RU2130776C1 - Пиразолпиримидиноны для лечения импотенции - Google Patents

Пиразолпиримидиноны для лечения импотенции Download PDF

Info

Publication number
RU2130776C1
RU2130776C1 RU96100543/14A RU96100543A RU2130776C1 RU 2130776 C1 RU2130776 C1 RU 2130776C1 RU 96100543/14 A RU96100543/14 A RU 96100543/14A RU 96100543 A RU96100543 A RU 96100543A RU 2130776 C1 RU2130776 C1 RU 2130776C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
alkyl
optionally substituted
propyl
conr
Prior art date
Application number
RU96100543/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96100543A (ru
RU2373938C9 (ru
RU2373938C2 (ru
Inventor
Эллис Питер (GB)
Эллис Питер
Кеннет Терретт Николас (GB)
Кеннет Терретт Николас
Original Assignee
Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10736901&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2130776(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А. filed Critical Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Publication of RU96100543A publication Critical patent/RU96100543A/ru
Publication of RU2130776C1 publication Critical patent/RU2130776C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2373938C2 publication Critical patent/RU2373938C2/ru
Publication of RU2373938C9 publication Critical patent/RU2373938C9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Hydroponics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложены новые средство и способ лечения или профилактики эректильной дисфункции у животного-самца, включая человека, а также для лечения или профилактики сексуальной дисфункции у женской особи. В качестве первого средства используют ингибитор цГМФ ФДЭ, например соединение общей формулы I
Figure 00000001

где значения радикалов указаны в формуле, или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическую композицию, содержащую это соединение. Средство указанного назначения впервые предназначено для приема пациентом внутрь (per os). В качестве средства и способа лечения или профилактики сексуальной дисфункции у женской особи предложено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая это соединение. Это предложение расширяет арсенал средств указанного назначения. 5 с. и 9 з.п.ф-лы.

Description

Это изобретение касается использования ряда пиразол[4,3-d]пиримидин-7-онов для лечения импотенции.
Импотенция может быть определена буквально как недостаток у мужчин силы для полового акта и может повлечь за собой неспособность достигнуть эрекции пениса или эякуляции, или обеих сразу. Более конкретно, импотенция или дисфункция эрекции может быть определена как неспособность получить или поддержать эрекцию, адекватную для полового сношения.
От этого страдают от 2 до 7% мужского населения, процент увеличивается с возрастом, до 50 лет, составляет от 18 до 75% в возрасте между 55 и 80 годами. Только в США, например, имеются до 10 миллионов мужчин-импотентов, в большинстве страдающих скорее от проблем органического, чем психогенного происхождения.
Сообщения о хорошо контролируемых клинических испытаниях на человеке немногочисленны, и эффективность орально принимаемых лекарств является низкой. Хотя большое количество различных лекарств, как показано, стимулируют эрекцию пениса, они эффективны только после прямого введения в пенис, например интрауретрального или интракавернозно (и.к.), не показаны для дисфункции эрекции.
В настоящее время лечение основано на и.к. введении вазоактивных веществ, и хорошие результаты были заявлены с феноксибензамином, фентоламином, папаверином и простагландином E1 как по одному, так и в комбинации; однако с и. к. введением некоторых из этих агентов связаны боль, приапизм и фиброз пениса. Калиевые активаторы каналов (КАК) и вазоактивный кишечный полипептид (ВКП) так же, как показано, являются активными и.к., но стоимость и стабильность выпуска могла бы ограничивать развитие последнего.
Альтернативой и. к. употреблению является использование глицеринтринитратных (ГТН) пластырей, прикладываемых к пенису, которые, как показано, являются действенными, но производят побочные явления как у пациента, так и партнерши (партнера).
Как общая альтернатива к фармакологическому вмешательству используются разнообразные протезы для пениса, чтобы помочь достижению эрекции. Первоначальные результаты удовлетворительны, но проблемы с инфекцией и с ишемией, особенно у страдающих диабетом мужчин, делают этот тип лечения скорее заключительным выбором, чем первоначальной терапией.
Соединения согласно изобретению являются мощными ингибиторами циклических гуанозин 3',5'-монофосфат фосфодиэстераз (цГМФ ФДЭ) в отличие от их ингибированных циклических аденозин 3', 5'-монофосфат фосфодиэстераз (цАМФ ФДЭ). Это селективное ингибирование ферментов ведет к повышенным цГМФ, которые, в свою очередь, обеспечивают основу для возможностей, уже описанных для упомянутых соединений, в EP-A-0463756 и EP-A-0525004, а именно при лечении устойчивой, непостоянной и вариантной (Prinzmetal) стенокардии, гипертонии, легочной гипертонии, сердечной недостаточности, связанной с застойным явлениями, атеросклероза, состояний с пониженной расширяемостью кровеносных сосудов, например, после ангиопластики подкожных кровеносных сосудов с круговыми швами (пост-ПКСКША), болезней периферийных кровеносных сосудов, инсульта, бронхитов, аллергической астмы, хронической астмы, аллергического насморка, глаукомы и болезней, характеризуемых расстройствами кишечной подвижности, например, воспалительного кишечного синдрома (ВКС).
Неожиданно теперь обнаружено, что эти описанные соединения являются полезными при лечении дисфункции эрекции. Кроме того, соединения могут назначаться орально, таким образом, устраняя недостатки, связанные с и.к. введением, таким образом, представленное изобретение касается применения соединения формулы (I):
Figure 00000003

где R1 представляет собой H; C1-C3 перфторалкил; или C3-C5 циклоалкил;
R2 представляет собой H; C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкилом; C1-C3 перфторалкил; или C3-C6 циклоалкил;
R3 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкилом; C1-C6 перфторалкил; C3-C5 циклоалкил; C3-C6 алкенил; или C3-C6 алкинил;
R4 представляет собой C1-C4 алкил, необязательно замещенный OH, NR5R6, CN, CONR5R6 или CO2R7; C2-C4 алкенил, необязательно замещенный CN, CONR5R6 или CO2R7; C2-C4 алканоил, необязательно замещенный NR5R6; (гидрокси) C2-C4 алкил, необязательно замещенный NR5R6; (C2-C3 алкокси) C1-C3 алкил, необязательно замещенный OH или NR5R6; CONR5R6; CO2R7; галоген; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; или фенил, пиридил, пиримидинил, имидазолил,
оксазолил, тиазолил, тиенил или триазолил, любой из которых необязательно замещен метилом;
R5 и R6 - представляют собой каждый независимо H или C1-C4 алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидиновую, морфолиновую, 4-N(R11) - пиперазинильную или имидазолильную группу, где упомянутая группа необязательно замещена метилом или OH;
R7 представляет собой H или C1-C4 алкил;
R8 представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный NR5R6;
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидиновую, морфолиновую или
4-N(R12)-пиперазинильную группу, где указанная группа необязательно замещена C1-C4 алкилом, C1-C3 алкокси, NR13R14 или CONR13R14;
R11 представляет собой H; C1-C3 алкил, необязательно замещенный фенилом; (гидрокси) C2-C3 алкил; или C1-C4 алканоил;
R12 представляет собой H; C1-C6 алкил; (C1-C3 алкокси) C2-C6 алкил; (гидрокси) C2-C6 алкил; (R13R14N) C2-C6 алкил; (R13R14NOC) C1-C6 алкил; CONR13R14; CSNR13R14; или C(NH)NR13R14; и
R13 и R14 представляют собой каждый независимо H; C1-C4 алкил; (C1-C3 алкокси)C2-C4 алкил; или (гидрокси) C2-C4 алкил;
или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей любое вещество для получения лекарства для лечения или профилактического лечения дисфункции эрекции у животного-самца, включая человека.
В вышеупомянутом определении, если не обозначено иначе, алкильные группы, имеющие три или большее количество атомов углерода, алкенильные и алкинильные группы, имеющие четыре или большее количество атомов углерода, алкокси группы, имеющие три атома углерода, и алканоильные группы, имеющие четыре атома углерода, могут иметь прямую цепь или разветвленную цепь. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметричных центров, и таким образом они могут существовать как энантиомеры или диастереоизомеры. Кроме того, определенные соединения формулы (I), которые содержат алкенильные группы, могут существовать как цис-изомеры или транс-изомеры. В каждом случае, изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры.
Соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерных формах, и изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), которые содержат основной центр, являются, например, нетоксичными кислотами аддитивными солями, образованными с неорганическими кислотами типа соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислотами, с органокарбоновыми кислотами или с органосульфоновыми кислотами.
Соединения формулы (I) могут также обеспечить фармацевтически приемлемые соли металлов, в частности нетоксичные соли щелочных металлов с основаниями. Примеры включают соли натрия и калия.
Предпочтительная группа соединений формулы (I) - это такая, где R1 представляет собой H, метил или эти; R2 представляет собой C1-C3 алкил; R3 представляет собой C2-C3 алкил или аллил; R4 представляет собой C1-C2 алкил, необязательно замещенный OH, NR5R6, CN, CONR5R6 или CO2R7; ацетил, необязательно замещенный NR5R6; гидроксиэтил, необязательно замещенный NR5R6; этоксиметил, необязательно замещенный OH или NR5R6;
CH=CHCN; CH=CHCONR5R6; CH = CHCO2R7; CONR5R6; CO2H; Br; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; SO2NR9R10; либо пиридил, либо имидазолил, любой из которых необязательно замещен метилом; R5 и R6 представляют собой каждый независимо H, метил или этил, или вместе с атомами азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую, морфолиновую, 4-N(R11) - пиперазинильную или имидазолильную группу, где упомянутая группа необязательно замещена метилом или OH; R7 представляет собой H или третбутил; R8 представляет собой метил или CH2CH2CH2NR5R6; R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу, где упомянутая группа необязательно замещена NR13R14 или CONR13R14; R11 представляет собой H, метил, бензил, 2-гидроксиэтил или ацетил; R12 представляет собой H, C1-C3 алкил, (гидрокси) C2-C3 алкил, CSNR13R14 или C(NH)NR13R14; и R13 и R14 представляют собой каждый независимо H или метил.
Более предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая, где R1 представляет собой метил или этил; R2 представляет собой C1-C3 алкил; R3 представляет собой этил, H - пропил или аллил; R4 представляет собой CH2NR5R6, COCH2NR5R6, CH(OH)CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2OH,
CH2OCH2CH2NR5R6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2R7, CONR5R6, CO2H, Br, NHSO2NR5R6,
NHSO2CH2CH2CH2CH2NR5R6, SO2NR9R10, 2-пиридил, 1-имидазолил или 1-метил-2-имидазолил; R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую, 4-гидроксипиперидиновую, морфолиновую, 4N(R11) пиперазинильную или 2-метил-1-имидазолильную группу; R7 представляет собой H или третбутил, R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-карбамоилпиперидиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу, R11 представляет собой метил, бензил, 2-гидроксиэтил или ацетил и R12 представляет собой H, C1-C3 алкил, 2-гидроксиэтил или CSNH2.
Особенно предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая, где R1 представляет собой метил или этил; R2 представляет собой H - пропил; R3 представляет собой этил, H - пропил или аллил; R4 представляет собой COCH2NR5R6, CONR5R6, SO2NR9R10 или 1-метил-2-имидазолил; R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновую или 4-N(R11)-пиперазинильную группу; R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-N(R12)-пиперазинильную группу; R11 представляет собой метил или ацетил; и R12 представляет собой H, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил.
Самые предпочтительные индивидуальные соединения изобретения включают:
5-(2-этокси-5-морфолинацетилфенил)-1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
5-(5-морфолинацетил-2-H-пропоксифенил)- 1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил] - 1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
5-[2-аллилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил] - 1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
5-{ 2-этокси-5-[4-(2-пропил)-1-пиперазинилсульфонил]-фенил}- 1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
5-{ 2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил-сульфонил] фенил}-1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
5-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилсульфонил]-2-H-пропоксифенил} 1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-фенил] - 1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;
и 5-[2-этокси-5-(1-метил-2-имидазолил)фенил] - 1-метил-3-H-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, способы их приготовления, способы испытаний in vitro для определения ингибирующего действия на цГМФ ФДЭ и цАМФ ФДЭ, их фармацевтические композиции и способы введения для использования человеком описаны в EP-A-0463756 и EP-A-0526004.
Предварительные исследования были выполнены с целью выделения и характеризации циклического нуклеотида ФДЭз пещеристого тела человека, расслабление которого ведет к эрекции пениса. Изучение специфичности субстрата, ответа на активаторы и чувствительности к ингибиторам продемонстрировали, что пещеристое тело человека содержит три различных фермента ФДЭ.
Методы
Свежий замороженный человеческий пенис был получен из ПАМ (Штат Пенсильвания). Ткань размораживают при комнатной температуре, пещеристое тело отделяют от пениса, чтобы получить приблизительно 2-4 г ткани, и осуществляют выделение следующим образом.
Ткани грубо размалывают в холодном изотоническом буфере, смешанном со льдом (35 мл), содержащем 250 мМ сахарозы, 1 мМ EDTA, 0,5 мМ PMSF и 20 мМ HEPES, pH 7,2, и смесь подвергают короткой (1 мин) обработке миксером/эмульгатором Silversen. Гомогенаты приготовляют, используя пробирки гомогенизатора с тефлоновым пестиком, и растворимую фракцию приготовляют центрифугированием при 100000 g в течение 60 мин при 4oC.
10 мл высокоскоростного супернатанта вводят в анионообменную колонку Pharmacia Mono Q (объем набивки 1 мл), уравновешивая буфером, содержащим 1 мМ EDTA, 0,5 мМ PMSF и 20 мМ HEPES, pH 7,2 (хроматографический буфер). Затем колонку промывают 5 объемами набивки хроматографического буфера, после которого ФДЭзы элюируют, используя непрерывный градиент 0 - 500 мМ NaCl (общий объем 35 мл), и собирают 1 мл фракции.
Фракции из колонки тестируют на активность ФДЭ, используя 500 нМ цГМФ или 500 нМ цАМФ как субстрат. Активность цАМФ ФДЭ также определяют в присутствии 1 мкМ немеченого цГМФ, активность ФДЭ отбираемых фракций определяют в присутствии 10 мМ CaCl2 и 10 ед/мл бычьего мозгового кальмодулина. Соответствующие фракции объединяют и хранят при 4oC в течение курса изучения.
Изучение ингибирования повсюду выполняется, используя субстрат с концентрацией 500 нМ. Все ингибиторы растворяют в ДМСН (диметилсульфоксид), и кривые концентрационной зависимости ответа строят в диапазоне от 3 • 10-10 до 1 • 10-4 М как полулогарифмические увеличения. Значения IC50 рассчитываются, используя S-образную кривую, подогнанную по алгоритму биостат.
Результаты
Растворимые ФДЭзы пещеристого тела человека разделяются на три различных фракции по активности. Первая, фракция I (обозначенная по порядку элюирования), представляет собой большую часть представленного ФДЭ и является высокоселективной по отношению к цГМФ как субстрату.
Эта фракция, как обнаружено, является нечувствительной к стимуляции кальцием/кальмодулином и классифицируется как ФДЭv. Фракция II гидролизует цГМФ и цАМФ с активностью последнего, стимулируемой в присутствии цГМФ, и классифицируется как ФДЭII,в то время как фракция III является селективной по отношению к цАМФ, и эта активность ингибируется в присутствии цГМФ и является совместимой с ФДЭIII активностью.
Чтобы далее характеризовать изоферменты ФДЭ, присутствующие в ткани, выполняют изучение, используя разнообразные ингибиторы. Изучение ингибиторов с фракциями I и II выполняют, используя цГМФ как субстрат, в то время как фракция III изучается, используя цАМФ. Это изучение подтверждает, что фракция I соответствует ФДЭV, в то время как фракция III четко идентифицируется как ФДЭIII; фракция II (ФДЭII) относительно нечувствительна ко всем изучаемым ингибиторам.
Как резюме, вышеупомянутые исследования определили три изофермента ФДЭ в ткани пещеристого тела человека. Преобладающая ФДЭ является цГМФ-специфичной ФДЭV, хотя цГМФ - стимулируемая цАМФ ФДЭII и цГМФ - ингибируемая цАМФ ФДЭIII также присутствуют.
Соединения изобретения были исследованы in vitro и, как обнаружено, являются мощными и селективными ингибиторами цГМФ - специфичной ФДЭV. Например, одно из наиболее предпочтительных соединений изобретения имеет IC50 = 6,8 нМv по ферменту ФДЭV, но демонстрирует только слабую ингибирующую активность по отношению к ферментам ФДЭII и ФДЭIII с IC50, равной или более 100 μМ и 34 μМ соответственно.
Таким образом, расслабление ткани пещеристого тела и последующая эрекция пениса, возможно, вызывается повышением уровней цГМФ в упомянутой ткани, на основании ингибирующей зависимости ФДЭ соединений изобретения.
Кроме того, ни одно из соединений изобретения, проверенных на крысе и на собаке, оба интравенозно (и.в.) и орально (о.) при дозах 3 мг/кг, не показало никаких явных признаков неблагоприятной острой токсичности. У мышей не произошло смертных случаев после доз до 100 мг/кг и.в. Определенные наиболее предпочтительные соединения не показали никакого токсического влияния при хроническом приеме о. у крысы до 10 мг/кг и у собаки до 20 мг/кг.
У человека определенные наиболее предпочтительные соединения проверялись орально как в единичной дозе, так и при многократных приемах добровольцами. Кроме того, изучение пациентов, проводимое до настоящего времени, подтверждает, что одно из наиболее предпочтительных соединений стимулирует эрекцию пениса у мужчин-импотентов.
Хотя соединения изобретения предусмотрены, прежде всего, для лечения дисфункции эрекции или мужской сексуальной дисфункции, их можно также применять для лечения женской сексуальной дисфункции, включая дисфункцию оргазма, связанную с клиторальными расстройствами.
Вообще, у человека оральный прием соединений изобретения является предпочтительным способом употребления, являющимся наиболее удобным и исключающим неудобства, связанные с и.к. введением. Предпочтительной схемой приема лекарственного средства для типичного человека является от 5 до 75 мг соединения, три раза ежедневно.
В обстоятельствах, когда пациент страдает от расстройств глотания или от ослабленного всасывания лекарства после орального приема, лекарство может назначаться парентерально, например под язык или за щеку.
Для ветеринарного использования соединения формулы (I) или его нетоксичная соль вводится как соответствующий приемлемый препарат в соответствии с нормальной ветеринарной практикой, и ветеринарный врач будет определять режим дозировки и способ введения, который будет больше всего соответствовать конкретному животному-самцу.
Таким образом, изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики дисфункции эрекции у животного-самца, включая человека, содержащую соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Далее обеспечивается способ для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики дисфункции эрекции животного-самца, включая человека, включающей соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Изобретение также обеспечивает способ лечения или предотвращения у животных-самцов, включая человека, дисфункции эрекции, который включает лечение упомянутого животного-самца эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это вещество.
Изобретение также включает применение ингибитора цГМФ ФДЭ, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это вещество, для орального лечения дисфункции эрекции у человека.
Изобретение также включает способ орального лечения или предотвращения дисфункции эрекции у человека, который включает лечение орально эффективным количеством ингибитора цГМФ ФДЭ, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это вещество.
Кроме того, изобретение включает применение ингибитора цГМФ ФДЭ или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это вещество, для получения лекарства, орального для лечения или профилактики дисфункции эрекции у человека.

Claims (14)

1. Применение соединения формулы I:
Figure 00000004

где R1 представляет собой Н, C1 - C3алкил, C1 - C3перфторалкил или C3 - C5циклоалкил;
R2 представляет собой Н, C1 - C3алкил, необязательно замещенный C3 - C6циклоалкилом, C1 - C3перфторалкил или C3 - C6циклоалкил;
R3 представляет собой C1 - C6алкил, необязательно замещенный C3 - C6циклоалкилом, C1-C6перфторалкил или C3 - C5циклоалкил, C3 - C6алкенил или C3 - C6алкинил;
R4 представляет собой C1 - C4алкил, необязательно замещенный ОН, NR5R6, CN, CONR5R6 или CO2R7, C2 - C4алкенил, необязательно замещенный CN, CONR5R6 или CO2R7, C2 - C4алканоил, необязательно замещенный NR5R6, (гидрокси)C2 - C4алкил, необязательно замещенный NR5R6, (C2 - C3алкокси)C1 - C2алкил, необязательно замещенный ОН или NR5R6, CONR5R6, CO2R7, галоген, NR5R6, NHSO2NR5R6, NHSO2R8, SO2NR9R10 или фенил, пиридил, пиримидинил, имидазолил,
оксазолил, тиазолил, тиенил или триазолил, любой из которых необязательно замещен метилом;
R5 и R6 представляют собой каждый независимо Н или C1 - C4алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидиновую, морфолиновую, 4-(N(R11)-пиперазинильную или имидазолильную группу, где упомянутая группа необязательно замещена метилом или ОН;
R7 представляет собой Н или C1 - C4алкил;
R8 представляет собой C1 - C3алкил, необязательно замещенный NR5R6;
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидиновую, морфолиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу, где указанная группа необязательно замещена C1 - C4алкилом, C1 - C3алкокси, NR13R14 или CONR13R14;
R11 представляет собой Н, C1 - C3алкил, необязательно замещенный фенилом, (гидрокси)C2 - C3алкил или C1 - C4алканоил;
R12 представляет собой Н, C1 - C6алкил, (C1 - C3алкокси)C2 - C6алкил, (гидрокси)C2 - C6алкил, (R13R14N)C2 - C6алкил, (R13R14NОС)C1 - C6алкил, СОNR13R14, CSNR13R14 или С(NH)NR13R14;
R13 и R14 представляют собой каждый независимо Н, C1 - C4алкил, (C1 - C3алкокси)C2 - C4алкил или (гидрокси)C2 - C4алкил;
или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это соединение для лечения или профилактики дисфункции эрекции у животного-самца, включая человека.
2. Применение соединения по п.1, отличающееся тем, что в соединении формулы I, где R1 представляет собой Н, метил или этил, R2 представляет собой C1 - C3алкил, R3 представляет собой C2 - C3алкил или аллил, R4 представляет собой C1 - C2алкил, необязательно замещенный ОН, NR5R6, CN, CONR5R6 или CO2R7, ацетил, необязательно замещенный NR5R6, гидроксиэтил, необязательно замещенный NR5R6, этоксиметил, необязательно замещенный ОН или NR5R6, СН = CHCN, CH = CHCONR5R6, CH = CHCO2R7, CONR5R6, CO2H, Br, NR5R6, NHSO2NR5R6, NHSO2R8, SO2NR9R10, или пиридил или имидазолил, любой из которых необязательно замещен метилом, R5 и R6 представляют собой каждый независимо Н, метил или этил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую, морфолиновую, 4-N(R11)-пиперазинильную или имидазолильную группу, где указанная группа необязательно замещена метилом или ОН, R7 представляет собой Н или трет-бутил, R8 представляет собой метил или CH2-CH2-CH2NR5R6, R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу, где указанная группа необязательно замещена NR13R14 или CONR13R14; R11 представляет собой Н, метил, бензил, 2-гидроксиэтил или ацетил, R12 представляет собой Н, C1 - C3алкил, (гидрокси)C2 - C3алкил, CSNR13R14 или C-(NH)NR13R14, R13 и R14 представляют собой каждый независимо Н или метил.
3. Применение соединения по п.2, отличающееся тем, что в соединении формулы I R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой C1 - C3алкил, R3 представляет собой этил, Н-пропил или аллил, R4 представляет собой CH2NR5R6, COCH2NR5R6, CH(OH)-CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, CH2-OCH2CH2OH,
CH2OCH2CH2NR5R6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2R7, CONR5R6, CO2H, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2- CH2CH2-CH2NR5R6, SO2NR9R10, 2-пиридил, 1-имидазолил или 1-метил-2-имидазозолил, R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую, 4-гидроксипиперидиновую, морфолиновую, 4-N(R11)-пиперазинильную или 2-метил-1-имидазолильную группу, R7 представляет собой Н или трет-бутил, R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-карбамоилпиперидиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу; R11 представляет собой Н, метил, бензил, 2-гидроксиэтил или ацетил; и R12 представляет собой Н, 2-гидроксиэтил, C1 - C3алкил или CSNH2.
4. Применение соединения по п. 3, отличающееся тем, что в соединении формулы I R1 представляет собой метил или этил; R2 представляет собой п-пропил, R3 представляет собой этил, н-пропил или аллил, R4 представляет собой COCH2NR5R6, CONR5R6 или SO2NR5R6 или 1-метил-2-имидазолил, R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновую или 4-N(R11)-пиперазинильную группу, R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-N(R12)-пиперазинильную группу, R11 представляет собой метил или ацетил, R12 представляет собой Н, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил.
5. Применение соединения по п.4, отличающееся тем, что соединение формулы I выбирают из:
5-(2-этокси-5-морфолинацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-(5-морфолинацетил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-аллилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-{ 2-этокси-5-[4-(2-пропил)-1-пиперазинилсульфонил]фенил}-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-{ 2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинсульфонил] -фенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-этокси-5-(1-метил-2-имидазолил)фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она.
6. Способ лечения или предотвращения дисфункции эрекции животного самца, включая человека, включающий введение указанному самцу 5 - 75 мг до трех раз в день соединения формулы I по любому из пп.1 - 5, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это вещество.
7. Способ орального лечения или предотвращения дисфункции эрекции у человека, который включает оральное введение до трех раз в день 5 - 75 мг ингибитора цГМФ ФДЭ или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что ингибитором является цГМФ ФДЭ ингибитор.
9. Применение соединения формулы I
Figure 00000005

где R1 представляет собой Н, C1 - C3алкил, C1 - C3перфоралкил или C3 - C5циклоалкил;
R2 представляет собой Н, C1 - C6алкил, необязательно замещенный C3 - C6циклоалкилом, C1 - C3перфторалкил, или C3 - C6циклоалкил;
R3 представляет собой C1 - C6алкил, необязательно замещенный C3 - C6циклоалкилом, C1 - C6перфторалкил, или C3 - C5циклоалкил, C3 - C6алкенил, или C3 - C6алкинил;
R4 представляет собой C1 - C4алкил, необязательно замещенный ОН, NR5R6, CN, CONR5R6 или CO2R7, C2 - C4алкенил, необязательно замещенный CN, CONR5R6 или CO2R7, C2 - C4алканоил, необязательно замещенный NR5R6, (гидрокси)C2 - C4алкил, необязательно замещенный NR5R6, (C2 - C3алкокси)C1 - C2алкил, необязательно замещенный ОН или NR5R6, CONR5R6, CO2R7, галоген, NR5R6, NHSO2NR5R6, NHSO2R8, SO2NR9R10 или фенил, пиридил, пиримидинил, имидазолил,
оксазолил, тиазолил, тиенил или триазолил, любой из которых необязательно замещен метилом;
R5 и R6 представляют собой каждый независимо Н или C1 - C4алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидиновую, морфолинову, 4-(N(R11)-пиперазинильную или имидазолильную группу, где упомянутая группа необязательно замещена метилом или ОН;
R7 представляет собой Н или C1 - C4алкил;
R8 представляет собой C1 - C3алкил, необязательно замещенный NR5R6;
R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидиновую, морфолиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу, где указанная группа необязательно замещена C1 - C4алкилом, C1 - C3алкокси, NR13R14 или CONR13R14;
R11 представляет собой Н, C1 - C3алкил, необязательно замещенный фенилом, (гидрокси)C2 - C3алкил или C1 - C4алканоил;
R12 представляет собой Н, C1 - C6алкил, (C1 - C3алкокси), C2 - C6алкил, (гидрокси)C2 - C6алкил, (R13R14N)C2 - C6алкил, (R13R14NОС)C1 - C6алкил, СОNR13R14, CSNR13R14 или С(NH)NR13R14; и R13 и R14 представляют собой каждый независимо Н, C1 - C4алкил; (C1 - C3алкокси)C2 - C4алкил; или (гидрокси)C2 - C4алкил;
или их фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это соединение для лечения или профилактики сексуальной дисфункции у женской особи.
10. Применение соединения по п.9, отличающееся тем, что в соединении формулы I R1 представляет собой Н, метил или этил; R2 представляет собой C1 - C3алкил; R3 представляет собой C2 - C3алкил или аллил; R4 представляет собой C1 - C2алкил, необязательно замещенный ОН, NR5R6, CN, CONR5R6 или CO2R7, ацетил, необязательно замещенный NR5R6, гидроксиэтил, необязательно замещенный NR5R6, этоксиметил, необязательно замещенный ОН или NR5R6, СН = CHCN, CH = CHCONR5R6, CH = CHCO2R7, CONR5R6, CO2H, Br, NR5R6, NHSO2NR5R6, NHSO2R8, SO2NR9R10, или пиридил или имидазолил, любой из которых необязательно замещен метилом; R5 и R6 представляют собой каждый независимо Н, метил или этил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую, морфолиновую, 4-N(R11)-пиперазинильную или имидазолильную группу, где указанная группа необязательно замещена метилом или ОН; R7 представляет собой Н или трет-бутил; R8 представляет собой метил или CH2CH2CH2NR5R6; R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу, где указанная группа необязательно замещена NR13R14 или CONR13R14; R11 представляет собой Н, метил, бензил, 2-гидроксиэтил или ацетил, R12 представляет собой Н, C1 - C3алкил, (гидрокси)C2 - C3алкил, CSNR13R14 или C-(NH)NR13R14; R13 и R14 представляют собой каждый независимо Н или метил.
11. Применение соединения по п.10, отличающееся тем, что в соединении формулы I R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой C1 - C3алкил, R3 представляет собой этил, Н-пропил или аллил, R4 представляет собой CH2NR5R6, COCH2NR5R6, CH(OH)-CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, CH2-OCH2CH2OH,
CH2OCH2CH2NR5R6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2R7, CONR5R6, CO2H, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2, CH2CH2CH2NR5R6, SO2NR9R10, 2-пиридил, 1-имидазолил или 1-метил-2-имидазозолил, R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновую, 4-гидроксипиперидиновую, морфолиновую, 4-N(R11)-пиперазинильную или 2-метил-1-имидазолильную группу, R7 представляет собой Н или трет-бутил, R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-карбамоилпиперидиновую или 4-N(R12)-пиперазинильную группу; R11 представляет собой Н, метил, бензил, 2-гидроксиэтил или ацетил; и R12 представляет собой Н, 2-гидроксиэтил, C1 - C3алкил или CSNH2.
12. Применение соединения по п.11, отличающееся тем, что в соединении формулы I R1 представляет собой метил или этил; R2 представляет собой п-пропил, R3 представляет собой этил, н-пропил или аллил, R4 представляет собой COCH2NR5R6, CONR5R6 или SO2NR5R6 или 1-метил-2-имидазолил, R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновую или 4-N(R11)-пиперазинильную группу, R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-N(R12)-пиперазинильную группу, R11 представляет собой метил или ацетил, R12 представляет собой Н, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил.
13. Применение соединения по п.12, отличающееся тем, что соединение формулы I выбирают из
5-(2-этокси-5-морфолинацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-(5-морфолинацетил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-аллилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-{ 2-этокси-5-[4-(2-пропил)-1-пиперазинилсульфонил]фенил}-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-{ 2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинсульфонил] -фенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она;
5-[2-этокси-5-(1-метил-2-имидазолил)фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7она.
14. Способ лечения женской особи для лечения или предотвращения сексуальной дисфункции, который включает введение указанной самке до трех раз в день 5 - 75 мг соединения формулы I по любому из пп.9 - 13, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей это вещество.
Приоритет
09.06.93 - по пп.1 - 5, 6, 7 - 8,
13.05.94 - по пп.9 - 13, 14.
RU96100543/63A 1993-06-09 1994-05-13 Пиразилпиримидиноны для лечения импотенции RU2373938C9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9311920.4 1993-06-09
GB939311920A GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Therapeutic agents
EPPCT/EP94/01580 1994-05-13
PCT/EP1994/001580 WO1994028902A1 (en) 1993-06-09 1994-05-13 Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU96100543A RU96100543A (ru) 1998-03-27
RU2130776C1 true RU2130776C1 (ru) 1999-05-27
RU2373938C2 RU2373938C2 (ru) 2009-11-27
RU2373938C9 RU2373938C9 (ru) 2010-05-27

Family

ID=10736901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96100543/63A RU2373938C9 (ru) 1993-06-09 1994-05-13 Пиразилпиримидиноны для лечения импотенции

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6469012B1 (ru)
EP (1) EP0702555B1 (ru)
JP (4) JP2925034B2 (ru)
KR (2) KR100262926B1 (ru)
CN (2) CN1742731B (ru)
AT (1) ATE163852T1 (ru)
AU (1) AU676571C (ru)
CA (1) CA2163446C (ru)
CY (1) CY2099B1 (ru)
CZ (1) CZ284946B6 (ru)
DE (1) DE69408981T2 (ru)
DK (1) DK0702555T3 (ru)
EC (1) ECSP941102A (ru)
ES (1) ES2113656T3 (ru)
FI (1) FI955911A0 (ru)
GB (2) GB9301192D0 (ru)
GR (1) GR3026520T3 (ru)
HU (1) HU227877B1 (ru)
IL (3) IL109873A (ru)
LV (1) LV12269B (ru)
MY (1) MY111446A (ru)
NO (3) NO309227B3 (ru)
NZ (2) NZ314110A (ru)
PL (1) PL311948A1 (ru)
RU (1) RU2373938C9 (ru)
TW (1) TW292971B (ru)
WO (1) WO1994028902A1 (ru)
ZA (1) ZA944018B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006110120A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit de traitement du dysfonctionnement erectile chez l'homme
RU2463054C2 (ru) * 2006-11-03 2012-10-10 Эмоушнл Брэйн Б.В. Применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции
US9192669B2 (en) 2004-05-11 2015-11-24 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9333203B2 (en) 2005-11-11 2016-05-10 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
AP9801365A0 (en) * 1996-05-10 1998-12-31 Icos Corp Carboline derivatives.
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
DE19642284A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Pyrazolinone zur Behandlung von Potenzstörungen
WO1998049166A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Pfizer Limited PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION
EP0992240A4 (en) * 1997-05-29 2003-04-16 Mochida Pharm Co Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR TREATING ANERECTION
US20020025969A1 (en) * 1997-07-09 2002-02-28 Wolf-Georg Forssmann Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
EP1005336A4 (en) 1997-07-09 2001-01-17 Androsolutions Inc IMPROVED METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING MALE ERECTIONAL DISORDERS
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US6593369B2 (en) 1997-10-20 2003-07-15 Vivus, Inc. Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6127363A (en) * 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
EP1027054A4 (en) * 1997-10-28 2002-11-04 Vivus Inc LOCAL CONTRIBUTION OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION
US6037346A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6156753A (en) * 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
CA2306837C (en) 1997-10-28 2007-05-08 Asivi, Llc. Treatment of female sexual dysfunction
US6362178B1 (en) * 1997-11-12 2002-03-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
DE19752952A1 (de) 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
IL136515A0 (en) * 1997-12-16 2001-06-14 Pfizer Prod Inc Combination effective for the treatment of impotence
TW542719B (en) * 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
CN1134442C (zh) * 1998-04-20 2004-01-14 美国辉瑞有限公司 吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体
DE19819023A1 (de) * 1998-04-29 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6194433B1 (en) 1998-10-05 2001-02-27 Neal R. Cutler Sexual dysfunction in females
US6541487B1 (en) 1998-05-01 2003-04-01 R.T. Alamo Ventures I, Llc PDE III inhibitors for treating sexual dysfunction
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
US6426084B1 (en) 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132753A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
WO1999056666A1 (en) * 1998-05-01 1999-11-11 Rt Alamo Ventures, Inc. The treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132757A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6110489A (en) * 1998-05-01 2000-08-29 Cutler; Neal R. Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
WO1999059584A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
EP0967284A1 (en) * 1998-05-28 1999-12-29 Pfizer Limited Phosphodiesterases
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
NZ509031A (en) 1998-06-25 2002-10-25 Lavipharm Lab Inc A disk formed from a filmogenic polymer carrying a therapeutic agent selected from a stabiliser, a solubiliser, an enhancer and a plasticiser
US7087240B1 (en) 1998-06-25 2006-08-08 Lavipharm Laboratories Inc. Device and method for the treatment of erectile dysfunction
AU4717299A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Nastech Pharmaceutical Company, Inc Nasal delivery of sildenafil citrate
DE19837067A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6331571B1 (en) 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
DK1109814T3 (da) * 1998-09-04 2004-08-02 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-Heterocyclylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-oner til behandling af mandlig erektil dysfunktion
WO2000020033A1 (fr) 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
UA67802C2 (ru) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
GB9828340D0 (en) * 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
US6455564B1 (en) 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
AU3210500A (en) * 1999-01-22 2000-08-07 Selectus Pharmaceuticals, Inc. Controlling heart rate or blood pressure in patients co-medicated with phosphodiesterase inhibitors for treatment of impotence
AU3724400A (en) * 1999-03-08 2000-09-28 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
EP1165521A4 (en) 1999-03-22 2002-05-22 Bristol Myers Squibb Co FUSED COMPOUNDS OF PYRIDOPYRIDAZINE CGMP PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
US6214849B1 (en) 1999-04-29 2001-04-10 Lupin Laboratories Limited Use of nicorandil in treatment of sexual dysfunction or for enhancement of sexual function in mammals including humans
US6451807B1 (en) * 1999-04-30 2002-09-17 Lilly Icos, Llc. Methods of treating sexual dysfunction in an individual suffering from a retinal disease, class 1 congestive heart failure, or myocardial infarction using a PDE5 inhibitor
IL135817A0 (en) * 1999-04-30 2001-05-20 Lilly Icos Llc Phosphodiesterase enzyme inhibitors and their use in pharmaceutical articles
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
JP3145364B2 (ja) 1999-06-04 2001-03-12 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
WO2000078760A1 (fr) * 1999-06-21 2000-12-28 The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine
US6303135B1 (en) 1999-07-08 2001-10-16 Neal R. Cutler Use of quinolines and quinolones to treat male erectile dysfunction
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
IL130968A (en) * 1999-07-15 2002-12-01 Shmuel Simon Pharmaceutical composition comprising sildenafil or its analogs, useful for the treatment of tinnitus and hearing loss
US6399826B1 (en) 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
CA2383466C (en) 1999-09-16 2009-08-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds
US6436944B1 (en) 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
NZ517324A (en) * 1999-10-11 2003-09-26 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
US20050070499A1 (en) * 1999-11-08 2005-03-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
CA2395548A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Imidazo 1,3,5 triazinones and the use thereof
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
DE10010067A1 (de) 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
US7019136B2 (en) 2000-04-07 2006-03-28 Novartis, Ag 8-quinolinxanthine and 8-isoquinolinxanthine derivatives as PDE 5 inhibitors
GB0008694D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
DE10017947A1 (de) * 2000-04-11 2001-10-25 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen
NZ522217A (en) 2000-04-28 2004-04-30 Tanabe Seiyaku Co Cyclic compounds
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
UA72611C2 (ru) * 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Translated By PlajПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРОЛОПИРИДИНОНА, ПОЛЕЗНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AU2000254308A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
DE10031584A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE10031585A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
AU2001276403A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts Use of inhibitors to multidrug resistance protein 5 (mrp5) to enhance intracellular levels of cyclic nucleotides
BRPI0003386B8 (pt) * 2000-08-08 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda pró-droga homo ou heterodiméricas úteis no tratamento de doenças ou disfunções mediadas por fosfodiesterases; composições farmacêuticas contendo a pró-droga ou seus sais farmacêuticos aceitáveis; processo de obtenção destas pró-drogas
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
WO2002016364A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
ES2381862T3 (es) 2000-09-06 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Preparaciones para administración por vía oral
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
EP1201243B1 (en) * 2000-10-23 2003-09-03 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing and Medical Equipment Co.Ltd. Use of sulfadiazine and sulfadimidine for treating erectile dysfunction
DE10063108A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
JP3940290B2 (ja) * 2000-12-22 2007-07-04 ザ・ヨルダニアン・フアーマシユーテイカル・エム・エフ・ジー・アンド・メデイカル・イクイツプメント・カンパニー・リミテツド 新規化合物
HUP0303005A3 (en) * 2001-02-02 2005-05-30 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidines or thienopyrimidines and endothelin receptor antagonists
DE10107639A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-22 Bayer Ag 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone
WO2002064119A1 (fr) 2001-02-15 2002-08-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Comprimes a dissolution rapide dans la cavite buccale
JP4166991B2 (ja) 2001-02-26 2008-10-15 田辺三菱製薬株式会社 ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体
ATE298238T1 (de) * 2001-03-16 2005-07-15 Pfizer Pyrazolo(4,3-d)pyrimidinon-verbindungen als cgmp pde-inhibitoren
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2004028341A2 (en) * 2001-03-19 2004-04-08 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for human stroke; methods of treatment
US20030054531A1 (en) * 2001-03-19 2003-03-20 Decode Genetics Ehf, Human stroke gene
US20040014099A1 (en) * 2001-03-19 2004-01-22 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for human stroke; methods of treatment
US20050164220A1 (en) * 2001-03-19 2005-07-28 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for human stroke: method of treatment
GB0107751D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6794387B2 (en) 2001-03-28 2004-09-21 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
DE10118306A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
EP1404336A1 (en) * 2001-06-14 2004-04-07 Sampad Bhattacharya Compositions comprising cgmppde5 inhibitor for transdermal delivery to the erectile tissue of the penis
KR100393160B1 (ko) * 2001-06-14 2003-07-31 한국과학기술연구원 신규한 피라졸로피리미딘티온 유도체, 그의 제법 및발기부전 치료제로서의 용도
CN1127506C (zh) 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
DE10135815A1 (de) 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
ES2302835T3 (es) 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
EP1790652A1 (en) * 2001-08-28 2007-05-30 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase V inhibitors
US20030087963A1 (en) 2001-09-13 2003-05-08 Senanayake Chris H. Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites
CA2465893A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
CA2439784C (en) * 2001-12-13 2010-11-02 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7 inhibiting action
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
EP1509524B1 (en) * 2002-05-31 2008-03-26 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase v inhibitor polymorphs
EP1719772A1 (en) 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
JP4916662B2 (ja) 2002-06-19 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
WO2004072079A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Pfizer Limited Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
DE10325813B4 (de) 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
DK1644021T3 (da) 2003-06-13 2012-10-29 Ironwood Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandlingen af gastrointestinale sygdomme
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1695735A1 (en) * 2003-12-02 2006-08-30 Hakuju Institute for Health Science Co., Ltd Nonpharmacological generative function control method and its apparatus
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
US9226909B2 (en) 2004-04-19 2016-01-05 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
EP1737429B1 (en) * 2004-04-19 2013-07-17 Strategic Science & Technologies, LLC Transdermal delivery of beneficial substances effected by a high ionic strength environment
US7700608B2 (en) 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060030574A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
AU2005277042A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Mannkind Corporation Pulmonary delivery of inhibitors of phosphodiesterase type 5
CN100347174C (zh) * 2004-09-10 2007-11-07 上海特化医药科技有限公司 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途
JP5688199B2 (ja) 2004-10-18 2015-03-25 ポリマン サイエンティフィック イミューンバイオロジッシュ フォーシュング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ファフツング 平滑筋を弛緩させる活性成分を含むリポソーム組成物、その組成物の製造方法、及び治療剤としての用途
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US20060235005A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Oak Labs, Corp. Use of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors in the treatment of schizophrenia
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2008-07-14 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들
CN1966506A (zh) 2005-11-17 2007-05-23 上海特化医药科技有限公司 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
CA2654492C (en) * 2006-05-15 2017-06-27 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US7910597B2 (en) 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
US8071765B2 (en) 2006-12-21 2011-12-06 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for the preparation of sildenafil and intermediates thereof
US20080261991A1 (en) 2007-02-12 2008-10-23 Dmi Biosciences, Inc. Reducing Side Effects of Tramadol
US20080194529A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS
ES2384481T3 (es) 2007-02-12 2012-07-05 Dmi Biosciences, Inc. Tratamiento de la eyaculación precoz y la disfunción eréctil co-morbidas
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
DE102007028869A1 (de) 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
US20090181975A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-16 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
CN102123700A (zh) 2008-05-02 2011-07-13 吉里德科学公司 固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用
US8563605B2 (en) * 2008-05-14 2013-10-22 Sbi Pharmaceuticals Co., Ltd. Therapeutic agent for male sterility
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
MX339136B (es) 2008-12-12 2016-05-13 Rhein Siegfried Sa De Cv Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla.
US20100184722A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-22 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Inclusion complexes of alpha-cyclodextrin and sildenafil salt
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20100261737A1 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Medtronic Vascular, Inc. Method of Treating Erectile Dysfunction
WO2010146407A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Nanoform Hungary Ltd. Nanostructured sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
DE102009035211A1 (de) 2009-07-29 2011-02-17 Ratiopharm Gmbh Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung
WO2011051928A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Medispec Ltd Method and apparatus for treatment of erectile dysfunction with extracorporeal shockwaves
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
SI2504334T1 (sl) 2009-11-27 2014-11-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Postopek čiščenja (4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo-(3,4-b)piridin-3-il)piri midin-5-il)metilkarbamata
JP5806231B2 (ja) 2009-12-21 2015-11-10 アセフ エス．アー． 勃起障害の治療における血管拡張剤としてのクベビン、ジベンジルブチルロラクトリンリグナン、その半合成誘導体および合成誘導体、ならびに他のリグナンおよびネオリグナン
BR112012021498B8 (pt) 2010-02-27 2020-04-14 Bayer Ip Gmbh ariltriazolonas ligadas a bisaril e seu uso
KR101508047B1 (ko) 2010-03-15 2015-04-06 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 폐고혈압의 치료
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2012000634A1 (de) 2010-06-29 2012-01-05 Georg Bambach Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erektiler dysfunktion
CN101891747B (zh) * 2010-07-02 2012-04-25 张南 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法
TW201210584A (en) 2010-08-18 2012-03-16 Alcon Res Ltd Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
CN114668851A (zh) 2010-12-29 2022-06-28 战略科学与技术有限责任公司 勃起功能障碍和其它适应症的治疗
RS54189B1 (en) 2011-02-02 2015-12-31 Novartis Ag PROCEDURES FOR USING ALK INIBITORS
EP3466418A1 (en) 2011-07-15 2019-04-10 NuSirt Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways
AT512084A1 (de) 2011-10-20 2013-05-15 Univ Wien Tech Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
IN2014MN01706A (ru) 2012-02-28 2015-05-29 Seoul Pharma Co Ltd
US9198454B2 (en) 2012-03-08 2015-12-01 Nusirt Sciences, Inc. Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism
RU2655794C2 (ru) 2012-11-13 2018-05-29 Нусерт Сайенсиз, Инк. Композиции и способы усиления энергетического обмена
WO2014088326A1 (ko) 2012-12-04 2014-06-12 주식회사 아리바이오 포스포디에스테라제 타입 5 저해제를 포함하는 신경세포의 아폽토시스 억제용 조성물
KR101953735B1 (ko) 2012-12-14 2019-03-04 한미약품 주식회사 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
SG11201507046UA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Nusirt Sciences Inc Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
KR20160119863A (ko) 2014-02-27 2016-10-14 뉴서트 사이언시스, 인크. 간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법
PE20170945A1 (es) 2014-11-03 2017-07-13 Bayer Pharma AG Derivados de feniltriazol sustituido con hidroxialquilo y sus usos
KR101645652B1 (ko) 2014-11-03 2016-08-08 (주)퓨젠바이오농업회사법인 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물
CN104650093B (zh) * 2015-02-02 2017-01-25 王靖林 一种西地那非类似物的合成方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
WO2018069316A2 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
US10568847B2 (en) * 2016-12-13 2020-02-25 James J. Caprio Compositions and methods for treatment of erectile dysfunction
US11986506B2 (en) 2017-01-20 2024-05-21 Laila Nutraceuticals Dietary supplements for inhibiting PDE5 and increasing cGMP levels
SG11201912429RA (en) 2017-06-21 2020-01-30 Transgene Sa Personalized vaccine
WO2019007299A1 (zh) * 2017-07-07 2019-01-10 中国科学院上海药物研究所 一种苯基嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物和用途
AU2019229653A1 (en) 2018-03-07 2020-09-24 Transgene Parapoxvirus vectors
AU2019287549A1 (en) 2018-06-14 2021-01-28 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating erectile dysfunction with a cgmp-specific phosphodiesterase 5 inhibitor pharmaceutical composition
CN112955967A (zh) 2018-06-14 2021-06-11 阿斯利康(英国)有限公司 用cgmp特异性磷酸二酯酶5抑制剂医药组合物治疗勃起功能障碍的方法
SE542968C2 (en) 2018-10-26 2020-09-22 Lindahl Anders Treatment of osteoarthritis
EP3902562A1 (en) 2018-12-28 2021-11-03 Transgene SA M2-defective poxvirus
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN111732593A (zh) * 2020-07-07 2020-10-02 黄泳华 哌嗪氧化物衍生物及其组合物、制备方法与用途
CN115785101B (zh) * 2022-11-23 2023-10-13 西安市食品药品检验所 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910014116A (ko) 1960-01-22 1991-08-31 원본미기재 발기 부진 치료 방법
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
JPS5310599A (en) 1976-07-15 1978-01-31 Harinton Ando Richiyaadoson In Safety device for firearm
FR2547501A1 (fr) 1983-06-15 1984-12-21 Opochimiotherapie Lab Excipient effervescent, sans alcalino-terreux, contenant des composes carbonates de l'arginine et un acide, et comprimes effervescents correspondants
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
US4676596A (en) 1983-10-31 1987-06-30 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Optical device and document reader using the same
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
IT1217190B (it) 1988-04-22 1990-03-14 Recordati Chem Pharm Composti utili per il trattamento e diagnosi di disfunzioni frettili
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
FR2649613B1 (fr) 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
JPH0344324A (ja) 1989-07-13 1991-02-26 Kazuoki Tsuchiya 性機能賦活剤
JP3044324B2 (ja) 1990-02-15 2000-05-22 サカタインクス株式会社 すべり止めニス及びそれを用いたすべり止め加工方法並びにすべり止め加工を施した段ボールの製造方法
US5270323A (en) 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5399581A (en) 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5278192A (en) 1992-07-02 1994-01-11 The Research Foundation Of State University Of New York Method of vasodilator therapy for treating a patient with a condition
DE4230755A1 (de) 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US5565466A (en) 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2306837C (en) 1997-10-28 2007-05-08 Asivi, Llc. Treatment of female sexual dysfunction
US6037346A (en) 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6613768B1 (en) 1999-04-30 2003-09-02 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3. Егоров О.М. и др. Комплексное лечение больных, страдающих нарушением эректильной функции. В "Материалы IV Всесоюзного съезда урологов (10-12 октября 1990 г.) М., с.508. 4. Веропотвелян П.Н. Комплексная реабилитация женщин, страдающих аноргазмией и фригидностью. В: Современные аспекты нарушения репродуктивной функции человека, Днепропетровск, 1988, с.29-31. *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9192669B2 (en) 2004-05-11 2015-11-24 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US10441592B2 (en) 2004-05-11 2019-10-15 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9700566B2 (en) 2004-05-11 2017-07-11 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
WO2006110120A1 (fr) * 2005-04-15 2006-10-19 Victor Pavlovich Kutnyak Produit de traitement du dysfonctionnement erectile chez l'homme
US9737548B2 (en) 2005-11-11 2017-08-22 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9333203B2 (en) 2005-11-11 2016-05-10 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US8648060B2 (en) 2006-11-03 2014-02-11 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in combination with a 5-HT1a agonist, in the treatment of sexual dysfunction
US9211334B2 (en) 2006-11-03 2015-12-15 Eb Ip Lybridos B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction
US8669242B2 (en) 2006-11-03 2014-03-11 Emotional Brain B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction
US9597335B2 (en) 2006-11-03 2017-03-21 Eb Ip Lybridos B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction
US8653051B2 (en) 2006-11-03 2014-02-18 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in combination with a PDE5 inhibitor, in the treatment of sexual dysfunction
US8575139B2 (en) 2006-11-03 2013-11-05 Emotional Brain B.V. Use of testosterone and a 5-HT1a agonist in the treatment of sexual dysfunction
US10314848B2 (en) 2006-11-03 2019-06-11 Eb Ip Lybridos B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction
RU2463054C2 (ru) * 2006-11-03 2012-10-10 Эмоушнл Брэйн Б.В. Применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции

Also Published As

Publication number Publication date
US6469012B1 (en) 2002-10-22
CA2163446A1 (en) 1994-12-22
JPH11263728A (ja) 1999-09-28
ECSP941102A (es) 1994-12-15
NZ266463A (en) 1997-03-24
JP2925034B2 (ja) 1999-07-26
JPH11286444A (ja) 1999-10-19
JPH09503996A (ja) 1997-04-22
NO954757D0 (no) 1995-11-24
DE69408981D1 (de) 1998-04-16
US20030027824A1 (en) 2003-02-06
HU227877B1 (en) 2012-05-29
LV12269B (en) 1999-08-20
KR960702751A (ko) 1996-05-23
CN1071118C (zh) 2001-09-19
CY2099B1 (en) 2002-04-05
ES2113656T3 (es) 1998-05-01
FI955911A (fi) 1995-12-08
ZA944018B (en) 1995-12-08
CN1124926A (zh) 1996-06-19
NO309227B1 (no) 2001-01-02
HU9501933D0 (en) 1995-09-28
GB9311920D0 (en) 1993-07-28
IL109873A0 (en) 1994-10-07
CN1742731B (zh) 2012-02-01
AU676571B2 (en) 1997-03-13
GR3026520T3 (en) 1998-07-31
DK0702555T3 (da) 1998-04-06
CA2163446C (en) 1998-07-07
IL121836A0 (en) 1998-02-22
IL121836A (en) 1998-12-27
PL311948A1 (en) 1996-03-18
IL109873A (en) 1998-12-27
CN1742731A (zh) 2006-03-08
HUT73420A (en) 1996-07-29
AU6797394A (en) 1995-01-03
EP0702555B1 (en) 1998-03-11
NO20000703L (no) 1995-11-24
MY111446A (en) 2000-05-31
KR100262926B1 (ko) 2000-09-01
NO954757L (no) 1995-11-24
NO20000702L (no) 1995-11-24
TW292971B (ru) 1996-12-11
NO20000702D0 (no) 2000-02-11
LV12269A (lv) 1999-05-20
RU2373938C9 (ru) 2010-05-27
NO325558B1 (no) 2008-06-16
GB9301192D0 (en) 1993-06-09
NO309227B3 (no) 2011-02-21
NZ314110A (en) 2001-02-23
CZ324295A3 (en) 1996-07-17
DE69408981T2 (de) 1998-07-02
WO1994028902A1 (en) 1994-12-22
ATE163852T1 (de) 1998-03-15
JP2005097304A (ja) 2005-04-14
EP0702555A1 (en) 1996-03-27
CZ284946B6 (cs) 1999-04-14
FI955911A0 (fi) 1995-12-08
AU676571C (en) 2004-01-15
NO20000703D0 (no) 2000-02-11
NO321622B1 (no) 2006-06-12
RU2373938C2 (ru) 2009-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130776C1 (ru) Пиразолпиримидиноны для лечения импотенции
US6534511B1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds for the treatment of impotence
US6300335B1 (en) 4-aminoquinazoline derivative cGMP-PDE inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
SK13232002A3 (sk) Použitie pyrido[3,2-e]-pyrazinónov ako inhibítorov fosfodiesterázy 5 na liečbu erektilnej dysfunkcie
KR19990072798A (ko) 척수손상으로인한임포텐스를치료하기위한약학조성물
US6465465B1 (en) Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
JP2002338471A (ja) 勃起機能不全のための治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20061130

MF42 Invention patent partially invalidated

Effective date: 20090615

TH4A Reissue of patent specification
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130614