DE2520937A1 - Neue 1,4-benzodiazepinderivate - Google Patents

Neue 1,4-benzodiazepinderivate

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DE2520937A1
DE2520937A1 DE19752520937 DE2520937A DE2520937A1 DE 2520937 A1 DE2520937 A1 DE 2520937A1 DE 19752520937 DE19752520937 DE 19752520937 DE 2520937 A DE2520937 A DE 2520937A DE 2520937 A1 DE2520937 A1 DE 2520937A1
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Description

i'a l-cii lanmoldung .Neue J , ;:~iSenzodiazop Liule i'i va te
I)Io vorliegende Erfindung betrifft neue 1, Ί-Benzo-(I iazop i iuleri va te der allgemeinen Formel
CII-. CII11-O-H
CH
v.orin Ii ein niedermolekularer gerader oder verzv.eig-L ι: r A L ky 1 rest :i s t und
X ein Iiaiogena toin oder die Trif iuorme thylgruppe bedeutet
und deren Säureaddifcionssalze.
Der Cc'U'i l'f "niedermolekularer Alkylres t" , für den R in der vorliegenden allgemeinen Formel steht, umfaßt einen geraden oder verzweigten Ivohlenwassers tof frost mi I l-(), vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Äthyl, Propyi, isopropyl, Butyl, Isobutyl und dergleichen. AJs Iiaiogena tome, für die X in der allgemeinen Formel steht, kommen Fluor, Chlor, Brom und -Jod Lu
!•'rase .
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BAD ORIGINAL
2 b IU 9 'J
Ια der Deutschen Patentanmeldung 2 "353 160 werden unter anderen namentlich Verbindungen beansprucht, die in 7—Stellung des Benzodiazepingerüsts in der vorstehenden Formel I ein ChI.ο r;i torn tragen.
Diese in der oben angeführten Patentanmeldung beanspruchten Verbindungen besitzen antikonvulsive, sedierende, liiuskel entspannende und beruhigende Wirkungen, wie mit geeigneten pharnmkologischen Standardversucheii an kleinen Säugetieren gezeigt werden konnte.
Ks wurde nun gefunden, daß durch die Einführung eines Bromatoms in die 7-S teilung des 1, ^i-Benzodiazepingerüstes eine besonders bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen erhalten wird, die sich überraschenderweise durch ein neuartiges, günstiges Wirkungsjjrofil von den in der Deutschen Patentanmeldung 2 353 160 namentlich beanspruchten Verbindungen mit einem Chloratom in der 7-Stellung unterscheiden. So zeichnen sich die neuen Verbindungen bei vergleichbar guter Toxizität insbesondere durch einen deutlichen Dosisabstand zwischen angstlosender und sedierender Komponente aus, ein Tatbestand, der die neuen Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Angst, Spannung, Streß, Neurosen und krankhaftem aggressiven Verhalten als wertvoll ausAv'cist. Dabei können die günstigen therapeutischen Eigenschaften ohne den Nachteil einer starken Sedieruiig, die oft zu einer Beeinträchtigung des Wachzustandes führt, insbesondere für Tagestranquilizer ausgenutzt werden. Außerdem besitzen die neuen Verbindungen gegenüber den in der Deutschen Patentanmeldung 2 353 l60 namentlich genannten Verbindungen eine deutlich verbesserte antikonvulsive Wirkung. Schließlich zeigen die neuen Verbindungen gegenüber den in der oben angeführten Patentanmeldung namentlich genannten Verbindungen ähnlicher Struktur einen wesentlich günstigeren Dosisabstand zwischen der
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2 b ;5 U 9 3
angst- und spamiungslösenden sowie aiitiaggressiveii Komponente und derden Muskeltonus beeinflussenden Komponente, eine Eigenschaft, die ebenfalls insbesondere für die ambulante Behandlung psychisch kranker Menschen von großei" Bedeutung ist.
Die angeführten neuen, nicht vorhersehbaren und somit überraschenden günstigen pharmakologisclien Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im Folgenden durch die Beschreibung und Erläuterung der tierexperimen— teilen Ergebnisse offenbar. Dabei wird zur Verdeutlichung des geschilderten Sachverhaltes als Standardsubstanz in allen Versuchsanordnungen das T-Chlor-l-methyl-ß-methoxyiiiethyl-5-(2!-chlorphenyl)-±H-2, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin (in Form seines Hydrochloride) aus der Deutschen Patentanmeldung 2 353 16O mitgeführt. Als weitere Vergleichssubstanz wird das Diazepain als gebräuchliches Mittel der ärztlichen Praxis angegeben.
Beschreibung der pharmakologischen Untersuchungsmethoden
1.) Akute Toxizität
Die akute 7 Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os und intraj)eritoneal an dei" weißen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LD,-n-Werte erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse (Cavelli-Sforza, Gustav Fischer Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie).
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2.) Prüfung auf antikonvulsive Eigenschaften
a) Methode Pentetrazölkrampf
Die Untersuchungssubstanzen werden nach peroraler Verabreichung an Gruppen von je 6 Mäusen geprüft. 6O Minuten nach der Applikation der Versuchssubstanzen wird Penteti-azol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen wird über eine Gesamtbeobachtungszeit von 4 5 Minuten kontrolliert. Die Schutzwirkung der Prüfsubstanzen gegen Konvulsionen wird im Vergleich zu Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED^„ wird aus den Probit log. Dosierungskurven berechnet. (Modifiziert nach J.E. Blum et al. Arzneimittel-Forsch. 23, 377 [1973]).
b) Methode maximaler Elektroschock
Die Prüfungssubstanzen werden den Tieren peroral verabreicht. 60 Minuten nach der Applikation werden Elektroden an den Ohren der Mäuse angebracht und es wird ein elektrischer Reiz ausgelöst. Bestimmt wird die Dosis, die bei der Hälfte der Tiere das Auftreten tonischer Krämpfe an den Hinterextremitäten verhindert. Die Berechnung der ED~0 erfolgt
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ebenfalls mit Hilfe der oben angegebenen Prob i tanalyse. (Modi fiziert nach J. Swinyard, J. Pharmacol, exptl. Therap. !()(>, 93 [ 1 y 5 Li j).
Die nach den geschilderten Verfahren erhaJ tenen Ergebnisse zeigen die antikonvulsive Wirkung der Versuchssubstanzen und sind nach der Literatur ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit als Tranquilizer (A. Suria und E. Costa, Journal de Pharinacologie, Suppl. No. 1, r2_, <)4 [l97;tj und G.Zbinden und L.O. Randall, Advances in Pharmacol. 5_, 213 [1967-2).
3. ) Prüf uiii;; auf angstlösendo und antiaggressive Wirks a ink ei t.
Hemmung der durch Isolation horvojgerufenen Aggressivitat an dor Maus.
Vor dein Versuch werden die Mäuse Ί Wochen in streu— iior Isolation im EinzeLkäfig gehalten. Nach dieser Zelt greifen die isoliert gehaltenen Mäuse nicht isoliert gehaltene Mause, die zugesetzt werden, spontan an. Die Prüfsubstanzen werden den isolierten Mäusen peroral verabreicht und es wird nach 30 Minuten die Dosis bestimmt, die zu einer 50 5oigüii i.'odukt lon des aggressiven Verhaltens führt. (Modifiziert nach Welscher und Opitz, Arch. int. Pharmacodyn, J_9j3_, 1232 [1972JjL
Die in dieser Versuchsanordnung erhaltenen Ergebnisse lassen gute Rückschlüsse auf die angst-, streß— und Hpaniiungslösenden Eigenschaften der Substanzen zu.
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2B2 0 9 3
4. ) Prüfung der inuskulo fcropeti Eigenschaften
Im Test de la Traction wird Mäusen die Versuchssubstanz peroral verabreicht. Nach 120 Minuten werden, die Mäuse mit den Vorderpfoten an einen dünnen waagerecht gespannten Draht gehängt. Als Eür„ gilt die Dosis, bei der gerade die Hälfte der Tiere nicht innerhalb von 5 see. auch mit den Hinterpfoten den Draht berührt. (W. Theobald et al. Arzncim. Forsch. ±7_, 561 [1967]). in diesem Test wird die Beeinflussung des Muskeltonus durch die Prüfsubstanzen getestet.
5.) Prüfung ciuf zentral-dampfende Eigenschaften (HexobarbitalschlafZeitverlängerung) Die Prüfsubstanz wird den Mäusen peroral appliziert. Nach 30 Minuten erhalten die Tiere zusätzlich eine i.v. Injektion von 64 mg/kg Hexobarbital. Der Zeitpunkt der Einnahme der Seitenlage wird festgestellt und die Dauer der Seitenlage mit einer lediglich mit Hexobarbital behandelten Kontrollgruppe verglichen. Als EDr„ ist eine Dosis definiert, bei der die Hälfte der Tiere eine um den Faktor 4 verlängerte Seitenlage gegenüber der Kontrollgruppe beibehält. (G.M. Everett, Nature 177, 1238 [1956]).
Folgende Verbindungen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden untersucht:
Verbindung 1 7-Brom-l-me tliyl-2-methoxymethyl—5- ( 2' -chlor-
phenyl)-lII-2, 3-dihydro-1, 4-benzodiazepin (als Hydrochlorid)
Verbindung 2 7-Brom-l-metliyl-2-äthoxyme thyl-5-( 2'-chlor-
phenyl )-lH-2, 3-diliydro-l,4-benzodiazepin (als Hydrochlorid)
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2 b v 0 9 3
Verbindung 3
Standard I
Standard II
7-Broin- 1-me thyl- 2-me thoxyme tliyl—5—
(2'-iluorphenyl)-m-2,3-diliydro-l,'ibenzodiazepin (als Hydroclilorid)
7-Chl ο r- 1-m ο tliyl - 2-me thoxym e tliy 1 - 5 (2»-chlorphenyl)-IH-2, 3-dihydro-l,4-benzodiazepin (als Hydroclilorid)
7—Chlor-1-me tliyl—5—phenyl—I, 3-dIhydro-2H-l,4-l)eiizodiazepin-2-on (Diazepam)
In Tabelle 1 sind die Werte für die Toxizität und die antikonvulsiven Wirkungen der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den beiden Standardverbindungen aufgeführt.
Tabelle 1
Substanz LD50 p.o. Pentetrazolkrampf ί
Elektroschock
(mg/kg) ED50 (mg/kg) ED50 (mg/kg)
1 1578 0,9 3,0
>1V7O 2,2 24,5
3 1580 0,5 5,0
Standard I 1779 2,0 26
Standard II 887 0,5 9,0
Die Tabelle 2 gibt die Ergebnisse für die anxiolytisehen und antiaggressiven Wirkungsqualitäten wiüer.
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Talbelle 2
Substanz
s ο1. Kamp fmaus ED50 (mg/kg)
Standard I
Standard II
3,1
4,1
10,7
3,6
In Tabelle 3 sind die Ergebnisse für die Muskelkoordination (Test de la Traction) und die Sedation (HexobarbitalschlafZeitverlängerung) aufgeführt.
Tabelle 3
Substanz Test de
ED50		 la Traction
(mg/kg)		 9 HexobarbitalschlafZeit
verlängerung ED^n
(mg/kg) 5U
1 87 3
2 34,
3 58, 2
Standard I 163
Standard II 4,
15,2
41,9
10,6
11,7
1,5
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2 b 2 O 9 :Γ/
In Tabelle 'τ wird dui"ch die quo licnl.enbiidung ED-,* Iiexobarbi Lalschlafzei tverlangorung/ E1I)- isolierte KaiiipJ'iiiaus = Quotient 1 sowie
EJ)r Test de la Traction / EDr0 isolierte Kamp !ma us - Quotient 2 die Überlegenheit der neuen Verbindungen in dem Abstand zwischen sedierender zu anxiolytischer Komponente sowie die günstige Ilelation zwischen Muskelrelaxation und anxioly tischer Wiivkung verdeutlicht.
Tabe 1.1 e h
Subs tanz 1 Quotient 1 Quo tient 2
1 1 I 28, 1
' i 10,2 8,5
J 0,0
Sl andard 0,17 2,h
SI, andard U, Ί 2 1,2
Dieser SacJivcrlui L t wird zusätzlich durcli Tabelle fj ver— aiischaul i t-h t, (Ii(^ aus label Je >i hervorgeht, dadurch daß Standard I = 1. gesetzt- wild.
Ta bei I. ο ί
SuI)H LaJiz Quo ti ent J
Standa rd I = 1		 Quotient 2
Stundard I =1
I
)
Standard i
S Landard 1 1		 28, S
()()
3,3
1
2,.'i
8 0 9 π A 7 / η η R a 		11,7
3, 3
-»3
1
'S3
des osmotisclien Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten,
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen
1. ) indem man ein Acyldianiin der allgemeinen Formel
CH
XV-N-CH0-CH-CH0-NH-C-/^ M
Ah 8N=
II
in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Y. ein Wasserstoff- oder Bromatom ist, mit Phosphoroxidhalogeniden, vorzugsweise Phosphoroxidtri— chlorid, bei einer Temperatur zwischen 100 und 150 C behandelt und das dabei erhaltene Isomerengemisch der Verbindungen A und B,
CH
in denen X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
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2b.,0937
Die in den Tabellen 1 bis 5 aufgeführten pharmakologischen Ergebnisse zeigen sehr deutlich die Überlegenheit der neuen er!induiigsgemäßen Verbindungen gegenüber den SlamlardverbJ ndungen. Die neuen, erfindungsgeinäßen Verbindungen weisen insbesondere überlegene antikonvulsive Eigenschaften und eine deutliche Reduktion der sedierentlen und der muskelrelaxierendeii Wirkungskoniponenteu zu Gunsten der angstlösenden und aufciaggressiven Eigenschaften auf. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sicli somi b durch ein neuartiges WirkungsproIiI aus und stellen somit Anxiolytica dar, die bekannten Verbindungen dieses Indikationsgebietes deutlich überlegen sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureaddi ti ons verbindung en köHiien somit als Heilmittel Verwendung finden, beispiels- \>reise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen dei* Formel I oder deren Säureaddi tionsverbindungeii in Mischung mit einem tür enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen, inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, PolyalkyJenglykole, Vaseline und dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Fo rm (z.13. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) odor in flüssiger Form (z.I3. als Lösungen, Suspensionen odor Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe wie Konservierungs—, Stabilisierungs—, Netz— oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung
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_ ι ο _
nach grober Reinigung, aber ohne Trennung in die
Einzelkomponenten mit der Lösung eines Alkalimetallalkoxides in dem entsprechenden Alkohol, beispielsweise mit Natriummethoxid in Methanol, Natriumäthoxid ! in Äthanol, Natriumpropoxid in n-Propaiiol oder Nati~iumisopropoxid in Isoprojjanol, unter Rückfluß erhitzt, wobei aus Verbindung A direkt, aus Verbindung B unter Ringverengung die entsprechenden l-Methyl-2-alkoxymethyl-5-(2'-X-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,^-benzodiazepine der allgemeinen Formel
III
in der R, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, gebildet werden. Setzt man Acyldiamine der Formel II, in welcher Y ein Wasserstoffatom ist, in die oben beschriebene Reaktionsfolge ein, erhält man die 2-Alkoxymethyll^i-benzodiazepinderivate der Formel III, in welchen Y
ein Wasserstoffatom ist, die ohne weitere Reinigung mit Bromierungsmitteln, vorzugsweise N-Bromsuccinimid zu den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I umgesetzt werden können. Die Einheitlichkeit
der so gewonnenen Verbindungen ist leicht mit Hilfe der Dunnschichtchromatographie kontrollierbar, die Struktur wird durch eine genaue NMR-Analyse bestätigt.
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— Ii-
J)Ie Umsetzung der Verbindungen A und B mit einem Alkalline tal Laikoxid kann auch in anderen inerten organischen Lösungmitteln, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Diine thyl iormamid durchgeführt werden. Grundsätzlich können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch
2.) dadurch erhalten werden, daß man ein Acyldiamin der allgemeinen Formel IL, in der X. die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Wasserstoffatoiii ist, in der vorher beschriebenen Weise zum Isomerengemisch A und B cyclisiert, dieses dann mit einem Broiiiierungsini ttel, vorzugsweise N-Bromsucciniinid, behandelt und das broinierte Isoiiierengemisch C und
uoi-.Lii X die 0I1GiI angegebene Bedeutung hat, nach grober Reinigung, ab ex· ohne Trennung in die Komponenten, wie· oben beschrieben, mit Alkalimetall — alkoxiden in den entsprechenden Alkoholen umsetzt. Die Reaktion wird vorzugsiveise bei der Siedetemperatur der verwendeten Alkohole durc-hge führt.
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- JL'i ·-
2 b 2 O 9 3
Weitere Möglichkeiten zur Herstellung der neuen erfindungsgemäi3eii Verbindungen sind bereit» in den Deutschen Patentanmeldungen 22 21 558, 23 53 100 und 2h hö 259 beschrieben.
Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel L als freie Basen entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus den Säureadditionsverbindungen, vorzugsweise den Hydrochloride!!, durch Hydrolyse unter Verwendung von Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniaklösung, gewonnen werden. Ausgehend von den freien Basen können die gewünschten Säureadditionsverbindungen nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.
Wenn die Verbindungen als Zwischenproduke bei der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze ohne Belang. Wenn die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise als ihre ungiftigen Säureadditionsverbindungen gebraucht. Damit sind giftige und ungiftige Salze in den Schutzbereich der Erfindung mit eingeschlossen.
Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen SäureadditJonsverbindungen verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Säurekomponenten in Frage gestellt werden. Zur Gewinnung der Salze setzt man die Basen mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropanol um, wobei die Salze durch Einengen und Abkühlen isoliert
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werden, oder man setzt die Basen mit einem Säureüberschuß in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Diisoprofjyläther um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Säureadditionssalze mit Malein-, Funiar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Cycloliexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Toluolsulfon-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.
Die Verwendung der nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber den Basen den Vorteil, daß die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung - ohne diese jedoch einzuschränken - unter Berücksichtigung von Verfahren, die ohne aufwendige Reinigung und zeitraubende isolierung von Zwischenprodukten .zu den neuen erfindungsgemäßen Substanz führen.
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Beispiel 1:
151 g N1-Phenyl-N1-methyl-N2-(2l-fluorl)eiizoyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden in 430 ml Phosphoroxidtrichlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosplioroxidtrichlorid im Vacuum abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Chloroform aufgenommen und mit 200 g Eis, 200 ml Wasser und 200 ml konz. Natronlauge gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 3 Stunden mit 500 ml Äther gerührt, mit 100 g γ-Tonerde versetzt und filtriert. Nach Verdampfen des Äthers bleiben 110 g Rohprodukt zurück, das aus einem Gemisch von l-Methyl-2-chlormethyl-5-(2t-fluorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin und l-Methyl-3-chlor-6-(2'-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin besteht. Das Rohprodukt wird in 1,5 ltr. Methanol, in dem vorher 8,9 g Natrium gelöst worden sind, aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Toluol gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird mit 200 g Al2O,, Aktivitätsstufe II-III, basisch (Stand, Pa. Merck) gut durchgerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (93 g), der aus l-Methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-fluorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin besteht, wird in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 53 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Äther und 250 ml Toluol gelöst. Die Base wird mit einer ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure (20 %) extrahiert. Dann wird durch Zusatz von konz. Natronlauge die Base ausgeschieden und
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— 1 " _
mit Äther (250 ml) extrahiert. Durch Zugabe einer Lösung voii Salzsäuregas in Äther wird das Ilydrochlorid ausgefüllt und aus 200 bis 300 ml Äthanol umkristalli-
sier L.
Die Ausbeute beträgt 60,2 g 7-Broin-l-metliyl-2-me thuxyme thyl-5-( 2· -fluorphenyl) —iII-2, 3-dihydro-l, 'l-bonzodiazepin als Ilydrochlorid.
Schmelzpunkt: 183 - 185 °C
Elementciraiialyse:
ber.: C = 52,3 #; H = h,6 %; N = 6,8 %>\ Br= 19,3$; Cl= 8,6 c/o gel.: C = 52,3 Io\ II = 4,7 'b\ N = 6,4 %; Br= 19,4^; Cl= 8,3
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- j 8 -
Beispiel 2:
70 g N1-PlIeUyI-N1-InGtIIyI-N11-(21-clilorplienyl )-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden mit 350 ml Phosphoroxidtrichlorid 2,5 Stunden unter Rück ΓΙ viii erhitzt. Dann wird das überschüssige Phosphoroxidtriclilorid abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser (400 ml) und 200 ml lcoiiz. Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (74,6 g) wird in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 41,6 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Toluol und 250 ml Äther gelöst. Die Base wird mit verdünnter Salzsäure (20 °/o) extrahiert und durch Behandeln mit konz. Natronlauge und Toluol isoliert. Die Toluolphase wird über 150 g Alo0„ II-1II (Stand. Fa. Merck) und 150 g Alo0„ I basisch (Stand. Fa. Merck) filtriert. Nach Verdampfen des Toluole werden 35,5 g eines öligen Gemisches aus 7-Brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin und 8-Brom-l-methyl-3-ehlor-6-(2'-chlorphenyl )-l, 2, J>, 4-tetrahydro-l, 5-benzo diazo ein isoliert, das mit 750 ml Isopropaiiol, in dem vorher 6,5 g Natrium gelöst worden sind, 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird, Darauf wird das Isopropaiiol abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (24 g) wird mit Toluol/Chloroform (9 : l) über 500 g Aluminiumoxid I (Stand. Fa. Merck) filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Salz-
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säuregas in Äther bis zur sauren Reaktion versetzt. Dabei scheidet sich das Hydroehlorid als gelbes Kristallisat ab, das gesammelt und aus Äthanol (100 - 200 ml) umkristallisiert wird.
Man erhält 7wBrom-l-methyl-2-isopropoxymethyl--5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin als Hydroehlorid in einer Ausbeute von 15,6 g.
Schmelzpunkt: 189 - 191,5 °C
Elementaranalyse:
ber.: C = 52,4 %; H = 5,1 %; N = 6,1 %; Br= 17,4%; Cl= 15,5 gef.: C = 52,6 %; H = 5,0 %; N = 6,0 %; Br =17,2%; Cl= 15,2
Wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können die nachfolgend in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
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^s.
Taljel le 6
CH„
I 'J /CH2-O-
ι -CH
\)HO
/ 2
N
Nr. Il X Schinp.
°C 		ber El ( 3inerr ;aranalyse
gef. $ 		,1
,8
3 CH- Cl I9O-I93
(Hydrochlorid)		 Cl =
Br =		 16
18,		 6 16
18		 ,6
,3
4 C2H5 Cl (Hydrochlorid) Cl =
Br =		 H- H-
00 UT		 0 H- H-
GDUl		 ,5
,1
Ul C3H7 Cl 152-154
(Hydrochlorid)		 Cl =
Br =		 15,
17,		 5 15
17		 ,5
»2
6 CH^ CP3 128-130
(Hydrochlorid)
χ 1/2 H0O		 Cl =
Br =		 7,
16,		 VOVJl 7
17		 »3
7 C2H5 CF., 102-104 Br = 18, 1 18 5
Zj.
8 CH Br 185-187
(Hydrochlorid)		 Cl =
Br =		 7,
33,		 5
7		 7
33.		 CJ GO
9 C2H5 Br 154-156
(Hydrochlorid)		 Cl =
Br =		 7,
32,		 3
7		 7,
32,		 UlU)
10 C3H7 Br 143-146
(Hydrochlorid)		 Cl =
Br =		 7,
31,		 00 H- 7,
31,		 7
7
11 CH_
3		 J 223-225
(Hydrochlorid)		 Cl =
Br =		 6,
15,		 8
3		 6,
15,		 6
1
12 C2H5 J 204-207
(Hydrochlorid)		 Cl =
Br =		 6,
14,		 6
9		 6,
15,
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Claims (1)

  1. — 2 Ί —
    Pa tentanspruche
    1.) Neue Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel,
    worin R ein gerader oder verzweigter niedermolekularer Alkylrest ist und
    X ein Halogenatom oder die Trifluorinethylgruppe bedeutet,
    sowie deren Saureadditionssalze.
    2.) Benzodiazepinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niedermolekularer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist und X ein Halogenatom bedeutet.
    3.) Benzodiazepinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niedermolekularer Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen ist und X die Trifluormethylgruppe bedeutet.
    h . ) 7-Broin-J~;ae thyl-2-methoxymetliyl-5- (2' -f luorphenyl )-1II-2, 3-dihydiO-i, -';-benzodiazepin.
    . ) 7-Brom-l-methyl-2-niethoxymethyl-r»- (2 '-chlorpheiiyl }-Ui-2, 3-diliydro-l,;4-benzodiazeijin.
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    6. ) T-Brom-l-niethyl^-äthoxymethyl^- (2' -clilorphenyl )-
    IH-2, 3-diliydro-l, 4-ben.zodiazepin.
    7. ) 7-Brom-l-methyl-2-n-propoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-
    IH-2, 3-dihydro-l, 4-tienzodiazepin.
    8. ) 7-Brom-l-methyl-2-isopropoxymethyl-5-(2!-chlorpheiiyl )-
    1H-2, 3-dihydro-l, ^-benzodiazepin.
    . ) 7-ΒΓοηι-1-ΐιιβΐ1^1-2-ηιβΐ1ιοχγΐηβ1;]^1-5- (2' -trif luormethylphenyl )-1Η-2, 3-dihydro-l, 4-1) enz ο dia ζ ep in.
    10„) 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2l-trifluormethylphenyl )-1Η-2, 3-dihydro-l, 4-l)eiizodiazepin.
    11.« ) 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-broniphenyl)-1H-2, 3-dihydro-l, ^-Toenzodiazepin.
    12.) 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2l-bromphenyl )-lH-2, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepiii.
    13. ) 7-Broni-l-methyl-2-ii-propoxymethyl-5-(2'-T3roniphenyl )-1H-2, 3-dihydro-l, 4-heiizodiazepin.
    Ik. ) 7-Brom-l-lllethyl-2-methoxymethyl-5—(2'-j odphenyl )-1Η-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
    15.) 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2'-jodphenyl)-1Η-2,3-dihydro-1,4-toenzodiazepin.
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