62〜7.64 (m, 2H)、8.37 (s, 1H)、8.76 (d, J = 1.9Hz, 1H)、8.99 (d, J = 1.9Hz, 1H)。[M+H] = 444.2。
実施例6および7は、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例5と同様の様式で作製された。
(実施例6)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、5.63 (s, 2H)、6.86 (d, J = 7.0Hz, 2H)、6.98 (d, J = 7.0Hz, 1H)、7.38 (d, J = 7.0Hz, 2H)、8.26 (dd, J = 7.0, 2.1Hz, 1H)、8.65 (s, 1H)、8.70 (d, J = 1.9Hz, 1H)、8.87 (d, J = 1.9Hz, 1H)、9.14 (d, J = 1.9Hz, 1H)。[M+H] = 415.1。
(実施例7)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H)、3.94 (s, 3H)、5.62 (s, 2H)、6.86 (d, J = 7.0Hz, 2H)、7.18 (dd, J = 5.9, 4.0Hz, 1H)、7.39 (d, J = 7.0Hz, 2H)、8.02 (dd, J = 5.9, 1.5Hz, 1H)、8.28 (dd, J = 4.0, 1.5Hz, 1H)、8.62 (s, 1H)、8.82 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.99 (d, J = 1.9Hz, 1H)。[M+H] = 415.1。
(実施例8)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(3-メチル-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
6-(4-メトキシベンジル)-9-(3-メチル-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例1、75mg、0.19mmol)、6-メチルピリダジン-3(2H)-オン(43mg、0.39mmol)、ヨウ化銅(I)(44mg、0.23mmol)、ジオキサン(3mL)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.030mL、0.25mmol)およびCs2CO3(152mg、0.47mmol)を合わせ、マイクロ波中、120℃で12h加熱した。混合物を濾過し、精製(HPLC、10〜80%ACN-水)したところ、白色の固体として表題の化合物(9mg、11%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H)、3.94 (s, 3H)、5.62 (s, 2H)、6.86 (d, J = 7.0Hz, 2H)、7.18 (dd, J = 5.9, 4.0Hz, 1H)、7.39 (d, J = 7.0Hz, 2H)、8.02 (dd, J = 5.9, 1.5Hz, 1H)、8.28 (dd, J = 4.0, 1.5Hz, 1H)、8.62 (s, 1H)、8.82 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.99 (d, J = 1.9Hz, 1H)。[M+H] = 415.1。
(実施例9)
9-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。
9-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例1、63mg、0.16mmol)および1-シクロプロピルピペラジン(103mg、0.82mmol)を、トルエン(2mL)に溶解し、BINAP(41mg、0.07mmol)、Cs2CO3(159mg、0.49mmol)およびPd(OAc)2(7mg、0.03mmol)を添加しながら、混合物に窒素を吹き入れた。混合物を100℃で16h加熱した。反応混合物を窒素流下で濃縮し、残渣をDMF中に取り、濾過した。精製(分取HPLC、水中の10〜70%ACN)したところ、黄色の固体として表題の化合物(25mg、27%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.84〜1.00 (m, 2H)、1.38 (d, J = 3.01Hz, 2H)、2.01 (s, 2H)、2.35〜2.51 (m, 1H)、3.50 (s, 4H)、3.61 (br s, 4H)、3.76 (s, 3H)、5.70 (s, 2H)、6.82 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.57 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.07 (d, J = 2.89Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.47 (d, J = 2.89Hz, 1H)。[M+H] = 432.2。
実施例10から19までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例9と同様の様式で作製された。
(実施例10)
9-(((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.20〜1.45 (m, 4H)、1.68〜1.77 (m, 2H)、1.98〜2.06 (m, 2H)、2.93〜2.97 (m, 2H)、3.70 (s, 3H)、5.53 (s, 2H)、6.15 (d, J = 8.1Hz, 1H)、6.83〜6.86 (m, 2H)、7.31〜7.34 (m, 2H)、7.82 (d, J = 2.3Hz, 1H)、7.88 (br s, 3H)、8.29 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.57 (s, 1H)。[M+H] = 420.2。
(実施例11)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.92 (d, J = 13.30Hz, 2H)、2.40〜2.58 (m, 2H)、2.84 (s, 3H)、3.03 (br s, 2H)、3.11 (s, 3H)、3.67 (d, J = 11.80Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、5.18 (tt, J = 12.25, 3.75Hz, 1H)、5.66 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.78Hz, 2H)、7.56 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.27 (s, 1H)、8.43 (s, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例12)
9-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-6-(4-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.02 (s, 6H)、3.29 (s, 3H)、3.40 (t, J = 6.15Hz, 2H)、3.76 (s, 3H)、4.18 (t, J = 6.15Hz, 2H)、5.65 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.56 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.27 (s, 1H)、8.37 (s, 1H)、12.76 (br s, 1H)。[M+H] = 409.2。
(実施例13)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 3.29〜3.35 (m, 2H)、3.40 (s, 3H)、3.64 (br s, 8H)、3.77 (s, 3H)、3.81〜3.87 (m, 2H)、5.71 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.57 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.08 (d, J = 2.89Hz, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.49 (d, J = 2.76Hz, 1H)。[M+H] = 450.3。
(実施例14)
9-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 2.58 (d, J = 8.03Hz, 2H)、2.91 (s, 6H)、3.45〜3.59 (m, 3H)、3.76 (s, 3H)、3.78〜3.95 (m, 3H)、5.71 (s, 2H)、6.82 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.58 (d, J = 8.78Hz, 2H)、7.70 (d, J = 3.01Hz, 1H)、8.22 (d, J = 2.63Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)。[M+H] = 420.2。
(実施例15)
9-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.90〜2.08 (m, 2H)、2.27 (d, J = 9.91Hz, 2H)、2.85 (s, 6H)、2.96 (t, J = 12.11Hz, 2H)、3.25〜3.38 (m, 1H)、3.77 (s, 3H)、3.94 (d, J = 11.92Hz, 2H)、5.71 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.58 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.05 (d, J = 2.89Hz, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.51 (d, J = 2.89Hz, 1H)。[M+H] = 434.3。
(実施例16)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (d, J = 11.67Hz, 2H)、1.64〜1.81 (m, 2H)、2.80 (s, 3H)、3.40〜3.48 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.86 (dd, J = 11.04, 4.02Hz, 2H)、4.03 (t, J = 11.42Hz, 1H)、5.47 (s, 2H)、6.78 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.78 (d, J = 3.01Hz, 1H)、8.47 (d, J = 3.14Hz, 1H)、8.50 (s, 1H)。[M+H] = 421.1。
(実施例17)
9-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, J = 6.15Hz, 6H)、2.33 (t, J = 10.98Hz, 2H)、3.63 (s, 3H)、3.64〜3.69 (m, 2H)、3.73 (d, J = 11.80Hz, 2H)、5.48 (s, 2H)、6.77 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.93 (d, J = 2.76Hz, 1H)、8.51 (s, 1H)、8.54 (d, J = 2.76Hz, 1H)。[M+H] = 421.1。
(実施例18)
9-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (dt, J = 15.12, 7.37Hz, 2H)、2.79 (d, J = 4.14Hz, 6H)、3.05 (s, 3H)、3.10〜3.19 (m, 2H)、3.51〜3.56 (m, 2H)、3.71 (s, 3H)、5.56 (s, 2H)、6.86 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.78 (d, J = 2.89Hz, 1H)、8.44 (d, J = 2.89Hz, 1H)、8.59 (s, 1H)、9.43 (br s, 1H)。[M+H] = 422.2。
(実施例19)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (s, 3H)、3.23 (d, J = 5.27Hz, 4H)、3.34〜3.43 (m, 4H)、3.63 (s, 3H)、5.48 (s, 2H)、6.78 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.00 (d, J = 2.89Hz, 1H)、8.52 (s, 1H)、8.57 (d, J = 2.89Hz, 1H)。[M+H] = 470.1。
(実施例20)
ベンジル(2-(6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)エチル)カルバメート
ベンジル2-(6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)エチルカルバメート。9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例1、30mg、0.078mol)、(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)トリフルオロホウ酸カリウム(30mg、0.11mol)、Cs2CO3(122mg、0.38mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(5mg、0.01mol)、トルエン(0.75mL)および脱気水(0.25mL)を順番に添加した。混合物を80℃で16h加熱し、窒素流下で濃縮した。粗残渣をDMF(1.5mL)中に取り、濾過し、精製(HPLC、水中の0〜85%ACN)したところ、白色の固体として表題の化合物(6mg、12%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.92 (t, J = 5.4Hz, 2H)、3.35〜3.36 (m, 2H)、3.69 (s, 3H)、4.94 (s, 2H)、5.58 (s, 2H)、6.83〜6.85 (m, 2H)、7.24〜7.26 (m, 2H)、7.35〜7.37 (m, 2H)、7.40 (dd, J = 4.4, 4.4Hz, 1H)、8.51 (d, J = 1.5Hz, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.65 (d, J = 1.6Hz, 1H)。[M+H] = 485.2。
実施例21から26までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例9と同様の様式で作製された。
(実施例21)
6-(4-メトキシベンジル)-8-(モルホリノメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.62〜3.20 (m, 6H)、3.71 (s, 3H)、4.05〜3.90 (m, 2H)、4.56 (s, 2H)、5.60 (s, 2H)、6.87〜6.84 (m, 2H)、7.38 (d, J = 7.0Hz, 2H)、8.67 (s, 1H)、8.86〜8.40 (m, 2H)、10.15 (br s, 1H)。[M+H] = 407.2。
(実施例22)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.98 (br s, 6H)、2.57〜2.93 (m, 2H)、3.56〜3.72 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、4.38 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)、6.85 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.37 (s, 1H)、8.73 (s, 1H)、8.97 (s, 1H)。[M+H] = 405.3。
(実施例23)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(チオモルホリノメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.03 (br s, 4H)、3.47 (br s, 4H)、3.78 (s, 3H)、4.38 (s, 2H)、5.75 (s, 2H)、6.84 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.59 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.37 (s, 1H)、8.74 (d, J = 2.01Hz, 1H)、8.93 (d, J = 2.13Hz, 1H)。[M+H] = 423.2。
(実施例24)
6-(4-クロロベンジル)-9-(モルホリノメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.54 (br s, 3H)、4.04 (t, J = 4.45Hz, 4H)、4.41 (s, 2H)、5.78 (s, 2H)、7.30 (d, J = 8.78Hz, 5H)、7.54〜7.68 (m, 2H)、8.43 (s, 1H)、8.82 (s, 1H)、8.97 (s, 1H)。[M+H] = 411.1。
(実施例25)
6-(4-クロロベンジル)-9-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.96 (br s, 3H)、2.01〜2.24 (m, 2H)、2.75 (t, J = 11.73Hz, 2H)、3.55 (br s, 3H)、3.68 (d, J = 11.04Hz, 3H)、4.38 (s, 2H)、5.78 (s, 2H)、7.31 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.42 (s, 1H)、8.82 (d, J = 1.88Hz, 1H)、9.04 (d, J = 1.76Hz, 1H)。[M+H] = 409.1。
(実施例26)
6-(4-クロロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.50 (t, J = 11.11Hz, 2H)、3.48 (d, J = 11.29Hz, 2H)、4.14 (dd, J = 10.16, 5.90Hz, 2H)、4.36 (s, 2H)、5.78 (s, 2H)、7.31 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.44 (s, 1H)、8.83 (d, J = 1.63Hz, 1H)、9.04 (s, 1H)。[M+H] = 439.2。
(実施例27)
9-(2-アミノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:tert-ブチル2-(6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)エチルカルバメート。表題の化合物を、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例20と同様の様式で作製した。
工程B:9-(2-アミノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。tert-ブチル2-(6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)エチルカルバメート(6mg、0.011mmol)をDCM(2mL)および2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、1h撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム(3mL)中に懸濁し、濃縮してメタノール(3mL)に溶解し、再度濃縮したところ、白色の固体として4mg(12%)の表題の化合物のTFA塩が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (t, J = 6.0Hz, 2H)、3.21 (t, J = 5.9Hz, 2H)、3.70 (s, 3H)、5.59 (s, 2H)、6.84〜6.87 (m, 2H)、7.35〜7.37 (m, 2H)、7.83〜7.86 (m, 3H)、8.62 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.63 (s, 1H)、8.71 (d, J = 1.9Hz, 1H)。[M+H] = 351.2。
(実施例28)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)エチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。
6-(4-メトキシベンジル)-9-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)エチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。9-(2-アミノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例27、38mg、0.11mmol)、DCM(1mL)、メタノール(0.5mL)、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(65mg、0.65mmol)、およびTEA(18μl、0.13mmol)を合わせ、20分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(24mg、0.38mmol)を添加し、混合物を18h撹拌した。水(0.1mL)を添加し、混合物を1h撹拌した後、窒素流下で濃縮した。残渣をDMF中に取り、濾過し、HPLCにより精製したところ、白色の固体として表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩(24mg、40%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (qd, J = 9.8, 6.1Hz, 2H)、1.97 (dd, J = 9.9, 3.5Hz, 2H)、3.13〜3.10 (m, 2H)、3.39〜3.29 (m, 5H)、3.70 (s, 3H)、3.92 (dd, J = 9.1, 3.2Hz, 2H)、5.59 (s, 2H)、6.85 (d, J = 7.0Hz, 2H)、7.36 (d, J = 7.0Hz, 2H)、8.64 (s, 1H)、8.67 (d, J = 1.9Hz, 1H)、8.71 (br s, 2H)、8.73 (d, J = 1.8Hz, 1H)。[M+H] = 435.3。
実施例29は、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例28と同様の様式で作製された。
(実施例29)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(2-((1-フェニルエチル)アミノ)エチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (d, J = 5.5Hz, 3H)、3.31〜3.06 (m, 4H)、3.70 (s, 3H)、4.43 (q, J = 5.1Hz, 1H)、5.57 (s, 2H)、6.85 (d, J = 7.0Hz, 2H)、7.35 (d, J = 7.0Hz, 2H)、7.51〜7.40 (m, 5H)、8.59 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.63 (s, 1H)、8.66 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.97 (br s, 1H)、9.11 (br s, 1H)。[M+H] = 455.2。
(実施例30)
6-(4-メトキシベンジル)-9-ビニルピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
方法A. 6-(4-メトキシベンジル)-9-ビニルピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例1、500mg、1.29mmol)、トリブチル(ビニル)スタナン(0.45mL、1.6mmol)、トルエン(5mL)およびテトラキス(トリフェニルホスホラニル)-パラジウム(33mg、0.03mmol)を合わせ、100℃で16h加熱した。混合物を、DCMで洗浄しながらCELITE(登録商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、10〜100%EtOAc/ヘキサン)したところ、白色の固体として表題の化合物(398mg、92%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H)、5.52 (d, J = 11.04Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、5.98 (d, J = 17.69Hz, 1H)、6.77〜6.86 (m, 3H)、7.56〜7.67 (m, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.66 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.79 (d, J = 2.38Hz, 1H)。[M+H] = 334.1。
方法B:6-(4-メトキシベンジル)-9-ビニルピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例1、2.00g、5.18mmol)、トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム(1.51g、11.3mmol)、ブタン-1-オール(20mL)、TEA(1.05mL、7.53mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-DCM複合体(0.31g、0.38mmol)を合わせ、100℃で20h加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(120mL)に溶解し、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、脱水(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗残渣をEtOAc(15mL)で磨砕し、濾過し、冷EtOAcで洗浄し、真空乾燥したところ、黄色の粉末として表題の化合物(1.09g、63%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H)、5.52 (d, J = 10.92Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、5.98 (d, J = 17.57Hz, 1H)、6.75〜6.88 (m, 3H)、7.60 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.66 (d, J = 2.13Hz, 1H)、8.79 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 334.1。
実施例31および32は、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例30、方法Aと同様の様式で作製された。
(実施例31)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((メトキシメトキシ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.45 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、4.75 (s, 2H)、4.78 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)、6.78〜6.87 (m, 2H)、7.57〜7.67 (m, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.65 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.78 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 382.1。
(実施例32)
9-(1-エトキシビニル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 6.96Hz, 3H)、3.77 (s, 3H)、4.00 (q, J = 6.94Hz, 2H)、4.41 (d, J = 3.14Hz, 1H)、4.84 (d, J = 3.14Hz, 1H)、5.76 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.83 (d, J = 2.13Hz, 1H)、9.04 (d, J = 2.01Hz, 1H)。[M+H] = 378.2。
(実施例33)
9-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-(ヒドロキシメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
6-(4-メトキシベンジル)-9-((メトキシメトキシ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例31、40mg、0.10mmol)、メタノール(0.80mL)および5N塩酸(0.40mL)の懸濁液を、50℃で16h撹拌した。混合物をDCM(1mL)で抽出し、15%水性水酸化ナトリウムでpH14に塩基性化し、DCM(2mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を減圧下で濃縮した。精製(HPLC、10〜90%ACN-水)したところ、白色の粉末として表題の化合物(21mg、59%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H)、4.69 (d, J = 4.6Hz, 2H)、5.54 (t, J = 4.6Hz, 1H)、5.59 (s, 2H)、6.84 (d, J = 6.9Hz, 2H)、7.36 (d, J = 6.9Hz, 2H)、8.58 (d, J = 1.6Hz, 1H)、8.60 (s, 1H)、8.72 (d, J =1.6Hz, 1H)。[M+H] = 338.1。
(実施例34)
9-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-カルバルデヒド。6-(4-メトキシベンジル)-9-ビニルピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例30、3.96g、11.9mmol)を、THF(80mL)中に懸濁し、ヒートガンで加熱して溶解させた。同様に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.84g、27.3mmol)を水(40mL)中で加熱して、溶解させた。上記溶液を激しく撹拌しながら合わせた。撹拌された混合物は依然として40℃であったが、tert-ブタノール(2.90mL、2.5%、0.30mmol)中の酸化オスミウム(VIII)を添加し、混合物を4h、激しく撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3x150mL)およびDCM(3x150mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水(MgSO4)し、濃縮したところ、黒色の固体として表題の化合物(4.13g、99%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程において用いた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H)、5.80 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.61 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.41 (s, 1H)、9.10 (d, J = 2.13Hz, 1H)、9.26 (d, J = 2.13Hz, 1H)、10.21 (s, 1H)。[M+H] = 336.2。
工程B:9-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-カルバルデヒド(49mg、0.15mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(49mg、0.36mmol)、ACN(1mL)、TEA(0.051mL、0.37mmol)および酢酸(0.040mL、0.69mmol)を合わせ、10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で18h撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製したところ、白色の固体として、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物(35mg、45%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.25 (d, J = 11.42Hz, 1H)、2.43 (br s, 1H)、3.44〜3.63 (m, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.91 (d, J = 10.42Hz, 1H)、4.37〜4.53 (m, 3H)、4.56〜4.65 (m, 1H)、4.73 (s, 1H)、5.74 (s, 2H)、6.76〜6.91 (m, 2H)、7.60 (d, J = 8.78Hz, 2H)、8.38 (s, 1H)、8.83 (s, 1H)、9.08 (s, 1H)。[M+H] = 419.2。
実施例35から64までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例34と同様の様式で作製された。
(実施例35)
9-((ジメチルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.80 (s, 6H)、3.70 (s, 3H)、4.50 (s, 2H)、5.60 (s, 2H)、6.86 (d, J = 7.0Hz, 2H)、7.38 (d, J = 7.0Hz, 2H)、8.66 (s, 1H)、8.84 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.89 (d, J = 1.8Hz, 1H)、9.89 (br s, 1H)。[M+H] = 365.2。
(実施例36)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.39〜2.52 (m, 2H)、3.35 (d, J = 11.42Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、4.31 (br s, 2H)、4.34〜4.45 (m, 2H)、5.74 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.62 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.38 (s, 1H)、8.90 (d, J = 2.26Hz, 1H)、9.34 (d, J = 2.13Hz, 1H)、13.90 (br s, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例37)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.89 (s, 2H)、3.11 (br s, 3H)、3.40 (br s, 2H)、3.78 (s, 2H)、3.95 (s, 1H)、5.76 (s, 1H)、6.85 (d, J = 8.53Hz, 1H)、7.60 (d, J = 8.41Hz, 1H)、8.38 (s, 1H)、8.72 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)。[M+H] = 420.2。
(実施例38)
9-((3,3-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 6H)、3.12 (br s, 2H)、3.23〜3.73 (m, 4H)、3.76 (s, 3H)、4.00 (br s, 2H)、5.73 (s, 2H)、6.75〜6.90 (m, 2H)、7.59 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.37 (s, 1H)、8.81 (d, J = 1.88Hz, 1H)、9.03 (d, J = 2.01Hz, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例39)
9-((2,2-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.40 (br s, 6H)、3.22〜3.68 (m, 4H)、3.77 (s, 3H)、3.93〜4.18 (m, 2H)、4.41 (br s, 2H)、5.74 (s, 2H)、6.74〜6.91 (m, 2H)、7.61 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.39 (s, 1H)、8.79 (d, J = 2.13Hz, 1H)、9.05 (d, J = 2.01Hz, 1H)。[M+H] = 435.2。
(実施例40)
9-((2-エチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.47Hz, 3H)、1.42〜1.63 (m, 2H)、2.58 (t, J = 11.17Hz, 1H)、2.80〜3.02 (m, 1H)、3.50 (dd, J = 19.95, 11.04Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.81〜3.95 (m, 1H)、3.99〜4.16 (m, 2H)、4.37 (s, 2H)、5.74 (s, 2H)、6.76〜6.91 (m, 2H)、7.51〜7.68 (m, 2H)、8.39 (s, 1H)、8.80 (d, J = 2.26Hz, 1H)、9.05 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 435.2。
(実施例41)
9-((2,5-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J = 6.27Hz, 3H)、1.55 (d, J = 6.65Hz, 3H)、2.80 (t, J = 10.98Hz, 1H)、3.26 (d, J = 12.05Hz, 1H)、3.59 (d, J = 6.40Hz, 1H)、3.78 (d, J = 14.56Hz, 1H)、3.74〜3.83 (m, 4H)、4.05〜4.18 (m, 1H)、4.23〜4.36 (m, 2H)、5.74 (s, 2H)、6.78〜6.92 (m, 2H)、7.55〜7.70 (m, 2H)、8.32〜8.46 (m, 1H)、8.85 (d, J = 2.13Hz, 1H)、9.13 (d, J = 2.01Hz, 1H)。[M+H] = 435.2。
(実施例42)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((2,2,6,6-テトラフルオロモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.08 (t, J = 8.16Hz, 4H)、3.77 (s, 3H)、3.95 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)、6.79〜6.89 (m, 2H)、7.57〜7.67 (m, 2H)、8.38 (s, 1H)、8.62 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.78 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 479.1。
(実施例43)
9-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.07〜2.14 (m, 2H)、2.34〜2.39 (m, 2H)、3.09 (dd, J = 11.98, 2.70Hz, 2H)、3.48 (d, J = 11.67Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、4.37 (s, 2H)、4.53 (br s, 2H)、5.74 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.39 (s, 1H)、8.78 (d, J = 2.13Hz, 1H)、9.01 (s, 1H)。[M+H] = 433.3。
(実施例44)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((1-メチル-8-オキサ-1,2-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.93 (br s, 2H)、2.06 (td, J = 12.36, 4.89Hz, 2H)、2.39 (t, J = 7.34Hz, 2H)、3.00 (s, 3H)、3.34 (t, J = 7.47Hz, 2H)、3.42〜3.53 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)、4.10 (dd, J = 11.61, 4.71Hz, 2H)、4.60 (s, 2H)、5.75 (s, 2H)、6.76〜6.90 (m, 2H)、7.61 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.39 (s, 1H)、8.68 (d, J = 2.13Hz, 1H)、8.81 (d, J = 2.13Hz, 1H)。[M+H] = 476.3。
(実施例45)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((2-メチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6.27Hz, 3H)、2.55 (t, J = 11.11Hz, 1H)、2.90 (td, J = 11.26, 4.58Hz, 1H)、3.41〜3.57 (m, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.97〜4.14 (m, 3H)、4.28〜4.44 (m, 2H)、5.74 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.39 (s, 1H)、8.78 (s, 1H)、9.01 (s, 1H)。[M+H] = 421.2。
(実施例46)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((3-メチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J = 6.53Hz, 3H)、3.28 (d, J = 11.80Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、3.82〜4.20 (m, 6H)、5.74 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.39 (s, 1H)、8.81 (d, J = 1.76Hz, 1H)、9.03 (s, 1H)。[M+H] = 421.3。
(実施例47)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6.15Hz, 6H)、2.68 (t, J = 10.98Hz, 2H)、3.57 (d, J = 11.42Hz, 2H)、3.75 (s, 3H)、4.00 (dd, J = 9.85, 6.09Hz, 2H)、4.53 (br s, 2H)、5.69 (s, 2H)、6.81 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.57 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.50 (s, 1H)、9.11 (s, 1H)。[M+H] = 436.2。
(実施例48)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.92〜2.20 (m, 2H)、2.85 (s, 3H)、2.85〜3.75 (m, 11H)、4.11〜4.46 (m, 2H)、5.61 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.66 (s, 1H)、8.72〜8.88 (m, 2H)。[M+H] = 434.2。
(実施例49)
9-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.02〜2.19 (m, 2H)、3.21〜3.49 (m, 4H)、3.51〜3.79 (m, 13H)、4.58〜4.72 (m, 2H)、5.61 (s, 2H)、6.88 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.89 (s, 1H)、8.94 (s, 1H)。[M+H] = 421.2。
(実施例50)
9-((4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.00〜2.22 (m, 5H)、3.05〜3.67 (m, 8H)、3.72 (s, 3H)、4.53〜4.72 (m, 2H)、5.61 (s, 2H)、6.88 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.41 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.87 (s, 1H)、8.91 (s, 1H)。[M+H] = 462.3。
(実施例51)
9-((シクロヘキシル(メチル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.10〜1.72 (m, 6H)、1.81〜1.96 (m, 2H)、1.99〜2.21 (m, 2H)、2.61〜2.67 (m, 3H)、3.33〜3.41 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.38〜4.73 (m, 2H)、5.62 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.90 (s, 1H)、8.94 (s, 1H)。[M+H] = 433.3。
(実施例52)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.42〜1.59 (m, 1H)、1.72〜1.86 (m, 1H)、1.98〜2.09 (m, 1H)、2.15〜2.25 (m, 1H)、2.99〜3.21 (m, 2H)、3.23〜3.30 (m, 3H)、3.35〜3.52 (m, 2H)、3.53〜3.61 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.50〜4.61 (m, 2H)、5.61 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.83〜8.92 (m, 2H)。[M+H] = 435.2。
(実施例53)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.74〜1.92 (m, 2H)、1.98〜2.12 (m, 2H)、2.64〜2.71 (m, 3H)、3.32〜3.44 (m, 2H)、3.59〜3.81 (m, 4H)、3.99〜4.10 (m, 2H)、4.37〜4.49 (m, 1H)、4.69〜4.79 (m, 1H)、5.62 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.90 (s, 1H)、8.95 (s, 1H)。[M+H] = 435.2。
(実施例54)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.54〜2.75 (m, 2H)、2.86〜3.21 (m, 4H)、3.26〜3.33 (m, 5H)、3.35〜3.55 (m, 2H)、3.65 (t, J = 4.71Hz, 2H)、3.72 (s, 3H)、3.85〜3.94 (m, 2H)、5.60 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.64 (s, 1H)、8.64〜8.67 (m, 1H)、8.75〜8.78 (m, 1H)。[M+H] = 464.3。
(実施例55)
9-((イソプロピル(2-メトキシエチル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.27〜1.47 (m, 6H)、3.14〜3.20 (m, 1H)、3.22 (s, 3H)、3.41〜3.56 (m, 4H)、3.72 (s, 4H)、4.48〜4.67 (m, 2H)、5.61 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.91 (s, 1H)、8.97 (s, 1H)。[M+H] = 437.2。
(実施例56)
6-(4-メトキシベンジル)-8-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (s, 5H)、2.93 (br s, 3H)、3.55 (d, J = 10.29Hz, 30H)、3.75 (s, 6H)、3.78 (s, 5H)、3.99 (s, 2H)、5.55 (s, 2H)、6.92 (d, J = 8.78Hz, 2H)、7.37 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.92 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)。[M+H] = 420.2。
(実施例57)
6-(4-メトキシベンジル)-8-(モルホリノメチル)ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (br s, 4H)、3.74 (s, 4H)、3.76〜4.06 (m, 12H)、4.41 (br s, 2H)、5.57 (s, 2H)、6.90 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.22 (br s, 1H)、8.68 (s, 1H)、8.77 (s, 1H)。[M+H] = 407.2。
(実施例58)
6-(4-メトキシベンジル)-8-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.91 (br s, 2H)、2.14 (br s, 2H)、2.65 (br s, 2H)、2.77〜3.00 (m, 2H)、3.50 (br s, 2H)、3.79 (s, 3H)、4.28 (s, 2H)、5.73 (s, 2H)、6.89 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.47 (d, J = 8.16Hz, 2H)、8.55 (s, 1H)、8.60 (s, 1H)、8.80 (br s, 1H)。[M+H] = 405.2。
(実施例59)
6-(4-メトキシベンジル)-8-(チオモルホリノメチル)ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.91 (br s, 4H)、3.20 (br s, 4H)、3.67 (s, 3H)、4.21 (s, 2H)、5.57 (s, 2H)、6.77 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.41 (br s, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.52 (s, 1H)。[M+H] = 423.2。
(実施例60)
8-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[2,3-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.10 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.28 (t, J = 11.23Hz, 2H)、3.16 (d, J = 11.42Hz, 2H)、3.67 (s, 3H)、3.85〜4.02 (m, 2H)、4.20 (s, 2H)、5.51 (s, 2H)、6.76 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.31 (s, 1H)、8.42 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例61)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (s, 3H)、3.33 (s, 5H)、3.72 (s, 5H)、4.44〜4.71 (m, 2H)、5.61 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.68 (s, 1H)、8.85〜8.90 (m, 1H)、8.91〜8.96 (m, 1H)。[M+H] = 409.2。
(実施例62)
7-((6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)メチル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.90〜3.44 (m, 4H)、3.65〜3.82 (m, 5H)、3.91〜4.49 (m, 5H)、5.61 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.40 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.66 (s, 1H)、8.70〜8.88 (m, 2H)。[M+H] = 462.2。
(実施例63)
9-(((2S,5S)-2,5-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.16 (m, 6H)、2.36 (br s, 2H)、2.84 (br s, 1H)、3.61〜3.74 (m, 3H)、3.77 (s, 3H)、3.82 (br s, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.62 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.63 (br s, 1H)、8.75 (br s, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例64)
9-(((2R,5R)-2,5-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.15 (m, 6H)、2.36 (br s, 2H)、2.83 (br s, 1H)、3.60〜3.74 (m, 3H)、3.77 (s, 4H)、3.83 (d, J = 9.41Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.62 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.63 (br s, 1H)、8.74 (br s, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例65)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:tert-ブチル4-((6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。9-ブロモ-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例1、562.00mg;1.46mmol)、((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)トリフルオロホウ酸カリウム(568.00mg;1.86mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(60.00mg;0.13mmol);Pd(OAc)2(30.00mg;0.13mmol)、Cs2CO3(1.76g;5.40mmol)、および脱気したジオキサン-水(9:1;10mL)をその順番で合わせ、80℃で4日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、20〜100%EtOAc/ヘキサン)したところ、表題の化合物(216mg、29%)が得られた。
工程B:6-(4-メトキシベンジル)-9-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。tert-ブチル4-((6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(216mg、0.427mmol)を、DCM(3.00mL)および2,2,2-トリフルオロ酢酸(3.00mL)中で1h撹拌し、真空下で濃縮したところ、表題の化合物(227.00mg;30.03%)が得られた。この材料の一部(35mg)を分取HPLC(10〜70%ACN/水)により精製したところ、白色の粉末として表題の化合物(19.00mg;2.51%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3およびDMSO-d6) δ 2.74 (br s, 4H)、3.11 (br s, 4H)、3.65 (d, J = 2.01Hz, 3H)、3.96 (br s, 2H)、5.62 (s, 2H)、6.71 (dd, J = 8.72, 1.95Hz, 2H)、7.47 (dd, J = 8.66, 1.88Hz, 2H)、8.25 (d, J = 2.01Hz, 1H)、8.51 (s, 1H)、8.58〜8.71 (m, 1H)、9.84 (br s, 1H)。[M+H] = 406.2。
実施例66は、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例65と同様の様式で作製された。
(実施例66)
9-(((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, J = 6.53Hz, 6H)、2.12 (t, J = 11.80Hz, 2H)、3.03 (d, J = 10.29Hz, 2H)、3.34 (br s, 2H)、3.72 (s, 3H)、3.81 (br s, 2H)、5.60 (s, 2H)、6.87 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.39 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.21 (d, J = 8.53Hz, 1H)、8.62 (d, J = 2.13Hz, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.76 (d, J = 2.13Hz, 1H)、8.95 (br s, 1H)。[M+H] = 434.2。
(実施例67)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-((THF-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
表題の化合物は、実施例34、工程Bと同様の様式で調製された。
1H NMR (400MHz, CDCl3およびDMSO-d6) δ 1.68 (dd, J = 12.49, 6.96Hz, 1H)、2.13 (d, J = 6.02Hz, 1H)、2.69 (d, J = 6.27Hz, 1H)、2.80〜3.07 (m, 6H)、3.19〜3.52 (m, 2H)、3.57〜3.73 (m, 3H)、3.59〜3.70 (m, 2H)、3.70〜3.82 (m, 2H)、3.88 (t, J = 7.47Hz, 1H)、3.99〜4.67 (m, 7H)、5.63 (s, 2H)、6.72 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.48 (d, J = 8.41Hz, 2H)、8.15〜8.31 (m, 1H)、8.55 (br s, 1H)、8.63 (br s, 1H)。[M+H] = 490.3。
(実施例68)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。6-(4-メトキシベンジル)-9-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例65、34mg、0.09mmol)、ACN(1mL)、TEA(75μl、0.53mmol)、およびメタンスルホニルクロリド(50mg、0.44mmol)を合わせ、混合物を4h撹拌した。反応物をC18のプラグを通して濾過した。精製(HPLC、水中の10〜70%ACN)したところ、白色の固体として表題の化合物(17mg、33%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3およびDMSO-d6) δ 2.48 (d, J = 1.63Hz, 2H)、2.76 (d, J = 2.26Hz, 3H)、3.09 (br s, 4H)、3.54 (br s, 4H)、3.65 (d, J = 2.51Hz, 3H)、4.21 (br s, 2H)、5.63 (d, J = 1.76Hz, 2H)、6.72 (dd, J = 8.78, 2.26Hz, 2H)、7.47 (dd, J = 8.66, 2.38Hz, 2H)、8.26 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.85 (br s, 1H)、9.00 (br s, 1H)。[M+H] = 484.2。
実施例69から71までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例68と同様の様式で作製された。
(実施例69)
4-((6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)メチル)-N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3およびDMSO-d6) δ 2.70 (d, J = 2.64Hz, 6H)、3.13 (br s, 4H)、3.40〜3.59 (m, 4H)、3.63 (d, J = 2.76Hz, 3H)、4.32 (br s, 2H)、5.60 (s, 2H)、6.69 (dd, J = 8.72, 2.45Hz, 2H)、7.39〜7.59 (m, 2H)、8.24 (d, J = 2.89Hz, 1H)、8.93 (br s, 1H)、9.08 (br s, 1H)。[M+H] = 513.2。
(実施例70)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3およびDMSO-d6) δ 2.94 (br s, 4H)、3.64 (s, 3H)、3.80 (br s, 4H)、4.07 (br s, 2H)、5.61 (s, 2H)、6.61〜6.78 (m, 2H)、7.45 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.24 (s, 1H)、8.76 (br s, 1H)、8.90 (br s, 1H)。[M+H] = 502.2。
(実施例71)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-(THF-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3およびDMSO-d6) δ 1.89〜2.20 (m, 2H)、2.88〜3.25 (m, 5H)、3.36〜3.64 (m, 4H)、3.68 (d, J = 0.88Hz, 3H)、3.72〜3.95 (m, 4H)、4.26 (br s, 2H)、5.65 (br s, 2H)、6.74 (d, J = 7.78Hz, 2H)、7.50 (d, =7.65Hz, 2H)、8.28 (d, J = 1.00Hz, 1H)、8.88 (br s, 1H)、9.09 (br s, 1H)。[M+H] = 504.3。
(実施例72)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(モルホリノメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-8-カルバルデヒド。8-(ジメトキシメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例3、682mg、1.79mmol)、THF(20mL)、水(5mL)および12N塩酸(3mL)を合わせ、室温で20h撹拌した。混合物を粉末状重炭酸ナトリウムでゆっくりpH8に中和した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3X20mL)で抽出した。合わせた抽出物を脱水(MgSO4)し、濃縮したところ、黄色の気泡として表題の化合物(516mg、77%)が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.73〜3.81 (m, 3H)、5.83, (s, 2H)、6.85 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.64 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.03 (d, J = 7.78Hz, 1H)、8.42 (s, 1H)、8.83 (d, J = 7.91Hz, 1H)、10.22 (s, 1H)。[M+H] = 336.1。
工程B:6-(4-メトキシベンジル)-8-(モルホリノメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。表題の化合物を、実施例34、工程Bに記載のように調製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.47 (br s, 2H)、3.76 (s, 3H)、3.79〜3.82 (m,2H)、3.87 (br s, 4H)、4.41 (s, 2H)、5.78 (s, 2H)、6.82 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.30 (d, J = 9.29Hz, 2H)、7.72 (d, J = 7.91Hz, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.76 (d, J = 7.91Hz, 1H)。[M+H] = 407.2。
実施例73から80までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例72と同様の様式で作製された。
(実施例73)
8-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.43 (t, J = 11.04Hz, 2H)、3.38 (d, J = 11.67Hz, 2H)、3.75 (s, 3H)、4.02 (dd, J = 10.23, 6.34Hz, 2H)、4.44 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.70 (d, J = 7.78Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.76 (d, J = 7.91Hz, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例74)
6-(4-メトキシベンジル)-8-((((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 3H)、3.11 (s, 2H)、3.74 (s, 3H)、4.32〜4.40 (m, 4H)、4.56 (s, 3H)、5.81 (s, 2H)、6.80 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.60 (d, J = 7.91Hz, 1H)、8.42 (s, 1H)、8.76 (d, J = 7.91Hz, 1H)。[M+H] = 421.2。
(実施例75)
6-(4-メトキシベンジル)-8-((メチル((THF-3-イル)メチル)アミノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.54〜1.69 (m, 1H)、2.06〜2.30 (m, 2H)、2.69 (dt, J = 14.09, 6.95Hz, 2H)、2.80 (s, 3H)、3.10 (br s, 2H)、3.39 (dd, J = 8.91, 6.15Hz, 1H)、3.70〜3.75 (m, 1H)、3.76 (s, 3H)、3.81〜3.87 (m, 1H)、3.90 (dd, J = 8.85, 7.22Hz, 1H)、4.51 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)、6.83 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.32 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.76 (d, J = 7.91Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.79 (d, J = 7.91Hz, 1H)。[M+H] = 435.3。
(実施例76)
8-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.67 (d, J = 6.53Hz, 2H)、1.23 (d, J = 3.01Hz, 2H)、2.42 (tt, J = 7.29, 3.75Hz, 1H)、2.84 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、4.55 (s, 2H)、5.74 (s, 2H)、6.81 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.36 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.74 (d, J = 7.78Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.76 (d, J = 7.91Hz, 1H)。[M+H] = 391.2。
(実施例77)
6-(4-メトキシベンジル)-8-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.87 (s, 3H)、3.15 (br s, 4H)、3.53 (br s, 4H)、3.78 (s, 3H)、4.37 (s, 2H)、5.76 (s, 2H)、6.85 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.70 (d, J = 8.03Hz, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.77 (d, J = 7.91Hz, 1H)。[M+H] = 484.2。
(実施例78)
8-((ベンジルアミノ)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 3.62 (s, 3H)、4.03 (s, 2H)、4.26 (s, 2H)、5.71 (s, 2H)、6.67 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.19〜7.38 (m, 10H)、8.24〜8.35 (m, 1H)、8.57〜8.65 (m, 1H)。[M+H] = 427.3。
(実施例79)
6-(4-メトキシベンジル)-8-((フェニルアミノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 3.67 (s, 3H)、4.60 (s, 2H)、5.67 (s, 2H)、6.63 (d, J = 8.03Hz, 2H)、6.73 (d, J = 8.53Hz, 3H)、6.75〜6.82 (m, 1H)、7.12 (s, 2H)、7.33〜7.40 (m, 1H)、7.41〜7.48 (m, 2H)、8.22〜8.34 (m, 1H)、8.45〜8.57 (m, 1H)。[M+H] = 413.2。
(実施例80)
8-(イソインドリン-2-イルメチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 3.68 (s, 3H)、4.46 (br s, 3H)、4.64 (s, 2H)、5.69 (s, 2H)、6.73 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.03〜7.13 (m, 2H)、7.18 (s, 4H)、7.24〜7.33 (m, 2H)、7.47〜7.56 (m, 1H)、8.28〜8.41 (m, 1H)、8.60〜8.71 (m, 1H)。[M+H] = 439.2。
(実施例81)
9-アセチル-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-アセチル-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。9-(1-エトキシビニル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例32、147mg、0.39mmol)を、ジオキサン(6mL)および6N塩酸(3mL)中に懸濁し、4h撹拌した。混合物を1N水酸化ナトリウムでpH11に塩基性化し、DCM(3X15mL)で抽出した。合わせた抽出物を脱水(MgSO4)し、濃縮したところ、黄色の固体として122mg(90%)の表題の化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.73 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、5.79 (s, 2H)、6.78〜6.89 (m, 2H)、7.56〜7.66 (m, 2H)、8.39 (s, 1H)、9.13 (d, J = 2.26Hz, 1H)、9.35 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 350.2。
(実施例82)
9-(1-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)エチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-(1-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)エチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。9-アセチル-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例81、67mg、0.19mmol)、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(0.060mL、0.49mmol)、ACN(1mL)および酢酸(0.020mL、0.35mmol)を合わせ、10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.29mmol)を添加し、混合物を50℃で3日間撹拌した。混合物を濾過した。精製(HPLC、水中の10〜65%ACN)したところ、白色の固体として表題の化合物(26mg、23%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 6.27Hz, 3H)、1.23 (d, J = 6.27Hz, 3H)、1.92 (d, J = 7.03Hz, 3H)、2.34 (td, J = 11.01, 2.32Hz, 2H)、3.32 (d, J = 11.42Hz, 1H)、3.57 (d, J = 11.42Hz, 1H)、3.77 (s, 3H)、4.12 (d, J = 7.03Hz, 2H)、4.54 (q, J = 6.86Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、6.85 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.62 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.40 (s, 1H)、8.74 (s, 1H)、8.95 (s, 1H)。[M+H] = 449.3。
(実施例83)
9-(1-ヒドロキシ-2-モルホリノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:6-(4-メトキシベンジル)-9-(オキシラン-2-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。3-クロロ過安息香酸(139mg、0.62mmol)を、DCM(1.3mL)中の6-(4-メトキシベンジル)-9-ビニルピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例30、138mg、0.41mmol)の撹拌溶液に添加し、混合物を18h撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(3mL)を反応混合物に添加し、混合物を2h撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、有機層を分離し、脱水(MgSO4)し、真空下で濃縮したところ、黄色の半固体として表題の化合物(118mg、82%)が得られ、これを次の工程においてさらに精製することなく用いた。
9-(1-ヒドロキシ-2-モルホリノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。6-(4-メトキシベンジル)-9-(オキシラン-2-イル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(118mg、0.337mmol)を、モルホリン(0.50mL)で処理し、室温で16h撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、DMSO中に再溶解し、濾過した。精製(HPLC、水中の20〜80%アセトニトリルで溶出)したところ、白色の粉末としてTFA塩として表題の化合物(63mg、26%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.11 (br s, 4H)、3.26 (dd, J = 13.30, 2.89Hz, 1H)、3.35 (dd, J = 13.30, 10.67Hz, 1H)、3.76 (s, 3H)、4.12 (br s, 4H)、5.65〜5.71 (m, 1H)、5.73 (s, 2H)、6.82 (d, J = 8.78Hz, 2H)、7.58 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.35 (s, 1H)、8.69 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.90 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 437.2。
実施例84は、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例83と同様の様式で作製された。
(実施例84)
9-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1-ヒドロキシエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, J = 6.40Hz, 2H)、1.31 (d, J = 6.27Hz, 2H)、2.57 (d, J = 11.92Hz, 2H)、3.21 (d, J = 13.30Hz, 2H)、3.25〜3.39 (m, 2H)、3.66 (d, J = 11.29Hz, 1H)、3.76 (s, 3H)、3.80〜3.89 (m, 1H)、4.19 (d, J = 16.06Hz, 2H)、5.60 (d, J = 10.16Hz, 1H)、5.74 (s, 2H)、6.78〜6.87 (m, 2H)、7.59 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)、8.90 (s, 1H)。[M+H] = 465.3。
(実施例85)
9-(1-フルオロ-2-モルホリノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-(1-フルオロ-2-モルホリノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。三フッ化(ジメチルアミノ)硫黄(0.010mL、0.18mmol)を、ACN(1mL)中の9-(1-ヒドロキシ-2-モルホリノエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例83、49mg、0.090mmol)の撹拌溶液に添加した。4h後、さらなる三フッ化(ジメチルアミノ)硫黄(0.035mL、0.36mmol)を添加し、混合物を60℃で20h撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウム(3mL)で希釈し、DCM(2x3mL)で抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮し、残渣をメタノール中に取り、濾過した。精製(HPLC、水中の10〜75%ACN)したところ、表題の化合物が得られたが、不純物を保持していた。生成物を水性重炭酸ナトリウム(3mL)で希釈し、DCM(2x3mL)で抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜40%、IPA/EtOAc)したところ、白色の粉末として表題の化合物(9mg、21%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.58〜2.72 (m, 4H)、2.82 (ddd, J = 27.98, 13.93, 3.39Hz, 1H)、3.01 (ddd, J = 18.85, 14.15, 7.53Hz, 1H)、3.72〜3.76 (m, 4H)、3.76 (s, 3H)、5.75 (s, 2H)、5.84 (d, J = 47.93Hz, 1H)、6.76〜6.88 (m, 2H)、7.60 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.36 (s, 1H)、8.64 (d, J = 1.88Hz, 1H)、8.80 (s, 1H)。[M+H] = 439.1。
実施例86は、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例85と同様の様式で作製された。
(実施例86)
9-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1-フルオロエチル)-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 6.27Hz, 3H)、1.33 (d, J = 6.40Hz, 3H)、2.46〜2.70 (m, 2H)、3.35 (d, J = 8.41Hz, 1H)、3.44 (d, J = 11.80Hz, 1H)、3.56〜3.73 (m, 2H)、3.77 (s, 2H)、3.80〜3.90 (m, 1H)、4.12〜4.28 (m, 2H)、5.75 (s, 2H)、6.61 (dd, J = 48.19, 9.41Hz, 1H)、6.83 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.60 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.39 (s, 1H)、8.72 (s, 1H)、8.88 (s, 1H)。[M+H] = 467.3。
(実施例87)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
6-(4-メトキシベンジル)-9-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
9-アセチル-6-(4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例81、254mg、0.76mmol)、THF(1.3mL)およびTHF中の2Mトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.45mL、0.91mmol)を合わせ、10分間撹拌した。THF(75μl、0.08mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウムの2M溶液を添加し、撹拌を3日間継続した。さらなるトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.45mL、0.91mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(75μl、0.08mmol)を添加し、混合物を4h撹拌した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈し、EtOAc(2X10mL)で抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、10〜100%EtOAc/ヘキサン)したところ、白色の粉末として表題の化合物(154mg、48%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H)、4.80 (q, J = 6.90Hz, 1H)、5.24 (s, 2H)、6.33 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.05 (d, J = 8.53Hz, 2H)、7.91 (s, 1H)、8.32 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)。[M+H] = 406.1。
(実施例88)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(2,2,2-トリフルオロ-1-モルホリノエチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:2,2,2-トリフルオロ-1-(6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)エチルメタンスルホネート。メタンスルホニルクロリド(49μl、0.63mmol)を、DCM(1.3mL)中の6-(4-メトキシベンジル)-9-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(実施例87、127mg、0.31mmol)およびTEA(131μl、0.94mmol)の撹拌溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。それをDCM(10mL)で希釈し、水性重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄し、脱水(MgSO4)し、真空下で濃縮したところ、褐色のゴムとして表題の化合物が得られ、これをさらに精製することなく粗生成物として用いた。
工程B:6-(4-メトキシベンジル)-9-(2,2,2-トリフルオロ-1-モルホリノエチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。DMF(1mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-6-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-9-イル)エチルメタンスルホネート(工程A由来)の溶液に、モルホリン(0.10mL、1.06mmol)を添加した。反応混合物を70℃で20h加熱した。さらなるモルホリン(0.10mL、1.06mmol)を添加し、加熱を3日間継続した。混合物を窒素流下で濃縮した。残渣をDMF中に取り、濾過した。精製(HPLC、水中の10〜80%ACN)したところ、白色の粉末として表題の化合物(39mg、20%)が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.72 (br s, 4H)、3.74 (q, J = 4.02Hz, 4H)、3.78 (s, 3H)、4.23 (q, J = 8.03Hz, 1H)、5.76 (s, 2H)、6.85 (d, J = 8.66Hz, 2H)、7.62 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.40 (s, 1H)、8.72 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.82 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 475.2。
(実施例89)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
工程A:(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-トリフルオロホウ酸カリウム。2,6-ジメチル-モルホリン(28.67g、0.25mol)の原液に、ブロモメチレン-トリフルオロホウ酸カリウム(25g、0.125mol)を添加した。得られた懸濁液を100℃に3h加熱した後、50℃に冷却した。IPA(2x50mL)を添加し、粗混合物を10℃に冷却した。MTBE(4x100mL)をゆっくり添加し、1h後、白色の固体を濾過し、MTBE(4x50mL)で洗浄し、乾燥したところ、表題の化合物(33.5g、85%)が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
工程B:2-アミノ-5-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ニコチノニトリル。ジオキサン(1mL)および水(0.1mL)中の2-アミノ-5-ブロモニコチノニトリル(50mg、0.25mmol)、(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-トリフルオロホウ酸カリウム(219mg、0.51mmol)、Cs2CO3(247mg、0.76mmol)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(36mg、0.076mmol)およびパラジウム(II)アセテート(8.5mg、0.038mmol)の懸濁液を窒素で10分間パージした後、密閉し、80℃で15時間加熱した。反応物を熱いままCELITE(登録商標)に通して濾過し、室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。得られた沈降物を濾過し、水(10mL)およびヘキサン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥したところ、固体として表題の化合物(57mg、92%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (d, J = 6.3Hz, 6H)、1.61 (t, J = 10.7Hz, 2H)、2.64 (d, J = 10.7Hz, 2H)、3.45〜3.61 (m, 2H)、6.83 (s, 2H)、7.74 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.03〜8.19 (m, 1H)。
工程C:エチル3-シアノ-5-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリジン-2-イルカルバメート。ミネラルオイル中の水素化ナトリウム(60%、25mg、0.61mmol)を、THF(2mL)中の2-アミノ-5-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ニコチノニトリル(100mg、0.41mmol)に添加し、混合物を5分間撹拌した。クロロギ酸エチル(0.05mL、0.48mmol)を添加した後、さらに水素化ナトリウム(16mg、0.41mmol)を添加し、反応物を室温で3h撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×5mL)で抽出し、脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(10mL)中に取り、炭酸カリウム(170mg)と共に10分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜100%、EtOAc/ヘキサン)したところ、白色の粉末として表題の化合物(104mg、80%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, J = 6.27Hz, 6H)、1.26 (t, J = 7.03Hz, 3H)、1.69 (t, J = 10.60Hz, 2H)、2.67 (d, J = 10.67Hz, 2H)、3.51 (s, 2H)、3.54〜3.62 (m, 2H)、4.17 (q, J = 7.11Hz, 2H)、8.12〜8.24 (m, 1H)、8.56 (d, J = 2.01Hz, 1H)、10.37 (s, 1H)。
工程D:9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。エチル3-シアノ-5-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリジン-2-イルカルバメート(35mg、0.11mmol)、ホルミルヒドラジン(8mg、0.13mmol)およびN-エチルN-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.01mL、0.055mmol)を、DMA(1mL)中、125℃で15h加熱した。反応物を室温まで冷却し、直接精製(HPLC、10〜70%ACN-水)したところ、固体として表題の化合物(29mg、84%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, J = 6.15Hz, 6H)、1.73 (t, J = 10.67Hz, 2H)、2.72 (d, J = 10.79Hz, 2H)、3.53〜3.66 (m, 4H)、8.45 (s, 1H)、8.57 (s, 1H)、8.62 (s, 1H)、12.82 (br s, 1H)。
工程E:9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン。DMF(2mL)中の9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン(50mg、0.16mmol)および4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド(49mg、0.19mmol)の混合物に、炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)を添加した。得られた混合物を55℃で一晩加熱した。粗混合物を濾過した後、直接精製(HPLC、10〜70%ACN-水)したところ、白色の固体として表題の化合物(58mg、61%)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, J = 6.15Hz, 6H)、2.63〜2.85 (m, 2H)、3.26〜3.45 (m, 2H)、3.72〜3.86 (m, 2H)、4.40〜4.62 (m, 2H)、5.70 (s, 2H)、7.32 (d, J = 8.28Hz, 2H)、7.59 (d, J = 8.66Hz, 2H)、8.69 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.89 (br s, 1H)。[M+H] = 489.2。
実施例90から120までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例89、工程B〜Eと同様の様式で作製された。
(実施例90)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, J = 6.02Hz, 6H)、2.19 (s, 3H)、2.59〜2.85 (m, 2H)、3.16〜3.51 (m, 2H)、3.71〜3.85 (m, 2H)、4.38〜4.68 (m, 2H)、5.62 (s, 2H)、7.07 (t, J = 9.16Hz, 1H)、7.26〜7.32 (m, 1H)、7.34〜7.40 (m, 1H)、8.69 (s, 1H)、8.77〜8.92 (m, 2H)。[M+H] = 437.2。
(実施例91)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-フルオロベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.65〜2.86 (m, 2H)、3.29〜3.47 (m, 2H)、3.72〜3.86 (m, 2H)、4.47〜4.63 (m, 2H)、5.66 (s, 2H)、7.15 (t, J = 8.85Hz, 2H)、7.51 (dd, J = 8.47, 5.58Hz, 2H)、8.69 (s, 1H)、8.81〜8.86 (m, 1H)、8.87〜8.92 (m, 1H)。[M+H] = 423.2。
(実施例92)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.68〜2.83 (m, 2H)、3.31〜3.43 (m, 2H)、3.74〜3.84 (m, 5H)、4.49〜4.61 (m, 2H)、5.61 (s, 2H)、7.11 (t, J = 8.72Hz, 1H)、7.21〜7.36 (m, 2H)、8.69 (s, 1H)、8.83〜8.86 (m, 1H)、8.87〜8.91 (m, 1H)。[M+H] = 453.2。
(実施例93)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2-フルオロ-4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.67〜2.84 (m, 2H)、3.30〜3.43 (m, 2H)、3.75 (s, 3H)、3.76〜3.84 (m, 2H)、4.47〜4.59 (m, 2H)、5.64 (s, 2H)、6.65 (dd, J = 8.66, 2.38Hz, 1H)、6.88 (dd, J = 12.36, 2.45Hz, 1H)、7.23 (t, J = 8.91Hz, 1H)、8.70 (s, 1H)、8.80〜8.85 (m, 1H)、8.87〜8.93 (m, 1H)。[M+H] = 453.2。
(実施例94)
6-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.63Hz, 1H)、8.72 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.86 (d, J = 6.40Hz, 1H)、7.54〜7.65 (m, 1H)、7.06 (t, J = 8.41Hz, 1H)、5.73 (s, 2H)、4.33 (s, 2H)、3.91〜4.08 (m, 2H)、3.47 (d, J = 11.54Hz, 2H)、2.46 (t, J = 11.11Hz, 2H)、1.24 (d, J = 6.27Hz, 6H)。[M+H] = 501.10。
(実施例95)
4-((9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-5-オキソピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.90 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.73 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.44 (s, 1H)、7.71〜7.77 (m, 2H)、7.61〜7.67 (m, 2H)、5.85 (s, 2H)、4.32 (s, 2H)、3.96〜4.08 (m, 2H)、3.47 (d, J = 11.17Hz, 2H)、2.47 (t, J = 11.17Hz, 2H)、1.26 (d, J = 6.27Hz, 6H)、[M+H] = 430.20。
(実施例96)
6-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.68 (d, J = 2.26Hz, 1H)、7.57 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.31〜7.39 (m, 2H)、5.78 (s, 2H)、4.31 (s, 2H)、3.94〜4.08 (m, 2H)、3.44 (d, J = 11.04Hz, 2H)、2.43 (t, J = 11.11Hz, 3H)、1.28 (s, 9H)、1.24 (d, J = 6.40Hz, 6H)。[M+H] = 461.30。
(実施例97)
3-((9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-5-オキソピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-6(5H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.25 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.52 (t, J = 11.23Hz, 2H)、3.54 (d, J = 11.42Hz, 2H)、3.93〜4.04 (m, 2H)、4.38 (s, 2H)、4.77 (s, 1H)、5.31 (s, 1H)、7.43〜7.50 (m, 1H)、7.57〜7.61 (m, 2H)、7.89 (d, J = 1.38Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.79 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.87 (d, J = 2.38Hz, 1H)。[M+H] = 430.17。
(実施例98)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.26 (d, J = 6.40Hz, 6H)、2.50 (t, J = 11.17Hz, 2H)、3.04 (s, 3H)、3.51 (d, J = 11.04Hz, 2H)、3.96〜4.07 (m, 2H)、4.35 (s, 2H)、5.88 (s, 2H)、7.80 (d, J = 8.41Hz, 2H)、7.91 (d, J = 8.53Hz, 2H)、8.44 (s, 1H)、8.76 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.88 (d, J = 2.38Hz, 1H)。[M+H] = 483.20。
(実施例99)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2-メチルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.15 (d, J = 6.40Hz, 6H)、1.84 (t, J = 10.67Hz, 2H)、2.60 (s, 3H)、2.69 (d, J = 10.29Hz, 2H)、3.60 (s, 2H) 3.65〜3.74 (m, 2H)、5.80 (s, 2H)、6.93 (d, J = 7.65Hz, 1H)、7.04 (t, J = 7.59Hz, 1H)、7.13〜7.18 (m, 1H)、7.20〜7.24 (m, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.64 (dd, J = 10.35, 2.20Hz, 2H)。[M+H] = 419.81。
(実施例100)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(3-ヨードベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.86 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.75 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.95 (t, J = 1.6Hz, 1H)、7.64〜7.55 (m,2H)、7.05 (t, J = 7.8Hz, 1H)、5.73 (s, 2H)、4.37 (s, 2H)、4.04〜3.93 (m, 2H)、3.52 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.48 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.25 (d, J = 6.4Hz,6H)。[M+H] = 531.01。
(実施例101)
6-(3,5-ジフルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.27 (d, J = 6.40Hz, 6H)、2.48 (t, J = 11.23Hz, 2H)、3.49 (d, J = 11.04Hz, 2H)、3.97〜4.09 (m, 2H)、4.35 (s, 2H)、5.77 (s, 2H)、6.71〜6.81 (m, 1H)、7.09〜7.18 (m, 2H)、8.44 (s, 1H)、8.76 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.88 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 441.20。
(実施例102)
6-(2-ブロモ-4-メトキシベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.25 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.42 (t, J = 11.11Hz, 2H)、3.42 (d, J = 11.04Hz, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.99〜4.08 (m, 2H)、4.28 (s, 2H)、5.84 (s, 2H)、6.70〜6.77 (m, 1H)、6.89 (d, J = 8.66Hz, 1H)、7.20 (d, J = 2.51Hz, 1H)、8.46 (s, 1H)、8.74〜8.81 (m, 2H)。[M+H] = 514.10。
(実施例103)
6-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.24 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.39 (t, J = 11.11Hz, 2H)、3.07〜3.15 (m, 1H)、3.36 (d, J = 11.29Hz, 2H)、3.52 (s, 1H)、3.77 (s, 3H)、3.90 (s, 1H)、3.95〜4.07 (m, 2H)、4.24 (s, 2H)、5.84 (s, 2H)、6.36〜6.47 (m, 2H)、6.62〜6.70 (m, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.71 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.79 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 471.20。
(実施例104)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.68 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.94 (d, J = 0.8Hz, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.66 (d, J = 8.8Hz, 1H)、7.45 (dd, J = 1.3, 8.4Hz, 1H)、5.95 (s, 2H)、4.30 (s, 2H)、4.07 (s, 3H)、4.01 (dd, J = 6.4, 8.9Hz, 2H)、3.43 (d, J = 11.3Hz, 2H)、2.42 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.23 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 459.20。
(実施例105)
6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.72 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、7.91 (d, J = 2.3Hz, 1H)、7.78〜7.74 (m, 2H)、7.73 (d, J = 1.5Hz, 1H)、7.68〜7.60 (m, 2H)、6.50〜6.44 (m, 1H)、5.84 (s, 2H)、4.33 (s, 2H)、4.13〜3.92 (m, 2H)、3.46 (d, J = 11.0Hz, 3H)、2.45 (t, J = 11.2Hz, 3H)、1.25 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 471.20。
(実施例106)
6-(4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.68 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H)、8.32 (s, 1H)、7.24 (t, J = 8.4Hz, 1H)、6.83〜6.71 (m, 2H)、6.60〜6.18 (m, 1H)、5.75 (s, 2H)、3.99 (br s, 2H)、3.83 (dd, J = 6.5, 8.7Hz, 2H)、3.10 (d, J = 10.4Hz, 2H)、2.16 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.12 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 489.16。
(実施例107)
6-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.81 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.71 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.24〜7.15 (m, 2H)、5.69 (s, 2H)、3.99 (br s, 1H)、3.95 (s, 3H)、3.93〜3.83 (m, 2H)、3.71 (s, 1H)、2.23〜2.13 (m, 1H)、1.44 (s, 1H)、1.20 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 471.11。
(実施例108)
6-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CD3OD ) d 1.20 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.25〜2.54 (m, 2H)、3.10〜3.22 (m, 2H)、3.74〜3.83 (m, 2H)、3.86 (s, 3H)、4.05〜4.30 (m, 2H)、5.83 (s, 2H)、6.77〜6.86 (m, 1H)、7.03〜7.12 (m, 1H)、8.55 (s, 1H)、8.82 (s, 2H)。[M+H] = 471.20。
(実施例109)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2-((トリフルオロメチル)チオ)ベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.56 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.52 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.32 (s, 1H)、7.69 (d, J = 7.3Hz, 1H)、7.30〜7.21 (m, 2H)、7.14 (dd, J = 1.6, 7.5Hz, 1H)、6.03 (s, 2H)、3.67〜3.55 (m, 2H)、3.50 (s, 2H)、2.59 (d, J = 10.4Hz, 2H)、1.75 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.06 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 505.10。
(実施例110)
6-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.64 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.56 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.29 (s, 1H)、7.63 (dd, J = 2.1, 7.0Hz, 1H)、7.47 (ddd, J = 2.3, 4.6, 8.5Hz, 1H)、6.99 (t, J = 8.7Hz, 1H)、5.65 (s, 2H)、3.66〜3.57 (m, 2H)、3.54 (s, 2H)、2.61 (d, J = 10.3Hz, 2H)、1.78 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.07 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 457.09。
(実施例111)
6-(3,4-ジクロロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.63 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.56 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.30 (s, 1H)、7.64 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.41 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H)、7.30 (d, J = 8.3Hz, 1H)、5.65 (s, 2H)、3.66〜3.57 (m, 2H)、3.54 (s, 2H)、2.61 (d, J = 10.4Hz, 2H)、1.78 (t, J = 10.6Hz, 2H)、1.07 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 473.04。
(実施例112)
6-(2-クロロ-4-メトキシベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.26 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.45 (t, J = 11.23Hz, 2H)、3.47 (d, J = 11.17Hz, 2H)、3.79 (s, 3H)、4.00〜4.08 (m, 2H)、4.32 (s, 2H)、5.86 (s, 2H)、6.70 (dd, J = 8.72, 2.57Hz, 1H)、6.95〜7.01 (m, 2H)、8.45 (s, 1H)、8.77 (d, J = 1.63Hz, 2H)。[M+H] = 469.20。
(実施例113)
6-(2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.59〜8.52 (m, 2H)、8.30 (s, 1H)、7.21 (s, 1H)、7.09 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.03〜6.97 (m, 1H)、6.82〜6.39 (m, 1H)、5.80 (s, 2H)、3.64〜3.56 (m, 2H)、3.52 (s, 2H)、2.60 (d, J = 10.5Hz, 2H)、1.76 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.06 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 471.16。
(実施例114)
6-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.72 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.65 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.46〜7.31 (m, 3H)、5.76 (s, 2H)、3.76〜3.67 (m, 2H)、3.63 (s, 2H)、2.70 (d, J = 10.3Hz, 2H)、1.87 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 457.11。
(実施例115)
6-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.72 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.66 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.40 (s, 1H)、7.26〜7.21 (m, 1H)、7.04〜6.99 (m, 1H)、5.75 (s, 2H)、3.75〜3.67 (m, 2H)、3.64 (s, 2H)、2.71 (d, J = 10.4Hz, 2H)、1.87 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.16 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 457.10。
(実施例116)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.86 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.72 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.37 (s, 1H)、7.61 (d, J = 8.7Hz, 2H)、7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H)、5.75 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、3.99 (dd, J = 6.3, 9.2Hz, 2H)、3.83 (t, J = 7.1Hz, 2H)、3.47 (d, J = 11.3Hz, 2H)、2.60 (t, J = 8.1Hz, 2H)、2.49 (t, J = 11.2Hz, 2H)、2.15 (五重線, J = 7.6Hz, 2H)、1.23 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 488.17。
(実施例117)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-エトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.90 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.67 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.37 (s, 1H)、7.59 (d, J = 8.7Hz, 2H)、6.87〜6.77 (m, 2H)、5.73 (s, 2H)、4.28 (s, 2H)、4.06〜3.93 (m, 4H)、3.40 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.40 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.37 (t, J = 7.0Hz, 3H)、1.23 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 449.20。
(実施例118)
6-(3,4-ジフルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.79 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.54〜7.45 (m, 1H)、7.41 (d, J = 6.3Hz, 1H)、7.14〜7.05 (m, 1H)、5.74 (s, 2H)、3.93〜3.77 (m, 4H)、2.99 (d, J = 8.9Hz, 2H)、2.15〜2.03 (m, 2H)、1.19 (d, J = 6.1Hz, 6H)。[M+H] = 441.14。
(実施例119)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-(メチルチオ)ベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.72 (s, 1H)、8.62 (s, 1H)、8.37 (s, 1H)、7.57 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.19 (d, J = 8.0Hz, 2H)、5.76 (s, 2H)、3.75〜3.67 (m, 2H)、3.63 (s, 2H)、2.71 (d, J = 10.9Hz, 2H)、2.44 (s, 3H)、1.87 (t, J = 10.5Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 451.13。
(実施例120)
6-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) d 1.25 (d, J = 6.15Hz, 6H)、2.46 (t, J = 11.17Hz, 2H)、3.06 (s, 3H)、3.44〜3.49 (m, 2H)、3.93〜4.05 (m, 3H)、4.30 (s, 2H)、5.94 (s, 2H)、7.14 (d, J = 8.28Hz, 1H)、7.70 (d, J = 8.16Hz, 1H)、8.05 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.73 (s, 1H)、8.82 (s, 1H)。[M+H] = 517.10。
実施例121は、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例1と同様の様式で作製された。
(実施例121)
6-(4-メトキシベンジル)-8-(フェノキシメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H) 5.28 (s, 2H)、5.67 (s, 2H)、6.75 (d, J = 8.53Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8.53Hz, 3H)、7.24 (s, 2H)、7.53 (d, J = 8.78Hz, 3H)、8.27 (s, 1H)、8.51〜8.61 (m, 1H)。[M+H] = 308.1。
実施例122から123までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例72と同様の様式で作製された。
(実施例122)
6-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-9-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.70 (s, 2H)、8.45〜8.31 (m, 1H)、7.13〜6.99 (m, 1H)、6.71〜6.55 (m, 1H)、5.81 (s, 2H)、3.95 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.61〜3.41 (m, 3H)、3.16 (s, 6H)、1.45〜1.31 (m, 6H)。[M+H] = 484.35。
(実施例123)
6-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-9-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.90〜8.72 (m, J = 2.3, 18.7Hz, 2H)、8.38 (s, 1H)、7.15〜7.02 (m, 1H)、6.70〜6.59 (m, 1H)、5.80 (s, 2H)、4.37 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.73〜3.60 (m, 2H)、2.73 (br s, 2H)、2.10〜1.81 (m, 5H)、1.43 (br s, 1H)。[M+H] = 441.28。
実施例124から161までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例89と同様の様式で作製された。
(実施例124)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2,4,5-トリフルオロベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.79 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.74 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.18 (ddd, J = 6.8, 8.6, 10.3Hz, 1H)、6.95 (dt, J = 6.5, 9.7Hz, 1H)、5.79 (s, 2H)、4.20 (s, 2H)、4.03〜3.91 (m, 2H)、3.31 (d, J = 11.3Hz, 2H)、2.34 (t, J = 11.1Hz, 2H)、1.22 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 459.14。
(実施例125)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-イソプロピルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.85 (d, J = 1.9Hz, 1H)、8.66 (d, J = 1.9Hz, 1H)、8.37 (s, 1H)、7.56 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.2Hz, 2H)、5.78 (s, 2H)、4.10 (br s, 2H)、3.93 (dd, J = 6.5, 8.9Hz, 2H)、3.21 (d, J = 10.9Hz, 2H)、2.86 (五重線, J = 6.9Hz, 1H)、2.32〜2.18 (m, 2H)、1.23〜1.17 (m, 12H)。[M+H] = 447.2。
(実施例126)
6-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.87 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.68 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.69〜7.62 (m, 2H)、7.05 (d, J = 8.7Hz,2H)、6.68〜6.26 (m, 1H)、5.77 (s, 2H)、4.20 (s, 2H)、4.02〜3.91 (m, 2H)、3.32 (d, J = 11.3Hz, 2H)、2.35 (t, J = 11.0Hz, 2H)、1.22 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 471.16。
(実施例127)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.85 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.72 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.23〜7.14 (m, 2H)、5.68 (s, 2H)、4.23〜4.12 (m, 4H)、4.02〜3.91 (m, 2H)、3.31 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.35 (t, J = 11.0Hz, 2H)、1.35 (t, J = 7.0Hz, 3H)、1.22 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 485.19。
(実施例128)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-エチニルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.70 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.63 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.57 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.43 (d, J = 8.3,Hz, 2H)、5.79 (s, 2H)、3.75〜3.65 (m, 3H)、3.62 (s, 2H)、2.69 (d, J = 10.3Hz, 2H)、1.85 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 429.17。
(実施例129)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-ヨードベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.87 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.71 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.67〜7.62 (m, 2H)、7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H)、5.73 (s, 2H)、4.33 (s, 2H)、4.06〜3.95 (m, 2H)、3.47 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.46 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.24 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 531.07。
(実施例130)
6-(3,4-ジメトキシベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.93 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.70 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.29 (d, J = 1.9Hz, 1H)、7.25 (dd, J = 1.9, 8.2Hz, 1H)、6.79 (d, J = 8.3Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、5.32 (s, 1H)、4.36 (s, 2H)、4.07〜3.96 (m, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、3.50 (d, J = 11.4Hz, 2H)、2.48 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.25 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 465.2。
(実施例131)
6-(3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.87 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.75 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.43 (t, J = 1.8Hz, 1H)、7.31 (dd, J = 2.1, 11.3Hz, 1H)、5.68 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.04〜3.95 (m, 2H)、3.92 (d, J = 1.5Hz, 3H)、3.50 (d, J = 11.3Hz, 2H)、2.48 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.25 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 487.13。
(実施例132)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-メトキシ-3-メチルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.90 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.69 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.50〜7.41 (m, 2H)、6.74 (d, J = 8.4Hz, 1H)、5.71 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、4.06〜3.96 (m, 2H)、3.78 (s, 3H)、3.48 (d, J = 11.4Hz, 2H)、2.46 (t, J = 11.2Hz, 2H)、2.16 (s, 3H)、1.24 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 449.2。
(実施例133)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(3-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.24 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.43 (t, J = 11.17Hz, 2H)、3.44 (d, J = 11.29Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.97〜4.08 (m, 2H)、4.31 (s, 2H)、5.79 (s, 2H)、6.81〜6.86 (m, 1H)、7.16〜7.27 (m, 3H)、8.41 (s, 1H)、8.70 (d, J = 2.38Hz, 1H)、8.88 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 435.1。
(実施例134)
6-(2,5-ジフルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.24 (d, J = 6.40Hz, 6H)、2.43 (t, J = 11.17Hz, 2H)、3.43 (d, J = 11.17Hz, 2H)、3.98〜4.07 (m, 2H)、4.30 (s, 2H)、5.85 (s, 2H)、6.92〜6.99 (m, 2H)、7.02〜7.10 (m, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.76 (s, 1H)、8.80 (s, 1H)。[M+H] = 441.1。
(実施例135)
6-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.24 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.43 (t, J = 11.17Hz, 2H)、3.43 (d, J = 11.29Hz, 2H)、3.96〜4.08 (m, 2H)、4.29 (s, 2H)、5.84 (s, 2H)、6.78〜6.88 (m, 2H)、7.32〜7.41 (m, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.74 (s, 1H)、8.81 (s, 1H)。[M+H] = 441.1。
(実施例136)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.24 (d, J = 6.27Hz, 6H)、2.44 (t, J = 11.17Hz, 2H)、3.44 (d, J = 11.17Hz, 2H)、3.97〜4.08 (m, 2H)、4.30 (s, 2H)、5.85 (s, 2H)、7.59 (d, J = 8.16Hz, 2H)、7.74 (d, J = 8.16Hz, 2H)、8.42 (s, 1H)、8.70〜8.73 (m, 1H)、8.88〜8.90 (m, 1H)。[M+H] = 473.1。
(実施例137)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.89 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.68 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.36 (dd, J = 2.0, 8.2Hz, 1H)、7.20 (ddd, J = 2.1, 4.3, 8.3Hz, 1H)、6.98 (dd, J = 8.3, 11.1Hz, 1H)、5.74 (s, 2H)、4.21 (s, 2H)、4.01〜3.91 (m, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.32 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.35 (t, J = 11.1Hz, 2H)、1.22 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 453.14。
(実施例138)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2-フルオロ-4-メチルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.65 (dd, J = 2.2, 10.6Hz, 2H)、8.39 (s, 1H)、7.13 (t, J = 7.9Hz, 1H)、6.92〜6.81 (m, 2H)、5.84 (s, 2H)、3.75〜3.65 (m, 2H)、3.61 (s, 2H)、2.70 (d, J = 10.5Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、1.85 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 437.15。
(実施例139)
6-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.69 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.63 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.30 (dd, J = 7.2, 9.7Hz, 1H)、6.80 (dd, J = 8.1, 10.7Hz, 1H)、5.82 (s, 2H)、3.75〜3.65 (m, 2H)、3.62 (s, 2H)、2.70 (d, J = 10.4Hz, 2H)、1.86 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 475.12。
(実施例140)
6-(3-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.69〜8.64 (m, 2H)、8.39 (s, 1H)、7.23 (dt, J = 6.0, 8.3Hz, 1H)、6.88 (dt, J = 1.9, 8.5Hz, 1H)、5.85 (s, 2H)、3.75〜3.65 (m, 2H)、3.62 (s, 2H)、2.69 (d, J = 10.3Hz, 2H)、1.86 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 475.09。
(実施例141)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.74 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.63 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.37 (s, 1H)、6.99 (s, 2H)、5.73 (s, 2H)、3.84 (s, 6H)、3.80 (s, 3H)、3.75〜3.67 (m, 2H)、3.64 (s, 2H)、2.70 (d, J = 10.7Hz, 2H)、1.86 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 495.2。
(実施例142)
6-(2,4-ジクロロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.80 (d, J = 1.9Hz, 1H)、8.73 (d, J = 2.0Hz, 1H)、8.45 (s, 1H)、7.46 (d, J = 2.1Hz, 1H)、7.11 (dd, J = 2.1, 8.4Hz, 1H)、6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H)、5.84 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、4.04〜3.94 (m, 2H)、3.50 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.47 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.24 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 473.13。
(実施例143)
6-(2,4-ジクロロ-5-フルオロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.69 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.62 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、7.51 (d, J = 6.5Hz, 1H)、6.74 (d, J = 9.4Hz, 1H)、5.82 (s, 2H)、3.75〜3.66 (m, 2H)、3.63 (s, 2H)、2.71 (d, J = 10.8Hz, 2H)、1.87 (t, J = 10.6Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 491.13。
(実施例144)
6-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.67 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.63 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.42 (s, 1H)、7.19 (dd, J = 2.6, 8.3Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 5.8, 8.7Hz, 1H)、6.87〜6.80 (m, 1H)、5.86 (s, 2H)、3.75〜3.65 (m, 2H)、3.62 (s, 2H)、2.69 (d, J = 10.5Hz, 2H)、1.86 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.15 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 457.1。
(実施例145)
6-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.66 (q, J = 2.1Hz, 2H)、8.40 (s, 1H)、7.22 (t, J = 8.2Hz, 1H)、7.11 (dd, J = 2.0, 9.8Hz, 1H)、7.03 (dd, J = 1.4, 8.3Hz, 1H)、5.83 (s, 2H)、3.79〜3.66 (m, 4H)、2.78 (d, J = 10.4Hz, 2H)、1.92 (t, J = 10.4Hz, 2H)、1.16 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 457.15。
(実施例146)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.69 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.61 (s, 1H)、8.55 (d, J = 2.1Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、4.02 (s, 3H)、3.65 (s, 2H)、3.62〜3.52 (m, 2H)、2.71 (d, J = 10.5Hz, 2H)、1.73 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.02 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 507.17。
(実施例147)
6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル)-9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.60 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.55 (s, 1H)、8.47 (d, J = 2.3Hz, 1H)、7.28〜7.21 (m, 2H)、5.64 (s, 2H)、3.57 (s, 2H)、3.55〜3.45 (m, 2H)、2.63 (d, J = 10.2Hz, 2H)、1.66 (t, J = 10.7Hz, 2H)、0.95 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 475.14。
(実施例148)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-フルオロ-3,5-ジメチルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.89 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.70 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.29〜7.24 (m, 2H)、5.68 (s, 2H)、4.33 (s, 2H)、4.06〜3.96 (m, 2H)、3.47 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.46 (t, J = 11.2Hz, 2H)、2.20 (d, J = 2.0Hz, 6H)、1.24 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 451.22。
(実施例149)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2,3,4-トリフルオロベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.17 (d, J = 6.27Hz, 6H)、1.88 (t, J = 10.67Hz, 2H)、2.71 (d, J = 10.42Hz, 2H)、3.65 (s, 2H)、3.68〜3.77 (m, 2H)、5.72 (s, 2H)、7.29〜7.36 (m, 2H)、8.40 (s, 1H)、8.67 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.73 (d, J = 2.13Hz, 1H)。[M+H] = 459.2。
(実施例150)
6-(2,3-ジクロロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.15 (d, J = 6.40Hz, 6H)、1.86 (t, J = 10.67Hz, 2H)、2.69 (d, J = 10.29Hz, 2H)、3.62 (s, 2H)、3.66〜3.75 (m, 2H)、5.91 (s, 2H)、6.79 (d, J = 7.78Hz, 1H)、7.06 (t, J = 7.97Hz, 1H)、7.40 (dd, J = 7.97, 1.19Hz, 1H)、8.43 (s, 1H)、8.62 (d, J = 2.13Hz, 1H)、8.68 (d, J = 2.26Hz, 1H)。[M+H] = 474.2。
(実施例151)
6-(2,3-ジフルオロ-4-メチルベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.16 (d, J = 6.27Hz, 6H)、1.86 (t, J = 10.67Hz, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.70 (d, J = 10.29Hz, 2H)、3.62 (s, 2H)、3.66〜3.76 (m, 2H)、5.87 (s, 2H)、6.78〜6.85 (m, 1H)、6.89〜6.96 (m, 1H)、8.40 (s, 1H)、8.66 (d, J = 6.65Hz, 2H)。[M+H] = 455.2。
(実施例152)
6-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.16 (d, J = 6.40Hz, 6H)、1.86 (t, J = 10.67Hz, 2H)、2.69 (d, J = 10.29Hz, 2H)、3.64 (s, 2H)、3.67〜3.76 (m, 2H)、5.78 (s, 2H)、7.41 (d, J = 8.28Hz, 1H)、7.57 (dd, J = 8.28, 1.88Hz, 1H)、7.72 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.65 (d, J = 2.26Hz, 1H)、8.72 (d, J = 2.13Hz, 1H)。[M+H] = 523.2。
(実施例153)
6-(3,5-ジメトキシベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.86 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.74 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、6.72 (d, J = 2.3Hz, 2H)、6.36 (t, J = 2.3Hz, 1H)、5.72 (s, 2H)、4.37 (s, 2H)、4.04〜3.95 (m, 2H)、3.75 (s, 6H)、3.50 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.48 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.24 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 465.21。
(実施例154)
6-(3-クロロ-4-エトキシ-5-フルオロベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.88 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.75 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.42 (t, J = 1.8Hz, 1H)、7.30 (dd, J = 2.1, 11.1Hz, 1H)、5.68 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、4.17〜4.08 (m, 2H)、4.05〜3.96 (m, 2H)、3.47 (d, J = 11.3Hz, 2H)、2.47 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.37 (t, J = 7.0Hz, 3H)、1.24 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 501.16。
(実施例155)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(4-エトキシ-2,3-ジフルオロベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.81 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.77 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.09〜7.02 (m, 1H)、6.67〜6.60 (m, 1H)、5.81 (s, 2H)、4.35 (s, 2H)、4.07 (q, J = 7.0Hz, 2H)、4.03〜3.95 (m, 2H)、3.50 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.49 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.42 (t, J = 7.0Hz, 3H)、1.24 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 485.16。
(実施例156)
9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.88 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.78 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.30〜7.25 (m, 2H)、5.69 (s, 2H)、4.38 (s, 2H)、4.03〜3.94 (m, 2H)、3.50 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.51 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.24 (d, J = 6.4Hz, 6H)。[M+H] = 459.18。
(実施例157)
6-ベンジル-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.88 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.75 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.60 (dd, J = 1.4, 7.8Hz, 2H)、7.33〜7.27 (m, 3H)、5.79 (s, 2H)、4.38 (s, 2H)、4.04〜3.94 (m, 2H)、3.51 (d, J = 11.3Hz, 2H)、2.50 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.24 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 405.2。
(実施例158)
6-(3,4-ジメチルベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.88 (d, J = 2.3Hz, 1H)、8.72 (d, J = 2.4Hz, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.38 (s, 1H)、7.33 (d, J = 7.8Hz, 1H)、7.06 (d, J = 7.7Hz, 1H)、5.73 (s, 2H)、4.36 (s, 2H)、4.07〜3.96 (m, 2H)、3.48 (d, J = 11.2Hz, 2H)、2.48 (t, J = 11.2Hz, 2H)、2.21 (d, J = 3.9Hz, 6H)、1.23 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 433.28。
(実施例159)
6-(2,4-ジメチルベンジル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.77 (q, J = 2.3Hz, 2H)、8.42 (s, 1H)、7.04 (s, 1H)、6.84 (d, J = 0.9Hz, 2H)、5.74 (s, 2H)、4.34 (s, 2H)、4.04〜3.94 (m, 2H)、3.49 (d, J = 11.4Hz, 2H)、2.54 (s, 3H)、2.47 (t, J = 11.2Hz, 2H)、2.26 (s, 3H)、1.23 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 433.26。
(実施例160)
9-(((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)-6-(2,3,5,6-テトラフルオロ-4-メチルベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.68 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.62 (s, 1H)、8.55 (d, J = 2.1Hz, 1H)、5.77 (s, 2H)、3.64 (s, 2H)、3.61〜3.53 (m, 2H)、2.73〜2.67 (m, 2H)、2.22 (s, 3H)、1.73 (t, J = 10.7Hz, 2H)、1.02 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 491.21。
(実施例161)
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-9-(((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.89 (s, 1H)、8.71 (br s, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.19〜7.12 (m, 2H)、6.74 (d, J = 8.4Hz, 1H)、5.91 (s, 2H)、5.70 (s, 2H)、4.32 (s, 2H)、4.08〜3.96 (m, 2H)、3.71 (s, 2H)、2.44 (t, J = 11.2Hz, 2H)、1.24 (d, J = 6.3Hz, 6H)。[M+H] = 449.21。
実施例162から169までは、適切な出発材料および試薬を置換して、実施例72と同様の様式で作製された。
(実施例162)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(モルホリノメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.93 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、7.52 (d, J = 8.78Hz, 2H)、6.82〜6.88 (m, 2H)、5.70 (s, 2H)、4.72 (s, 2H)、3.96 (br s, 4H)、3.74 (s, 3H)、3.37〜3.50 (m, 4H)。[M+H] = 408.21。
(実施例163)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((2-メチルモルホリノ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.94 (s, 1H)、8.65 (s, 1H)、7.51 (d, J = 8.78Hz, 2H)、6.79〜6.89 (m, 2H)、5.69 (s, 2H)、4.74 (s, 2H)、4.10 (dd, J = 3.45, 13.36Hz, 1H)、3.83〜3.97 (m, 2H)、3.73 (s, 3H)、3.57 (d, J = 12.30Hz, 2H)、3.21〜3.28 (m, 1H)、2.98 (t, J = 11.67Hz, 1H)、1.23 (d, J = 6.27Hz, 3H)。[M+H] = 422.23。
(実施例164)
6-(4-メトキシベンジル)-9-(ピペリジン-1-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.93 (s, 1H)、8.65 (s, 1H)、7.50 (d, J = 8.66Hz, 2H)、6.84 (d, J = 8.78Hz, 2H)、5.60〜5.74 (m, 2H)、4.70 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)、3.66 (d, J = 10.29Hz, 2H)、3.15 (d, J = 11.17Hz, 2H)、1.77〜2.04 (m, 5H)、1.59 (br s, 1H)。[M+H] = 406.27。
(実施例165)
6-(4-メトキシベンジル)-9-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.92 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、7.48〜7.55 (m, 2H)、6.82〜6.88 (m, 2H)、5.70 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)、3.74 (s, 3H)、3.62〜3.69 (m, 1H)、3.48 (dd, J = 1.63, 3.26Hz, 3H)、3.38 (s, 3H)、2.24〜2.38 (m, 1H)、1.94〜2.22 (m, 3H)、1.77 (br s, 1H)。[M+H] = 436.3。
(実施例166)
9-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-6-(4-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]プテリジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.94 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、7.52 (d, J = 8.78Hz, 2H)、6.82〜6.88 (m, 2H)、5.70 (s, 2H)、4.69 (s, 2H)、3.78〜3.95 (m, 3H)、3.74 (s, 3H)、3.34〜3.50 (m, 3H)、2.79 (br s, 2H)、2.16 (s, 3H)。[M+H] = 449.29。
(実施例167)
9-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-6-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.84 (dd, J = 2.3, 13.2Hz, 2H)、8.38 (s, 1H)、7.13〜7.04 (m, 1H)、6.70〜6.59 (m, 1H)、5.80 (s, 2H)、4.49 (s, 2H)、3.95 (t, J = 4.3Hz, 2H)、3.91〜3.78 (m, 5H)、3.58〜3.29 (m, 4H)、2.32 (br s, 2H)。[M+H] = 457.24。
(実施例168)
6-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-9-((3-メチルモルホリノ)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.83 (dd, J = 2.3, 15.9Hz, 2H)、8.38 (s, 1H)、7.14〜7.03 (m, 1H)、6.71〜6.58 (m, 1H)、5.80 (s, 2H)、4.91〜4.61 (m, 1H)、4.15 (d, J = 11.0Hz, 1H)、4.07〜3.73 (m, 7H)、3.32 (d, J = 11.7Hz, 2H)、3.16〜2.90 (m, 1H)、1.61 (d, J = 6.5Hz, 3H)。[M+H] = 457.26。
(実施例169)
6-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンジル)-9-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル)ピリド[3,2-e][1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5(6H)-オン
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ8.87〜8.80 (m, 2H)、8.53 (s, 1H)、7.09〜7.00 (m, 1H)、6.81〜6.72 (m, 1H)、5.78 (s, 2H)、4.73〜4.60 (m, 3H)、4.42 (dd, J = 6.7, 11.5Hz, 2H)、4.06 (dd, J = 5.4, 11.3Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)。[M+H] = 429.26。
PDE1b阻害アッセイ
アッセイ条件
PDE1b阻害を、IMAP TR-FRETアッセイにより決定した。IMAP TR-FRET PDEアッセイを、酵素、カルモジュリン、cAMPまたはcGMP基質の濃度、DMSO耐性、およびインキュベーション時間について最適化した。
白色の1536ウェルプレート(Corning社)の各ウェル中に、10U/mLカルモジュリンおよび2.5mM CaCl2(Sigma Aldrich社)を含有する2.5μLのIMAP BSA反応バッファー(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)中の250pgの完全長組換えNH末端GSTタグ付ヒトPDE1b酵素(BPS Bioscience社、カタログ番号60011、San Diego、CA)を分注した。手短に遠心分離した後、30nLの化合物を、Kalypsys 1536 Pintoolを用いてDMSO中の1mMストックからの移動により添加した。プレートを室温で5分間インキュベートした後、1.5μLの533nM 5-カルボキシフルオレセイン(FAM)標識cAMP(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)を最終濃度200nMとなるように分注した。手短に遠心分離した後、プレートを室温で30分間インキュベートした。各ウェルに5μLのIMAP結合試薬/Tb複合体(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)を添加することにより、アッセイを終結させた。
プレートを室温で1時間インキュベートし、Viewluxマルチモードプレートリーダー(Perkin Elmer社)上で読取った。装置を、DUG11フィルターを用いて励起し、490/10nmおよび520/10nmフィルターを用いて測定するように設定した。次いで、アクセプターとドナーの比を算出した。
データ分析
次いで、EC50の算出のために、有効性(%)の値と一連の化合物濃度を、式Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×ヒル勾配)(式中、Y=活性パーセント、B=最小有効性パーセント、T=最大有効性パーセント、X=化合物の対数およびヒル勾配=勾配係数またはヒル係数である)を用いて生成されたS字状用量応答曲線の非線形回帰分析を用いてプロットした。EC50値を、最大半量有効性パーセントを引き起こす濃度により決定した。
結果
以下の表は、式(I)の化合物の、PDE1b活性に関する、最大半量モル阻害濃度(pEC50)の負の対数を提示する。
化合物のPDE1選択性
アッセイ条件
本発明の化合物の選択性を、組換えヒトPDEのパネルおよびin vitro酵素アッセイ(BPS Bioscience社)を用いて決定した。それぞれの試験化合物の連続希釈液を、アッセイバッファー中の10%DMSOを用いて調製し、DMSOの最終濃度が全反応物の1%となるように、5μLの希釈液を50μLの反応物に添加した。
酵素反応を、PDEアッセイバッファー、100nM FAM-cAMP、または100nM FAM-cGMP、組換えPDE酵素および試験化合物を含有する50μLの混合物中、室温で60分間行った。
酵素反応後、100μLの結合溶液(結合剤と結合剤希釈液の1:100希釈液)を各反応物に添加し、反応を室温で60分間実施した。
蛍光強度を、Tecan Infinite M1000マイクロプレートリーダーを用いて485nmの励起および528nmの放出で測定した。
データ分析
PDE活性アッセイを、各濃度で2回実施した。蛍光強度を、Tecan Magellan6ソフトウェアを用いて蛍光偏光に変換する。蛍光偏光データを、コンピュータソフトウェアGraphpad Prismを用いて分析した。各データセットにおける化合物の非存在下での蛍光偏光(FPt)を、100%活性と定義した。PDEおよび化合物の非存在下での、各データセットにおける蛍光偏光の値(FPb)を、0%活性と定義した。化合物の存在下での活性パーセントを、以下の式:活性%=(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100%(式中、FP=化合物の存在下での蛍光偏光である)に従って算出した。
次いで、EC50の算出のために、活性%の値と一連の化合物濃度を、式Y=B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×ヒル勾配)(式中、Y=活性パーセント、B=最小活性パーセント、T=最大活性パーセント、X=化合物の対数、ヒル勾配=勾配係数またはヒル係数である)を用いて生成されたS字状用量応答曲線の非線形回帰分析を用いてプロットした。IC50値を、最大半量活性パーセントを引き起こす濃度により決定した。
結果
本発明の例示的化合物は、PDE1酵素と、全てではないとしても、多くの他のPDEファミリーに由来するアイソフォームとに対する選択性を示した。さらに、例示的化合物は、PDE1aおよびPDE1cと比較してPDE1bに対するより高い特異性を示した。
(生物学的実施例)
本開示を、以下の生物学的実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、例示に過ぎず、本明細書に開示される本発明の範囲を限定しないことが理解される。
(生物学的実施例1)
記憶形成に対するPDE1BのsiRNA媒介性ノックダウンの効果
動物における記憶形成におけるpde1Bの役割を、RNA干渉により評価した。例えば、Petersら、2009、Genes Brain Behav.8、320〜329頁を参照されたい。結果は、動物におけるpde1bのsiRNA媒介性阻害が、文脈的および時間的(トレース)記憶などのいくつかの形態の長期記憶を増強することを示していた。
手順
siRNA
最初に、いくつかの非改変siRNAを、Neuro 2a細胞を用いてin vitroでpde1aおよびpde1bノックダウンについて試験した。siRNAは、BLAST検索により同定された通りPde1アイソフォームに特異的であった。いくつかのsiRNAは、pde1b mRNAレベルを低下させるのに有効性を示し、さらなるin vivoでの特性評価のために選択された。行動試験には、安定性を増強するように化学的に改変されたin vivo等級のsiSTABLE siRNA(Dharmacon Inc.社、Lafayette、USA)を用いた。pde1b-6 siRNAセンス鎖の配列は、5'-GCUACAUGGUGAAGCAGUU-3'であった。非標的対照siRNAセンス鎖の配列は、5'-UAGCGACUAAACACAUCAAUU-3'であった。
対象
若年成体(12〜16週齢)のC57BL/6Jax(Jackson Laboratories社)雄マウスを、文脈条件付けのために使用し、C57Bl/6NTac(Taconic Farms社)マウスをトレース恐怖条件付けのために使用した。到着時に、マウスを標準的な実験室ケージ中で集団飼育(5匹のマウス)し、12:12時間の明-暗周期で維持した。実験は、常に周期の明期に行った。
海馬挿管のための外科手術後、マウスを実験期間にわたって個々のケージ中で飼育した。マウスは、訓練または試験される時を除いて自由に食餌および水を受けた。それらを、National Institutes of Health(NIH)の指針と一致し、Institutional Animal Care and Use Committeeにより認可された標準的な条件下で維持および育種した。
動物の外科手術
文脈条件付けとトレース条件付けの両方について、マウスは海馬中に非標的またはPde1b siRNAを注入された。siRNAの注入のために、マウスを20mg/kgのAvertinで麻酔し、背側海馬(座標: A=-1.8mm、L=+/-1.5mmから1.2mmの深さ)またはへんとう体(座標: A=-1.58mm、L=+/-2.8mmから4.0mmの深さ)中に33ゲージのガイドカニューレを両方に埋込んだ(FranklinおよびPaxinos、The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press、San Diego 2003)。外科手術からの回復5〜9日後、動物に5%グルコース中で0.5μg/μlに希釈し、6当量の22kDaの直鎖状ポリエチレンイミン(Fermentas社)と混合したsiRNAを注入した。室温で10minのインキュベーション後、ポリエチレン管によりマイクロシリンジに接続された注入カニューレを介してそれぞれの海馬に2μlを注入した。動物を優しく扱ってストレスを最小限にした。
siRNAの合計3回の注入を、3日間にわたって与えた(1μgのsiRNA/海馬/日)。マウスを、最後のsiRNA注入の3日後に訓練し、24時間後に試験した。行動試験を、3日後に開始した。この設計は、海馬におけるsiRNAノックダウンに関するパイロット実験に基づいて選択されたものであり、以前の試験により、siRNA二本鎖による遺伝子ノックダウンがCNS中で生じるには数日かかることが示されたためであった。例えば、Salahpourら、2007、Biol. Psychiatry 61、65〜69頁; Tanら、2005、Gene Therapy 12、59〜66頁; Thakkerら、2004、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101、17270〜17275頁を参照されたい。
恐怖条件付け
原理
文脈恐怖条件付けは、動物が足のショックなどの嫌悪刺激(非条件的刺激、US)と以前に組み合わされた訓練環境(条件的刺激、CS)を認識することを学習する連想的学習の形態である。後の時間に同じ文脈に曝露された場合、条件付けされた動物は、フリージング行動などの様々な条件付け恐怖反応を示す。例えば、Fanselow、1984、Behav. Neurosci. 98、269〜277頁; Fanselow、1984、Behav. Neurosci. 98、79〜95頁; PhillipsおよびLeDoux、1992、Behav. Neurosci. 106、274〜285頁を参照されたい。
文脈条件付けを用いて、恐怖により動機付けられた学習を媒介する神経基質を調査した。例えば、PhillipsおよびLeDoux、1992、Behav. Neurosci. 106、274〜285頁; Kimら、1993、Behav. Neurosci. 107、1093〜1098頁を参照されたい。マウスおよびラットにおける最近の研究により、文脈条件付け訓練中の海馬と非海馬系との機能的相互作用に関する証拠が提供された。例えば、Marenら、1997、Behav. Brain Res. 88、261〜274頁; Marenら、1997、Neurobiol. Learn. Mem. 67、142〜149頁; Franklandら、1998、Behav. Neurosci.112、863〜874頁を参照されたい。特に、海馬の訓練後病変(訓練前病変ではない)は、文脈恐怖を大きく低下させ、これは、1)海馬が文脈学習自体ではなく、文脈記憶にとって必須であること、および2)訓練中の海馬の非存在下では、非海馬系が文脈条件付けを支援することができることを暗示している。
文脈条件付けは、マウスにおける海馬依存的学習および記憶ならびに株の相違に対する様々な突然変異の影響を研究するために広く用いられてきた。例えば、Bourtchouladzeら、1994、Cell 79、59〜68頁; Bourtchouladzeら、1998、Learn Mem. 5、365〜374頁; Koganら、1997、Current Biology 7、1〜11頁; Silvaら、1996、Current Biology 6、1509〜1518頁; Abelら、1997、Cell 88、615〜626頁; Gieseら、1998、Science 279、870〜873頁; Logueら、1997、Neuroscience 80、1075〜1086頁; Chenら、1996、Behav. Neurosci. 110、1177〜1180頁; Nguyenら、2000、Learn Mem. 7、170〜179頁を参照されたい。
ロバスト学習(robust learning)は数分の訓練セッションで誘発され得るため、文脈条件付けは短期および長期記憶の時間的に異なるプロセスの生物学を研究するのに特に有用であった。例えば、Kimら、1993、Behav. Neurosci.107、1093〜1098頁; Abelら、1997、Cell 88、615〜626頁; Bourtchouladzeら、1994、Cell 79、59〜68頁; Bourtchouladzeら、1998、Learn. Mem. 5、365〜374頁を参照されたい。そのようなものとして、文脈条件付けは、海馬依存的記憶形成における様々な新規遺伝子の役割を評価するための優れたモデルを提供する。
プロトコール
以前の調査により、1×または2×のCS-US対を用いる訓練が野生型マウスにおいて最大未満(弱い)の記憶を誘導することが確立された。例えば、U.S.2009/0053140; Tullyら、2003、Nat. Rev. Drug Discov. 2、267〜77頁; Bourtchouladzeら、1998、Learn. Mem. 5、365〜374頁を参照されたい。従って、本研究における文脈条件付けを、Bourtchouladzeら、1994、Cell 79、59〜68頁により記載されたように実施した。
自動化恐怖条件付けシステム(Colburn Instruments社)を、文脈条件付けのために使用し、手動設定(Med Associates社)をトレース恐怖条件付けのために使用した。マウスを、条件付けチャンバーに入れ、2min探索させた。合計2回の足ショックを、1minの試験間間隔で送達した(0.6mA、2s持続時間)。フリージングを、最後の足ショック後30sスコア化した(即時フリージング)。次いで、マウスをそのホームケージに戻した。24h後に記憶を試験した(LTM)。文脈記憶を評価するために、フリージング行動を、マウスを訓練したチャンバー中で1s間隔で3minスコア化した。
トレース条件付け
原理
トレース恐怖条件付けは、時間の間隔がCS終結とUCS開始との間を通過するPavlovian条件付けの形態である。かくして、CSとUSはトレース間隔によって時間を隔てられ、この時間的関係の記憶には海馬および前頭前皮質が必要である。Knightら、2004、J. Neurosci. 24、218〜228頁を参照されたい。
CSとUSとの時間間隔が増大するにつれて、トレース条件付けはますます困難になる。例えば、C57BL/6マウスは、CSとUSとのトレース間隔が60秒以上である場合、弱い記憶を示す。例えば、US2009/0053140を参照されたい。さらに、以前の研究により、マウスを海馬における可塑性の負の調節因子であるPP1に対するsiRNAで処置した場合、この記憶機能障害を克服することができることが示された。Petersら、2009、Genes Brain Behav.8、320〜329頁。結果として、トレース条件付けアッセイは、海馬依存的記憶を容易にする化合物の能力を試験するための方法を提供する。
プロトコール
本研究における時間的記憶の容易化を、60sのトレース間隔で単一のCS-US対を用いて評価した。この研究のために、標準化されたマウス文脈恐怖条件付け装置を用いた(Med Associates, Inc.社、VA; Bourtchouladzeら、1994、Cell 79、59〜68頁; Bourtchouladzeら、1998 Learn Mem. 5、365〜374頁)。訓練日に、マウスを2分間条件付けチャンバーに入れた後、条件的刺激(CS)、75dBで20秒間続く2800Hzの音を開始した。音の終わりの60秒後、0.5mAのショック非条件的刺激(US)を2秒間、動物に送達した。チャンバー中でさらに30s後、マウスをそのホームケージに戻した。
文脈条件付けの交絡効果を避けるために、別の処置室に配置された新しいチャンバー中での訓練の24h後にマウスを試験した。内部条件付けチャンバーを取り出し、マウスケージと交換した。異なる色のテープを各ケージの後ろ側に置いて、互いに区別した。3つの異なるケージを順番に用いて、対象から対象への臭跡の汚染の可能性を低下させた。30ワットのランプをチャンバー内部に入れて、訓練と試験の間の照明の相違を確保した。エタノールの代わりに石けん溶液を用いてケージを掃除した。
各試験は2分間の明期のみ(CS前)で開始し、次いで、20秒間の音提示(CS)、次いで、さらに30秒間の明期のみ(CS後)を行った。訓練中と同じ様式で、上記の文脈条件付けに関して、5秒間隔の「フリージング」についてマウスを一度に1匹ずつスコア化した。各実験の進行を撮影した。聴覚記憶に特異的なフリージング応答の割合を、CSフリージングからのCS前フリージング(非特異的)の減算(CS-CS前)により決定した。
統計分析
全ての行動実験を、平衡様式で設計および実施した:第1に、各実験条件(例えば、特定の用量効果)について、同数の実験マウスおよび対照マウスを用いた。第2に、各実験条件を数回反復し、反復日数を追加して対象の最終数を作成した。第3に、各セッションをビデオ録画し、実験者は訓練および試験中に対象の処置に気付かなかった(見なかった)。
データを、JMPソフトウェアを用いてANOVAにより分析した。示された場合以外は、本文および図面中の全ての値は平均+SEMで表される。
結果
文脈記憶
弱い(最大未満の)文脈記憶を誘導するための2つのCS-US対を用いる文脈恐怖条件付けにおいて試験した場合、pde1b siRNAを注入されたマウスは、非標的siRNA注入マウスと比較して、訓練の24時間後にフリージングの有意な増強を示した(図1)。
トレース記憶
同様に、1つのCS/US対および60sのトレース間隔を用いるトレース条件付けにおいて試験した場合、pde1b siRNAを注入されたマウスは、トレース記憶の増強を示した(図2)。反復測定ANOVAにより、試験相互作用による有意な処置が示された(p<0.05)。対照分析により、pde1b siRNAおよび対照マウスは、音に対する時間の等しい割合でフリージングした(CS:p=0.13、CS前:p=0.54)。しかしながら、pde1b siRNAで処置したマウスのみが、CSに関する記憶を形成したが、対照siRNAで処置したマウスは形成しなかった(音CSの効果:pde1bおよび対照siRNAについて、それぞれ、p<0.05およびp=0.62)。さらに、pde1b処置マウスは、交互の試験文脈における非特異的フリージングを音CSに対する応答から減算した場合、有意により高いフリージングを示した(CS-CS前:p<0.05)。かくして、海馬のpde1bのsiRNAにより媒介されるノックダウンは、文脈恐怖条件付けについて観察されたようにトレース恐怖条件付け後に記憶形成を増強させた。
総合すると、これらの結果は、Pde1bがマウスならびにヒトにおける記憶形成にとって重要な側頭葉の構造である海馬における記憶形成の負の調節因子であることを示している。重要なことに、Pde1b siRNAは、「機能の向上」(すなわち、文脈的および時間的記憶形成の増強)を誘導した。従って、これらの結果は、Pde1bが認知、および特に、記憶を増強するための妥当な標的であることを示している。
(生物学的実施例2)
神経突起成長に対するPDE1のsiRNA媒介性ノックダウンの効果
マウスにおいて、pde1bは歯状回および嗅球において高度に発現され、この2つの領域は、成体神経系においてニューロン新生が起こる場所である。ニューロン新生は、新しいニューロンが生まれ、樹状およびシナプス分化を受けて、機能的回路と統合するプロセスである。海馬におけるニューロン新生は、記憶形成と関与してきた。例えば、Shorsら、2001、Nature 410、372〜376頁; Shorsら、2004、Trends Neurosci. 27、250〜256頁を参照されたい。ここでの研究は、PC12サブクローンNS1(Cellomics社)における神経突起伸長のpde1bによる阻害の効果を評価した。PC12細胞(および一次ニューロン)における神経突起伸長(NOG)は、CREBを介して作用するシグナリング経路の活性化の際に起こる。例えば、GreeneおよびTischler、1976、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73、2424〜2428頁; Chengら、2002、J. Biol. Chem. 277、33930〜33942頁を参照されたい。
本研究は、CREBのcAMP媒介性活性化を増強することが公知である薬物、すなわち、PDE4阻害剤ロリプラムの神経突起伸長(NOG)に対する効果を評価し、これらの効果を、pde1bのsiRNA媒介性阻害により誘導されるものと比較した。
方法
細胞培養
Neuroscreen 1(NS1)細胞(Cellomics Inc.社)をI型コラーゲン被覆75cm2プラスチックフラスコ(Biocoat、Becton Dickinson社)上、37℃で5%CO2中、加湿インキュベータ中で培養した。細胞を、10%熱不活化ウマ血清(Invitrogen社)、5%熱不活化ウシ胎仔血清(Cellgro社)、および2mM L-グルタミン(Cambrex社)を添加したRPMI完全細胞培養培地(Cambrex社)中で培養した。増殖のために、細胞をトリプシン処理し、80%集密で分割した。細胞培養培地を2から3日毎に交換した。
NS1細胞を収穫し、Coulterカウンター(Becton Dickinson社Coulter Z1)を用いて計数した。細胞を96 ウェルI型コラーゲン被覆プレート中に、200μlの容量でウェルあたり2000個の細胞の密度で播種した。RPMI培地に、200ng/mlの神経増殖因子(NGF、Sigma)を添加した。NS1細胞を72時間インキュベートして、ニューロン表現型に分化させた。次いで、50ng/mlに希釈されたNGFおよび細胞を、図2Aに示された用量でsiRNAまたは化合物で処理した。
神経突起伸長アッセイ
神経突起伸長(NOG)アッセイを、Cellomics Arrayscan II Vti HCSスキャナーを用いて実施した。細胞を、製造業者の指示書に従ってHitKit(商標)HCS試薬キット(Cellomics社)を用いて染色した(神経突起およびニューロン細胞体の両方の特異的標識について予め検証された)。簡単に述べると、細胞を3.7%ホルムアルデヒド中で固定し、Hoechst染料で染色して、核を標識した。次いで、細胞を神経突起伸長バッファー中で洗浄し、神経突起伸長のための一次抗体(抗チューブリンIII)と共に1時間インキュベートし、再度洗浄し、蛍光標識された二次抗体溶液と共に1hインキュベートした。
抗体染色された96ウェルプレートを、走査まで暗室中、4℃で保存した。プレートを、Cellomics ArrayScanII Vti HCSスキャナーを用いて走査した。神経突起伸長アッセイは、走査に対する2つのチャンネルに基づく:(1)Hoechst染料を検出し、細胞を同定するためのソフトウェアにより、および自動化焦点調節のために用いられるチャンネル1;ならびに(2)二次抗体のFITC蛍光を検出し、神経突起を参照して生成される全データを計算するためのソフトウェアにより用いられるチャンネル2。
siRNAおよび薬物投与
pde1b特異的siRNAは、生物学的実施例1に記載のものと同じであった。アデニル酸シクラーゼ刺激剤フォルスコリンおよび選択的PDE4低分子阻害剤ロリプラムを、図3Aに示される用量で投与した。
結果
図3Aに示されるように、NS1細胞における神経突起の長さおよび分枝は、ロリプラムおよびフォルスコリンを用いる急性処置によって用量依存的様式で増強されたが、ロリプラムのみを用いる処置によっては影響されなかった。同様に、図3Bは、NS1細胞における神経突起伸長がフォルスコリンと組み合わせたpde4d(ロリプラムの標的)またはpde1bのsiRNA媒介性ノックダウンによって増強されたことを示している。ロリプラム(数時間にわたってPDE4のみを阻害する考えられる)と対照的に、pde4dおよびpde1b siRNA投与(>48h)はそれぞれ、フォルスコリンを添加しない場合、NOGに対する小さい効果を有していた。
これらの結果は、Pde1b阻害は、NS1細胞における神経突起増殖の機能的増強をもたらすことを示す。従って、NOGアッセイはまた、高効率スクリーニングキャンペーンから同定されるPde1b阻害剤を試験するための好適な二次(細胞/表現型)アッセイも提供する。
(生物学的実施例3)
記憶に対する例示的化合物の効果
ここでの研究は、マウスおよびラットにおける記憶およびハロペリドール誘導性カタレプシーに対する本発明の例示的化合物の効果を評価した。
方法
対象
3ヶ月齢のB6129F1/Jハイブリッド雄マウス(Jackson Laboratories社、Bar Harbor、ME)雄マウスを、文脈恐怖条件付けおよび新規物体認識試験のために使用し、C57BL/6J雄(Jackson Laboratories社)をカタレプシー試験のために使用した。非近交系フードLong Evansラット(200g平均体重、Harlan)をラット物体認識および恐怖条件付けのために使用した。到着時に、マウスをInovire IVCラック中で集団飼育(4匹のマウス/ケージ)し、12:12時間の明-暗周期で維持した。ラットを、2つの群で標準ケージで飼育した。実験は常に周期の明期に行った。動物は訓練および試験の間を除いて自由に食餌および水を受けた。全ての手順は、National Institutes of Health(NIH)の指針と一致し、DNS/Helicon Institutional Animal Care and Use Committeeにより認可されたものであった。
薬物投与
PdeI阻害剤および陽性対照を、別途特定しない限り、10%DMSO、30%PEG(MW400)および60%PBSを含有するビヒクル中で投与した。皮下投与(s.c.)については、別途特定しない限り、全薬物を行動訓練の30min前に10ml/kgの容量で投与した。経口投与(p.o.)については、動物に訓練の30分前に示された量で投与した。
文脈条件付け
プロトコール
文脈条件付けは、本質的には生物学的実施例1に記載のように実行した。自動化恐怖条件付けシステム(Colburn Instruments社)を文脈条件付けのために使用し、手動設定(Med Associates社)をトレース恐怖条件付けのために使用した。マウスを、条件付けチャンバーに入れ、2min探索させた。合計2回の足ショックを、1minの試験間間隔で送達した(0.2mA、2s持続時間)。以前に注記した通り、これらの訓練条件は、対照マウスにおいて最大未満の、または弱い記憶を生成し、それにより、本発明のPde1b化合物が記憶形成を増強することができるかどうかを評価することができる。
フリージングを、最後の足ショック後30sスコア化した(即時フリージング)。次いで、マウスをそのホームケージに戻した。マウスを訓練したチャンバー中で1s間隔でフリージング行動をスコア化することにより、24h後に3minにわたって記憶を試験した(LTM)。
物体認識記憶
原理
新規物体認識(NOR)は、よく知っているものと比較して新しい物体を調査するためにげっ歯類の自発的優先性を利用する、認識学習および記憶回復のアッセイである。
NOR試験は、高効率スクリーニングから誘導される新規化合物の潜在的認知増強特性を評価するために広く用いられてきた。物体認識は、負の強化(足ショック)からは生じない動物行動学的に関連する作業である。この作業は、げっ歯類がよく知っているものを超えるその環境中の新規物体を探索する自然の好奇心に依拠するものである。明らかに、「よく知っている」物体については、動物は以前にそれに気付き、その経験を覚えていなければならない。従って、より良好な記憶を有する動物は、それらをよく知っている物体を超える新しい物体に気付き、探索するであろう。試験中に、動物は訓練物体および第2の新規物体を提示される。訓練物体の記憶は、それを動物にとってよく知っているものにし、次いで、よく知っているものよりもむしろ新しい新規物体を探索するにはより多くの時間を消費する。Bourtchouladzeら、2003、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100、10518〜10522頁を参照されたい。
研究は、NOR手順が皮質および海馬などのいくつかの脳領域を含むことを示している。ヒトにおける最近の神経画像化研究により、物体認識における記憶は、前頭前皮質(PFC)に依存することが示された。Delbertら、1999、Neurology 52、1413〜1417頁を参照されたい。これらの知見と一致して、PFC病変を有するラットは、それらがよく知っている物体と新規物体とを識別する必要がある場合、貧弱な作業記憶を示す。Mitchell、1998、Behav. Brain Res. 97、107〜113頁を参照されたい。サルおよびげっ歯類に関する他の研究は、新規物体認識にとって、海馬が重要であると示唆している。例えば、Tengら、2000、J. Neurosci 20、3853〜3863頁; Mumby、2001、Brain Res. 127、159〜181頁を参照されたい。従って、物体認識は、海馬および皮質の機能と関連する認知作業に対する薬物-化合物の効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
プロトコール
新規物体認識作業を、ラットのための標準的な新規物体認識システム(Stoelting社)を用いて、BevinsおよびBesheer、2006(Nat.Protocol.1、1306〜1311頁)により記載されたように実施した。物体を箱の中央に入れ、試験を低光量で実行し、物体を探索する時間をEthovision Softwareを用いて評価した。全てのビデオは、訓練された観察者によって視察された。
2日間連続で、装置への曝露後すぐに5min取り扱ってラットをチャンバーに5min慣れさせた。次の日、訓練の30min前に10%DMSO、30%PEG400、60%塩水ビヒクルまたは化合物で処置したラットを、2個の白色のブロックまたは2個の灰色のボール(幅/直径約4cm)に3min曝露した。遂行能力対照群をビヒクルで処置し、物体に15min曝露した。訓練の約24h後、ラットを1個のよく知っている物体および1個の新規物体に曝露し(灰色のボールを白色のブロックと置き換える、およびその逆)、それぞれの物体を探索する時間を測定した。識別指数(((TN-TF)/(TN+TF))*100;群間比較)の算出ならびに試験日での新規物体およびよく知っている物体を探索する時間の比較(群内比較)により、記憶をスコア化した。
統計分析
全ての行動実験を、平衡様式で設計および実施した:(i)各実験条件(例えば、特定の用量効果)について、同数の実験マウスおよび対照マウスを用いた;(ii)各実験条件を数回反復した;および(iii)反復日数を追加して対象の最終数を作成した。各セッションの進行を撮影した。各実験において、実験者は訓練および試験中に対象の処置に気付かなかった(見なかった)。データを、JMPソフトウェアを用いるANOVA、次いで、コントラスト分析により分析した。
データをボックス・コックス変換を用いて変換し、処置群とビヒクルとを比較するコントラスト分析の結果を示す(LSはスチューデントのtを意味する)。示された場合以外は、本文および図面中の全ての値は平均±SEMで表される。
結果
式Iの例示的化合物は、物体認識アッセイにおいて、24時間記憶を有意に増強し、試験した場合、48時間記憶を増強することがわかった。対照実験により、化合物投与が移動した累積距離または箱の左および右半分を探索する時間消費の量に有意に影響しないことが示された。化合物に応じて、0.1mg/kgおよび1mg/kgの濃度などのいくつかの濃度で、有意な効果が認められた。
例示的化合物は、恐怖条件付けアッセイにおいて文脈記憶を増強することもわかった。化合物に応じて、0.01mg/kg、0.03mg/kg、および1.0mg/kgなどのいくつかの濃度で、有意な効果が認められた。
(生物学的実施例4)
心機能に対する例示的化合物の効果
本発明の例示的化合物を、モルモットおよび遠隔測定された(telemeterized)雄ラットの両方において、心血管機能のいくつかのモデルにおいても評価した。各試験化合物(またはビヒクル)を強制経口投与により投与し、異常な臨床兆候について各投与後に動物を評価した。全身血圧(収縮期、拡張期、および平均動脈圧)、HRならびに脈圧を、投与後に記録した。
その結果、これらの試験において全身血圧、心拍、または動脈圧に対するビヒクル投与の顕著な効果は示されなかった。全パラメータは全モニタリング期間に予想された範囲内にあった。しかしながら、対照的に、いくつかの試験化合物の投与は、血圧の低下、およびいくつかの事例では、QTc間隔の延長をもたらした。
本明細書に記載された実施形態が本発明の範囲を限定しないことは当業者によって理解されるであろう。実施例を含む本明細書は、例示のみを意図されるものであり、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲または精神から逸脱することなく、様々な改変および変更を本発明において行うことができることが当業者には明らかであろう。
さらに、本開示におけるある特定の詳細は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の完全な理解を伝達するために提供されるが、ある特定の実施形態をこれらの詳細がなくても実施することができることが当業者には明らかであろう。さらに、ある特定の例において、周知の方法、手順、または他の特定の詳細は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の態様を不必要に曖昧にすることを回避するために記載されたものではない。

Claims (26)

  1. CNS障害を処置するための、式(I):
    [式中、
    YおよびZは各々独立に-CH-または-N-であるが、但し、YまたはZメンバーの少なくとも1個は-N-であり;
    Mは、0〜5であり;
    R1は、H、ハロ、-CN、-C1〜6アルキル、-C 2〜6アルキニル、-C1〜6ハロアルキル、-C1〜6チオアルキル、-C1〜6チオハロアルキル、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-SO2C1〜6アルキル、ピラゾールおよび2-オキソピロリジンから各々独立に選択され;または
    2個のR1メンバーは隣接する炭素上にあり、それらが結合する炭素と一緒になって、1個または複数の酸素または窒素原子を含む5〜6員の飽和または不飽和単環構造を形成し、ここで環構造は、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6アルコキシ、および-C1〜6ハロアルコキシから選択される1個または複数の基で場合により置換され;
    R3およびR4は、-H、ハロ、-CN-、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C 2〜6アルケニル、-CH2O-アリール、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR10R11)0〜3NR12R13、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、ここで、それぞれのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合により無置換であるか、またはCH3および-OCH3からなる群から各々独立に選択されるメンバーで置換され;
    R10およびR11は、-H、-F、-C1〜6アルキル、-CF3および-OHからなる群から各々独立に選択され;
    R12およびR13は、-H、-C1〜6アルキル、-CO2-ベンジル、-C1〜6アルキル(アリール)、-C1〜6アルキル(ヘテロシクロアルキル)、場合により無置換であるか、または置換されたアリール、-C3〜6シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され;
    またはR12およびR13は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
    あるいは、R3は、-H、-CH(OCH3)2、-CH2O-フェニル、および-(CR10R11)1〜3NR12R13から選択され、R10およびR11が各々Hであり、R12がHまたは-C1〜6アルキルであり、R13がフェニル、ベンジル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、(テトラヒドロフラン-3-イル)メチルまたはシクロプロピル(メチル)から選択され、かつ、R4は、-H、ハロ、-CN-、-OH、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-C 2〜6アルケニル、-CH2O-アリール、-C1〜6アルコキシ、-C1〜6ハロアルコキシ、-C(O)CH3、-CH(OH)(CF3)、-(CR10R11)0〜3NR12R13、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、ここで、それぞれのヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、3〜12個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有し、さらにここで、それぞれのヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、場合により無置換であるか、またはCH3および-OCH3からなる群から各々独立に選択されるメンバーで置換され;
    あるいは、R3は、-H、-CH3であり、かつ、R4は、H、-Br、-C1〜6アルキル、-C 2〜6アルケニル、-C(O)CH3、-CH(OH)CF3、-CH2OCH2OCH3、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、または-(CR10R11)1〜3NR12R13であり、R10およびR11が各々独立にH、-CH3、または-OHであり、R12およびR13が各々独立に-H、-C1〜6アルキル、-CO2-ベンジル、-CH(CH3)フェニル、場合により置換されたシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、3〜12個の環原子を有し、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する]
    の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  2. PDE1酵素により媒介される疾患、障害、または医学的状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする動物（但し、ヒトを除外する）に、有効量の請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
  3. 有効量の請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を、それを必要とする動物（但し、ヒトを除外する）に投与する工程を含む、神経障害、認知障害、心血管障害、腎障害、血液障害、胃腸および肝臓障害、がん障害、ならびに神経変性障害からなる群から選択される疾患または障害を処置する方法における請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の使用。
  4. CNS障害が、認知症および神経変性障害、認知障害、精神障害、発達および遺伝状態、加齢に伴う記憶機能障害、ならびに学習障害を含む群の1つまたは複数から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. CNS障害が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、統合失調症、軽度認知機能障害、およびADHDを含む群の1つまたは複数から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
  6. CNS障害が進行性神経系疾患と関連する認知障害である、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. 進行性神経系疾患が多発性硬化症である、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. (a)認知機能障害の処置を必要とする動物（但し、ヒトを除外する）に、欠陥が前記認知機能障害と関連する認知機能の前記動物による遂行能力の改善をもたらすのに十分な条件下で認知訓練を施す工程;
    (b)請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を、前記認知訓練と共に前記動物に投与する工程;
    (c)前記施す工程および投与する工程を、1回または複数回反復する工程;ならびに
    (d)認知訓練のみによってもたらされる遂行能力の改善と比較した、遂行能力の改善をもたらすのに十分な訓練セッション数を減少させる工程
    を含む、認知機能障害を処置する方法における請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の使用。
  9. 血管障害を処置するための、請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  10. 血管障害が、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、同種移植血管障害、および肺高血圧を含む群の1つまたは複数から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 血管障害が心不全または鬱血性心不全である、請求項9に記載の医薬組成物。
  12. 血管障害が、心筋梗塞、虚血性心疾患、高血圧、心臓弁膜症、または心筋症により引き起こされる、請求項9に記載の医薬組成物。
  13. 腎障害を処置するための、請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  14. 腎障害が、腎動脈狭窄症、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎腫瘍、多発性嚢胞腎、腎臓に対する傷害、および腎臓の放射線照射の結果生じる損傷を含む群の1つまたは複数から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 神経変性をもたらす傷害または疾患を処置するための、請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  16. 傷害が、閉鎖性頭部損傷、鈍的外傷、貫通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、および外科手術により引き起こされる神経損傷を含む群から選択される原発性神経系傷害である、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. 傷害が、原発性神経系傷害の結果生じる続発性変性である、請求項15に記載の医薬組成物。
  18. ニューロン新生を促進するための、請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  19. PDE1酵素により媒介される異常な、または脱調節されたシグナリング経路を含む障害を処置するための、請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  20. PDE1酵素により媒介されるシグナリング経路が、一酸化窒素、ナトリウム利尿ペプチド、ドーパミン、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、コレシストキニン(CCK)、血管作動性腸管ペプチド、セロトニン、グルタメート、GABA、アセチルコリン、アデノシン、カナビノイド、ナトリウム利尿ペプチド、またはエンドルフィンを含む、請求項19に記載の医薬組成物。
  21. 障害がドーパミンシグナリングの変化を特徴とする、請求項19に記載の医薬組成物。
  22. 物質もしくは薬物乱用、または胎児性アルコールスペクトラム障害を処置するための、請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  23. 有効量の請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩に、PDE1酵素を曝露する工程を含む、PDE1酵素活性を調節するための生体外の方法。
  24. 式(I)中、YがNであり、ZがCHである、請求項23に規定の生体外の方法。
  25. PDE1酵素を、有効量の請求項1に定義した式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩に曝露する工程を含む、PDE1酵素活性を調節するための生体外の方法。
  26. 1つまたは複数のPDE1酵素がヒト対象のものである、請求項25に規定の生体外の方法。
JP2017078803A 2017-04-12 2017-04-12 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物 Active JP6420400B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017078803A JP6420400B2 (ja) 2017-04-12 2017-04-12 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017078803A JP6420400B2 (ja) 2017-04-12 2017-04-12 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015518523A Division JP6129960B2 (ja) 2012-06-18 2013-06-18 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017128603A JP2017128603A (ja) 2017-07-27
JP6420400B2 true JP6420400B2 (ja) 2018-11-07

Family

ID=59394485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017078803A Active JP6420400B2 (ja) 2017-04-12 2017-04-12 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP6420400B2 (ja)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046366A1 (de) * 1980-12-09 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tricyclische cytosinderivate zur verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3146599A1 (de) * 1981-11-25 1983-07-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue triazolochinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0181282A1 (de) * 1984-10-01 1986-05-14 Ciba-Geigy Ag Triazolochinazolinverbindungen
JPS62135475A (ja) * 1985-09-30 1987-06-18 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン
FR2659329B1 (fr) * 1990-03-09 1994-06-03 Adir Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE10012373A1 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
US20100029697A1 (en) * 2007-03-28 2010-02-04 Debenham John S Substituted pyrido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
US9763948B2 (en) * 2010-05-31 2017-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitory compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017128603A (ja) 2017-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6129960B2 (ja) 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物
US11685745B2 (en) Substituted benzoxazole and benzofuran compounds as PDE7 inhibitors
JP6420400B2 (ja) 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180326

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180625

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180914

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181011

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6420400

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250