CZ20023078A3 - Použití pyrido[3,2-E]-pyrazinonů jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 5 pro léčbu erektilní dysfunkce - Google Patents

Použití pyrido[3,2-E]-pyrazinonů jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 5 pro léčbu erektilní dysfunkce Download PDF

Info

Publication number
CZ20023078A3
CZ20023078A3 CZ20023078A CZ20023078A CZ20023078A3 CZ 20023078 A3 CZ20023078 A3 CZ 20023078A3 CZ 20023078 A CZ20023078 A CZ 20023078A CZ 20023078 A CZ20023078 A CZ 20023078A CZ 20023078 A3 CZ20023078 A3 CZ 20023078A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrido
pyrazinone
methoxy
ethyl
methylimidazo
Prior art date
Application number
CZ20023078A
Other languages
English (en)
Inventor
Degenhard Marx
Norbert Höfgen
Ute Egerland
Stefan Szelenyi
Thomas Kronbach
Original Assignee
Elbion Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elbion Ag filed Critical Elbion Ag
Publication of CZ20023078A3 publication Critical patent/CZ20023078A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká použití pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce (1) jako aktivních sloučenin pro léčení erektilní dysfunkce (impotence) a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
R3
Dosavadní stav techniky
Mužská impotence může být definována jako neschopnost účastnit se pohlavního styku v důsledku nepřítomnosti erekce a/nebo absence ejakulace. Pojem erektilní dysfunkce se používá pokud erekce není adekvátní pro pohlavní styk s ohledem na sílu a trvání.
Erektilní poruchy postihují přibližně 10 % mužské populace. Postižení bývají muži ve věku mezi 40 a 70 lety, přičemž 52 % z nich je postiženo silně. Celosvětově touto poruchou trpí několik milionů mužů (v Německu samotném 7,5 milionu), což je ve většině případů zapříčiněno organicky, méně často psychologicky. Erektilní dysfunkce je rozšířeným problémem mezi staršími muži, obzvláště pokud jsou přítomny další chronické poruchy, jako je vysoký krevní tlak, ateroskleróza a diabetes.
Ačkoliv erekci může navodit řada sloučenin, působí tyto sloučeniny pouze po inj ekci-přímo do penisu (intrakavernózně, i.c.) nebo instilaci do uretry (intrauretrálně). Tato forma farmakoterapie byla dostupná po více než 10 let a zahrnuje i.c. injekci vasoaktivních látek, jako je papaverin, fenoxybenzamin, fentolamin, moxisylyt a prostaglandin Ei (PGEi) . I.c. podání těchto látek je však často doprovázeno závažnými vedlejšími účinky, jako je priapismus, bolest nebo fibróza penisu.
PGEX může být podán intrauretrálně a nitroglycerin a minoxidil mohou být podány transdermálně (na penis). To však může způsobit vedlejší účinky jak u muže, tak u partnerky.
Alternativou k farmakoterapii je chirurgický zákrok implantací prostéz. Tato forma terapie je pro pacienta stěží přijatelná, protože se očekávají pozdní komplikace (infekce, oběhové poruchy).
Průlomem v terapii erektilní dysfunkce bylo zavedení sildenafilu (Viagra®) firmou Pfizer v USA a v Evropě. Sildenafil je orálně aktivním inhibitorem fosfodiestrázy 5 (PDE5), který nenavozuje přímo erekci, ale potencuje působeni oxidu dusnatého (NO) uvolněného do penisu sexuálním podnětem. Oxid dusnatý, stejně jako jeho „druhý posel cGMP navozuje vazodilataci v corpus cavernosum (kavernózní těleso), takže krev do něj může téci zvýšenou měrou, což způsobuje erekci.
Fosfodiestrázy (PDE) jsou rodinou isoenzymů, do níž bylo dosud možné zařadit 10 různých isoenzymů. Fosfodiesterázové enzymy štěpí cyklický guanosin 3 ',5'3 monofosfát (cGMP) a cyklický adenosin 3', 5'-monofosfát (cAMP), které se vyskytují v četných buňkách jako „druhý posel, hydrolýzou. Fosfodiesteráza 5 (PDE5) je cGMP specifická a dominuje v tkání lidského corpus cavernosum.
Inhibice PDE5 v lidském corpus cavernosum vede ke zvýšení intracelulární hladiny cGMP navozené oxidem dusnatým. S tím je spojena relaxace hladké svaloviny corpus cavernosum a jako důsledek erekce.
Inhibitory PDE5 jsou tedy vhodné jako terapeutika v indikaci erektilní dysfunkce.
Evropský patent č. 0 400 583 se týká imidazochinoxalinů obecného vzorce
kde
A pro polohy 7 nebo 8 je atom dusíku nebo skupina
CH,
B a D jsou atom dusíku nebo skupina CH nebo substituovaný atom uhlíku a skupiny R, R1 a R2 jsou atom vodíku nebo různé organické substituenty.
Pro tyto sloučeniny je indikováno vasodilatační působení.
• · • 9 99 * ·
9 9 ·
Kromě různých imodazo[1.2-a]chinaxolinonů popsal D. D. Davey a kol. (J. Med. Chem., 34, 2671 až 2677 (1991) také 2-imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinony obecného vzorce
H
R1 je atom vodíku a
R2 je skupina C2H5 a na druhou stranu
R1 je 2-methylimidazoloskupina a
R2 je skupina CH3.
Obě sloučeniny jsou charakterizovány jako inhibitory PDE3, které mají pozitivní inotropní účinek.
Patentová přihláška imidazochinoxalinonů obecného
WO 93/20077 se týká vzorce
H i
N >o
kde
A je 5-členný kruhový heterocyklus se 2 nebo 3 atomy dusíku v kruhu,
R1 může být skupina N02 nebo skupina CF3 a
X jsou různé řetězce, v některých případech obsahující atom dusíku, které mají až 4 členy řetězce.
Tyto sloučeniny jsou popsány jako antagonisté glutamátového receptoru, které mají psychotropní a antiischemické působení.
V patentové přihlášce DE 199 02 082 jsou popsány imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinony obecného vzorce
které jsou inhibitory PDE5. Pro tyto sloučeniny, které jsou v každém případě nesubstituovány v poloze 5, je nárokováno použití jako terapeutika k léčení erektilní dysfunkce.
Podle patentové přihlášky DE 199 61 302 jsou některé z těchto sloučenin duálními inhibitory PDE3 a PDE5. Pro tyto sloučeniny je také nárokováno použití jako terapeutika při různých srdečních a oběhových poruchách.
*4
V patentu DE 195 10 965 jsou nárokovány pyrido[3,2-e]pyrazinony obecného vzorce
Ty také zahrnují imidazo[1.5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinony. Pro tuto nárokovanou skupinu látek byly popsány antiastmatické a antialergické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce (1)
ve kterém
R1, R2 a R4 mohou být shodné nebo rozdílné a jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být s přímým řetězcem nebo rozvětvené a
R3 je skupina -CH2-A, přičemž
A v tomto případě může být
- cyklohexylová skupina,
- mono- nebo bicyklické aromatické uhlovodíky, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou být mono- nebo polysusbtituovány atomem fluoru, chloru, bromu, skupinou -NO2, skupinou -OH, skupinou -OCH3, skupinou -CH3 nebo skupinou -CN, nebo mono- nebo bicyklické heteroaromatické uhlovodíky, které mají 3 až 10 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, síry nebo kyslíku, které mohou být mono- nebo polysusbtituovány atomem fluoru, chloru, bromu, skupinou -NO2, skupinou -OH, skupinou -OCH3, skupinou —CH3 nebo skupinou -CN.
Je podstatnou součástí tohoto vynálezu, že sloučeniny obecného vzorce (1) mají atom dusíku v poloze 9 jako nezbytnou strukturní podmínku pro použití podle tohoto vynálezu jako terapeutik pro léčení erektilní dysfunkce.
Tento vynález se také týká fyziologicky tolerovatelných solí sloučenin obecného vzorce (1), které mohou být získány neutralizací bází anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi nebo kvarternizací terciárních aminů k získání kvarterních amoniových solí.
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu jsou známy jako takové z patentu DE 195 10 965, na nějž již byl učiněn odkaz v oddíle o dosavadním stavu techniky. Pyrido[3,2-e]pyrazinony tam jsou charakterizovány jako duální inhibitory PDE4 a PDE5, což také ospravedlňuje popsané použití jako antihistaminik a/nebo antialergik.
»* <· • · * • · • · • · • · · · · · ·· ·
Tyto sloučeniny obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu, kde A je cyklohexylová skupina a R1, R2 a R4 mají popsaný význam, jsou nové.
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu jsou význačné tím, že jejich inhibiční působení na PDE5 je obzvláště výrazné. Je podstatnou charakteristikou tohoto vynálezu, že sloučeniny obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu jsou obzvláště vhodné, v důsledku tohoto principu působení, pro použití jako terapeutika pro léčení erektilní dysfunkce.
Obzvláštní výhodou sloučenin podle tohoto vynálezu je to, že tyto sloučeniny ovlivňují hladinu cGMP v lidské tkáni, ale nikoli hladinu cAMP, s vysokou selektivitou. To bylo ukázáno jak pro lidskou tkáň ze srdce, tak pro lidskou tkáň z penisu. S využitím této selektivity může být minimalizováno riziko kardiovaskulárních vedlejších účinků. S ohledem na selektivitu vůči cGMP jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu lepší než standardní terapeutikum sildenafil.
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu mohou být podávány buď systémově, například intravenózně, intramuskulárně, subkutánně nebo orálně, bukálně nebo sublingválnš. Topická aplikace, například inhalací nebo intranasálně, je také možná.
Orální podání 5 až 200 mg sloučeniny před pohlavním stykem je výhodným terapeutickým schématem.
Léky, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu vedle obvyklých fyziologicky tolerovatelných vehikul a/nebo ředidel nebo pomocných látek a způsoby výroby těchto, léků jsou také součástí tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu a léky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce (1) podle tohoto vynálezu, mohou být využity jak individuálně, tak ve vzájemné kombinaci.
Je dále součástí tohoto vynálezu,, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity jako veterinární lékařská terapeutika pro profylaxi a terapii erektilní dysfunkce u savčích samců. Dávka, schéma podání a farmaceutická formulace sloučeniny se provedou tak, že se vezmou v potaz rozdíly mezi druhy a požadavky veterinární praxe.
Příklady provedení vynálezu
Následující sloučeniny obecného vzorce (1), které mohou být použity podle tohoto vynálezu jako aktivní sloučeniny pro terapii erektilní dysfunkce, jsou uvedeny prostřednictvím příkladu:
) (1)
9
4« v » • 444 ·· ·I ·♦♦ · !
4*« · · • 4 4 · · • •44 44 444 4 4 4
Sloučenina -R1 -R2 -R3 -R5 Teplota tání (°C)
1 -c2h5 -ch3 -ch2c6h„ -ch3 136 až 148 (ethanol)
2 -c.2h5 -ch3 -ch2-c6h5 -ch3 166 až 167 (aceton)
3 -c2h5 -ch3 -ch2-c6h5 -c2h5 162 až 163 (aceton)
4 -c2h5 -ch3 -ch2-c6h5 -c2h5 159 až 161 (aceton)
5 -c2h, -ch3 -CH2-C6H4(2-F) -ch3 186 až 187 (ethanol)
6 -c.2h5 -ch3 -CH2-C6H4(2-C1) -ch3 245 až 246 (DMF)
7 -C2H5 ~ch3 -CH2.C6H4(4-OCH3) -ch3 156 až 158 (ethanol)
8 -c,2h5 -ch3 -CH2-C6H4(4-F) -ch3 189 až 191 (DMF)
9 -c2h5 -ch3 -CH2-C6H4(2-C1) ch3 201 až 202 (DMF)
10 -c2h5 -ch3 -CH2-C6H4(2,6-dí-Cl) -ch3 209 až 212 (toluen)
11 -C2H5 -ch3 -CH2-C6H4(2-C1, 6-F) -ch3 197 až 200 (aceton)
12 -C2H5 -ch3 -CH2-C6H4(2,6-di-F) -ch3 177 až 180 (aceton)
13 -C2H5 -ch3 -CH2-C6H4(2,3,6-tri-F) -ch3 183 až 185 (aceton)
14 -c.3h7 -ch3 -CH2-C6H4(2-C1,6-F) -ch3 159 až 162 (aceton)
15 -c,h7 -ch3 -CH2-C6H4(2,6-di-F) -ch3 171 až 172 (aceton)
Sloučenina -R1 -R2 -R3 -R4 Teplota tání (°C)
16 -c3h7 -ch3 -CH2-C6H4(2,3,6-tri-F) -ch3 197 až 199 (aceton)
17 -c2h5 -ch3 -ch3 188 až 190 (ethanol)
18 -c2h5 -ch3 -ch2— -ch3 198 až 200 (ethanol)
19 -c2h5 -ch3 cr 1 -ch3 237 až 240 (DMF)
20 -c2h5 -ch3 Cl -CH·— Cl -ch3 254 až 256 (ethanol)
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou silnými inhibitory fosfodiesterázy 5. Jejich terapeutický potenciál je potvrzen in vitro, například potenciací působení oxidu dusnatého na intracelulární hladiny cGMP v krysích fibroblastech, selektivitou vlivu na hladiny cAMP a cGMP v lidských tkáních a relaxací lidského corpus cavernosum.
Inhibice fosfodiesterázy 5
Aktivita fosfodiesterázy 5 se určí v enzymových přípravcích z lidských destiček. Lidská krev se antikoaguluje za použití citrátu. Odstřeďováním při 700 x g po dobu 20 minut při teplotě místnosti se plasma bohatá na destičky v supernatantu oddělí od erytrocytů a leukocytů.
• · · 4 ·· ·· • »♦ · ♦ 4 «♦ · · 4 • 4 · .4 · · · · • 444 4 · · 4 · 4 • 44 4 4 4 4 4 •444 44 444 444 44 4444
Destičky se lýzují ultrazvukem a využijí se ve stanovení PDE 5.
Aktivita fosfodiesterázy se stanoví s jistými modifikacemi podle metody, kterou popsal Thompson a kol., (Thompson, W. J.; Appleman, Μ. M.; Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molcular forms of the enzyme., Adv. Cycl. Nucl. Res., 10, až 92 (1979)).
Reakční směsi obsahují 50 mM tris HCl (pH 7,4), 5 mM chloridu horečnatého, inhibitory v různých koncentracích, enzymový přípravek a další složky nezbytné pro stanovení individuálního isoenzymu PDE5 (viz dále). Reakce se započne přidáním substrátu 0,5 μΜ [3H]-cGMP (okolo 6000 CPM/test). Konečný objem je 100 ml. Testované látky se připraví jako matečné roztoky v DMSO. Koncentrace DMSO v reakční směsi je 1 % objemově. Při této koncentraci DMSO, není aktivita PDE5 ovlivněna. Po započetí reakce přidáním substrátu se vzorky inkubují při teplotě 37 °C 30 minut. Reakce se zastaví zahříváním zkumavek na teplotu 110 °C po dobu 2 minut. Vzorky zůstávají na ledu dalších 10 minut. Po přidání 30 μΐ 5'-nukleotidázy (1 mg/ml ze suspenze hadího jedu z Crotalus adamanteus) se provádí inkubace při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Reakce ve vzorcích se zastaví na ledu, přidá se 400 μΐ směsi Dowex/voda/ethanol (1+1+1) a vzorky se dobře promíchají a inkubují se znovu na ledu po dobu 15 minut. Reakční nádoby se 20 minut odstřeďují při 3000 x g. 200μ1 alikvoty supernatantu se přenesou přímo do scintilačních nádob. Po přidání 3 ml scintilátoru se vzorky měří v beta čítači. Nespecifické enzymové aktivity se v každém případě stanoví za přítomnosti 100 μΜ IBMX během stanovení PDE5 a odečtou se od hodnot získaných v testu.
9999
Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se stanoví hodnoty IC50 v rozmezí od 10~9 do ΙΟ-6 M pokud jde o inhibici fosfodiesterázy 5. Například pro zvolené pracovní příklady se stanoví následující hodnoty:
Příklad IC50 [pmol/litr]
1 0, 025
2 0,203
5 0,059
7 0,104
8 0,126
9 0,112
10 0, 132
11 0,019
12 0,038
13 0,016
14 0,008
15 0, 002
16 0,005
Indukce tvorby oxidu dusnatého ve fibroblastech (krysí)
Buňky fetálních plicních fibroblastů z krys (RFL---6) jsou vhodným médiem pro vyšetřování vlivu působení oxidu dusnatého na intracelulární hladiny cGMP (Ishii a kol., 1991). Základní mechanismus je přenositelný na hladkou svalovinu corpus cavernosum.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu potencují zvýšení intracelulárních hladin cGMP navozené donorem oxidu ·'·
dusnatého S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicilaminem způsobem závislým na koncentraci.
Například sloučenina č. 13 v koncentraci 0,10 μποΐ/litr významně indukuje zvýšení hladiny cGMP. Účinnost sloučeniny č. 13 v tomto případě je 1000-krát vyšší než účinnost, které se dosáhne použitím nespecifického inhibitoru PDE 3-isobutyl-l-methylxanthinu (IBMX).
Vliv na hladiny cAMP a cGMP v lidských tkáních
Selektivita vlivu na hladinu cGMP ve srovnání s hladinou cAMP inhibitorů PDE5 dává indikaci možných vedlejších účinků látek, obzvláště s ohledem na kardiovaskulární systém. Proužky lidské síně a lidského corpus cavernosum se inkubují 10 minut s testovanými sloučeninami v koncentraci 1,0 μπιοΐ/litr. Preparáty se zmrazí za použití kapalného dusíku a stanoví se výsledné hladiny cyklických nukleotidů.
V obou tkáních sloučeniny podle tohoto vynálezu selektivně ovlivňují hladinu cGMP. Například hladina cGMP se zvýší o 247 % v lidské síňové tkáni sloučeninou č. 11, ale hladina cAMP pouze o 11 cavernosum se sloučeninou č. ale hladina cAMP pouze o 80
í. V tkáni lidského corpus 11 hladina cGMP zvýší o 214 %,
Sloučeniny podle tohoto vynálezu překonávají s ohledem na selektivitu standardní terapeutický sildenafil. V lidské síňové tkáni se hladina cGMP sildenafilem zvýší o 147 % a hladina cAMP se současně zvýší o 240 %.
V tkáni lidského corpus cavernosum se hladina cGMP zvýší sildenafilem pouze o 15 %, ale hladina cAMP o 238 %.
• » · B · · • · · · » * · • » · · · • · 4 · · · • ♦ · · · • · · · · · * * ····
Relaxace lidského corpus cavernosum in vitro
Proužky lidského corpus cavernosum se prekoncentrují v orgánové lázni za použití noradrenalinu. Pro testované sloučeniny se relaxační působení stanoví jako funkce koncentrace.
Jako funkce koncentrace mají sloučeniny podle tohoto vynálezu relaxační účinek na proužky corpus cavernosum prekoncentrovaných za použití noradrenalinu. Například pro sloučeninu č. 13 tedy se určí hodnota EC50 0,15 pmol/litr.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Imidazo[1,5-aIpyrido[3,2-e]pyrazinony obecného R3 vzorce (1) ve kterém (1)
    R1, R2 a R4 mohou být shodné nebo rozdílné a jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být s přímým řetězcem nebo rozvětvené a
    R3 je skupina -CH2-A a
    A je cyklohexylová skupina.
  2. 2. Použití imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonů obecného vzorce (1) ve kterém
    R1, R2 a R4 mohou být shodné nebo rozdílné a jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být s přímým řetězcem nebo rozvětvené a
    4 · • 4 (upravená strana)
    4 4
    4 4
    R3 je skupina -CH2-A, kde
    A je
    -cyklohexylová skupina,
    -mono- nebo bicyklické aromatické uhlovodíky, které mají 6 až 10 atomů uhlíku, které mohou být mono- nebo polysubstituovány atomem fluoru, chloru, bromu, skupinou -NO2, skupinou -OH, skupinou -OCH3, skupinou -CH3 nebo skupinou -CN, nebo
    -mono- nebo bicyklické heteroaromatické uhlovodíky, které mají 3 až 10 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, síry nebo kyslíku, které mohou být mononebo polysusbtituovány atomem fluoru, chloru, bromu, skupinou -N02, skupinou -OH, skupinou -OCH3, skupinou -CH3 nebo skupinou -CN, jako terapeuticky aktivních sloučenin pro výrobu léčiv pro léčení erektilní dysfunkce (impotence).
  3. 3. Použití fyziologicky tolerovatelných solí sloučenin obecného vzorce (1) podle nároku 2, charakterizovaných neutralizací bází anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi nebo kvarternizací terciárních aminů k získání kvarterních amoniových solí, jako terapeuticky aktivních sloučenin pro výrobu léčiv pro léčení erektilní dysfunkce (impotence).
  4. 4. Použití podle podle nároků 2 nebo 3, kde sloučeniny obecného vzorce (1) jsou vybrány z těchto sloučenin:
    (upravená strana)
  5. 5-cyklohexyl-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido [ 3 ,2-e]pyrazinon,
    5-benzyl-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[ 3,2-e]pyrazinon,
    5-benzyl-8-ethoxy-l-ethyl-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-benzyl-8-ethoxy-l,3-diethylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon, l-ethyl-5-(2-fluorbenzyl)-8-methoxy-3-methylimidazo[1, 5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-(2-chlorbenzyl)-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3, 2-e]pyrazinon, l-ethyl-8-methoxy-5-(4-methoxybenzyl)-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon, l-ethyl-5-(4-fluorbenzyl)-8-methoxy-3-methylimidazo[1, 5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-(4-chlorbenzyl)-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-(2,6-dichlorbenzyl)-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon, (upravená strana)
    5-(2,6-difluorbenzyl)-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon, l-ethyl-8-methoxy-3-methyl-5- (2,3,6-trifluorbenzyl) imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-8-methoxy-3-methyl-l-propylimidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-(2,6-difluorbenzyl)-8-methoxy-3-methyl-l-propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    8-methoxy-3-methyl-l-propyl-5-(2,3,6-trifluorbenzyl)imidazo [ 1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon,
    5-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon, l-ethyl-8-methoxy-3-methyl-5-(4-pyridylmethyl)imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon, hydrochlorid l-ethyl-8-methoxy-3-methyl-5-(4-pyridylmethyl)imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonu a
    5-[(2,6-dichlorpyrid-4-yl)methyl]-l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon.
    5. Léky, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 vedle obvyklých fyziologicky tolerovatelných vehikul a/nebo ředidel nebo pomocných látek.
    »4 (upravená strana) ··> »· • » 4 • · ·
    9 4 · • · · + 4 ·<*··
  6. 6. Způsob výroby léku podle nároku 5, vyznačující se t í m, že jedna nebo více sloučenin podle nároku 1 se zpracuje k získání farmaceutických prostředků nebo se převede do terapeuticky podatelně formy za použití obvyklých farmaceutických vehikul a/nebo ředidel nebo dalších pomocných látek.
  7. 7. Použití sloučenin podle nároku 1 a/nebo farmaceutických prostředků podle nároků 5 a 6 samotných nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s vehikuly a/nebo ředidly nebo dalšími pomocnými látkami.
  8. 8. Použití sloučenin podle některého z nároků 2 až 4 jako terapeuticky aktivních sloučenin prostřednictvím orálního, parenterálního, bukálního, intravenózního, intramuskulárního, subkutánního, inhalačního, intranasálního nebo sublingválního podání.
  9. 9. Použití sloučenin podle některého z nároků 2 až 4 jako veterinárních lékařských terapeutik pro profylaxi a terapii erektilní dysfunkce u savčích samců.
  10. 10. Použití podle některého z nároků 2 až 4, 8 nebo 9 pro selektivní ovlivňování hladiny cGMP pro léčení erektilní dysfunkce.
CZ20023078A 2000-03-14 2001-03-06 Použití pyrido[3,2-E]-pyrazinonů jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 5 pro léčbu erektilní dysfunkce CZ20023078A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10012373A DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2000-03-14 Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023078A3 true CZ20023078A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=7634668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023078A CZ20023078A3 (cs) 2000-03-14 2001-03-06 Použití pyrido[3,2-E]-pyrazinonů jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 5 pro léčbu erektilní dysfunkce

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1267877A1 (cs)
JP (1) JP2003528056A (cs)
AR (1) AR028250A1 (cs)
AU (1) AU2001244192A1 (cs)
BG (1) BG107077A (cs)
BR (1) BR0109163A (cs)
CZ (1) CZ20023078A3 (cs)
DE (1) DE10012373A1 (cs)
HU (1) HUP0300551A2 (cs)
IL (1) IL151646A0 (cs)
NO (1) NO20024364L (cs)
RU (1) RU2002127413A (cs)
SK (1) SK13232002A3 (cs)
WO (1) WO2001068097A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
CN101918408A (zh) 2007-11-30 2010-12-15 惠氏有限责任公司 作为磷酸二酯酶10的抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑并[1,5-a]吡嗪
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
SG11201408395WA (en) 2012-06-18 2015-01-29 Dart Neuroscience Cayman Ltd Substituted pyridine azolopyrimidine - 5 - (6h) - one compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
JP6420400B2 (ja) * 2017-04-12 2018-11-07 ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055465A (en) * 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
AU3767793A (en) * 1992-04-03 1993-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4228095A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Asta Medica Ag Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
DE4338948A1 (de) * 1993-11-15 1995-05-18 Carlen Judith Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung erektiler Dysfunktionen
DE19510965A1 (de) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE19728301A1 (de) * 1997-07-03 1999-01-07 Dresden Arzneimittel Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 für die Behandlung der allergischen Rhinitis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001068097A1 (de) 2001-09-20
EP1267877A1 (de) 2003-01-02
JP2003528056A (ja) 2003-09-24
AR028250A1 (es) 2003-04-30
SK13232002A3 (sk) 2003-05-02
HUP0300551A2 (hu) 2003-07-28
NO20024364D0 (no) 2002-09-12
DE10012373A1 (de) 2001-09-20
BG107077A (bg) 2003-05-30
BR0109163A (pt) 2002-11-26
IL151646A0 (en) 2003-04-10
NO20024364L (no) 2002-09-27
AU2001244192A1 (en) 2001-09-24
RU2002127413A (ru) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023078A3 (cs) Použití pyrido[3,2-E]-pyrazinonů jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 5 pro léčbu erektilní dysfunkce
US6300335B1 (en) 4-aminoquinazoline derivative cGMP-PDE inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
RU2130776C1 (ru) Пиразолпиримидиноны для лечения импотенции
AU660650B2 (en) Use of 1,3-oxathiolane nucleoside analogues in the treatment of hepatitis B
US6492371B2 (en) Use of cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of Parkinson&#39;s Disease
US20090143361A1 (en) Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10
AU2001255849A1 (en) PDE-V inhibitors for treatment of Parkinson&#39;s Disease
EP1448562B1 (en) Substituted tetracyclic pyrroloquinolone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
AU2291200A (en) Use of imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinones as medicaments
KR20010012995A (ko) 발기부전 치료제
US6465465B1 (en) Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
JP2008509163A (ja) 末梢動脈疾患の治療に有用であってホスホジエステラーゼ阻害薬として有用なキナゾリン誘導体
JP2002522388A (ja) 性機能障害の治療のためのピリジノン
Kim Phosphodiesterase type 5 inhibitors: a biochemical and clinical correlation survey
JP2005500316A (ja) Ｐｄｅ５阻害剤としてのカルボリン誘導体
KR20020095469A (ko) 발기부전을 치료하기 위한, 피리도[3,2-ｅ]-피라지논의포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 용도
MXPA01007380A (en) Use of imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinones as medicaments
ZA200105719B (en) Use of imidazo[1,5-A]-pyrido[3,2-E]-pyrazinones as medicaments.
MXPA01001263A (en) Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction