DE1817843A1 - Arzneimittel zur Relaxion glatter Muskeln - Google Patents
Arzneimittel zur Relaxion glatter MuskelnInfo
- Publication number
- DE1817843A1 DE1817843A1 DE19681817843 DE1817843A DE1817843A1 DE 1817843 A1 DE1817843 A1 DE 1817843A1 DE 19681817843 DE19681817843 DE 19681817843 DE 1817843 A DE1817843 A DE 1817843A DE 1817843 A1 DE1817843 A1 DE 1817843A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- compound
- phosphodiesterase
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DlPL-CHEM. H-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHST 1{ OKT. 1371
Unsere Nr. 17 4l6
PFIZER INC.
New York, N.Y., VStA
New York, N.Y., VStA
Arzneimittel zur Relaxion glatter Muskeln
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel zur Relaxion
glatter Muskeln. Es enthält als Wirkstoffe die Verbindungen der Formel
in der
X und Y beide eine Methylgruppe und
X und Y zusammen eine Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 beide ein Wasserstoffatom sind, oder deren pharmazeutisch
verträglichen Salze.
Die unerwünschte und übermassige Kontraktion eines glatten
Muskels kann eine Vielzahl von Gründen haben und sich durch
verschiedene Symptome äussern, beispielsweise Bronchialverengungen und hohem Blutdruck.' Diesem Problem wird durch verschiedene
Arten an Arzneimitteln begegnet, und zwar je nach ι - '■ 209813/1676
Ursache und Krankheitsherd»
Es wurde nun gefunden, dass die 4-Aminofuro-£2,3-d3-pyrimidine
und gegebenenfalls deren pharmazeutische verträglichen Salze gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen
Trägern wirksame Entspannungsmittel für glatte Muskeln sind, da sie den Adenosin-31,5'-monoph&sphat-Spiegel
in der glatten Muskulatur zu beeinflussen vermögen. Diese
Erscheinung beruht auf einer bronchialerweiternden und blutdrucksenkenden Wirkung.
Aus K; Gehwald - Chem. Ber. Band 99, S. 1002 (1966) - ist die Synthese primärer Aminofuro-[2,3"djpyrimidine bekannt.
Es war jedoch bisher nicht bekannt, dass diese Verbindungen eine wertvolle pharmazeutische Wirkung besitzen.
Die Puro-[2,3-dJ-pyrimidine der vorliegenden Erfindung, die
eine nicht substituierte Aminogruppe in der ^-Stellung haben,
können nach dem Verfahren von Gehwald hergestellt werden,
bei dem ein a-Hydroxyketon mit Malononitril in Gegenwart einer Base kondensiert und anschliessend mit Formamid cyklisiert
wird.
Ein weiteres Verfahren ist in Beispiel 3 (zusammen mit Beispiel 1 A - H) des Patents (Patentanmeldung
P 18 17 146.5-W beschrieben.
Die Verbindungen hemmen die Aktivität der als Enzym bekannten cyclischen 3',5»-Nucleotidphosphodiesterase, die die
Umwandlung von Adenosin-31, 5'-monophcqphat (cyclisches 3f,5'-AMP)
zu Adenosin-5·-monophosphat (5'-AMP) katalysiert. Bei
Systemen mit Phosphodiesteraseaktivität, bei denen es erwünscht ist, einen hohen Spiegel an cyclischen! 3',5'-AMP
aufrecht zu erhalten, können die Verbindungen mit grossem Vorteil verwendet werden. Sie sind als Inhibitoren für die
Enzymaktivität so wirksam, dass molare Konzentrationen von
209813/1676
nur 10 und niedriger ausreichen. Die Fähigkeit, die Enzymaktivität
zu hemmen, ist von Bedeutung, da bekannt ist, dass
viele Gewebe eine cyclische 3f,S'-Nucleotidphosphodiesteraseaktivität
aufweisen und dass das Mononucleotid cyclisches 3',5'-AMP ein wichtiger Regulator für zahlreiche Zeil- und
Gewebevorgänge ist, wie z.B. die Entspannung der glatten
Muskulatur, der Lypolyse und Glycogenolyse.
Die erfindungsgemässen Verbindungen hemmen die Enzymaktivität bei der glatten Muskulatur, eine Erscheinung, die bekanntlicherweise
mit der Relaxion der glatten Muskulatur zusammenhängt. Sie entspannen die glatte Muskulatur sowohl ^
bei Tieren als auch bei Standard-in vitro-Tests. Natürlich ist die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung bei den
verschiedenartigen Muskelgeweben unterschiedlich und die Auswahl der zu verabreichenden Verbindung hängt von dem zu
entspannenden Gewebe ab. Die Verbindungen bewirken jedoch alle eine Bronchienerweiterung. Ein bevorzugtes Mittel
für diesen Zweck ist das ^-Amino-SsöiTje-tetrahydrobenzofuro-[2,3-d3-pyrimidin.
Die Verbindungen werden als Relaxantien für Gewebe eines spezifischen glatten Muskels auf gleiche Weise wie andere
bisherige Mittel für diesen Zweck verabreicht. Im allgemeinen wird die Verbindung mit einem pharmazeutischen Trä- I
ger verabreicht, dessen Auswahl von dem Verabreichungswege und der normalen pharmazeutischen Praxis abhängt. Beispielsweise
kann die Verbindung mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern zu Tabletten, Kapsel, Pastillen,
Pillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprühmitteln, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren,
Sirupen und dergleichen verarbeitet werden. Derartige Träger sind feste Verdünnungsmittel oder Filter,
sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel. Ferner können den erfindungsgemässen,
oral zu verabreichenden Zubereitungen für diesen
209813/1676
I?1
Zweck übliche Süss- oder Geschmacksstoffe· zugesetzt werden.
Der jeweils verwendete Träger sowie das Verhältnis von Träger zu Wirkstoff werden durch die Löslichkeit und
chemische Natur der therapeutischen Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und den Erfordernissen der
üblichen pharmazeutischen Praxis bestimmt. Wo diese Verbindungen, beispielsweise oral in Form von Tabletten,
verabreicht werden, können Träger, wie z.B. Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, verwendet
werden. Verschiedene Tablettensprengmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure und gewisse komplexe Stearate
können zusammen mit Gleitmitteln, wie z.B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zur Herstellung von Tabletten
zur oralen Verabreichung dieser Verbindungen verwendet werden. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln gehören
Lactose und hochmolare" Polyäthylenglykole zu den bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wo wässrige
Suspensionen oral verabreicht werden sollen, können die erfindungsgemässen
Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermitteln vereinigt werden. Auch Verdünnungsmittel, wie z.B.
Äthanol, Propylenglykol, Glycerin sowie Gemische dieser Stoffe, können neben anderen Mitteln verwendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen in Sesam- oder Erdnussöl oder
in wässrigen Propylenglykollösungen sowie sterile wässrige Lösungen der nachfolgend beschriebenen löslichen Säureadditionssalze
verwendet werden. Diese jeweiligen Lösungen sind besonders für die intramuskuläre und subkutane Injektion geeignet.
Die wässrigen Lösungen, einschliesslich derjenigen der Säureadditionssalze in reinem destilliertem Wasser,
sind auch für die intravenöse Injektion geeignet, vorausgesetzt, dass ihr pH-Wert vorher entsprechend eingestellt wurde.
Derartige Lösungen sollten ausserdem gegebenenfalls entsprechend gepuffert sein,und das flüssige Verdünnungsmittel sollte
2 09813/1676 original inspected
zuerst mit einer ausreichenden Salz- oder Glukoselösung
isotonisch gemacht werden.
Die Verbindungen können an Patienten mit Bronchialverengung
durch Inhalatoren oder andere Vorrichtungen verabreicht
werden, die es ermöglichen, dass der Wirkstoff in unmittelbaren Kontakt mit den verengten Geweben des
Patienten kommen» Werden sie als Sprühmittel in Form einer 1 #igen Lösung verabreicht, dann wird eine ein- bis zweimalige
tägliche Anwendung bevorzugt.
Der Wirkstoff soll eine solche Menge der Zubereitung ausmachen, dass eine geeignete Dosierungsform erhalten
wird. Offensichtlich können verschiedene Dosierungseinheiten gleichzeitig verabreicht werden. In bestimmten
Fällen können zwar Zubereitungen mit einem Wirkstoffgehalt
von weniger als 0,005 Gew.-% verwendet werden, es
wird jedoch bevorzugt, Zubereitungen zu verwenden, die nicht weniger als 0,005 Gew.-ί des Wirkstoffs enthalten,
da sonst die Trägermenge übermässig gross wird. Die Wirkung
steigt mit der Konzentration des Wirkstoffs. Die Zubereitung kann 10, 50, 75, 95 oder mehr Gewichtsprozent des
Wirkstoffes enthalten.
Der Arzt bestimmt die günstigste Dosierung, die von Alter, Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten sowie
der Natur und Ausmasse der Symptome und den pharmakologischen Eigenschaften des jeweils zu verabreichenden Mittels
abhängt. Im allgemeinen werden zu Anfang kleine Dosen bei
allmählicher Steigerung der Dosierung verabreicht, bis der Optimalspiegel erreicht ist. Oft wird festgestellt,
dass bei oraler Verabreichung grössere Mengen des Wirkstoffs erforderlich sind, um den gleichen Spergel zu erhalten,
der bei einer kleinen parenteral verabreichten Menge erzielt
wird. Im allgemeinen führt eine Dosierung von etwa
209813/1676 ' orkmw.
0,02 bis etwa 200 mg des Wirkstoffs pro kg Körpergewicht,
die in einer einzigen oder in mehreren Dosierungseinheiten verabreicht wird, zu einer wirkungsvollen Besserung der
Bronchialverengerung. Natürlich gibt es Einzelfälle, wo höhere oder niedrigere Dosierungskonzentrationen erwünscht
sind, und die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zweckmässigerweise in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen
verabreicht werden. Unter "pharmazeutisch verträglichen" Salzen werden Salze verstanden, die im wesentlichen keine
grössere Toxizität aufweisen als die freie Verbindung. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
der erfindungsgemässen Verbindungen sind Salze von Mineralsäuren,
wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure
sowie Salze von organischen Säuren, wie z.B. Wein-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Benzoe-, Glykol-, Glukon-,
Gulon-, Bernstein- und Arylsulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Die pharmazeutisch nicht verträglichen Salze sind zwar nicht für eine Therapie bestimmt, jedoch für die Gewinnung
und Reinigung der neuen Verbindungen wertvoll. Ausserdem sind sie für die Herstellung der therapeutisch wertvollen,
pharmazeutisch verträglichen Salze geeignet. Die gängigeren Salze dieser Gruppe werden unter Verwendung von Fluorwasserstoff-
und Perchlorsäure erhalten. Hydrofluoride sind besonders wertvoll zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen
Salze. Beispielsweise können die Hydrochloride durch Lösen der Hydrofluoride in Salzsäure und Kristallisation
des dabei gebildeten Hydrochloride erhalten werden.
Die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen, die Phosphodiesterase
zu hemmen, ist nicht nur auf die chemotherapeutische Anwendung begrenzt, sondern ist auch für verschie-
209813/1676
dene biologische in vitro-Systeme yon grossem Nutzen. In
Fällen, in denen man die Eigenschaften von bestimmten anderen Enzymsystemen als der Phosphodiesterase bestimmen
will, ist es oft unmöglich, verschiedene Wirkungen ohne vorherige Hemmung der Phosphodiesteraseaktivität zu beobachten
und zu messen. Beispielsweise benötigten J.R. Turtle und D.M. Kipnis, Biochemical und Biophysical
Research Communications, Bd. 28, S. 797 (1967) einen Inhibitor für die Phosphodiesteraseaktivität, um bestimmte
Merkmale des Aäenylcyclasesystems aufzuklären. Jedoch erwiesen sich bisher für dieses Anwendungsgebiet nur zwei _
Substanzen als geeignet, nämlich die Xanthine9 Theophyllin ™
und Caffein. Die Verwendung dieser beiden Mittel bringt jedoch wesentliche Nachteile mit sich, die vorwiegend
mit ihren Potenz- und Löslichkeitseigenschaften zusammenhängen. Die erfindungsgemässen Verbindungen haben zumindest
eine vergleichbare Potenz als Inhibitoren der Phosphodiesterase und ausserdem sorgt die Vielfalt ihrer Substituenten
für eine unterschiedliche Löslichkeit, ein unterschiedliches Vermögeji, die Muskulatur zu durchdringen und für
Vorteile bei spezifischen Muskulaturgeweben. Die erfindungsgemässen Verbindungen bieten daher ein grösseres Spektrum
hinsichtlich der Auswahl der Bedingungen und Verfahren, da es nicht notwendig ist, diese Merkmale den Erfordernissen g
eines spezifischen Inhibitors der Phosphodiesterase anzupassen.
Die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen, das
Phosphodiesteraseenzym zu hemmen, macht sie ausserdem für
die Erhöhung der Wasserdurchlässigkeit und den Kationentransport von bestimmten Membranen tierischer Herkunft
geeignet.
Wenn es ausserdem unter bestimmten Umständen erwünscht ist,
das cyclische 3*,5'-AMP-Nukleotid von biologischen Quellen
zu erhalten9 dann eignen sich die erfindungsgemässen Ver-
209813/1676
bindungen zur Gewinnung einer grösseren Stoffraenge. Es
wurde beobachtet, dass Theophyllin den Spiegel des cyclischen 3',5'-AMP bei bestimmten Medien um I.5OO % erhöht, und die
erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine Potenz von gleicher Grössenordnung.
Für diagnostische Zwecke zur Bestimmung des cyclischen y ,5f-AMP-Spiegels bei verschiedenen tierischen Geweben
sind die Verbindungen oft wertvoll, überall wo bei Versuchen zur Bestimmung des Gehalts an cyclischem 3',5'~
AMP im Gewebe ein Inhibitor für die cyclischen 3',5'-Nucleotidphosphodiesterase
erforderlich ist, lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen vorteilhaft verwenden.
4-Amino-5»6,7
»
8-tetrahydrobenzofuro-C213-dj-pyrimidin
Dieses Produkt wurde durch Kondensation von o-Hydroxycyclohexanon mit Malononitril und anschliessender Ringbildung
mit Formamid nach dem Verfahren von K. Gehwald (Chem.Ber.,Bd.99, S.1002-7, 1966) hergestellt.
Die Salzsäureadditionssalze der i»-Aminofuro-£2,3"'d3-pyrimidine
wurden hergestellt, indem man eine alkoholische Lösung der Basen mit wässriger Salzsäure mischte und die
erhaltene Lösung eindampfte.
HCl-SaIz X Y Jl1- _R2_ Schmelzpunkt C
CH3 CH, H H 273-276 (Zersetzg.)
209813/1676
Andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren
unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Zitronensäure,
Phosphorsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Milchsäure anstelle der Salzsäure hergestellt.
Tabletten
Pur eine Tablettengrundmasse wurden folgende Bestandteile
in den angegebenen Gewichtsanteilen gemischt:
Saccharose, U.S.P. ' 80,3 Tapiokastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
Diese Tablettengrundmasse wurde mit soviel 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzofuro-[2,3~d3-pyrimidin
vermischt, dass man Tabletten mit einem Gehalt an 20, 100 und 250 mg des Wirkstoffs
pro Tablette erhielt. Die Zubereitungen wurden jeweils auf übliche Weise zu Tabletten gepresst, von denen jede 360 mg
wog.
Kapseln
Ein Gemisch wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Ein Gemisch wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Calciumcarbonat, U.S.P. 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilicat, U.S.P. 5,2
Lactose, U.S.P. 5,2
Kartoffelstärke 5,2
Magnesiumstearat A 0,8
Magnesiumstearat B 0,35
2 0 8813/1678
Diesem Gemisch wurde soviel ^-
[2,3-dJ-pyrimidin zugesetzt, dass man Kapseln mit einem Gehalt an 20, 100 und 250 mg des Wirkstoffs pro Kapsel erhielt. Die Zubereitungen wurden in übliche Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel gefüllt.
[2,3-dJ-pyrimidin zugesetzt, dass man Kapseln mit einem Gehalt an 20, 100 und 250 mg des Wirkstoffs pro Kapsel erhielt. Die Zubereitungen wurden in übliche Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel gefüllt.
Lösung
Es wurde eine Lösung von 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzofuro-£2,3-dJ-pyrimidinhydrochlorid
folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff 30,22 g
Magnesiumchloridhexa-
hydrat 12,36 g
Monoäthanolamin 8,85 ecm
Propylenglycol 376,0 g
Destilliertes Wasser 94,0 g
Die erhaltene Lösung hatte eine Wirkstoffkonzentration von 50 mg/ecm und war zur parenteralen, insbesondere
intramuskulären Verabreichung geeignet.
Eine zweite Lösung ähnlicher Zusammensetzung wurde hergestellt, die jedoch 600 mg des Wirkstoffs anstelle von
30,22 g enthielt. Diese verdünnte Lösung ist zur intranasalen Verabreichung geeignet.
Bei Bewusstsein befindliche weibliche Meerschweinchen, die 12 Stunden nicht gefüttert worden waren, erhielten
orale oder parenterale Dosierungen der zu^testenden Verbindung.
Kontrolltier4ie erhielten Dosen einer Salzlösung, die die zu testende Verbindung nicht enthielt. Anschliessend
an diese Verabreichung wurde jedes Tier mit einem Histaminaerosol gereizt.
209813/1676
-J*" . 18178Λ3
Das Reizverfahren bestand darin, dass man eine 0,4 Si ige
2 wässrige Histaminlösmig unter einem Druck von 0,35 kg/cm
eine Minute lang in einem 20,32 χ 20,32 χ 30,48 cm grossen
Plastikbehälter sppüato» Unmittelbar nachdem der Behälter
mit dem Histamin besprüht worden wars wurde das Tier in
den Behälter gesetst«, flach Ablauf won einer Minute Aufenthalt
wurde der Atmungszustand,- der ein Reflex der Bronchialverengerung
ists ausgewertet. Die Auswertungsgrade
wurden bestimmt und eingestuft als normales Atmen (0),
leicht verstärktes Atmen (1), mühsames Atmen (2), sehr
mühsames Atmen und Maxie (3) sowie Bewusstlosigkeit (4).
Jede Gruppe bestasifi aais 3 bis 10 Tieren s ausserdem wurde %
eine aus etwa der gleichen Anzahl an Tieren bestehende Kontrollgruppe
verwendet» ©ie Bewertung^stufen für die Kontrollgruppe
wurden mit denjenigen der Gruppe verglichen,
die mit der zu tesfeeajdesa Verbindung behandelt worden war,
und der Unterschied raarde- als prozentualer Schutz angegeben,,
Die ©ral verabreiefefeem Bösen betrugen δΟ mg/kg, und die
Tiere wurden βθ Mj.niitesE später mit Histamin gereizt. Die
verwendet© StaaöaröweF&iiidung war Theophyllin, das einen
25 ^igea Schutz verliefes wenn eine Dosis von 60 mg/kg
oral verabreicht uraö sia,© Tier ein© Stunde später gereift
wurde.. Wiardea «Si© nachstehend aufgeführten Ver- ™
nach dem vorliegenden Verfahren verabreicht
und die Tiere entejaE'ecisenä gereist 9 so wurde der folgende
proseistuale Setotg festgestellt«,
N ·
/χ
1813/1676
| X | ϊ | ι | H | K2 |
| CH, | CH3 | H | H | |
| -(OH2) | Jf | H | ||
| Beispiel | 7 |
Prozentualer Schutz
13 38
Spiralförmig geschnittene Streifen der Luftröhre von Meerschweinchen
wurden nach dem von J.W. Constantine in J. Pharm.Pharmacol. Bd. 16, S. 384 (1965) beschriebenen Verfahren
präpariert. Die isometrischen Relaxionen wurden unter Verwendung eines Umformers für die Verdrängungskraft (Modell PT-03. von der Firma Grass Instrument Co.,
f.
Quincy, Massachusetts) aufgezeichnet, der mit einem Polygraphen von Grass, Modell 7» verbunden war (Grass
Instrument Co., Quiney, Mass.).
Die relativen Wirkungen als Relaxäns auf die glatte Muskulatur
jeder der getesteten Verbindungen wurden wie folgt verglichen:
1. Die Wirkung als Muskelrelaxans eines Bades mit 0,03 g/
ecm Isoproterenol wurde für jeden Streifen bestimmt und erwies sich als supramaximal. Diese Reaktion wurde als
maximale Relaxion des Streifens angesehen.
2. Weitere Relaxionen eines gegebenen Streifens bei Testverbindungen in logarithmischen Abständen angeordneten
Konzentrationen wurden bestimmt und in den Prozentsatz der Relaxion umgewandelt, die durch Isoproterenol herbeigeführt
worden war. Durch Abtragen der Dosierungen gegen die prozentuale maximale Relaxion wurde für jede Verbindung
eine entsprechende Kurve erhalten.
3. Die nachfolgend aufgeführte Zahl für jede einzelne Verbindung war diejenige Konzentration (ausgedrückt in
209813/1676 BAD
der Verbindung, die notwendig war, um 50 % der
maximalen Relaxion (EC150) des Luftröhrenstreifens zu
erzielen. Je kleiner infolgedessen die ECg0 war, desto
wirksamer war die Verbindung als Relaxans für glatte
Muskeln.
4. Zwei Standardverbindungen, nämlich Theophyllin (ein bekanntes Bronchialverengerungsmittel) und Papaverin,
wurden, ebenfalls ausgewertet.
Die nachstehenden Verbindungen wurden unter Erzielung
entsprechender EC(-0-Werte getestet:
/\ Rl R
Theophyllin
Papaverin
Papaverin
EC
50
6,4 0,3
3,2
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit ausgewertet, die dephosphorylierende Wirkung der
cyclischen 31,S'-Nucleotidphosphodiesterase zu hemmen,
durch die 3',5'-Adenosinmonophosphat zu 5r-Adenosinmonophosphat
umgewandelt wird.
2098 13/1676 ·
Die cyclische 3',S'-Nucleotidphosphodiesterase wurde nach
dem von R.W. Butcher und E. W. Sutherland in J. Biol. Chem., Band 237, S. 1244 (1962) beschriebenen Verfahren isoliert;
ihr Reinigungsverfahren wurde in der dritten Stufe durchgeführt, nämlich durch Ammoniumsulfat-Fraktionierung, Dialyse
und Gefrierstufen, jedoch nicht durch die chromatographische Fraktionsstufe.
Zwei Kontrollverbindungen, nämlich Papaverin und Theophyllin,
die beide bekannte Enzyminhibitoren sind, wurden zusammen mit jeder neuen Verbindung getestet. Wenigstens
vier Substrate, die jeweils 31,S'-Adenosinmonophosphat
enthielten, wurden daher mit jeder auszuwertenden neuen Verbindung getestet. Eines enthielt die neue Verbindung,
ein anderes enthielt Theophyllin, ein weiteres Papaverin und das letzte enthielt überhaupt keinen Phosphodiesterase-Inhibitor.
Jedes Substrat besass ein Gesamtvolumen von 2 ecm, war 4 χ ΙΟ" molar bezüglich 31,S'-Adenosinmonophosphat,
enthielt 0,02 ecm cyclische 31,5f-Nueleotidphosphodiesterase,
4,0 HMoI MgSO1J, 0,2 μΜοΙ Äthylendiamintetraessigsäure
und 80 μΜοΙ eines geeigneten Puffers, um den pH-Wert auf
7,5 zu halten. In den Fällen, in denen das Substrat ausserdem eine neue Verbindung, deren Hemmvermögen gegenüber
Phosphodiesterase getestet werden sollte, oder eine hemmende Kontrollverbindung enthielt, lag diese Verbindung in einer
-4
molaren Konzentration von 10 vor.
molaren Konzentration von 10 vor.
Jedes Substrat wurde 30-Minuten bei 300C inkubiert, danach
wurde die Reaktion durch 10 minütiges Sieden abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt wurde 1 mg lyophilisiertes
Crotolusatroxvenum, das in^ccm eines Puffers mit einem pH-Wert
= 7j5 gelöst war, zugegeben, und das neue Gemisch
wurde 30 Minuten bei 3Q°C inkubiert. Auch diese Reaktion wurde durch 10 minütiges Sieden unterbrochen. Das Venum
setzte sich mit dem 5'-Adenosinmonophosphat, dem Dephosphorylierungsprodukt,
unter Freisetzung anorganischer Phosphate um. Eine niedrige Endkonzentration von anorganischem Phosphat
209813/1676
- I5 -
zeigte daher an3 dass sich dne geringe Menge 5'-Adenosinmonophosphat
gebildet hatte und die Phosphodiesterasewirkung gehemmt war» Die anorganische Phosphorverbindung
wurde kolorimetrisch nach den ¥on C0 H. Fiske und Y.
Subarow in J. Bi©i0 Chem«., Band 66s S0 375 (1925) beschriebenen
Verfahren bestimmt. Die prozentuale Hemmung wurde berechnet als die Differenz zwischen- der anorganischen Phosphatkonzentration
in dem die hemmende Verbindung enthaltenden Substrat und der Konsentration in dem Substrat, das
keinen Inhibitor - enthielt <> geteilt durch die Konzentration
in dem Substrat"ahn® Inhibitor. Die Wirkung der vorliegenden
Yerbindungen im Yerhälteis zu Theophyllin wurde durch
Yariieren der Konsentration des Inhibitors und durch Anwenden
von Standardverfahren der statistischen Analyse bestimmt
wie sie won D. J» Finney in Statistical Method in Biological
üssay, Charles Griffin I Co.s Ltd..9 London, 1952s
erläutert wurden«,
Die nachstellenden Verbindungen wurden bewertet t
Uis?kuug im Verhältnis
Hemiaang zu Theophyllin
Theophyllin 5-15
S7S
Claims (1)
- Patentanspruch:Arzneimittel zur Relaxion glatter Muskeln, enthaltend Verbindungen der FormelXX ΛR1 R2in derX und Y beide eine Methylgruppe und X und Y zusammen eine Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen, R, und R2 beide ein Wasserstoffatom sind, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoffe.Für PFIZER/" INC,(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt209813/1676
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69586868A | 1968-01-05 | 1968-01-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1817843A1 true DE1817843A1 (de) | 1972-03-23 |
Family
ID=24794763
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681817146 Pending DE1817146A1 (de) | 1968-01-05 | 1968-12-27 | 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidine und deren Verwendung als Relaxantien fuer glatte Muskeln |
| DE19681817843 Pending DE1817843A1 (de) | 1968-01-05 | 1968-12-27 | Arzneimittel zur Relaxion glatter Muskeln |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681817146 Pending DE1817146A1 (de) | 1968-01-05 | 1968-12-27 | 4-Aminofuro[2,3-d]pyrimidine und deren Verwendung als Relaxantien fuer glatte Muskeln |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3577420A (de) |
| DE (2) | DE1817146A1 (de) |
| FR (1) | FR8165M (de) |
| GB (1) | GB1205117A (de) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199584A (en) * | 1977-05-27 | 1980-04-22 | Imperial Chemical Industries Limited | Pesticidal active furo[2,3-d] pyrimidine derivatives, compositions containing the same and use thereof |
| US4272535A (en) * | 1978-07-31 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents |
| US4297355A (en) * | 1979-11-15 | 1981-10-27 | Schering Corporation | (1H,3H,5H)-(1)-Benzopyrano-(2,3-d)-pyrimidine-4-one-2-thiones and their use as anti-allergy agents |
| DE10141212A1 (de) * | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Bayer Ag | Neue 4-Aminofuropyrimidine und ihre Verwendung |
| EP1425284A2 (de) * | 2001-09-11 | 2004-06-09 | Smithkline Beecham Corporation | Furo- und thienopyrimidinderivate als angiogeneseinhibitoren |
| DE102005061171A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Bayer Healthcare Ag | Neue, cyclisch substituierte Furopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005061170A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Bayer Healthcare Ag | Neue, acyclisch substituierte Furopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102007019690A1 (de) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
| DE102007019691A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie |
| DE102007027799A1 (de) * | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
| DE102007027800A1 (de) * | 2007-06-16 | 2008-12-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102007054786A1 (de) * | 2007-11-16 | 2009-05-20 | Bayer Healthcare Ag | Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung |
| US8946239B2 (en) * | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| US20120122889A1 (en) * | 2008-12-23 | 2012-05-17 | President And Fellows Of Harvard College | Small molecule inhibitors of necroptosis |
| AU2011281015B2 (en) | 2010-07-23 | 2015-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Tricyclic proteasome activity enhancing compounds |
| CA2861464C (en) | 2012-01-25 | 2018-03-06 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity modulating tricyclic compounds |
| US9725452B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors |
| CN114685378A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-07-01 | 南通泰禾化工股份有限公司 | 一种4,6-二羟基嘧啶的制备方法 |
-
1968
- 1968-01-05 US US695868A patent/US3577420A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-04-10 GB GB07392/68A patent/GB1205117A/en not_active Expired
- 1968-12-27 DE DE19681817146 patent/DE1817146A1/de active Pending
- 1968-12-27 FR FR181333A patent/FR8165M/fr not_active Expired
- 1968-12-27 DE DE19681817843 patent/DE1817843A1/de active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3577420A (en) | 1971-05-04 |
| GB1205117A (en) | 1970-09-16 |
| FR8165M (de) | 1970-08-24 |
| DE1817146A1 (de) | 1969-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1817843A1 (de) | Arzneimittel zur Relaxion glatter Muskeln | |
| DE60202278T2 (de) | Aktivierung natürlicher killerzellen durch adenosin-a3-rezeptoragonisten | |
| DE69805983T2 (de) | Hustenhemmende, theobromine enthaltende zusammensetzungen | |
| DE2827497C2 (de) | Verwendung von 2-(7'-Theophyllinmethyl)-1,3-dioxolan zur Bekämpfung von bronchialen Erkrankungen | |
| EP0038438A2 (de) | Substituierte 1,2,5-Oxadiazol-2-oxide zur Anwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3415394A1 (de) | Medikament gegen ovarialinsuffizienz | |
| EP0132595B1 (de) | Tokolytisches Mittel | |
| DE69004529T2 (de) | Verwendung von Sertralin zur Behandlung von Abhängigkeiten von chemischen Stoffen. | |
| DE3425466A1 (de) | Synergistisches arzneimittelpraeparat zur behandlung von leberkrankheiten | |
| DE2353160C2 (de) | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1620541B2 (de) | Neue in 3-Stellung substituierte 6,8-Dibrom-tetrahydro-chinazoline | |
| DE2530515C2 (de) | 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
| DE3904795C2 (de) | Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung | |
| DE2527628B2 (de) | N-vinyloxyaethyl-alpha-methyl-beta- phenaethylamine und appetitzuegler auf deren basis | |
| DE1695043C2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften | |
| DE2737735C3 (de) | Pirbutero\ und Hydroxyzin enthaltende Arzneimittel | |
| DE1793590C3 (de) | N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403 | |
| CH641185A5 (de) | Saeureadditionssalze rechtsdrehender ergot-alkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| EP0098475A2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE3390386T1 (de) | Antitumor-Mittel, Verfahren zur Tumor-Therapie und Verwendung zur Tumor-Therapie | |
| DE2413803A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen aus gemischten salzen von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen | |
| EP0078469B1 (de) | Neue pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE2524363A1 (de) | Neue pharmazeutische mittel | |
| DE1770839C3 (de) | 7-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)- benzo [b] [13 eckige Klammer zu naphthyridon-5(10H) und dessen Salze, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie eine pharmazeutische Zubereitung | |
| DE1795745C3 (de) | Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptene |