BG107217A - Апоморфинови производни и методи за тяхното използване - Google Patents

Апоморфинови производни и методи за тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG107217A
BG107217A BG107217A BG10721702A BG107217A BG 107217 A BG107217 A BG 107217A BG 107217 A BG107217 A BG 107217A BG 10721702 A BG10721702 A BG 10721702A BG 107217 A BG107217 A BG 107217A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
apomorphine
patient
norapomorphine
sulfate
therapeutically effective
Prior art date
Application number
BG107217A
Other languages
English (en)
Inventor
Pramod Gupta
Debra SUTKOWSKI-MARKMANN
Deborah Milkowski
Original Assignee
Tap Pharmaceutical Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tap Pharmaceutical Products Inc. filed Critical Tap Pharmaceutical Products Inc.
Publication of BG107217A publication Critical patent/BG107217A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения на апоморфинови производни, до фармацевтично активни състави на съединения на апоморфинови производни и до използването им при методи за лечение на сексуална дисфункция или за засилване ефективността на апоморфина при пациенти, лекувани с него. Възможно е апоморфиновите производни да са естери, етери, амиди, смесени анхидриди, хемиацетали, глюкуронати, сулфати или фосфонати. За предпочитане апоморфиновото производно е норапоморфин.

Description

Настоящето изобретение се отнася до съединения на апоморфинови производни; фармацевтично активни състави на съединения на апоморфинови производни; и използуване на съединения на апоморфинови производни при методи за w лечение на сексуална дисфункция или за засилване ефективноста на апоморфина при пациенти, лекувани с апоморфин. Апоморфиновите производни могат да са есетери, етери, амиди, смесени анхидриди, хемиацетали, глюкуронати, сулфати или фосфонати. Предпочитано апоморфиново производно е норапоморфина.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Сексуалният отговор при човека, както при мъжа така и при жената, е резултат от комплексна взаимовръзка от психологически, хормонални и физиологични влияния. Полагат се усилия за предоставяне на лечения, които да са удобни и прости за прилагане, да не изискват постоянен режим на дозиране или даже многократни дози, за постигане на желаните резултати, да не са инвазивни и да позволяват бърз и предсказуема способност на сексуалното функциониране при нужда и в отговор на нормално сексуално стимулиране.
За мъжете са били използувани за известно време методите, които включват различни външни устройства за лечение на импотентност, като турникети (виж патент на САЩ № 2,818,855). Освен това, имплантанти в пениса, със шарнирно закрепване или твърди пръчици и неплоски, с пружинен механизъм или хидравлични модели.
Известни са също така и провеждане на лечения с лекарствени средства. Например, патент на САЩ № 4,127,118 описва метод за лечение на импотентнтост при мъжа чрез локално инжектиране на подходящ вазодилататор, поспециално, адренергично блокиращо средство или релаксант на гладката мускулатура за да задейства и засили ерекцията, а патент на САЩ № 4,801,587 се описва прилагането на крем за облекчаване на импотентноста. Кремът се състои от вазодилататора папаверин, хидралазин, натриев нитропрусид, феноксибензамин, или фентоламин и носител за подопомагане на абсорбцията на главното средство през кожата. Патент на САЩ № 5,256,652 описва използуването на водно локално средство на вазодилататор, като папаверин заедно с хидроксипропил-р-циклодекстрин.
За да въздейства апоморфинът върху импотентноста, или сексуалната дисфункция при мъжа, са били проведени многобройни и разширени изследвания. Въпреки това е показано, че апоморфинът е слабо биодостъпен орално. Виж например, Baldessarini et al., in Gressa et al., eds. Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basdic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), pp. 219-228.
Следователно, ефикастността от използуването на апоморфин за лечение на сексуална дисфункция се редуцира от проблемите на ниската биодостъпност и нежеланите странични действия. Една увеличена биодостъпност води до увеличаване на плазмената концентрация на лекарственото средство и до едно нарастване на нежеланите странични действия. Следователно, за леченията на сексуалната дисфункция, използуването на апоморфин е било до сега окачествявано от специфични параметри на концентрацията и/или методи за прилагане, за преодолеяването този проблем.
Например, апоморфинът е описан за подобряване сексуалната дисфункция при жената в патент на САЩ С № 5,945,117. Апоморфинът е бил описван за подобряване на еректилната дисфункция при мъжа в патент на САЩ № 5,626,677; 5,888,534; 5,770,606; 5,985,889 и 5,994,363. В патент на САЩ № 5,624,677, може да се добави аромат на мента към лекарствената форма, за да се атенюират някои от локалните емезис рецептори. Патент на САЩ № 5,888,534 описва сублингвални (подезични) таблетки с забавено отделяне. Забавеното отделяне на таблетките се оказва, че намалява нежеланите странични действия на лекарственото средство. Страничните действия на апоморфина се довеждат до
минимум чрез градиентно аклиматизиране към апоморфина, както се описва в патент на САЩ № 5,994,363. Апоморфинът се описва за лечение на импотентност в лекарктвена форма за бързо отделяне, когато пациентът първо се третира предварително с домперидон в WO 98/31368. Лечението на еректилна дисфункция с някои назални лекарствени форми на апоморфин се описва в WO 99/27905. въпреки това все още съществува необходимост от ефективно лечение на сексуалната дисфункция.
Следователно, цел на настоящето изобретение е да предостави едно ефективно лечение на сексуалната дисфункция.
Друга цел на настоящето изобретение е да предостави метод за засилване използуването на апоморфин, когато се използува за лечение на пациенти с Parkinson-ова болест или сексуална дисфункция, измежду други заболявания.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до съединение със структурна формула
Формула I
където, η е цяло число от едно до четири;
R1 се избира от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2,
-SO3H, и глюкуронил; и
R2, във всеки случай се избира независимо от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил;
или тяхни фармацевтично приемливи соли.
За предпочитане, съединението е със следната структура
Формула II
където R1 се избира от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил; и
R3 и R4 са всеки един, независимо избран от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил;
или тяхни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението се отнася, също така, до метод за лечение на сексуална дисфункция при пациенти с необходимост от такова лечение, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество на най-малкото едно съединение с формула I върху посочения пациент. Съединението може да е производно на апоморфин, което е есетер, етер, амид, смесен анхидрид, хемиацетал, глюкоронат, сулфат или фосфонат. При настоящия метод, апоморфинът или неговите фармацевтично приемливи соли, също така могат да се прилагат на посочения пациент. Предпочитано съединение в настоящето е норапоморфина.
Изобретението се отнася, също така, до метод за усилване ефективноста на апоморфина при пациенти, лекувани с апоморфин, включващ етапа на съвместно прилагане на терапевтично ефективно количество на комбинация от най-малкото едно съединение с формула I с апоморфин върху посочения пациент. Съединението може да е производно на апоморфин, който е есетер, етер, амид, смесен анхидрид, хемиацетал, глюкоронат, сулфат или фосфонат. При настоящия метод, апоморфинът или негова фармацевтично приемлива сол могат, също така да се прилагат на посочения пациент. Предпочитано съединение в настоящето е норапоморфина.
Предпочитаните в настоящето апоморфинови производни включват апоморфин N-глюкоронид, апоморфин О-глюкоронид, апоморфин N-сулфат, апоморфин N-сулфат, норапоморфин, норапоморфин О-глюкоронид, норапоморфин N-глюкоронид, норапоморфин О-сулфат, норапоморфин Nсулфат и тяхни комбинации. За прилагането на метода пациентите могат да са тези, лекувани за болеста на Parkinson или сексуална дисфенкция.
Когато методът се използува за лечение на сексуална дисфункция и пациентът е мъж, терапевтично ефективното количество може да е такова количество, достатъчно да индуцира една адекватна ерекция за вагинална пенетрация. Алтернативно, ако пациентът е жена, терапевтично ефективното количество може да е такова количество, достатъчно да индуцира клиторен еректогенезис и вагинално набъбване. При методите, апоморфинът може да се приложи интраназално, орално, сублигнгвално или да се приложи чрез инхалиране в белите дробове.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Дефиниции на термините
Терминът “алкил”, както се използува в настоящето самостоятелно или в комбинация, се отнася до Ci-C12 верига или разклонени, заместени или незаместени наситени вериги на радикали, производни на наситени въглеводороди, чрез отделянето на един водороден атом, когато терминът алкил не се предхожда от Сх-Су означение. Съответните примери за алкилни групи включват етил, п-пропил, iso-пропил, п-бутил, sec-бутил, iso-бутил и tert-бутил, измежду много други.
Терминът “глюкуронил”, както се използува в настоящето се отнася до група с обща структура -С(О)(СН(ОН))4-СО2Н. Производните на глюкуронил (или глюкоронидази) се получават при реакгиране на глюкоронова киселина чрез алдехидния остатък със съединение, което трябва да се направи производно (да се диреватизира). Алкохолни или аминни функционални групи на съединението могат да се глюкоронизират.
При използуването на горните термини се счита, че се включват заместените и незаместените части. Заместването може да е от една или повече електрон-отдаващи или електрон-приемащи групи, като алкохолни, етерни, естерни, амидни, сулфонови, сулфидни, хидроксилни, нитро, циано, карбокси, амини, хетероатоми, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкоксикарбонил, алкоксиалкокси, ацилокси, халогени, трифлурометокси, трифлурометил, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклил, алкилхетероцикпил, хетероциклилалкил, оксо, арилсулфонил и аралкиламинокарбонил или който и да е от заместителите от предходния абзац или който и да е от тези заместители, било то директно прикрепени или чрез подходякщи линкери. Линкерите, характерно са, къси вериги от 1-3 атома, включващи каквато и да е комбинация на -С-, -С(О)-, -NH-, S-, -S(O)-, -0-, -С(0)0-. пръстените могат да са многократно заместени.
Термините “електрон-отдаващи” или “електронприемащи” се отнасят до способноста на заместителя да приема или отдава електрони, по отношение на водорода, ако ч водородът заема същата позиция в молекулата. Тези термини добре се разбират от специалистите в областа и се разглеждат в Advanced Organic Chemistry by J. March, 1985, pp.16-18, включено в настоящето като литературна справка. Електрон-отдаващите групи включват халогено, нитро, карбоксилна, нисша алкенилна, нисша алкинилна, карбоксалдехидна, карбоксиамидна, арилна, кватернерна амониева, трифлуорометилова, и арил нисш алканоилна, измежду други. Електрон-приемащи групи включват такива групи като хидрокси, нисш алкил, амино, нисш алкиламино, ди(нисш алкил)амино, арилокси, меркапто, нисш алкилтио, нисш алкилмеркапто, и дисулфид, измежду други. Специалистът в областа ще оцени, че горе-посочените заместители могат да имат електрон-отдаващи или електронприемащи свойства, при различни химически условия. Освен това, настоящето изобрететние разглежда къквато и да е комбинация на заместители, избрани измежду горепосочените групи.
Най-предпочитаните електрон-отдаващи или електронприемащи заместители са халоген, нитро, алканоил, карбоксалдехид, арилалканоил, арилокси, карбоксил, карбоксамид, циано, сулфонил, сулфоксид, хетероциклил, гуанидин, кватернерн амониева група, нисш алкенил, сулфониеви соли, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкил, амино, нисш алкиламино, ди(нисш алкил)амино, амин нисш алкил меркапто, меркаптоалкил, алкилтио и алкилдитио.
Както се използува в настоящето, терминът “състав” се има предвид да включва продукт, съдържащ посочените съставки в посочените количества, както и който и да е ч- продукт, който се получава, директно или индиректно, от комбинацията на посочените съставки в посочените количества.
Термините “съвместно прилагане” или “съвместно лечение”, както се използуват в настоящето, означават с две или повече фармакологични средства заедно, в единична форма за еднократно дозиране или артернативно, в две или повече отделни форми за еднократно дозиране, едната непосредствано следваща другата.
Сексуална дисфукция
При мъжките индивиди, формата на сексуална дисфункция е еректилната дисфункция. Нормална ерекция се постига като резултат от координирано съдово събитие в пениса. Това обикновено се задейства по нервен път и се състои във вазодилатация (раширяване на съдовете) и релаксиране на гладката мускулатура в пениса и захранващите го артериални съдове. Артериалният приток причинява разширяване на веществото на corpora cavernosa (пещеристото тяло). Венозният отток се задържа от това разширяване, като позволява да се поддържа високо налягане на кръвта в пениса, достатъчно за да причини ригидност (втвърдяване). Мускулите в перинеума също спомагат при създаването и поддържането на ригидноста (твърдоста) на пениса. Ерекцията може да се индуцира централно в нервната система чрез сексуални мисли или фантазии и обикновено се подсилва локално чрез рефлекторни механизми. Еректилните механизми са по същество идентични при жената за клитора.
Импотентността или мъжката еректилна дисфункция се w дефинира, като неспособност да се постигне и да се задържи една ерекция, достатъчна за половото сношение. Импотентността при всеки един отделен случай може да е резултат на психологически нарушения (психогенна), на общи (органични) физиологични отклонения, на неврологични разстройства (неврогенно), хормонална недостатъчност (ендокринно) или на комбинация от горе-посочените. Импотентността може да е хормонална, наследствена, васкуларна (съдова) или частична способност, измежду други.
Въпреки това, тези описания не са точни. Няма обикновен стандартизиран метод за диагностициране или лечение. Както се използува в настоящето, психогенната импотентност се дефинира като функционална импотентност без явна непреодолима органична основа. Тя може да се охарактеризира с една неспособност да се достигне до ерекция в отговор на някои стимули (например, мастурбиране, спонтанно нощно, спонтанно рано сутрин, видео еротика, и др.), без нищо друго (например, вниманието на партньора или съпругата).
Жените също могат да имат сексуална дисфункция, която се засилва с възраста и се асоциира с наличието на фактори от съдови рискове и настъпване на менопаузата. Някои от съдовите и мускулните механизми, които допринасят за ерекцията на пениса при мъжа се считат за подобни васкулогенни фактори при женския генитален отговор. Известно е, че при жените, сексуалното пробуждане се придружава от артериален прилив, който напълва влагалището и повишава вагиналното овлажняване, както и ч» това, че мускулите в перинеума спомагат за постигането на клиторна ерекция.
При жената, сексуалната дисфункция може да произлиза от органични и психични причини или от тяхната комбинация. Сексуалната дисфункция при жената включва неспособност да се достигне или да се поддържа влагалищни овлажняващонабъбващи отговори от сексуално възбуждане до завършването на сексуалния акт. Органичната сексуална дисфункция при жената е известна като свързана отчасти с васкулогенни нарушения, водещи до неадекватен прилив на кръв, недостатъчно напълване на влагалището и недостатъчна ерекция на клитора.
Освен това, сексуалната дисфункция включва, също така, нарушения на оргазма, забавен отговор, ейакулация, чувствителност към болка, възпряно пробуждане или желание.
Произиводни на апоморфин
При прилагане върху пациент на апоморфин се генерират in vivo метаболити, като естери, етери, амиди, смесени анхидриди, хемиацетали, глюкуронати, сулфати и фосфонати. Групата на съединенията се характеризира със способноста си да повлиява централно или периферно допанергичния, серотонергичния, окситосинергичния и нитроксидергичния синтетичен път, за подобряване условията, като сексуална дисфункция. Някои специфични примери включват морапоморфин, който е N-деметилиран апоморфин или 0- или N-заместени съединения, като сулфатни или глюкоронидни производни на апоморфина и w норапоморфин, измежду други. Такива производни се предоставят също така и като сентетични. Ако се произвеждат in vivo, в резултат на лечение с апоморфин, тези производни могат да бадат секретирани в жлъчката и могат да се хидролизират в чревния лумен, след което да циркулират ентерохератично (в черния дроб). Алтернативно, пациентът може да се лекува с производните директно.
Производните могат да се доставят за лечение чрез акутно действие, дневно прилагане, или като хронично средство.
Тези норапоморфинови или апоморфинови производни могат да се използуват под формата на фармацевтично приемливи соли, произлизащи от неорганични или органични киселини. Словосъчетаниеуто “фармацевтично приемлива сол” означава тези соли, които се включват в обхвата на устните медицински преценки, подходящи за използуване в контакт с тъкани на хора и нисши животни, без ненужна токсичност, дразнене, алергичен отговор и други подобни и са съизмерими с оправдано съотношение на предимство/риск. Фармацевтично приемливи соли са добре известни от състоянието на техниката. Например, S. М. Berge et al., описва в детайли фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical Science 1977, 66; I et swq. Солите могат да се получат in situ, по време на крайното изолиране и пречиставне на съединенията от изобретението или по одтелно, чрез реагиране на свободна основна функционална връзка с подходяща органична киселина. Репрезентативни кисели присъединителни соли включват, но без да се ограничават до, ацетатни, адипатни, алгинатни, цитратни, аспартатни, w бензоатни, бензенсулфонатни, бисулфатни, бутиратни, камфоратни, комфорсулфонатни, диглюконатни, глицерофосфатни, хемисулфатни, хептаноатни, хексаноатни, фумаратни, хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, 2хидроксиетансулфонат(изотионат)ни, лактатни, малеатни, метансулфонатни, никотинови, 2-нафталенови сулфонатни, оксалатни, палмитоатни, пектинатни, персулфатни, 3фенилпропионатни, пикратни, пивалатни, пропионатни, сукцинатни, тартаратни, тиоционатни, фосфатни, глутаматни, бикарбонатни, р-толуен сулфонатни и ундеканоатни соли.
Също така, основните азот-съдържащи групи могат да се кватернизират с такива средства, като нисши алкилни халиди, като метилови, етилови, пропилови, и бутилови хлориди, бромиди и йодиди; диалкил сулфати, като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати; дълговерижни халиди, като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди; арилалкил халиди, като бензил и фенетил бромиди и други. Получават се разтворими във вода или в мазнини или диспергируеми продукти. Примери за киселини, които могат да се използуват за образуване на фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли включват такива неорганични киселини, като хлороводород на киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина, и такава органична киселина, като оксалова киселина, малеинова киселина, янтърна киселина и лимонена киселина.
Производните, съгласно изобретението, могатда се прилагат като назален спрей, назални капки, суспенсия, гел, мазило, крем или пудра. Прилагането на назалния състав може да се проведе при използуване на назален тампон или назална гъбичка.
Пудрите могат да се прилагат при използуване на назален инсуфлатор. Пудрите могат да се използуват, също така, по начин, по който да бъдат поставени в капсула. Капсулата се поставя в устройство за инхалиране или за инсуфлиране. Една игла навлиза през капсулата, за да се получат пори на върха и на дъното на капсулата, и се оставя въздухът да издуха частичките на пудрата. Прахообразните лекарствени форми могат, също така, да се прилагат като струен спрей на инертен газ или да се суспендират в течни органични флуиди.
Тези производни могат да се включат във фармацемтичен състав, включващ производно на апоморфин и във физиологично поносим разредител. Настоящето изобретение включва производни на апоморфин и тяхни соли, както е описано по-горе, приведени в лекарствена форма заедно с един или повече не-токсичен физиологично поносими или приемливи разредители, носители, помощни средства или вехикули, които общо се наричат в настоящето като разредители за интраназално доставяне или орално прилагане в твърда или течна лекарствена форма.
Тези състави могат, също така, да съдържат помощни средства, като консерванти, омокрящи, емулгиращи и диспергиращи средства. Предпазването от действието на микроорганизми може да се осигури чрез различни антибактериални и антифунгални средства, например, парабени, хлоробутанол, фенол, сорбинова киселина, и други подобни. Може да се окаже, също така, желателно да се включат изотонични средства, например, захари, натриев хлорид и други подобни.
Суспенсиите, в добавка към активните съставки, могат да съдържат суспендиращи средства, например, етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар и трагакантова смола, или смеси на тези вещества, и други подобни.
Полезни интраназални лекарствени форми съдържат стабилизатор и повърхностноактивно вещество. Измежду фармацевтично приемливите повърхностноактивни вещества са производни на полиетоксилирано масло от бобър, като полиетоксилен-глицерол-тририцинолеат, също известен като полиоксил 35 масло от бобър (CREMOPHOR EL.), или полоксил 40 хидрогенирано масло от бобър (CREMOPHOR RH40), и двете в търговската мрежа от BASF Corp.; естери на моно-мастни киселини на полиоксиетилен (20) сорбитан, като полиоксиетилен (20) сорбитан монолаурат (TWEEN 80), полиоксиетилен моноестер (TWEEN 60), полиоксиетилен (20) сорбитан монопалмитат (TWEEN 40), или полиоксиетилен 20 сорбитан монолаурат (TWEEN 20), всички в търговската мрежа от ICI Surfactants of Wilmington, DE); полиглицерилови естери, като полиглицерил олеат; и полиоксиетилирано масло от ядки (орех) (LABRAFIL, в търговската мрежа от Gattefosse Corp.), за предпочитане, повърхностноактивното вещество е между 0,01% и 10% тегловни от фармацевтичния състав.
Измежду фармацевтично използуваните стабилизатори са антиоксиданти, като натриев сулфит, натриев метабисулфит, натриев тиосулфат, натриев формалдехид сулфоксилат, серен диоксид, аскорбинова киселина, изоаскорбинова киселина, тиоглицерол, тиогликолова киселина, цистеин хидрохлорид, ацетил цистеин, аскопбил палмитат, хидрохинон, пропил галат, нордихидрогуаиаретова киселлина, бутилиран хидрокситолуен, бутилиран хидроксианизол, алфа-токоферол и лецитин. За предпочитане, стабилизаторът е между 0,01% и 5% тегловни от фармацевтичния състав.
Хелатни средства, като етилен диамин тетраоцетна киселина, нейните производни и нейните соли, дихидроксиетил глицин, лимонена киселина и тартарова киселина, измежду други, също могат да се използуват.
Правилният флуидитет може да се поддържа, например, чрез използуване на покривни матерлиали, като лецитин, чрез поддържането на необходимия размер на частиците в случай на дисперсии и чрез използуване на повърхностно активни вещества.
Твърди лекарствени форми за еднократно дозиране за орално прилагане включват капсули, таблетки, пилюли, пудри и гранули. При такива лекарствени форми за еднократно дозиране, активното съединение може да се размеси с поне едно инертно, фармацевтично приемливо помощно средство или носител, като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или а) пълнители или разширители, като нишесте, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; Ь) свързващи вещества, като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акациева; с) овлажнители, като глицерол; d) дезинтегриращи средства, като агар-агар-, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; е) средства забавящи разтварянето, като парафин; f) ускорители на абсорбцията, като кватернерни амониеви съединения; д) омокрящи средства, като цетилов алкохол и глицерол моностеарат; h) абсорбенти, като каолин и бентонит глина и i) смазващи средства, като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетилен гликоли, натриев лаурил сулфат и тяхни смеси. В случая с капсулите, таблетките и пилюлите, лекарствената форма за еднократно
дозиране може да съдържа, също така, буфериращи средства.
Твърди състави от подобен тип също могат да се използуват като пълнители в меки и твърди с пълнеж желатинови капсули, при използуване на такива инертни пълнители, като лактоза или млечна захар, така както и полиетилен гликоли с високо молекулно тегло и други подобни.
Твърдите лекарствени форми за еднократно дозиране на таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да се получат с покритие или обвивка, като ентерични покрития и други покрития, добре известни във фармацевтичното предшестващо състояние на техниката. Те могат, при желание, да съдържат средство за придаване на матовост и могат, също така, да отсъстват, така че да отделят активния(ите) съставка(и) единствено, или за предпочитане в една определена част гастроинтестиналния тракт, при желание, по забавен начин. Примери за прикрепящи състави, които мога да се използуват включват полимерни вещества и восъци.
Активните вещества могат, също така, да са под формата на микрокапсули, ако е подходящо, с един или повече от горе-посочените инертни пълнители.
Течните лекарствени форми за еднократно дозиране за орално прилагане включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспенсии, сиропи и еликсири. В допълнение към активните съединения, течната лекарствена форма за еднократно дозиране съдържа инертни разредители, широко използувани в предшестващото състояние на техниката, като например, вода или други разтворители, разтварящи средства и емулгатори, като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етил карбонат, етил ацетат, бензилов алкохол, бензил бензоат, пропилен гликол, 1,3бутилен гликол, диметил формамид, масла ( по-специално от семена на памук, смлени ядки, царевица, от зародиши, боброво масло и сусамово), глицерол, тетрахидрофурилов алкохол, полиетилен гликоли и естери на мастни киселини на сорбитан и тяхни смеси.
Вместо инертни разредители оралните състави могат да включват помощни средства, като омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, овкусяващи и парфюмиращи средства.
Производните могат да се приложат, също така, под формата на липозоми. Както е известно от предшестващото състояние на техниката, липозомите обикновено произлизат от фосфолипиди или други липидни вещества. Липозомите се образуват чрез моно- или мулти-ламеларни хидрирани течни кристали, които са разпръснати във водна среда. Може да се използува който и да е нетоксичен, физиологично приемлив и който може да бъде метаболизиран липид, способен да образува липозоми. Настоящите състави под форма на липозоми могат да съдържат, в допълнение към лекарственото средство, стабилизатори, консерванти, инертни пълнители и други подобни. Предпочитаните липиди са естествените и синтетичните фосфолипиди и фосфатидил холини (лецитини), използувани по отделно или заедно.
Методи за образуване на липозоми се известни от предшестващото състояние на техниката. Виж например,
Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pp. 33 et seq.
Съединения за съвместно прилагане с производни на апоморфин от настоящето изобретение могат да се прилагат заедно с апоморфин, тъй като производните на апоморфин могат да засилят активноста на апоморфина. Апоморфинът ((Р)-5,6,6а,7-тетрахидро-6-метил-4Н-дибензо-[бе,д]хинолин10,11-диол) може да се предсави с формула
и съществува под формата на свободна основа или като кисела присъединенителна сол. За целите на настоящето изобретение се предпочита апоморфин хидрохлорид, въпреки че също така могат да се използуват и други фармакологогично приемливи негови соли.
Апоморфинът е описан като полезен във вид на интраназални лекарствени форми за лечение на болеста на Parkinson в патент на САЩ № 5,756,483. Трансдермално прилагане на апоморфин се описва в патент на САЩ №
5,866,094; а апоморфин в капсуловата форма се описва в патент на САЩ № 5,866,164.
Апоморфинът е агонист на допаминовия рецептор, който има призанто действие като еметик, когато се прилага подкожно при доза от приблизително 5 милиграма. За целите на настоящето изобретение, апоморфинът се прилага в количество, достатъчно да възбуди клетките в областа на средния мозък на пациента, но с минимални странични действия. Вярва се, че това клетъчно възбуждане е част от _ каскада стимули, която вероятно включва невротрансмисия с
със серотонин, допамин и окситоцин.
Допаминовите рецептори в областа на средния мозък на пациента могат да се стимулират до степен, достатъчна да причини еректилен отговор без да индуцира гадене от прилагането, за предпочитане сублингвално, на апоморфин, производни на апоморфин, или на комбинация на апоморфин и поне едно производно на апоморфин, така че да се поддържа плазмената концентрация на апоморфин от не повече от 5,5 нанограма на милилитър (5,5 ng/ml). V Сублингвалното прилагане, обикновено се прави в продължение на един период от приблизително 2 до приблизително 10 минути, или повече. Количеството на апоморфин, производни на апоморфин, или на комбинация на апоморфин и поне едно производно на апоморфин, приложено сублингвално през този период от време, за предпочитане е в граници от приблизително 25 микрограма на килограм (gg/kg) телесно тегло до приблизително 60 gg/kg телесно тегло.
При чувствителните пациенти, които изпитват гадене, започването на гаденето може да се отстрани или да се забави чрез прилагане на апоморфин, производни на апоморфин, или на комбинация на апоморфин и поне едно производно на апоморфин при контролирана скорост на разтваряне, така че да се осигурят на циркулиращата кръв и на тъканите на средния мозък нива на апоморфин под 5,5 нанограма/ml. Когато апоморфинът, производните на апоморфин, или комбинацията на апоморфин и поне едно производно на апоморфин се прилага при най-високите или близко до най-високите количества от горе-посочената граница на дозата на дозираната форма, вероятно започването на гаденето може да се намали чрез конкурентно прилагане на ганглионно средство (инхибитор на ганглионния отоговор и антиеметично средство) като никотин или лобелин сулфат. За тази цел, тегловното съотношение на апоморфина, производните на апоморфин, или на комбинацията на апоморфин и поне едно производно на апоморфин към ганглионното средство е в граници от приблизително 10 до 1.
Други антиеметични средства, които могат да се използуват заедно с апоморфин, производни на апоморфин, или на комбинация на апоморфин и поне едно производно на апоморфин са антидопаминергични средства, като метоклопрамид и фенотиазините, например, хлорпромазин, прохлорпперазин, пипамазин, тиетилперазин и оксипендил хидрохлорид, измежду други. Подходящи са, също така, серотонина (5-хисрокситриптамин или 5-НТ) агонисти, като домперидон, ондансетрон (в търговската мрежа е като хидрохлоридна сол под наименованието ZOFRAN), измежду други, хистаминовите анатагонисти, като буклизин хидрохлорид, циклизин хидрохлорид, дименхидринат (DRAMAMINE), измежду други, парасимпатиковите депресанти, като скополамин, така както и други антиеметици, като метопемазин, триметобензамид, бензауинамин хидрохлорид, и дифенидол хидрохлорид, измежду други.
Плазмената концентрация на апоморфин, производни на апоморфин, или на комбинация на апоморфин и поне едно производно на апоморфин трябва да се поддържа до приблизително 10 нанограма на милилитър.
Производните на апоморфин могат да се прилагат съвместно с централно действащи средства, като аналози на меланоцит стимулиращия хормон или агонисти на адреноцептори; с хормони, като андрогенни средства, естрогени или прогестини; или периферно действащи средства, като алфа адреноцепторни блокери, фосфодиестеразни инхибитори , средства на К+ канала или с генна терапия.
Следващият пример се представя, за да опише
V предпочитаните варианти за изпълнение и полезноста на изобретението и не се смята за ограничаващ изобретението, ако не е посочено изрично в прилежащите патентни претенции.
ПРИМЕР 1
Едно производно на апоморфина, норапоморфина, се изследва за свързваща активност към различни рецептори на невротрансмитери, възможно свързани с еректилната функция.
Провеждат се рутинни изследвания за свързване на радиолиганди, при използуване на стандарти, съгласно установената методология. 1С50 стойности се определят чрез нелинеен регресивен анализ на най-малките квадрати. Kj стойности се изчисляват при използуване на наблюдаваното 1С50 на тестовото съединение, концентрацията на използувания радиолиганд в изследването и Kd на лиганда.
Резултатите са показани на таблица 1, и са сравнени с тези на апоморфина. Резултатите са посочени в намаляващ ред на силата за апоморфина. Не се наблюдава значителна свързваща активност за апоморфина при следните рецептори; допамин (D4.2, D4.4, D47), серотонин (5-НТ4), адренергин (β1; β2, β3), опиат (μ, δ, κ), тахикинин (ΝΚι, ΝΚ2, ΝΚ3), невропептид Υ (ΝΡΥ2), пептид свързан с гена на калцитонина (CGRP), вазоактивен чревен пептид (VIP-i), мускаринова (Мъ М2, М3, М4, М5), никотинова и гама аминобутилова киселина (GABAa, GABAb). Норапоморфинът не се свързва значително с горепосочените рецептори, с изключение на рецептори на опиата, както е посочено в таблицата. В допълнение, нито апоморфина, нито неговите метаболити на норапоморфина не проявяват какъвто и да е значителен ефект върху активноста на синтетазата на азотен оксид.
ТАБЛИЦА 1
Рецептор Апоморфин Ki (пМ) Норапоморфин Ki (пМ)
Допамин D3 3 117
Адренергичен а2В 4,1 213
Допамин D2S 18 1100
Адренергичен а2С 19 N/S
Допамин D2L 24 N/S
Серотонин 5-НТ2А 27 1120
Серотонин 5-HTiA 37 439
Серотонин 5-НТ7 65 1380
Допамин D5 68 N/S
Адренергичен а2А 71 1430
Серотонин 5-НТ2 111 N/S
Допамин Di 138 N/S
Серотонин 5-НТ5А 185 N/S
Серотонин 5-ΗΤιΑ 205 3560
Серотонин 5-НТ6 206 1670
Серотонин 5-НТз 237 N/S
Серотонин 5-НТю 288 N/S
Адренергичен αΊΑ 343 4170
Адренергичен αΊ0 588 N/S
Адренергичен а1В 882 N/S
Опиат μ = 2090
N/S = без знечителна активност (> 50% при 10 μΜ)
Настоящето изобретение се илюстрира чрез горепосочените описание и примера за изпълнение.
Горе26 посоченото описание се счита като неограничаващо, тъй като много варианти ще бадат явни за специалиста в областа, с оглед на горното. Подразбира се, че се обхващат всички варианти от обхвата и смисала на прилежащиге патентни претенции.
Могат да се правят промени в състава, операциите, и подреждането на метода на описаното в настоящето изобретение, без да се излиза от концепцията и обхвата на изобретението, както е дефинирано в следващите патентни претенции.

Claims (16)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение със структурна формула където, η е цяло число от едно до четири;
    R1 се избира от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2,
    -SO3H, и глюкуронил; и
    R2, във всеки случай се избира независимо от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил;
    или тяхни фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение от претениция 1 със структурна формула където R1 се избира от група, състояща се от водород, алкил,
    R4O
    -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил; и
    R3 и R4 са всеки един независимо избран от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил;
    или тяхни фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че се избира от група, състояща се от N-глюкуронид, апоморфин О-глюкоронид, апоморфин О-сулфат апоморфин N-сулфат, норапоморфин, норапоморфин О-глюкоронид, норапоморфин N-глюкуронид, норапоморфин О-сулфат и норапоморфин N-сулфат.
  4. 4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение от претенция 1 във фармацевтично приемлив носител.
  5. 5. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, който се нуждае от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично ефективно количество от поне едно съединение от претенция 1 върху посочения пациент.
  6. 6. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че се избира от група, състояща се от N-глюкуронид, апоморфин О-глюкоронид, апоморфин О-сулфат, апоморфин N-сулфат, норапоморфин, норапоморфин О-глюкоронид, норапоморфин N-глюкуронид, норапоморфин О-сулфат, норапоморфин N-сулфат и тяхни комбинации.
  7. 7. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва също така прилагане на апоморфин или на негова фармацевтично приемлива сол върху посочения пациент.
  8. 8. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че посоченият пациент е мъж и посоченото терапевтично ефективно количество е такова количество, достатъчно да индуцира адекватна ерекция за вагинална пенетрация.
  9. 9. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че посоченият пациент е жена и посоченото терапевтично ефекстивно количество е такова количество, достатъчно да индуцира клиторна еректогенеза и вагинално набъбване.
  10. 10. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, нуждаещ се от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично ефективно количество на поне едно производно на апоморфин, избрано от група, състояща се от естери, етери, амиди, смесени анхидриди, хемиацетали, глюкуронати, сулфати и фосфонати върху посочения пациент.
  11. 11. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, който се нуждае от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично ефективно количество норапоморфин върху посочения пациент.
  12. 12. Метод за засилване ефективноста на апоморфина при пациент, лекуван с апоморфин, характеризиращ се с това, че включва етапа на съвместно прилагане на терапевтично ефективно количество на комбинация на поне едно съединение от претенция 1 с апоморфин, върху посочения пациент.
  13. 13. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченото съединение се избира от група, състояща се от N-глюкуронид, апоморфин О-глюкоронид, апоморфин Nсулфат, апоморфин N-сулфат, норапоморфин, норапоморфин О-глюкоронид, норапоморфин N-глюкуронид, норапоморфин О-сулфат, норапоморфин N-сулфат и тяхни комбинации.
  14. 14. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че посоченият апоморфин се прилага за лечение на болеста на Parkinson или на сексуална дисфункция.
  15. 15. Метод за засилване ефективноста на апоморфина при пациент, лекуван с апоморфин, характеризиращ се с това, че включва етапа на съвместно прилагане на терапевтично ефективно количество на комбинация на поне едно производно на апоморфин, избрано от група, състояща се от естери, етери, амиди, смесени анхидриди, хемиацетали, глюкуронати, сулфати и фосфонати с апоморфин върху посочения пациент.
  16. 16. Метод за засилване ефективноста на апоморфина при пациент, лекуван с апоморфин, характеризиращ се с това, че включва етапа на съвместно прилагане на терапевтично ефективно количество на комбинация на норапоморфин с апоморфин върху посочения пациент.
    Променени патентни претенции
    ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение със структурна формула където, η е цяло число от едно до четири;
    R1 се избира от група, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил; и
    R2, във всеки случай се избира независимо от групата, състояща се от водород, алкил, -РО3Н2, -SO3H, и глюкуронил;
    или негова фармацевтично приемлива сол
    2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение от претенция 1 във фармацевтично приемлив носител.
    3. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, който се нуждае от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично ефективно количество от поне едно съединение от претенция 1 върху посочения пациент.
    4. Метод, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва също така прилагане на апоморфин или на негова фармацевтично приемлива сол върху посочения пациент.
    Променени патентни претенции
    5. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, който се нуждае от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично ефективно количество на поне едно производно на апоморфин, избрано от група, състояща се от естери, етери, амиди, смесени анхидриди, хемиацетали, глюкоронати, сулфати и фосфонати върху посочения пациент.
    6. Метод за получаване на лекарствено средство за лечение на сексуална дисфункция при пациент, който се нуждае от такова лечение, характеризиращ се с това, че включва прилагане на терапевтично ефективно количество норапоморфин върху посочения пациент.
    7. Метод за засилване ефективноста на апоморфина при пациент, лекуван с апоморфин, характеризиращ се с това, че включва съвместно прилагане на терапевтично ефективно количество на комбинация на поне едно съединение от претенция 1 с апоморфин върху посочения пациент.
    8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че посоченото съединение се избира от група, състояща се от N-глюкоронид, апоморфин О-глюкоронид, апоморфин 0сулфат, апоморфин N-сулфат, норапоморфин, норапоморфин О-глюкоронид, норапоморфин N-глюкоронид, норапоморфин О-сулфат, норапоморфин N-сулфат и тяхни комбинации.
    9. Метод за засилване ефективноста на апоморфина при пациент, лекуван с апоморфин, характеризиращ се с това, че включва съвместно прилагане на терапевтично ефективно количество на комбинация на поне едно производно на апоморфин, избрано от група, състояща се от естери, етери,
    Променени патентни претенции амиди, смесени анхидриди, хемиацетали, глюкоронати, сулфати и фосфонати върху посочения пациент.
    10. Метод за засилване ефективноста на апоморфина при пациент, лекуван с апоморфин, характеризиращ се с това, че включва етапа на съвместно прилагане на терапевтично ефективно количество на норапоморфин с апоморфин върху посочения пациент.
BG107217A 2000-04-07 2002-10-24 Апоморфинови производни и методи за тяхното използване BG107217A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19565000P 2000-04-07 2000-04-07
PCT/US2001/040393 WO2001076602A1 (en) 2000-04-07 2001-03-29 Apomorphine derivatives and methods for their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107217A true BG107217A (bg) 2003-05-30

Family

ID=22722192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107217A BG107217A (bg) 2000-04-07 2002-10-24 Апоморфинови производни и методи за тяхното използване

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6506765B2 (bg)
EP (1) EP1284735A4 (bg)
JP (1) JP2003532640A (bg)
KR (1) KR20030036157A (bg)
CN (1) CN1471395A (bg)
AU (1) AU2001255818A1 (bg)
BG (1) BG107217A (bg)
BR (1) BR0109515A (bg)
CA (1) CA2405419A1 (bg)
CZ (1) CZ20023637A3 (bg)
HU (1) HUP0301773A3 (bg)
IL (1) IL151614A0 (bg)
MX (1) MXPA02009904A (bg)
NO (1) NO20024806D0 (bg)
PL (1) PL361672A1 (bg)
SK (1) SK15772002A3 (bg)
WO (1) WO2001076602A1 (bg)
ZA (1) ZA200207489B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102036D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Axon Biochemicals Bv Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof
SE0002934D0 (sv) * 2000-08-17 2000-08-17 Axon Biochemicals Bv New aporphine esters and in their use in therapy
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US6737042B2 (en) * 2001-05-24 2004-05-18 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
BR0308567A (pt) * 2002-03-19 2007-01-09 Michael Holick derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos
WO2004069167A2 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method and compositions for treating male infertility
US20040204439A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
BRPI0409380A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Vectura Ltd composições farmacêuticas
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
EP3456329A1 (en) 2005-10-12 2019-03-20 Unimed Pharmaceuticals, LLC Improved testosterone gel and method of use
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
GB0721394D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
AR113908A1 (es) 2017-11-24 2020-06-24 H Lundbeck As Profármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US11104697B2 (en) 2019-05-20 2021-08-31 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11130775B2 (en) 2019-05-20 2021-09-28 H. Lundbeck A/S Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
US11168056B2 (en) 2019-05-20 2021-11-09 H. Lundbeck A/S Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol
US11111263B2 (en) 2019-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4127118B1 (en) 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
US4801587A (en) 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
ES2194867T3 (es) 1993-03-26 2003-12-01 Franciscus Wilhelmus He Merkus Composiciones farmaceuticas para la administracion intranasal de apomorfina.
DE10199068I2 (de) 1994-04-22 2004-05-06 Pentech Pharmaceuticals Inc Sublinguale Dosierungsformen enthaltend apomorphinzur Verwendung bei der Behandlung von erektiler D ysfunktion.
US5562917A (en) 1994-12-23 1996-10-08 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of apomorphine
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
US5888534A (en) 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
DK0914097T3 (da) 1996-03-12 2002-04-29 Alza Corp Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist
GB9700878D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
US5925629A (en) * 1997-10-28 1999-07-20 Vivus, Incorporated Transurethral administration of androgenic agents for the treatment of erectile dysfunction
JP4754067B2 (ja) 1997-12-02 2011-08-24 アルキメデス ディヴェロプメント リミテッド 鼻孔投与用組成物
US5945117A (en) 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
WO1999066909A2 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Univ Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
IT1299566B1 (it) * 1998-07-17 2000-03-16 Ifi Istituto Farmacoterapico I Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti r (-)- norapropilapomorfina cloridrato e/o s (+) - norapropilapomorfina
US5994363A (en) 1998-08-24 1999-11-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amelioration of apomorphine adverse effects
AU4427000A (en) * 1999-05-13 2000-12-05 Unihart Corporation Pharmaceutical compositions comprising apocodeine and/or its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK15772002A3 (sk) 2003-09-11
EP1284735A4 (en) 2006-01-11
HUP0301773A3 (en) 2006-02-28
CZ20023637A3 (cs) 2003-02-12
KR20030036157A (ko) 2003-05-09
BR0109515A (pt) 2004-08-10
CN1471395A (zh) 2004-01-28
AU2001255818A1 (en) 2001-10-23
PL361672A1 (en) 2004-10-04
EP1284735A1 (en) 2003-02-26
CA2405419A1 (en) 2001-10-18
US6506765B2 (en) 2003-01-14
NO20024806D0 (no) 2002-10-04
JP2003532640A (ja) 2003-11-05
HUP0301773A2 (hu) 2003-09-29
US20020002176A1 (en) 2002-01-03
MXPA02009904A (es) 2004-09-06
WO2001076602A1 (en) 2001-10-18
ZA200207489B (en) 2003-12-18
IL151614A0 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6506765B2 (en) Apomorphine derivatives and methods for their use
TW550069B (en) Pharmaceutical compositions for use in treatment of female sexual dysfunction
US20020006933A1 (en) Method for treating sexual dysfunction with apomorphine at specified plasma concentration levels
CZ20012084A3 (cs) Pouľití apomorfinu při výrobě léku pro léčbu organické erektilní dysfunkce u muľů
AU749703B2 (en) Combination therapy for modulating the human sexual response
US6528521B2 (en) Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
JP2002518435A (ja) 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物
US20020086876A1 (en) Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
US20030207891A1 (en) Combination therapy for modulating the human sexual response