BG107077A - Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция - Google Patents

Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция Download PDF

Info

Publication number
BG107077A
BG107077A BG107077A BG10707702A BG107077A BG 107077 A BG107077 A BG 107077A BG 107077 A BG107077 A BG 107077A BG 10707702 A BG10707702 A BG 10707702A BG 107077 A BG107077 A BG 107077A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pyrido
pyrazinone
methoxy
ethyl
methylimidazo
Prior art date
Application number
BG107077A
Other languages
English (en)
Inventor
Degenhard Marx
Norbert Hoefgen
Ute Egerland
Stefan Szelenyi
Thomas Kronbach
Original Assignee
Elbion Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elbion Ag filed Critical Elbion Ag
Publication of BG107077A publication Critical patent/BG107077A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията имат формула, в която заместителите имат значенията, посочени в описанието. Те се използват като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).

Description

Изобретението се отнася до използуването на пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1, като активни съединения за лечение на еректилна дисфункция (импотентност) и до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения.
ч» R4\
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Импотентността при мъжа може да се определи като невъзможност да се вземе участие в сексуални взаимоотношения поради липса на ерекция и/или липса на еякулация. Терминът еректилна дисфункция се използува, ако ерекцията не е адекватна за сексуални взаимоотношения по отношение на силата или продължителноста.
Еректилните нарушения засягат приблизително 10% от мъжкото население. Мъже на възраст между 40 и 70 години са зъсегнати, като приблизително 52% от тях са по-специално изключително засегнати. По света, няколко милиона мъже страдат от това нарушение (само в Германия 7,5 милиона), което в повечето случаи се причинява органично, по-рядко психологично.
Еректилната дисфункция е широко разпространен проблем сред възрастните мъже, по-специално, ако присъстват и други хронични нарушения, като високо кръвно налягане, атеросклероза и диабет.
Въпреки че различни активни съединения могат да ’р*' w индуцират ерекция, те действат единствено след директно инжектиране в пениса (интракавернозно, подкожно) или поставяне в уретера (интрауретерно). Тази форма на фармакотерапия е била достъпна повече от 10 години и включва подкожно инжектиране на вазоактивни вещества, като папаверин, феноксибензамин, фентоламин, моксисилит и простагландин Ei (PGE^. Въпреки това, подкожното прилагане на тези вещества често се съпътства от сериозни странични действия, като приапизъм (персистираща ерекция), болка или фиброза на пениса. PGEi може се прилага интрауретерно както пък нитроглицерин и миноксидил могат да се прилагат трансдермално (върху пениса). Въпреки това, това може да се причинят странични действия, както при мъжа, така и при партньорката.
Алтернатива на фармакотерапията е хирургическата намеса чрез имплантиране на протези. Тази форма на терапия едвам се приема от пациентите, заради по-късните усложнения, които могат да се очакват (инфекции, нарушения на кръвообращението).
Пробив в терапията на еректилната дисфункция е въведение към sildenafil (Viagra®) на Pfizer в САЩ и Европа. Sildenafil представлява инхибитор на орално активна фосфодиестераза 5 (PDES5), който не продуцира директно ерекция, но усилва действието на азотния оксид (N0), освободен в пениса чрез сексуалното стимулиране. N0, така както и неговият “втори месънжер” cGMP води до вазодилатация в пещеристото тяло (corpus cavernosum), така че кръвта да може да нахлуе в него в голямо количество, което да доведе до ерекция.
Фосфодиестеразите (PDE) представляват едно изоензимно семейство, на което е било възможно до сега да се препишат 10 различни ензима. PDE ензимите разцепват цикличния гуанозин 3’,5’-монофосфат (cGMP) и цикличния аденозин 3’,5’-монофосфат (сАМР), което се случва при мултипленоста от клетки като “втори месънжер”, чрез хидролиза. Фосфодиестераза 5 (PDE 5) е cGMP-специфична и доминира в тъканта на пещеристото тяло на човека.
Инхибирането на PDE 5 в пещеристото тяло на човека води до увеличаване на интрацелуларното ниво на cGMP, индуцирано от N0. Във връзка е това се отпуска гладката мускулатура на пещеристото тяло и като резултат от това се достига до ерекция .
Инхибиторите на PDE 5 са, следователно, подходящи като терапевтични средства за индикация на еректилна дисфункция.
Европейски патент 0 400 583 се отнася до имидазокиноксалин с обща формула
където А за позиции 7 и 8 е азотен атом или СН, В и D са азотен атом или СН или заместен въглероден атом, съответно, и радикалите R, R1, R2 са водород или различни органични заместители. Посочва се вазодилаторно действие на тези съединения.
В допълнение към различните имидазо[1,2-а]хиноксалинони, D.D. Davey et al., (J. Med. Chem. 34 (1991), 26712677) също се описва 2 имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразинони с формула
за които, от една страна R1 = Н и R2 = С2Н5, а от друга страна, R1 = 2-метилимидазоло- и R2 = СН3. И двете съединения се охарактеризират като PDE 3 инхибитори, притежаващи позитивно инотропно действие.
Заявка за патент WO 93/20 077 се отнася до имидазохинин-оксалинони с обща формула
където А е 5-членен хетероциклен пръстен, притежаващ 2 или 3 азотни атома в пръстена, R1 може да е NO3 или CF3 и X е различна верига, при някои случаи съдържаща азот, притежаваща до 4 члена във веригата.
Тези съединения се описват като антагонисти на глутаматния рецептор, притежаващи психотропно и антиисхемично действие,
В патент на DE 199 02 082 се описват имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразинони с формула
които са инхибитори на PDE 5. За тези съединения, които във всеки случай са незаместени в позиция 5, се иска защита за използуване като терапевтични средства за лечение на еректилна дисфункция. Съгласно заявка за патент DE 199 61 302, някои от тези съединеня са двойни инхибитори на PDE 3 и PDE 5. За тези съединения се иска, също така защита, на използуване като терапевтични средства при различни сърдечни нарушения и нарушения на кръвообращението.
В патент DE 195 10 965 пиридо[3,2-е]пиразинони се иска защита на съединения с формула
Те включват, също така имидазо[1,5-а]-пиридо[3,2-е]пиразинони. Описват се антиастматични и антиалергични свойства на групата вещества, за която се иска защита.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Изобретението се отнася до пиридо[3,2-е]пиразинони с формула 1
където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -Ci-4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, и
R3 е -СН2-А.
А може да бъде в този случай
- циклохексилна група,
- моно- или бицикпени ароматни въглеводороди, притежаващи 6 до 10 въглеродни атома, които могат да са моноили полизаместени с -F, -Cl, -Br, -NO2, -ОН, -ОСН3, или -CN, или моно- или бицклени хетероароматни въглеводороди, притежаващи 3 до 10 въглеродни атома и 1 до 4 хетероатома, които за предпочитане са N, S или 0, който може да е моно- или полизаместен с -F, -Cl, -Вг, -NO2, -ОН,-ОСНз, или-CN.
Съществена част на изобретението е, че съединенията, съгласно формула 1, притежават азотен атом в позиция 9, като основна структурна предпоставка, за използуването съгласно изобретението, като терапевтично средство за лечение на еректилна дисфункция.
Изобретението се отнася, също така, до физиологично поносимите соли на съединенията, съгласно формула 1, които могат да бъдат получени чрез неутрализиране на основите, с неорганични или органични киселини или чрез неутрализиране на киселините с органични или неорганични основи или чрез кватернизиране на терциерни амини до получаване на кватернерни амониеви соли.
Съединенията с формула 1, съгласно изобретението, са известни per se от патент DE 195 10 965, който вече е посочен като литературна справка в състоянието на техниката. В него се охарактеризират пиридо[3,2-е]пиразонони, като двойни инхибитори на PDE 4 и PDE 5, което оправдава, също така, описаното им използуване като антиастматични и/или антиалергични средства.
Тези съединения с формула 1, съгласно изобретението, при които А е циклохексилна група и R1( R2 и R3 имат описаното значение, са нови.
Съединенията с формула 1, съгласно изобретението се отличават по това, че тяхното инхибиращто действие върху PDE 5 е изключително подчертано. Същността на това изобретение е, че съединенията с формула 1, съгласно изобретението са изключително подходящи за използуване при лечение на еректилна дисфункция, като се има предвид този принцип на действие.
Характерно предимство на съединенията, съгласно изобретението, е това че те повлияват нивото на cGMP в тъканите на човека, но не и нивото на сАМР, при висока селективност. Това бе доказано както за човяшка тъкан от сърце, така и от пенис. При използуване на тази селективност, рискът от сърдечносъдови странични действия може да се доведе до минимум. По отношение на cGMP селективноста, съединенията, съгласно изобретението, надвишават стандартния терапевтичен sildenafil.
Съединенията, с формула 1, съгласно изобретението, могат да се прилагат както системно, например, интравенозно, интрамускулно, подкожно така и орално, през устата или подезично. Локалното прилагане, например, чрез инхалиране или интраназално също е възможно.
Оралното прилагане на 5-200 mg от съединението преди сексуални взаимоотношения е редпочитаната схема на лечение.
Лекарствените средства, които съдържат едно или повече от съединенията с формула 1, съгласно изобрете нието, в допълнение към обикновенните физиологично поносими вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители и методите за получаването на тези лекарствени средства също са част от насоящето изобретение.
Съединенията, с формула 1, съгласно изобретението и лекарствените срадства, които съдържат съединенията, с формула 1, съгласно изобретението, могат да се използуват както индивидуално, така и в комбинация с други.
Изобретението се отнася, също така, до това, че съединенията, съгласно изобретението, могат да се използуват като ветеринарни терапевтични лекарствени средства за профилактика и лечение на еректилна дисфункция при мъжки бозайници. Дозата, схемата на прилагане и фармацевтичната лекарствена форма на съединението се избират, като се взимат предвид междувидовите различия и нуждите на ветиринарната практика.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Като пример се посочват следните съединения, с формула 1, които могат да се използуват, съгласно изобретението, като активни съединения за лечение на еректилна дисфункция:
R3
R4X
Съед инени е -R1 -R2 -R3 R'· Точка на топене
1 -с2н5 -СНз -СН2СбНц -СНз 136-138 (етанол)
2 -с2н5 -СНз -СН2-С6Н5 -СНз 166-167 (ацетон)
3 -С2Н5 -СНз -сн2-сен5 -СНз 162-163 (ацетон)
4 -С2Н5 -СНз -сн2-с6н5 -СНз 159-161 (ацетон)
5 -С2Н5 -СНз -CH2-C6H4(2-F) -СНз 186-187 (етанол)
6 -С2Н5 -СНз -CH2-C6H4(2-CI) -СНз 245-246 (DMF)
7 -С2Н5 -СНз -СН2-С6Н4(4ОСНз) -СНз 156-158 (етанол)
8 -С2Нб -СНз -CH2-C6H4(4-F) -СНз 189-191 (DMF)
9 -С2Н5 -СНз -СН2-С6Н4(2-С1) -СНз 201-202 (DMF)
10 -с2н5 -СНз -CH2-C6H4(2,6-diCI) -СНз 209-212 (толуен)
11 -С2Н5 -СНз -СН2-С6Н4(2-С1, 6-F) -СНз 197-200 (ацетон)
12 -с2н5 -СНз -CH2-C6H4(2,6-di- F) -СНз 177-180 (ацетон)
13 -с2н5 -СН3 -СН2-С6Н4(2,3,6tri-F) -СНз 183-185 (ацетон)
14 -с2н7 -СН3 -СН2-СбН4(2-С1,6 -F) -СНз 159-162 (ацетон)
15 -С2Н7 -СНз -CH2-C6H4(2,6-cli- F) -СНз 171-172 (ацетон)
16 -С2Н7 -СНз -СН2-С6Н4(2,3,6- tri-F) -СНз 197-199 (ацетон)
17 -с2н5 -СНз -СНз 188-190 (етанол)
18 -С2Н5 -СНз -СНз 198-200 (етанол)
19 -С2Н5 -СНз -СНз 237-240 dec. (DMF)
20 -С2Н5 -СНз -СНз 254-256 (етанол)
Съединенията, съгласно изобретението, са силни инхибитори на фосфодиестераза 5. Техният терапевтичен потенциал се потвърждава In vitro, например, чрез засилване действието на N0 върху интрацелуларните нива на cGMP при фибробласти от плъхове, селективноста на действието върху нивата на сАМР и cGMP при тъкани на човек и отпускането (релаксацията) на пещеристото тяло при човек.
Инхибиране на фосфодиестераза 5
PDE 5 активността се определя в ензимни препарати на човешки тромбоцити. Човешката кръв се обработва с цитрат за да не коагулира. При центрофугиране на 700 х g в продължание на 20 минути при стайна температура, плазмата наситена с тромбоцити се отделя от еритроцитите и левкоцитите. Тромбоцитите се лизират чрез ултразвук и се използуват в PDE 5 изследването.
Фосфодиестеразната активност се определя с някои модификации, съгласно метода описан от Thompson et al., (Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92).
Реакционните смеси съдържат 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI2, инхибиторите в действителни концентрации, ензимният препарат и следните съставки, необходими за определяне на индивидуалния PDE 5 (виж по-долу). РеакцияС та стартира чрез прибавяне на субстрата 0,5 μΜ [3H]-cGMP (приблизително 6000 СРМ/тест). Крайният обем е 100 ml. Тестовите вещества се приготвят като налични матерни разтвори в DMSO. Концентрацията на DMSO в реакционната смес е 1% об/об. При тази концентрация на DMSO не се повлиява активноста на PDE 5. След началото на реакцията чрез прибавяне на субстрат, пробите се инкубират при 37°С в продължение на 30 минути. Реакцията се спира чрез нагряване на тестовата епруветка до 110°С в продължение на 2 минути. Пробите остават в лед за още 10 минути. След прибавяне на 30 μΙ 5’-нукпеотидаза (1 mg/ml, от суспенсия на змийска отрова от Crotalus adamanteus), инкубирането протича при 37°С за 10 минути. Пробите се фиксират върху лед, прибавят се 400 μΙ смес на Dowex/вода/етанол (1+1+1) и пробите се разбъркват добре и се инкубират върху лед отново за 15 минути. Реакционните съдове се центрофугират при 3 000 х g в продължение на 20 минути. 200 μΙ аликвотни части от супернатантата се прехвърлят директно в сцинтилационни съдове. След прибавяне на 3 ml сцинтилатор, пробите се измерват в
бета-брояч. Неспецифичните ензимни активности във всеки случай се определят в присъствие на 100 μΜ ΙΒΜΧ по време на определянето на PDE 5 и се изваждат от тестовите стойности.
За съединенията, съгласно изобретението, 1С50 стойности в граници от 10'9 до 10'6 М се определят с оглед инхибирането на фосфодиестераза 5. Например, следните стойности се определят за избраните работни примери:
Пример 1С50 [μηίοΙ/Ι]
1 0,025
2 0,203
5 0,059
7 0,104
8 0,126
9 0,112
10 0,132
11 0,019
12 0,038
13 0,016
14 0,008
15 0,002
16 0,005
Индуциране на производството на N0 във фибробласти (в плъх)
Фибробластни клетки от бял дроб на зародиш на плъх (RFL-6) представляват подходяща среда за изследване влиянието на действието на N0 върху интрацелуларните нива на cGMP (Ishii et al., 1991). Основният механизъм може да се приложи и върху гладката мускулатура на кръвоносните съдове на пещеристото тяло.
Съединенията, съгласно изобретението, потенциират нива на cGMP, индуцирани от N0 донор 5-нитрозо-М-ацетил-О,1_пенициламин по начин, зависим от концентрацията.
Следователно, съединение 13, например, при концентрация от 0,10 pmol/l значително индуцира увеличение на нивата на cGMP. Ефикастността на съединение 13 в този случай е 1 000 пъти по-силна от тази, постигната при използуване на неспецифичния PDE инхибитор З-изобутил-1-метилксантин (IBMX).
Влияние на нивата на сАМР и cGMP в човешки тъкани
Селективността на влиянието върху нивото на cGMP при сравнение с нивото на сАМР чрез PDE 5 инхибитор дава индикация за възможни странични действия на веществата, по-специално по отношение на сърдечно-съдовата система, срезове от предсърдие на човек и пещеристо тяло на човек се инкубират 10 минути с тестови съединения при концентрация от 1,0 pmol/l. Препаратите се замразяват при използуване на течен азот и се определят получените нива на циклени нуклеотиди.
И в двата вида тъкан, съединенията съгласно изобретението, селективно влиаят върху нивото на cGMP. Например, нивото на cGMP се увеличава с 247% в тъкан от предсърдие на човек от съединение 11, но нивото на сАМР само с 11%. В тъкан от пещеристо тяло на човек, нивото на cGMP се увеличава с 214% от съединение 11, но нивото на сАМР само с 80%.
Съединенията, съгласно изобретението, са по-добри с оглед на тази селективност, по отношение на стандартния терапевтичен sildenafil. В човешка тъкан от атриум, нивото на cGMP се увеличава с 147% от sildenafil, а нивото на сАМР едновременно се увеличава с 240%. В тъкан от пещеристо тяло на човек, нивото на cGMP се увеличава само с 15% от sildenafil, но нивото на сАМР се увеличава с 238%.
Релаксиране на пещеристо тяло на човек in vitro
Срезове от пещеристо тяло на човек предварително се контрахират във вана за органи, при използуване на норадреналин. За тестовите съединения, релаксиращото дей*** ствие се определя като функция от концентрацията.
Като функция от концентрацията, съединенята, съгласно изобретението, имат релаксиращо действие върху срезове от пещеристото тяло, предварително контрахирани при използуване на норадреналин. Следователно, за съединение 13 например, се определя една ЕС5о стойност от 0,15 μίτιοΙ/Ι.
t
1. Имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1

Claims (10)

  1. където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -С1.4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, и
    R3 е -СН2-А и
    А е циклохексилна група.
  2. 2. Използуване на имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пирw азинони с формула 1
    R4 X където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -Ci-4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, и
    R3 е -СН2-А където
    Ае
    - циклохексилна група,
    - моно- или бициклени ароматни въглеводороди, притежаващи от 6 до 10 въглеродни атома, които могат да са моноили полизаместени с -F, -Cl, -Вг, -NO2, -ОН, -ОСН3, -СН3 или -CN, или
    - моно- или бицклени хетероароматни въглеводороди, притежаващи от 3 до 10 въглеродни атома и от 1 до 4 хетероатома, които за предпочитане са N, S или О,
    - който може да е моно- или полизаместен с -F, -CI, -Вг, -NO2, -ОН,-ОСН3, или -CN, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).
  3. 3. Използуване на физиологично поносими соли на съединения с формула 1, съгласно претениция 2, характеризиращи се с неутрализиране на основите с неорганични или органични киселини или неутрализиране на киселините с неорганични или органични основи или кватернизиране на терциерни амини до кватернерни амониеви соли, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).
  4. 4. Съединения с формула 1, съгласно претенции 1 до 3, по-специално едно от следните съединения:
  5. 5-циклохексил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-бензил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-бензил-8-етокси-1 -етил-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-бензил-8-етокси-1,3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]пиразинон;
    1-етил-5-(2-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-8-метокси-5-(4-метоксибензил)-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-5-(4-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(4-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2,6-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2,6-дифлуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-8-метокси-3-метил-5-(2,3,6-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-8-метокси-3-метили-1пропилимидазо [1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2,6-дифуоробензил)-8-метокси-3-метил-1-пропилимидазо[1,5-a] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 8-метокси-3-метил-1-пропил-5-(2,3,6,-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 5-[3,5-д и метил изоксазол-4-ил)метил]-1 -етил-8-метокси-Зметилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)имидазо- [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон хидрохлорид; 5-[2,6-дихлоропирид-4-ил)-метил]-1-етил-8-метокси-3метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон; 5. Лекарствени средства, съдържащи едно или повече съединения, съгласно претенции 1 до 4, в допълнение към обичайните физиологично поносими вехикулуми и/или разредители или инертни пърнители. 6. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че едно или повече съединения, съгласно претенции 1 до 4 се обработват, при което се получават фармацевтични състави или се привеждат във форма, удобна за терапевтично прилагане, при използуване на обичайни фармацевтични вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители. 7. Използуване на съединения с обща формула 1, съгласно претенции 1 до 4 и/или на фармацевтични състави, съгласно претенции 5 и 6, сами по себе си или в комбинация един с друг или в комбинация с вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители.
    8. Използуване на съединения, съгласно претенции 1 до 4 като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност), съгласно претенция 5, специално предпочитано посредством орално, парентерално, устно, интравенозно, интрамускулно, подкожно, инхалаторно, интраназално или сублингвално прилагане.
    9. Използуване на съединения, съгласно претенции 1 до 4, като ветеринарно медицински терапевтични средства за профилактика и лечение на еректилна дисфункция при мъжки бозайници.
    1. Имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1
    ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    R3 където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -См-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, и
    R3 е -СН2-А и
    А е циклохексилна група.
    2. Използуване на имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинони с формула 1
    R3
    Заместваща страница където R1, R2, R4 могат да са идентични или различни и са -Ci-4-алкилни групи, които могат да са разклонена верига или права верига, и
    R3 е -СН2-А където
    А е
    - циклохексилна група,
    - моно- или бициклени ароматни въглеводороди, притежаващи от 6 до 10 въглеродни атома, които могат да са моно- или полизаместени с -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -ОСН3, -СН3 или -CN, или
    - моно- или бицклени хетероароматни въглеводороди, притежаващи от 3 до 10 въглеродни атома и от 1 до 4 хетероатома, които за предпочитане са N, S или 0,
    - който може да е моно- или полизаместен с -F, -CI, -Вг, -NO2, -OH, -ОСН3, СН3 или -CN, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).
    3. Използуване на физиологично поносими соли на съединения с формула 1, съгласно претениция 2, характеризиращи се с неутрализиране на основите с неорганични или органични киселини или неутрализиране на киселините с неорганични или органични основи или кватернизиране на терциерни амини до кватернерни амониеви соли, като терапевтично активни съединения за получаване на лекарствени средства за лечение на еректилна дисфункция (импотентност).
    Заместваща страница
    4. Използуване, съгласно претенция 2 или 3, характеризиращо с това, че съединенията съгласно формула 1, се избират измежду едно от следните съединения:
    5-циклохексил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-бензил-1 -етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-бензил-8-етокси-1 -етил-3-метилимидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-бензил-8-етокси-1,3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]пиразинон;
    1-етил-5-(2-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-8-метокси-5-(4-метоксибензил)-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-5-(4-флуоробензил)-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(4-хлоробензил)-1 -ети л-8-метокси-З-мети л и м ид азо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2,6-хлоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2,6-дифлуоробензил)-1-етил-8-метокси-3-метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-8-метокси-3-метил-5-(2,3,6-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    Заместваща страница
    5-(2-хлоро-6-флуоробензил)-8-метокси-3-метили-1-пропилимидазо [1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-(2,6-дифуоробензил)-8-метокси-3-метил-1-пропилимидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    8-метокси-3-метил-1-пропил-5-(2,3,6,-трифлуоробензил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-[3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-1-етил-8-метокси-3метилимидазо [1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)-имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    1-етил-8-метокси-3-метил-5-(4-пиридилметил)имидазо[1,5-а] пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5-[(2,6-дихлоропирид-4-ил)-метил]-1-етил-8-метокси-3метилимидазо [1,5-а]пиридо[3,2-е]-пиразинон;
    5. Лекарствени средства, съдържащи едно или повече съединения, съгласно претенция 1, в допълнение към обичайните физиологично поносими вехикулуми и/или разредители или инертни пърнители.
  6. 6. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че едно или повече съединения, съгласно претенция 1 се подлагат на преработване, при което се получават фармацевтични състави или се привеждат във форма, удобна за терапевтично прилагане, при използуване на обичайни фармацевтични вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители.
  7. 7. Използуване на съединения с обща формула 1, съгласно претенции 1 и/или на фармацевтични състави, съгласно претенции 5 и 6, сами по себе си или в комбинация един с
    Заместваща страница друг или в комбинация с вехикулуми и/или разредители или инертни пълнители.
  8. 8. Използуване на съединения, съгласно коя да е претенция от 2 до 4 като терапевтично активни съединения за орално, парентерално, устно, интравенозно, интрамускулно, подкожно, инхалаторно, интраназално или сублингвално прилагане.
  9. 9. Използуване на съединения, съгласно коя да е претенция от претенция от 2 до 4, 8, като ветеринарно медицински
    С терапевтични средства за профилактика и лечение на ерек тилна дисфункция при мъжки бозайници.
  10. 10. Използуване на съединения, съгласно коя да е претенция от претенция от 2 до 4, 8 или 9, за селективно повлияване нивата на cGMP при личиние на лечение на еректилна дисфункция.
BG107077A 2000-03-14 2002-09-10 Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция BG107077A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10012373A DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2000-03-14 Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
PCT/EP2001/002485 WO2001068097A1 (de) 2000-03-14 2001-03-06 VERWENDUNG VON PYRIDO[3,2-e]-PYRAZINONEN ALS INHIBITOREN DER PHOSPHODIESTERASE 5 ZUR THERAPIE VON EREKTILER DYSFUNKTION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107077A true BG107077A (bg) 2003-05-30

Family

ID=7634668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107077A BG107077A (bg) 2000-03-14 2002-09-10 Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1267877A1 (bg)
JP (1) JP2003528056A (bg)
AR (1) AR028250A1 (bg)
AU (1) AU2001244192A1 (bg)
BG (1) BG107077A (bg)
BR (1) BR0109163A (bg)
CZ (1) CZ20023078A3 (bg)
DE (1) DE10012373A1 (bg)
HU (1) HUP0300551A2 (bg)
IL (1) IL151646A0 (bg)
NO (1) NO20024364L (bg)
RU (1) RU2002127413A (bg)
SK (1) SK13232002A3 (bg)
WO (1) WO2001068097A1 (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5366269B2 (ja) 2007-09-14 2013-12-11 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
CN101918408A (zh) 2007-11-30 2010-12-15 惠氏有限责任公司 作为磷酸二酯酶10的抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑并[1,5-a]吡嗪
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
SG11201408395WA (en) 2012-06-18 2015-01-29 Dart Neuroscience Cayman Ltd Substituted pyridine azolopyrimidine - 5 - (6h) - one compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
JP6420400B2 (ja) * 2017-04-12 2018-11-07 ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド 置換ピリジンアゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055465A (en) * 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
AU3767793A (en) * 1992-04-03 1993-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4228095A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Asta Medica Ag Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
DE4338948A1 (de) * 1993-11-15 1995-05-18 Carlen Judith Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung erektiler Dysfunktionen
DE19510965A1 (de) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE19728301A1 (de) * 1997-07-03 1999-01-07 Dresden Arzneimittel Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 für die Behandlung der allergischen Rhinitis

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001068097A1 (de) 2001-09-20
EP1267877A1 (de) 2003-01-02
CZ20023078A3 (cs) 2003-03-12
JP2003528056A (ja) 2003-09-24
AR028250A1 (es) 2003-04-30
SK13232002A3 (sk) 2003-05-02
HUP0300551A2 (hu) 2003-07-28
NO20024364D0 (no) 2002-09-12
DE10012373A1 (de) 2001-09-20
BR0109163A (pt) 2002-11-26
IL151646A0 (en) 2003-04-10
NO20024364L (no) 2002-09-27
AU2001244192A1 (en) 2001-09-24
RU2002127413A (ru) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107077A (bg) Използуване на пиридо /3,2-е/ - пиразинони като инхибитори на фосфодиестераза 5 за лечение на еректилна дисфункция
US6300335B1 (en) 4-aminoquinazoline derivative cGMP-PDE inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
RU2130776C1 (ru) Пиразолпиримидиноны для лечения импотенции
US6492371B2 (en) Use of cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of Parkinson's Disease
AU2001255849A1 (en) PDE-V inhibitors for treatment of Parkinson's Disease
AU2291200A (en) Use of imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinones as medicaments
US6465465B1 (en) Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
JP2002522388A (ja) 性機能障害の治療のためのピリジノン
Kim Phosphodiesterase type 5 inhibitors: a biochemical and clinical correlation survey
JP4339679B2 (ja) Ｐｄｅ５阻害剤としてのカルボリン誘導体
KR20020095469A (ko) 발기부전을 치료하기 위한, 피리도[3,2-ｅ]-피라지논의포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 용도
MXPA01007380A (en) Use of imidazo[1,5-a]-pyrido[3,2-e]-pyrazinones as medicaments
WO2002011729A1 (en) Novel compositions and methods for treatment of male erectile dysfunction
ZA200105719B (en) Use of imidazo[1,5-A]-pyrido[3,2-E]-pyrazinones as medicaments.