DE2353160C2

DE2353160C2 - 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2353160C2
Application number: DE19732353160
Authority: DE
Inventors: Renke Dr. 3150 Peine Budden; Siegfried Dr. Funke; Rolf Dr. Hüschens; Hans-Günther Dr. 3000 Hannover Liepmann; Wolfgang Dr. 3167 Burgdorf Milkowski; Werner Dr. 3213 Eldagsen Stühmer; Horst Dr. 3000 Hannover Zeugner
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1973-05-02
Filing date: 1973-10-24
Publication date: 1986-07-17
Also published as: DE2353160A1

Description

25 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind 5-Phenyl-23-dihydro-lH-l,4-benzodiazepine sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand des Patents Nr. 22 21 558 sind 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepine der allgemeinen For-35 mel I

Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Nitrogruppe,

R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe,

R3 «in Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und

55 R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aminogruppe

bedeuten und ihre Säureadditionssalze.

Die im Patent Nr. 22 21 558 beschriebenen Verbindungen eignen sich vor allem als Tagestranquilizer. Gegenüber bekannten Substanzen auf diesem Indikationsgebiet unterscheiden sie sich dadurch, daß sie 60 besonders überlegene antikonvulsive Eigenschaften aufweisen. Außerdem zeigen sie eine deutliche Reduktion der sedierenden und der muskelrelaxierenden Wirkungskomponenten zugunsten der angstlösenden Eigenschaften. Auf Grund ihrer geringen Toxizität besitzen sie zudem eine gute Verträglichkeit.

Es wurde nun gefunden, daß 5-Phenyl-2,3-dihydro-l H-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel VI

10

worin is

R3' ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

Ri' ein Wasserstoff-oder Halogenatom, R2' ein Halogenatom,

R₂" ein Halogenatom, und R4' eine Alkoxygjnppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und sich durch anxiolytisch-antiaggressive Eigenschaften bei nur geringen muskulotropen Nebenwirkungen auszeichnen.

Als Halogenatome in Ri', R2' und R2", die gleich oder verschieden sein können, kommen Chlor, Brom oder Fluor in Frage. Die in R₄' vorkommende Alkoxygruppe kann Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy, insbesondere Methoxy oder Äthoxyesin.

Die Herstellung erfolgt entsprechend der im Patent Nr. 22 21 558 beschriebenen Verfahren.

Nach beendeter Reaktion können die Reaktionsprodukte nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden und die erfindungsgemäßen Verbindungen als Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Maleinat) isoliert werden. So kann man beispielsweise die Rohbasen aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Reinigung der Rohbasen kann in üblicher Weise durch Behandlung mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.

Auch der nachträgliche Austausch -On Ri' = Wasserstoff gegen Halogen ist möglich. Durch übliche Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel N-Chlorsuccinimid lassen sich z. B. die 7-Chlorderivate herstellen.

Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen der erfindungsgernäßen Verbindungen eignen sich beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen als Tranquilizer mit geringen muskulotropen Eigenschaften zur Behandlung psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden. Die Substanzen können sowohl per os als auch parenteral verabreicht werden.

Die günstigen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in pharmakologischen Standardversuchen an kleinen Versuchstieren aufzeigen. Die Untersuchungen erstrecken sich auf die Bestimmung folgender Aktivitäten:

Durchführung der Teste

50

1. Akute Toxizität

Die akute 7-Tage-Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der nüchternen Albino-Maus (Stamm NMRI) bestimmt. Die Berechnung der LD50-Werte in mg Substanz pro kg Körpergewicht der untersuchten Tiere erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse (Cavelli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie, Kapitel 10, S. 153—190).

2. Test de la Traction
(Boissier, J.-R, Simon P., Therapie 15,(1960),S. 1170)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie die Vergleichsverbindungen wurden NMRI-Mäusen per os appliziert. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten an einen dünnen Draht gehängt. Bestimmt wurde die Dosis, bei welcher 50% der Tiere nicht innerhalb von 5 Sek. mit den Hinterpfoten den Draht berührten. Die Berechnung der EDso-Werte erfolgte mit Hilfe der Probitanalyse.

3. Kampfmaustest

Es wird die Hemmung der durch Clonidin hervorgerufenen Aggressivität bei Mäusen bestimmt Die Prüfung erfolgt nach der Methode von Morpurgo, C, Europ. J. Pharmacology 3,374—377 (1968).

,,: 5 Der Kampftest wird an 6 Mäusepaaren pro Dosis durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie

Jr, die Vergleichsverbindungen werden den Tieren L p. appliziert 30 Minuten danach wird den Tieren 46,4 mg/kg

ι·: Clonidin L p. injiziert. Cionidin ruft in dieser Dosierung ein aggressives Verhalten hervor, das sich in heftigen

Ji Kampf- bzw. Beißrealctionen äußert

% Die Bewertung erfolgt nach einem Punktsystem. Jedes Mäusepaar, das innerhalb einer 10-Minuten-Periode

Si 10 zwei oder mehr Kämpfe austrägt, erhält 2 Punkte. Maximal sind also von einer Dosisgruppe 36 Punkte innerhalb

ψ. von 30 Minuten zu erreichen. Die Berechnung erfolgt prozentual: 36 Punkte = 100%.

S Die EDso wird nach Litchfield und Wilcoxon bestimmt

ψ_ In der letzten Spalte der Tabelle 1 ist der Quotient angeführt, welcher sich aus der den Muskeltonus

?i beeinträchtigenden Dosis und der die Aggressivität hemmenden Dosis ergibt Je höhere Werte dieser Quotient

|! 15 aufweist, um so geringere Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit der Patienten ist zu erwarten, wenn anxioly-

;'C; tisch-antiaggressiv wirksame Dosen verabreicht werden.

ί Getestet wurden:

£i 1.) 7-Chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)-23-dihydro-lK-l,4-benzodiazepin,

Γι 20 2.) 7-Chlor-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dkiydro-lH-l,4-benzodiazepin.

t§. Als Standardverbindungen sind die >m Handel erhältlichen Substanzen Chlordiazepoxid, Diazepam und

|| Oxazepam gegenübergestellt

i 25 Tabelle 1

%i

|s Substanz 1 2 3 Quotient

% LD50P- p. Test de la Kampfmaus- _2_

If (mg/kg) Traction ED50 Test L p. 3

I 3P (mg/kg) (mg/kg)

ψΐ 1.) 2-Methoxymethyl

§| 2.) 2-Äthoxymethyl

?v Chlordiazepoxid

§| 35 Diazepam

Hl Oxazepam

|l Die in der Tabelle 1 aufgeführten pharmakologischen Ergebnisse zeigen sehr deutlich die Überlegenheit der

ijjj erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Standardverbindungen. Die erfindungsgemäßen Ver-Sindun-

$| 40 gen weisen insbesondere eine überlegene Wirkung im Kampfmaustest auf. der einen Hinweis auf anxiolytische

f|| und antiaggressive Wirkungen zuläßt

ψί Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche Reduktion der sedierenden und

ΐξ muskelrelaxierenden Wirkungskomponente zu Gunsten der angstlösenden und antiaggressiven Eigenschaften.

ψ. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich somit durch ein neuartiges Wirkungsprofil aus und stellen

)<! 45 somit Anxiolytika dar, die bekannten Verbindungen dieses Indikationsgebietes deutlich überlegen sind.

$% Die Erfindung wird anhand fclgender Beispiele erklärt:

|i Beispiel 1

;'' 50 7,5 g 7-Chlor-i ■methyl-2-chlormethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid

?I werden mit einer Lösung von 1,6 g Natrium in 100 ml Äthanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt Danach

i? wird ein Teil des Äthanols abdestilliert, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform ex-

S trahiert Die Chloroformextrakte werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen

!/J und über Aluminiumoxid (Aktivitäts-Stufe II) mit Benzol filtdert Die Benzoleluate werden gesammelt und

g 55 eingedampft Das erhaltene öl wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt Man erhält 3,7 g

?> 7-ChIor-l -methyl-2-äthoxymethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)-23-dihydro-1H-1 ,-i-benzodiazepin-hydrochk.irid vom

I Fp. 211-212°C.

j| Beispiel 2

^ 500 g S.eOichlor-l-methyl-o-^.e-dichlorphenylJ-li.a^-tetrahydro-l.S-benzodiazocin-hydrQchlQrid werden in einer Lösung von 100 mg Natrium in 70 ml Methanol 12 Std. unter Rückfluß erhitzt Nach Verdampfen des Methanols im Vakuum wird mit Wasser/Chloroform aufgearbeitet und die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man 65 erhält 260mg 7-Chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)-23-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid mit Fp. 199—200° C.

> 1470	187	43	4,4
> 1470	215	47	4,6
903	50	40	1,25
887	4,2	8	0,53
> 1470	1,7	32	0,05

Claims

Patentansprüche:
1.5-Phenyl-23-dihydro-l H-l,4-benzodiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel VI

Rj" CH₂-Ri

worin

20 R3' ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Ri' ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R2' ein Halogenatom, R2" ein Halogenatom und
R4' eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen