JPS61178970A - 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法 - Google Patents
新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法Info
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- JPS61178970A JPS61178970A JP60149411A JP14941185A JPS61178970A JP S61178970 A JPS61178970 A JP S61178970A JP 60149411 A JP60149411 A JP 60149411A JP 14941185 A JP14941185 A JP 14941185A JP S61178970 A JPS61178970 A JP S61178970A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の対象は、一般式（Ｉ）
〔式中Ｒ工は水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｒ２
は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基を
表わし、Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基を表わす〕の２−置換された１、４−ベンゾジアゼ
ピン並びにその酸付加化合物の製法に関する。
は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル基を
表わし、Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキ
ル基を表わす〕の２−置換された１、４−ベンゾジアゼ
ピン並びにその酸付加化合物の製法に関する。
Ｒ１のハロゲン原子としては塩素、臭素又は沃素を、ま
たＲ２のハロゲン原子としては弗素、臭素及び沃素を挙
げることができる。アルキル基としては有利にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、２級−エチル基を挙げることができるが、アミル基又
はヘキシル基であってもよい。これらの化合物の１部は
新規１．４−ベンゾジアゼピンである。
たＲ２のハロゲン原子としては弗素、臭素及び沃素を挙
げることができる。アルキル基としては有利にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、２級−エチル基を挙げることができるが、アミル基又
はヘキシル基であってもよい。これらの化合物の１部は
新規１．４−ベンゾジアゼピンである。
一般式Ｉの化合物及びその製法は特願
昭４８−４９００３号（特開昭４９−４１３８９号）明
細書に記載されている。一般式■の物質は重要な薬物学
的特性例えば抗痙謝、鎮静及び筋緊張緩和、並びに顕著
な心配解消及び抗攻撃性の特性を有し、これはトランキ
ライブ−、偏眠剤及びてんかん剤として治療目的で使用
することができる。
細書に記載されている。一般式■の物質は重要な薬物学
的特性例えば抗痙謝、鎮静及び筋緊張緩和、並びに顕著
な心配解消及び抗攻撃性の特性を有し、これはトランキ
ライブ−、偏眠剤及びてんかん剤として治療目的で使用
することができる。
これらの化合物を製造するには、例えば゛一般式■：
〔式中Ｒ工及びＲ２は前記のものを表わし、Ｘは反応性
基、有利には塩素原子を表わす〕の化合物を、高めた温
度で水酸化アルカリ又は炭酸アルカリで適当な溶剤中に
おいて２−ヒドロキシメチル化合物（Ｉ）に変えるか又
はアルカリアルコキシｒで適当なアルコール中において
２−アルコキシメチル化合物に変えることができる。
基、有利には塩素原子を表わす〕の化合物を、高めた温
度で水酸化アルカリ又は炭酸アルカリで適当な溶剤中に
おいて２−ヒドロキシメチル化合物（Ｉ）に変えるか又
はアルカリアルコキシｒで適当なアルコール中において
２−アルコキシメチル化合物に変えることができる。
他の方法によれば、特に一般式■
Ｈ３
〔式中Ｒ工及びＲ２は前記のものを表わし、Ｘは反応性
基、有利には塩素原子を表わす〕の化合物を、水酸化ア
ルカリ又はアルカリアルコキシドで相応する１式の化合
物に変えることができる。
基、有利には塩素原子を表わす〕の化合物を、水酸化ア
ルカリ又はアルカリアルコキシドで相応する１式の化合
物に変えることができる。
一般式■及び■の化合物に対する出発生成物は、一般式
（ｆｆ） 〔式中Ｒよ及びＲ２は前記のものを表わす〕のアシルア
ミンである。この化合物はＰＯＣＪ３で一定の反応温度
を維持しかつ場合によっては適当な溶剤の存在において
一般式■又は一般式■の物質に変えられる。置換分Ｒ１
及びＲ２の種類は、維持すべき反応条件に影響を及ぼす
。反応の実施には一般に極めて正確で費用の嵩む制御処
置が必要とされる。
（ｆｆ） 〔式中Ｒよ及びＲ２は前記のものを表わす〕のアシルア
ミンである。この化合物はＰＯＣＪ３で一定の反応温度
を維持しかつ場合によっては適当な溶剤の存在において
一般式■又は一般式■の物質に変えられる。置換分Ｒ１
及びＲ２の種類は、維持すべき反応条件に影響を及ぼす
。反応の実施には一般に極めて正確で費用の嵩む制御処
置が必要とされる。
一般式Ｈの化合物を得るには、公知方法により一般式■
のアシルジアミンを有利にはオキシ塩化燐と反応させる
。各反応体の量比を適当に選択することによって、反応
混合物中で１，４−ベンゾジアゼピンの形成に最も適し
た反応温度を生せしめることができる。この方法では特
にＲ２が水素原子を表わす一般式■の化合物は、有利に
は約１１５〜１２５℃の温度で良好な収率で製造するこ
とができる。この方法の欠点は、比較的長い反応時間を
必要とすることである。
のアシルジアミンを有利にはオキシ塩化燐と反応させる
。各反応体の量比を適当に選択することによって、反応
混合物中で１，４−ベンゾジアゼピンの形成に最も適し
た反応温度を生せしめることができる。この方法では特
にＲ２が水素原子を表わす一般式■の化合物は、有利に
は約１１５〜１２５℃の温度で良好な収率で製造するこ
とができる。この方法の欠点は、比較的長い反応時間を
必要とすることである。
一般式■で表わされる一連の置換アシルジアミンを使用
した場合この反応条件は樹脂化された副生成物の形成を
著しく増加させ、従って反応混合物の後処理が困難とな
り、この方法は経済的に好まｌ、 ＜ない。
した場合この反応条件は樹脂化された副生成物の形成を
著しく増加させ、従って反応混合物の後処理が困難とな
り、この方法は経済的に好まｌ、 ＜ない。
１．５−ベンゾジアゾシンである一般式■の化合物を製
造する場合、１００℃の温度で処理することができるが
、満足な収率を得るためには例えばニトロペンゾールの
ような溶剤中で処理し、かつ比較的長い反応時間をかけ
る必要がある。更に有毒のニトロペンゾールを使用する
ことから特に工業的規模での処理に際して後処理が困難
である。副生成物の形成を出来るだけ阻止するため釦、
一般式■のアシルシアミン中のヒドロキシル基を７シル
オキシ基に変えることはすでに提案されているが、この
化合物の反応に必要とされる反応温度及び比較的長い反
応時間は収率を減少させる。
造する場合、１００℃の温度で処理することができるが
、満足な収率を得るためには例えばニトロペンゾールの
ような溶剤中で処理し、かつ比較的長い反応時間をかけ
る必要がある。更に有毒のニトロペンゾールを使用する
ことから特に工業的規模での処理に際して後処理が困難
である。副生成物の形成を出来るだけ阻止するため釦、
一般式■のアシルシアミン中のヒドロキシル基を７シル
オキシ基に変えることはすでに提案されているが、この
化合物の反応に必要とされる反応温度及び比較的長い反
応時間は収率を減少させる。
この困難性を回避するためまた一般式■の化合物の収率
な改良するため、一般式■のアシルジアミンを多行程で
反応させて１，４−ベンゾジアゼピンにすることはすで
に提案されている。
な改良するため、一般式■のアシルジアミンを多行程で
反応させて１，４−ベンゾジアゼピンにすることはすで
に提案されている。
この場合アシルジアミンを例えばまずｐｃｔ、とジクロ
ルエタン中で反応させて相応するイミドイルハロｒニド
にし、引続き）ＩｃＩ３を用いてニトロペンゾール中で
閉環させる。すなわちイミドイルハロデニドの閉環は多
くの場合おだやかな反応条件下に実施し得ることを示す
。特にＲ２が弗素原子である場合、この方法によって収
率は最初の方法による場合よりも改良される。
ルエタン中で反応させて相応するイミドイルハロｒニド
にし、引続き）ＩｃＩ３を用いてニトロペンゾール中で
閉環させる。すなわちイミドイルハロデニドの閉環は多
くの場合おだやかな反応条件下に実施し得ることを示す
。特にＲ２が弗素原子である場合、この方法によって収
率は最初の方法による場合よりも改良される。
しかし種々異なる溶剤及び試薬を用いて行なうこの段階
的な処理は時間がかかりまた操作が煩雑であるという欠
点を有する。
的な処理は時間がかかりまた操作が煩雑であるという欠
点を有する。
ところで費用の嵩む反応誘導及び反応制御により一般式
■又は■の化合物を中間生成物として出来るだけ純粋な
形で分離しかつ得られた２−ハロｒンメチル−１，４−
ペンゾジアセヒン又は３−ハロゲン−１，５−ベンゾジ
アゾシンを所望の化合物に変えることなく、一般式■の
アシルジアミンから出発して一般式Ｉの２蓋換された１
、４−ベンゾジアゼピンを得る方法が判明した。すなわ
ち予想外にも一般式■のアシルジアミンなオキシ塩化燐
と反応させる際ｋ、反応混合物においてオキシ塩化燐の
過剰量を反応中その沸騰温度が調整されかつ正しく保た
れるように選択した場合、短時間内に一般に数時間内に
化合物■と化合物■との混合物の形成下に環化が完全に
進行することが判明した。
■又は■の化合物を中間生成物として出来るだけ純粋な
形で分離しかつ得られた２−ハロｒンメチル−１，４−
ペンゾジアセヒン又は３−ハロゲン−１，５−ベンゾジ
アゾシンを所望の化合物に変えることなく、一般式■の
アシルジアミンから出発して一般式Ｉの２蓋換された１
、４−ベンゾジアゼピンを得る方法が判明した。すなわ
ち予想外にも一般式■のアシルジアミンなオキシ塩化燐
と反応させる際ｋ、反応混合物においてオキシ塩化燐の
過剰量を反応中その沸騰温度が調整されかつ正しく保た
れるように選択した場合、短時間内に一般に数時間内に
化合物■と化合物■との混合物の形成下に環化が完全に
進行することが判明した。
更にこのイソマー混合物は個々の成分に分割することな
く直接一般式Ｉの所望化合物忙変え得ることが判明した
。
く直接一般式Ｉの所望化合物忙変え得ることが判明した
。
従って一般式（Ｉ）：
〔式中Ｒ１は水素原子又はハａ ）ｙ’ ７原子を表わ
し、Ｒ２は水素原子、ノ・ロダン原子又はトリフルオル
メチル基を表わし、Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜
６のアルキル基を表わす〕の２−置換された１、４−ベ
ンゾジアゼピン並びにその酸付加化合物の製法は、一般
式■：ＣＨ３０ＨＯ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のアシルジ
アミンを、全反応に渡ってオキシ塩化燐の沸騰温度が生
じる程度の過剰量のオキシ塩化燐と反応させ、その際得
られた一般式■及び■：Ｈ３ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕の化金物の
混合物を、未反応のオキシ塩化燐及び他の無機成分から
分離し、引続きイソマー混合物を適当な溶剤中で高めた
温度においてアルカリアルコキシドで一般式■〔式中Ｒ
３はアルキル基を表わす〕の化合物に変えるか、又はＲ
３が水素原子である一般式Ｉの化合物を得るため、この
イソマー混合物を適当な溶剤中で高めた温度において水
酸化アルカリ又は炭酸アルカリと反応させるか或いはイ
ソマー混合物を酢酸アルカリと、次いで稀釈アルカリ液
と反応させることによって特徴づけられる。
し、Ｒ２は水素原子、ノ・ロダン原子又はトリフルオル
メチル基を表わし、Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜
６のアルキル基を表わす〕の２−置換された１、４−ベ
ンゾジアゼピン並びにその酸付加化合物の製法は、一般
式■：ＣＨ３０ＨＯ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕のアシルジ
アミンを、全反応に渡ってオキシ塩化燐の沸騰温度が生
じる程度の過剰量のオキシ塩化燐と反応させ、その際得
られた一般式■及び■：Ｈ３ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕の化金物の
混合物を、未反応のオキシ塩化燐及び他の無機成分から
分離し、引続きイソマー混合物を適当な溶剤中で高めた
温度においてアルカリアルコキシドで一般式■〔式中Ｒ
３はアルキル基を表わす〕の化合物に変えるか、又はＲ
３が水素原子である一般式Ｉの化合物を得るため、この
イソマー混合物を適当な溶剤中で高めた温度において水
酸化アルカリ又は炭酸アルカリと反応させるか或いはイ
ソマー混合物を酢酸アルカリと、次いで稀釈アルカリ液
と反応させることによって特徴づけられる。
反応混合物においてオキシ塩化燐の沸騰温度を調整する
ために挿入する必要のあるオキシ塩化燐の量は、実施例
において示すように容易に規一定することができる。イ
ソマー混合物を一般式■の相応する２−ヒｒロキシメチ
ルー又は２−アルコキシメチル−１，４−ベンゾジアゼ
ピンに変える反応は場合によっては粗精製後に、該化合
物を分離された化合物■及び■から相応する親核的試薬
例えばアルカリアルコキシド、炭酸アルカリ、水酸化ア
ルカリ又は酢酸アルカリを用いて製造する場合に記載さ
れているような反応条件下に行なう。一般にナトリウム
化合物又はカリウム化合物が有利である。アルカリアル
コキシｒを使用する場合溶剤として相応するアルコール
を使用する。しかし他の適当なプロトン不含の溶剤例え
ばジメチルスルホキシＶ。
ために挿入する必要のあるオキシ塩化燐の量は、実施例
において示すように容易に規一定することができる。イ
ソマー混合物を一般式■の相応する２−ヒｒロキシメチ
ルー又は２−アルコキシメチル−１，４−ベンゾジアゼ
ピンに変える反応は場合によっては粗精製後に、該化合
物を分離された化合物■及び■から相応する親核的試薬
例えばアルカリアルコキシド、炭酸アルカリ、水酸化ア
ルカリ又は酢酸アルカリを用いて製造する場合に記載さ
れているような反応条件下に行なう。一般にナトリウム
化合物又はカリウム化合物が有利である。アルカリアル
コキシｒを使用する場合溶剤として相応するアルコール
を使用する。しかし他の適当なプロトン不含の溶剤例え
ばジメチルスルホキシＶ。
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中
で処理することもできる。水酸化アルカリ又は炭酸アル
カリは一般にその水溶液の形で、場合によっては水と混
合可能の溶剤例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン
の存在で使用する。酢酸ナトリウムとの反応に適した溶
剤は例えばジメチルホルムアミドである。これらの反応
は場合によっては２相系でも実施することができる。反
応温度は生じる還流温度である。
で処理することもできる。水酸化アルカリ又は炭酸アル
カリは一般にその水溶液の形で、場合によっては水と混
合可能の溶剤例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン
の存在で使用する。酢酸ナトリウムとの反応に適した溶
剤は例えばジメチルホルムアミドである。これらの反応
は場合によっては２相系でも実施することができる。反
応温度は生じる還流温度である。
出発物質としては、場合によってはそのフェニル環が最
終生成物中に含まれるべき置換分をすでに有していても
よい一般式■のアシルジアミンを使用することができる
。しかし置換分Ｒ工は、これが塩素、臭素又は沃素であ
る場合には、後からすなわち環化反応に引続いてか又は
Ｒ１が水素原子である一般式■の２置換された１、４−
ベンゾジアゼピンを得た後に、適当なハロゲン化剤と反
応させることにより得ることもできる。Ｎ−ブロム−及
びＮ−クロル−コハク酸イミド又はヨードモノクロリド
は沃素の導入に特に適している。
終生成物中に含まれるべき置換分をすでに有していても
よい一般式■のアシルジアミンを使用することができる
。しかし置換分Ｒ工は、これが塩素、臭素又は沃素であ
る場合には、後からすなわち環化反応に引続いてか又は
Ｒ１が水素原子である一般式■の２置換された１、４−
ベンゾジアゼピンを得た後に、適当なハロゲン化剤と反
応させることにより得ることもできる。Ｎ−ブロム−及
びＮ−クロル−コハク酸イミド又はヨードモノクロリド
は沃素の導入に特に適している。
本方法は、２−置換された１、４−ベンゾジアゼピンの
製造を僅少な処理量、すなわち高価な反応制御及びｊｒ
ｆＩａ処理を実施することなく、短かい反応時間で行な
い得るという利点を有する。一般に公知の方法に比して
高い収率が得ろれる。特にこの方法はＲ２がハロゲン原
子又はトリフルオルメチル基である化合物を製造するの
忙適している。この方法は、一般式■並びに一般式■の
化合物への環化が長い反応時間を必要とし、また一連の
Ｒ２−＃換された一般式Ｉの化合物が不満足な収率でし
か得られなかったことからほとんど予測することができ
なかった。
製造を僅少な処理量、すなわち高価な反応制御及びｊｒ
ｆＩａ処理を実施することなく、短かい反応時間で行な
い得るという利点を有する。一般に公知の方法に比して
高い収率が得ろれる。特にこの方法はＲ２がハロゲン原
子又はトリフルオルメチル基である化合物を製造するの
忙適している。この方法は、一般式■並びに一般式■の
化合物への環化が長い反応時間を必要とし、また一連の
Ｒ２−＃換された一般式Ｉの化合物が不満足な収率でし
か得られなかったことからほとんど予測することができ
なかった。
更に得られた良好な収率及び所望化合物のこの著しく異
なる製法もまた予想することができなかった、それとい
うのも製剤有機化学分野にあっては一般に、混合物又は
粗精製粗生成物を使用した場合副反応が生じることから
収率損失を甘受しなければならないと思われてきたから
である。
なる製法もまた予想することができなかった、それとい
うのも製剤有機化学分野にあっては一般に、混合物又は
粗精製粗生成物を使用した場合副反応が生じることから
収率損失を甘受しなければならないと思われてきたから
である。
上記の各反応において、一般式■の化合物は遊離塩基と
して、直接反応混合物から或いは公知方法で酸付加化合
物、有利には塩酸塩から、塩基例えば水酸化ナトリウム
、炭酸ナトリウム、アンモニア溶液の使用下に加水分解
することによって得ることができる。遊離塩基から出発
して所望の酸付加化合物を公知の化学処理法により製造
することもできる。
して、直接反応混合物から或いは公知方法で酸付加化合
物、有利には塩酸塩から、塩基例えば水酸化ナトリウム
、炭酸ナトリウム、アンモニア溶液の使用下に加水分解
することによって得ることができる。遊離塩基から出発
して所望の酸付加化合物を公知の化学処理法により製造
することもできる。
これらの化合物を中間生成物として他の化合物の製造に
際して或いは製薬以外の目的で使用する場合、その塩の
毒性又は非毒性は問題とならない◇化合物を製薬目的で
使用する場合、化合物はその無毒性の酸付加化合物とし
て使用することが好ま１．い。従って毒性及び非毒性塩
が本発明の保護範囲に包括される。
際して或いは製薬以外の目的で使用する場合、その塩の
毒性又は非毒性は問題とならない◇化合物を製薬目的で
使用する場合、化合物はその無毒性の酸付加化合物とし
て使用することが好ま１．い。従って毒性及び非毒性塩
が本発明の保護範囲に包括される。
有利な無毒性酸付加化合物を製造するために使用するこ
とのできる酸は、遊離塩基と一緒に塩を形成し、そのア
ニオンが塩の治療投与量で人間に無害であり、従って塩
基の有利な生理学的特性が酸成分の副作用により阻害さ
れないような酸である。塩を得るには、塩基を計算量の
有機又は無機酸と、水と混合可能の溶剤例えばエタノー
ル又はインプロパツール中で反応させ、塩を蒸発及び冷
却により分離するか、又は、塩基を過剰量の酸と、水と
混合可能の婢剤例えばジエチルエーテル又はジイソゾロ
ぎルエーテル中で反応させ、所望の塩を直ちに析出させ
る。
とのできる酸は、遊離塩基と一緒に塩を形成し、そのア
ニオンが塩の治療投与量で人間に無害であり、従って塩
基の有利な生理学的特性が酸成分の副作用により阻害さ
れないような酸である。塩を得るには、塩基を計算量の
有機又は無機酸と、水と混合可能の溶剤例えばエタノー
ル又はインプロパツール中で反応させ、塩を蒸発及び冷
却により分離するか、又は、塩基を過剰量の酸と、水と
混合可能の婢剤例えばジエチルエーテル又はジイソゾロ
ぎルエーテル中で反応させ、所望の塩を直ちに析出させ
る。
例えばこの種の有機酸付加塩はマレイン酸、フマル酸、
安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロぎオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ｐ−アミノ安
息香酸、ドルオールスルホン酸、グルタミン酸又はステ
アリン酸で形成することができる。無機塩は例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミノ酸、燐酸又は硝酸で
形成することができる。
安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロぎオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ｐ−アミノ安
息香酸、ドルオールスルホン酸、グルタミン酸又はステ
アリン酸で形成することができる。無機塩は例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミノ酸、燐酸又は硝酸で
形成することができる。
一般式■の化合物の無毒性塩を薬用調剤に使用すること
は、塩が一般に水溶性であることから塩基忙比して有利
である。
は、塩が一般に水溶性であることから塩基忙比して有利
である。
次に実施例に基づき本発明を詳述する。
例 １
Ｎニーフェニル−Ｎ１−メチル−Ｎ２ （２’−クロ
ルベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−シアミノプ
ロパン７０．！ｉｒを、オキシ塩化燐３５０Ｍ中で２．
５時間還流下忙加熱する。その後過剰のオキシ塩化燐を
真空中で留去し、残渣をクロロホルム５００−に入れ、
氷２００．Ｆ。
ルベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−シアミノプ
ロパン７０．！ｉｒを、オキシ塩化燐３５０Ｍ中で２．
５時間還流下忙加熱する。その後過剰のオキシ塩化燐を
真空中で留去し、残渣をクロロホルム５００−に入れ、
氷２００．Ｆ。
水２００ゴ及び濃苛性ソーダ液２００ゴで十分に攪拌す
る。有機相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸
す） ＩＪウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣をエーテ
ル２５０ｄで３時間攪拌し、γ−アルミナ１００Ｉを加
え、濾過する。
る。有機相を分離し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸
す） ＩＪウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣をエーテ
ル２５０ｄで３時間攪拌し、γ−アルミナ１００Ｉを加
え、濾過する。
エーテルを留去した後粗生成物５０．１ｉ［が残る。
これは１−メチル−２−クロルメチル−５−（２′−ク
ロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１）１−１．４−
ベンゾジアゼピン及び１−メチル−３−クロル−６−（
２’−クロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾジアゾシンの混合物から成る。粗生
成物を、予めナトリウム４ｇを溶解させたメタノール７
５０ゴに入れ、還流下に５時間力ロ熱する。この時間抜
溶剤を留去し、残渣をドルオール２５０Ｍに溶かし、水
で中性に洗浄する。有機相をＡノ、０３〔活性度■〜■
、塩基性（Ｍｅｒｃｋ社の規準））２００．Ｆで十分に
攪拌し、濾過する。
ロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１）１−１．４−
ベンゾジアゼピン及び１−メチル−３−クロル−６−（
２’−クロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾジアゾシンの混合物から成る。粗生
成物を、予めナトリウム４ｇを溶解させたメタノール７
５０ゴに入れ、還流下に５時間力ロ熱する。この時間抜
溶剤を留去し、残渣をドルオール２５０Ｍに溶かし、水
で中性に洗浄する。有機相をＡノ、０３〔活性度■〜■
、塩基性（Ｍｅｒｃｋ社の規準））２００．Ｆで十分に
攪拌し、濾過する。
溶剤を留去する。１−メチル−２−メトキシメチル−５
−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピンから成る残渣（４３，Ｆ）
を塩化メチレン８００−に溶かし、Ｎ−ブロムコハク酸
イミド２４．５．９で還流下に２４時間加熱する。その
後溶剤を留去し、残渣をエーテル１２５ゴ及びドルオー
ル１２５ばから成る混合物に溶かす。塩基を十分量の稀
塩酸（２０％）で抽出する。次いで濃苛性ソーダ液を加
えることによって塩基を析出させ、エーテル１２５ゴで
抽出する。エーテル中の塩酸ガス溶液を加えることによ
って塩酸塩を生ぜしめ、エタノール１５０〜２５０ゴか
ら再結晶させる。
−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピンから成る残渣（４３，Ｆ）
を塩化メチレン８００−に溶かし、Ｎ−ブロムコハク酸
イミド２４．５．９で還流下に２４時間加熱する。その
後溶剤を留去し、残渣をエーテル１２５ゴ及びドルオー
ル１２５ばから成る混合物に溶かす。塩基を十分量の稀
塩酸（２０％）で抽出する。次いで濃苛性ソーダ液を加
えることによって塩基を析出させ、エーテル１２５ゴで
抽出する。エーテル中の塩酸ガス溶液を加えることによ
って塩酸塩を生ぜしめ、エタノール１５０〜２５０ゴか
ら再結晶させる。
収量は塩酸塩としての７−プロムー１−メチル−２−メ
トキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン２５．３
．９である。融点＝１９３〜１９６℃。
トキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン２５．３
．９である。融点＝１９３〜１９６℃。
臭素含有率：計算値：１８．６％
実測値： １８．８ ％
塩素含有率二計算値： １６．４チ
実測値： １６．１％
同様にしてメタノール中の代りにエタノール中のナトリ
ウムを使用した場合、７−プロムー１−メチル−２−二
トキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３
−ジヒＰローＩＢ −１，４−ベンゾジアゼピンが得ら
れる（例２で得られる生成物と同じ）。
ウムを使用した場合、７−プロムー１−メチル−２−二
トキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３
−ジヒＰローＩＢ −１，４−ベンゾジアゼピンが得ら
れる（例２で得られる生成物と同じ）。
例 ２
Ｎ１−フェニル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２’−クロル
ベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン７０Ｆを、オキシ塩化燐３５０ゴと還流下に２．５
時間加熱する。次いで過剰のオキシ塩化燐を留去し、残
渣をクロロホルム４００−に入れ、氷水４００−及び濃
苛性ソーダ液２００ｄで振り出す。クロロホルム相を水
で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる
。残渣（７４，６１＞を塩化メチレン１０００ｍに溶か
し、Ｎ−ブロムコハク酸イミド４１．６Ｊと還流下Ｉ／
Ｃ２４時間加熱する。溶剤を留去し、残渣をドルオール
２５０縦及びエーテル２５０ｄから成る混合物に溶かす
。塩基を稀塩酸（２０１で抽出し、濃苛性ソーダ及びド
ルオールで処理することによってドルオール相に移す。
ベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン７０Ｆを、オキシ塩化燐３５０ゴと還流下に２．５
時間加熱する。次いで過剰のオキシ塩化燐を留去し、残
渣をクロロホルム４００−に入れ、氷水４００−及び濃
苛性ソーダ液２００ｄで振り出す。クロロホルム相を水
で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる
。残渣（７４，６１＞を塩化メチレン１０００ｍに溶か
し、Ｎ−ブロムコハク酸イミド４１．６Ｊと還流下Ｉ／
Ｃ２４時間加熱する。溶剤を留去し、残渣をドルオール
２５０縦及びエーテル２５０ｄから成る混合物に溶かす
。塩基を稀塩酸（２０１で抽出し、濃苛性ソーダ及びド
ルオールで処理することによってドルオール相に移す。
ドルオール相を順次ＡＪ２０３ ［−１［（Ｍｅｒａｋ
社の規準）１５０．！ｉ’及びＡｊ２０３１塩基性（Ｍ
ｅｒｃｋ社の規準）１５０．９を介して濾過する。ドル
オールを蒸発させた後、７−ブロム−１−メチル−２−
クロルメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン及び８−
ブロム−１−メチル−３−クロル−６−（２’−クロル
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾシアデシンから成る油状混合物３５．５９が分離
する。混合物を、予めナトリウム６．５ｇを溶解させた
エタノール７５０−に入れ、還流下に２４時間加熱する
。次いでエタノールを留去し、残渣をクロロホルム３０
０−に溶かし、水で中性化洗浄する。有機相を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を留去し、残渣（２４
，９）をドルオール／クロロホルム（９：１）で酸化ア
ルミニウムｌ （Ｍｅｒｃｋ社の規ｍ）５００ｇを介し
て濾過する。溶剤を留去した後、残渣をアセトンに溶か
し、エーテル中の塩酸ガス溶液を酸性反応を呈するまで
加える。その際塩酸塩が黄色の結晶として析出し、これ
を集め、エタノール（１００〜２０ Ｑｍ）から再結晶
する。
社の規準）１５０．！ｉ’及びＡｊ２０３１塩基性（Ｍ
ｅｒｃｋ社の規準）１５０．９を介して濾過する。ドル
オールを蒸発させた後、７−ブロム−１−メチル−２−
クロルメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン及び８−
ブロム−１−メチル−３−クロル−６−（２’−クロル
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾシアデシンから成る油状混合物３５．５９が分離
する。混合物を、予めナトリウム６．５ｇを溶解させた
エタノール７５０−に入れ、還流下に２４時間加熱する
。次いでエタノールを留去し、残渣をクロロホルム３０
０−に溶かし、水で中性化洗浄する。有機相を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を留去し、残渣（２４
，９）をドルオール／クロロホルム（９：１）で酸化ア
ルミニウムｌ （Ｍｅｒｃｋ社の規ｍ）５００ｇを介し
て濾過する。溶剤を留去した後、残渣をアセトンに溶か
し、エーテル中の塩酸ガス溶液を酸性反応を呈するまで
加える。その際塩酸塩が黄色の結晶として析出し、これ
を集め、エタノール（１００〜２０ Ｑｍ）から再結晶
する。
塩酸塩として７−ブロム−１−メチル−２−二トキシメ
チル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１計り、４−ベンゾジアゼピンが１５．６．９の収
量で得られる。
チル−５−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１計り、４−ベンゾジアゼピンが１５．６．９の収
量で得られる。
融点＝１９１〜１９４℃
臭素含有率二計算値： １８．０係
実測値： １８．３ ％
塩素含有率二計算値： １５．９係
実測値： １５．６係
同様の方法でメタノール中のナトリウム溶液を使用した
場合、７−プロムー１−メチル−２−メトキシメチル−
５−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンが、７−プロムー１−メ
チル−２−クロルメチル−５−（２’−クロルフェニル
） −２゜６−シヒドローＩＨ−１．４−ペンψジアゼ
ぎン及び８−ブロム−１−メチル−３−クロル−６−（
２’−クロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾジアゾシンから成る混合物から得ら
れる。
場合、７−プロムー１−メチル−２−メトキシメチル−
５−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンが、７−プロムー１−メ
チル−２−クロルメチル−５−（２’−クロルフェニル
） −２゜６−シヒドローＩＨ−１．４−ペンψジアゼ
ぎン及び８−ブロム−１−メチル−３−クロル−６−（
２’−クロルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾジアゾシンから成る混合物から得ら
れる。
例 ３
Ｎニー（４−ブロムフェニル） −Ｎｌ−、ｔ −１−
ルー Ｎ２− （２’−クロルベンゾイル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−シアミノプロパン７０．９をオキシ塩
化燐２５０ＩＬｔ中で還流下に２．５時間加熱する。次
いで過剰のオキシ塩化燐を留去し、残渣を水５Ｑｉｕ及
びメチルイソブチルケトン５００ゴで、明るい赤色の結
晶が析出するまで攪拌する。結晶を集め、前記の各側で
記載したようにしてクロロホルム、氷、水及び苛性ソー
ダ液で攪拌する。クロロホルム相から得られた残渣ラニ
ーチル２００Ｍ及びγ−アルミナ１００ｙで処理する。
ルー Ｎ２− （２’−クロルベンゾイル）−２−ヒド
ロキシ−１，３−シアミノプロパン７０．９をオキシ塩
化燐２５０ＩＬｔ中で還流下に２．５時間加熱する。次
いで過剰のオキシ塩化燐を留去し、残渣を水５Ｑｉｕ及
びメチルイソブチルケトン５００ゴで、明るい赤色の結
晶が析出するまで攪拌する。結晶を集め、前記の各側で
記載したようにしてクロロホルム、氷、水及び苛性ソー
ダ液で攪拌する。クロロホルム相から得られた残渣ラニ
ーチル２００Ｍ及びγ−アルミナ１００ｙで処理する。
濾過し、溶剤を留去した後油状残渣（３０，ｌｉ’）が
得られ、これは７−ブロム−１−メチル−２−／フルメ
チル−５−（２′−クロルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１１−１，４−ペンゾジアゼぎン及び８−ブロム−
１−メチル−６−クロル−６−（２’−クロルフェニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジ
アゾシンから成る。混合物から例２におけると同様にし
て、ナトリウム及びメタノールの溶液で７−プロムー１
−メチル−２−メトキシメチル−５−（２’−クロルフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１１−１，４−ベンゾジ
アゼピンが、またエタノール中のナトリウムで７−プロ
ムー１−メチル−２−二トキシメチル−５−（２’−ク
ロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピンが得られる。
得られ、これは７−ブロム−１−メチル−２−／フルメ
チル−５−（２′−クロルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１１−１，４−ペンゾジアゼぎン及び８−ブロム−
１−メチル−６−クロル−６−（２’−クロルフェニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジ
アゾシンから成る。混合物から例２におけると同様にし
て、ナトリウム及びメタノールの溶液で７−プロムー１
−メチル−２−メトキシメチル−５−（２’−クロルフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１１−１，４−ベンゾジ
アゼピンが、またエタノール中のナトリウムで７−プロ
ムー１−メチル−２−二トキシメチル−５−（２’−ク
ロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベ
ンゾジアゼピンが得られる。
例 ４
Ｎニーメチル−Ｎ１−フェニル−Ｎ２−（２’−クロル
ベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン２５０ｇをオキシ塩化燐５００ゴ中で還流下に４時
間加熱する。氷水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する
。合した有機相を苛性ソーダ液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。粗生成物２５５Ｉ
が得られ、これをドルオール３００ゴ忙溶かし、メタノ
ール１．４１中のナトリウム５０１の溶液と一緒に還流
下に２４時間加熱する。次いで溶液を約８００−に濃縮
し、氷水に注ぎ、塩化メチレン約４１で抽出する。硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、溶液を約３／ＶＣＬ縮し、
Ｎ−ブロムコハク酸イミド１５０ｇと還流下に７時間加
熱する。反応溶液を稀苛性ソーダ液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をドルオ
ールに入れ、γ−アルミナを介して濾過する。ドルオー
ルを留去し、残渣をアセトン２．５１に入れ、ＨＣｊ−
ガスを導入することにより塩酸塩を沈殿させる。
ベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン２５０ｇをオキシ塩化燐５００ゴ中で還流下に４時
間加熱する。氷水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する
。合した有機相を苛性ソーダ液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。粗生成物２５５Ｉ
が得られ、これをドルオール３００ゴ忙溶かし、メタノ
ール１．４１中のナトリウム５０１の溶液と一緒に還流
下に２４時間加熱する。次いで溶液を約８００−に濃縮
し、氷水に注ぎ、塩化メチレン約４１で抽出する。硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、溶液を約３／ＶＣＬ縮し、
Ｎ−ブロムコハク酸イミド１５０ｇと還流下に７時間加
熱する。反応溶液を稀苛性ソーダ液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。残渣をドルオ
ールに入れ、γ−アルミナを介して濾過する。ドルオー
ルを留去し、残渣をアセトン２．５１に入れ、ＨＣｊ−
ガスを導入することにより塩酸塩を沈殿させる。
融点１９３〜１９６℃の７−ブロム−１−メチル−２−
メトキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベン・戸ジアゼピンー塩
酸塩１６３．５．Ｆが得られる。
メトキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベン・戸ジアゼピンー塩
酸塩１６３．５．Ｆが得られる。
例 ５
Ｎｏ−メチル−Ｎニー（４′−クロルフェニル）−Ｎ２
−（２’−クロルベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン２７０Ｊｌ攪拌下にオキシ塩化燐
５５０１１１７に装入する。次いで還流下に４時間加温
する。８０℃に冷却し、氷水に注入し、塩化メチレンで
抽出する。合した有機相を苛性ソーダ液で振り、硫酸す
） ＩＪウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。粗生成
物２７５ｇが得られ、これをジメチルホルムアミド１６
１１中の酢酸ナトリウム゛３３０ｙで１３０℃で２時間
加熱する。濾過した後、ジメチルホルムアミドを真空中
で留去し、残渣をメタノール１．２１に溶かし、２０チ
苛性ソーダ液２４０Ｌ／で還流下に加熱する。濾過し、
溶剤を真空中で留去し、残渣を水５！に注入する。生じ
た生成物を吸引濾別し、水で洗浄し、アセトンで２時間
攪拌する。インプロパツール１１！から再結晶した後１
７２〜１７４℃で融解する７−クロル−１−メチル−２
−ヒドロキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ペンデシアゼピン１
１２ｙが得られる。
−（２’−クロルベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン２７０Ｊｌ攪拌下にオキシ塩化燐
５５０１１１７に装入する。次いで還流下に４時間加温
する。８０℃に冷却し、氷水に注入し、塩化メチレンで
抽出する。合した有機相を苛性ソーダ液で振り、硫酸す
） ＩＪウム上で乾燥し、真空中で蒸発させる。粗生成
物２７５ｇが得られ、これをジメチルホルムアミド１６
１１中の酢酸ナトリウム゛３３０ｙで１３０℃で２時間
加熱する。濾過した後、ジメチルホルムアミドを真空中
で留去し、残渣をメタノール１．２１に溶かし、２０チ
苛性ソーダ液２４０Ｌ／で還流下に加熱する。濾過し、
溶剤を真空中で留去し、残渣を水５！に注入する。生じ
た生成物を吸引濾別し、水で洗浄し、アセトンで２時間
攪拌する。インプロパツール１１！から再結晶した後１
７２〜１７４℃で融解する７−クロル−１−メチル−２
−ヒドロキシメチル−５−（２’−クロルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ペンデシアゼピン１
１２ｙが得られる。
例 ６
Ｎ１−メチル−Ｎｌ −（４’−クロルフェニル）−Ｎ
２− （２’−り四ルベンゾイル）−２−ヒｒロキシー
１．３−ジアミノプロパン６００Ｉをオキシ塩化燐２．
６１に装入し、還流下に２．５時間加熱する。未反応の
過剰のオキシ塩化燐を留去し、残渣をクロロホルムに入
れ、氷水に注ぐ。
２− （２’−り四ルベンゾイル）−２−ヒｒロキシー
１．３−ジアミノプロパン６００Ｉをオキシ塩化燐２．
６１に装入し、還流下に２．５時間加熱する。未反応の
過剰のオキシ塩化燐を留去し、残渣をクロロホルムに入
れ、氷水に注ぐ。
クロロホルム相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で蒸発させる。残渣を結晶させるためメチルイソ
ジチルケトンに入れ、結晶を吸引濾過する。７−クロル
−１−メチル−２−クロルメチル−５−（２’−クロル
フェニル）−２，３−ゾヒドｃ２−ＩＨ−１．４−ベン
ゾジアゼピン塩酸塩及び８−クロル−１−メチル−３−
クロル−６−（２’−クロルフェニル）−１゜２、 ３
．４−テトラヒドロ−１，５−ペンデシアゼピン塩酸塩
から成る混合物３２０．７．９が得られる。母液から更
に塩酸塩混合物１３１ｇが分離される。
真空中で蒸発させる。残渣を結晶させるためメチルイソ
ジチルケトンに入れ、結晶を吸引濾過する。７−クロル
−１−メチル−２−クロルメチル−５−（２’−クロル
フェニル）−２，３−ゾヒドｃ２−ＩＨ−１．４−ベン
ゾジアゼピン塩酸塩及び８−クロル−１−メチル−３−
クロル−６−（２’−クロルフェニル）−１゜２、 ３
．４−テトラヒドロ−１，５−ペンデシアゼピン塩酸塩
から成る混合物３２０．７．９が得られる。母液から更
に塩酸塩混合物１３１ｇが分離される。
この混合物１２５ｇをジオキサン１．２１及び水８２〇
−中で炭酸ナトリウムの２０俤溶液８８０ゴと還流下に
１時間加熱する。溶剤を真空中で留去し、水相をクロロ
ホルムで抽出する。
−中で炭酸ナトリウムの２０俤溶液８８０ゴと還流下に
１時間加熱する。溶剤を真空中で留去し、水相をクロロ
ホルムで抽出する。
クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せ、固体残渣をアセトンで攪拌する。融点１７２〜１７
４℃の７−り瓢ルー１−メチルー２−ヒドロメチル−５
−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１１
−１，４−ベンゾジアゼピン６８．５ Ｆが得られる。
せ、固体残渣をアセトンで攪拌する。融点１７２〜１７
４℃の７−り瓢ルー１−メチルー２−ヒドロメチル−５
−（２’−クロルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１１
−１，４−ベンゾジアゼピン６８．５ Ｆが得られる。
例 ７
Ｎ１−フェニル−Ｎ１−メチル−Ｎ、−（２’−フルオ
ルベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１゜３−ジアミノプ
ロパン１５１１を、オキシ塩化燐４３０ｄ中で還流下に
３時間加熱する。その後過剰のオキシ塩化燐を真空中で
留去し、残渣をクロαホルム１０００Ｍ！７に入れ、氷
２００ 、Ｆ。
ルベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１゜３−ジアミノプ
ロパン１５１１を、オキシ塩化燐４３０ｄ中で還流下に
３時間加熱する。その後過剰のオキシ塩化燐を真空中で
留去し、残渣をクロαホルム１０００Ｍ！７に入れ、氷
２００ 、Ｆ。
水２００ｄ及び濃苛性ソーダ液２００ゴと十分に攪拌す
る。有機相を分離し、水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させる。
る。有機相を分離し、水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させる。
残渣をエーテル５００１ｔｔで３時間攪拌し、ｒ−アル
ミナ１００ｇを加え、濾過する。エーテルを蒸発させた
後、粗生成物１１０ｇが残り、これは１−メチル−２−
クロル−メチル−５−（２′−フルオルフェニル）−１
１１−２，３−ジヒｒロー１．４−ペンゾジアゼぎン及
び１−メチル−３−り日ルー６− （２’−フルオル７
エ二ル）−１，２，３，４−テトラヒｒロー１．５−ベ
ンゾジアゾシンの混合物から成る。粗生成物を、予めナ
トリウム８．９１を溶解させたメタノール１．５１１ｆ
Ｃ入れ、還流下に５時間加熱する。
ミナ１００ｇを加え、濾過する。エーテルを蒸発させた
後、粗生成物１１０ｇが残り、これは１−メチル−２−
クロル−メチル−５−（２′−フルオルフェニル）−１
１１−２，３−ジヒｒロー１．４−ペンゾジアゼぎン及
び１−メチル−３−り日ルー６− （２’−フルオル７
エ二ル）−１，２，３，４−テトラヒｒロー１．５−ベ
ンゾジアゾシンの混合物から成る。粗生成物を、予めナ
トリウム８．９１を溶解させたメタノール１．５１１ｆ
Ｃ入れ、還流下に５時間加熱する。
この時間の後溶剤を留去し、残渣をドルオール５００ゴ
に溶かし、水で中性に洗浄する。有機相をム１２０３〔
活性度ト１、塩基性（Ｍｅｒｃｋ社の規準＞３２００９
で十分に攪拌し、濾過する。
に溶かし、水で中性に洗浄する。有機相をム１２０３〔
活性度ト１、塩基性（Ｍｅｒｃｋ社の規準＞３２００９
で十分に攪拌し、濾過する。
溶剤を留去する。
１−メチル−２−メトキシメチル−５−（２’−フルオ
ルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドｏ−１．４−ペン
ゾジアゼｔンから成る残渣（９３，Ｆ）を、塩化メチレ
ン１２００ｄＶｃ溶かし、Ｎ−プロムコノ１り酸イミド
５３ＪＦと２４時間還流下に煮沸する。次いで溶剤を留
去し、残渣をエーテル２５０ｄ及びドルオール２５０ｄ
から成る混合物に溶かす。塩基を十分量の稀塩酸（２０
％）で抽出する。次いで濃苛性ソーダ液を加えることに
よって塩基を析出し、エーテル（２５０１Ｊ？）で抽出
する。エーテル中の塩酸ガス溶液を加えることによって
塩酸塩を生ぜしめ、エタノール２００〜３００ゴから再
結晶する。
ルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドｏ−１．４−ペン
ゾジアゼｔンから成る残渣（９３，Ｆ）を、塩化メチレ
ン１２００ｄＶｃ溶かし、Ｎ−プロムコノ１り酸イミド
５３ＪＦと２４時間還流下に煮沸する。次いで溶剤を留
去し、残渣をエーテル２５０ｄ及びドルオール２５０ｄ
から成る混合物に溶かす。塩基を十分量の稀塩酸（２０
％）で抽出する。次いで濃苛性ソーダ液を加えることに
よって塩基を析出し、エーテル（２５０１Ｊ？）で抽出
する。エーテル中の塩酸ガス溶液を加えることによって
塩酸塩を生ぜしめ、エタノール２００〜３００ゴから再
結晶する。
収量は塩酸塩としての７−プロムー１−メチル−２−メ
トキシメチル−５−（２’−フルオルフェニル）−１Ｈ
−２，３−シに＝ Ｙｏ−１，４−ベンゾジアゼピン６
０．２ 、Ｆである。
トキシメチル−５−（２’−フルオルフェニル）−１Ｈ
−２，３−シに＝ Ｙｏ−１，４−ベンゾジアゼピン６
０．２ 、Ｆである。
融点：１８３〜１８５℃
元素分析：
ＣＨＮ Ｂｒ Ｃ１計算値： ５
２．３係 ４．６係 ６．８係 １９．３チ ８．６係
実測値： ５２．３％ ４．７係 ６．４係 １９
．４優 ８．３係例 ８ Ｎニーフェニル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２’−クロル
ベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン７０ｇを、オキシ塩化燐３５０ｄと還流下に２．５
時間加熱する。次いで過剰のオキシ塩化燐を留去し、残
渣をクロロホルム４００１１Ｌｔに入れ、氷水（４００
１７）及び濃苛性ソーダ液２００ｄで振り出す。クロロ
ホルム相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させる。残渣（７４，６１）を塩化メチレン１１
０００１Ｌに溶かＬ、Ｎ−ブロムコハク酸イミド４１．
６．Ｆと還流下に２４時間煮沸する。
２．３係 ４．６係 ６．８係 １９．３チ ８．６係
実測値： ５２．３％ ４．７係 ６．４係 １９
．４優 ８．３係例 ８ Ｎニーフェニル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２’−クロル
ベンゾイル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロ
パン７０ｇを、オキシ塩化燐３５０ｄと還流下に２．５
時間加熱する。次いで過剰のオキシ塩化燐を留去し、残
渣をクロロホルム４００１１Ｌｔに入れ、氷水（４００
１７）及び濃苛性ソーダ液２００ｄで振り出す。クロロ
ホルム相を水で中性に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させる。残渣（７４，６１）を塩化メチレン１１
０００１Ｌに溶かＬ、Ｎ−ブロムコハク酸イミド４１．
６．Ｆと還流下に２４時間煮沸する。
溶剤を留去し、残渣をドルオール２５０１＋７及びエー
テル２５０ｄから成る混合物に溶かす。塩基を稀塩酸（
２０％）で抽出し、濃苛性ソーダ液及びドルオールで処
理することによって分離する。ドルオール相をＡｊ２０
３ （ＩＩ −ｍ （Ｍｅｌｒｃｋ社の規準）３１５０
ｇ及びＡノ、ｏ３ＣＩ塩基性ＣＭｅｒａｋ社の規ｔｊ＆
＞ ３１５０．９を介して濾過する０ ドルオールを蒸
発させた後７−プロムー１−メチルー２−クロルメチル
−５−（２’−クロルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒ
ドロ−１゜４−ベンゾジアゼピン及び８−ブロム−１−
メチル−３−１０ルー６−（２’−クロルフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゾ
シンから成る油状混合物３５．５９を分離し、これを、
予めす） ＩＪウム６．５ｙを溶解させたインプロパツ
ール７５０１１Ｌｌで還流下に２４時間加熱する。イン
プロパツールを留去し、残渣ヲクロロホルム６００ｄに
溶かし、水で中性に洗浄する。有機相を分離し、硫酸す
） ＩＪウムで乾燥し、溶剤を留去する。残液（２４，
９）をドルオール／クロロホルム（９：１）で酸化アル
ミニウム（ｌ （Ｍｅｒｃｋ社の規準）Ｊ５００ｇを介
して濾過する。溶剤を留去した後、残渣をアセトンに浴
かし、エーテル中の塩酸ガス溶液を、酸性反応を呈する
まで加える。その際塩酸塩が黄色の結晶として析出し、
これを集め、エタノール（１００〜２００１１Ｌｇ）か
ら再結晶する。
テル２５０ｄから成る混合物に溶かす。塩基を稀塩酸（
２０％）で抽出し、濃苛性ソーダ液及びドルオールで処
理することによって分離する。ドルオール相をＡｊ２０
３ （ＩＩ −ｍ （Ｍｅｌｒｃｋ社の規準）３１５０
ｇ及びＡノ、ｏ３ＣＩ塩基性ＣＭｅｒａｋ社の規ｔｊ＆
＞ ３１５０．９を介して濾過する０ ドルオールを蒸
発させた後７−プロムー１−メチルー２−クロルメチル
−５−（２’−クロルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒ
ドロ−１゜４−ベンゾジアゼピン及び８−ブロム−１−
メチル−３−１０ルー６−（２’−クロルフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゾ
シンから成る油状混合物３５．５９を分離し、これを、
予めす） ＩＪウム６．５ｙを溶解させたインプロパツ
ール７５０１１Ｌｌで還流下に２４時間加熱する。イン
プロパツールを留去し、残渣ヲクロロホルム６００ｄに
溶かし、水で中性に洗浄する。有機相を分離し、硫酸す
） ＩＪウムで乾燥し、溶剤を留去する。残液（２４，
９）をドルオール／クロロホルム（９：１）で酸化アル
ミニウム（ｌ （Ｍｅｒｃｋ社の規準）Ｊ５００ｇを介
して濾過する。溶剤を留去した後、残渣をアセトンに浴
かし、エーテル中の塩酸ガス溶液を、酸性反応を呈する
まで加える。その際塩酸塩が黄色の結晶として析出し、
これを集め、エタノール（１００〜２００１１Ｌｇ）か
ら再結晶する。
塩酸塩として１５．６．９の収量で、７−プロムー１−
メチル−２−インプロポキシメチ／Ｉ／−５−（２′−
クロルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピンが得られる。
メチル−２−インプロポキシメチ／Ｉ／−５−（２′−
クロルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピンが得られる。
融点＝１８９〜１９１．５℃
元素分析
ＣＨ１１Ｂｒ ０７
計算値： ５２．４係 ５．１１ ６．１％ １７．
４％ １５．５チ実測値： ５２．６係 ５．０係
６．０係 １７．２％ １５．２％例１〜８に記載した
ようにして、次の第６表に示した一般式Ｉの化合物を得
ることができる。
４％ １５．５チ実測値： ５２．６係 ５．０係
６．０係 １７．２％ １５．２％例１〜８に記載した
ようにして、次の第６表に示した一般式Ｉの化合物を得
ることができる。
第６表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｒ
＿２は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオルメチル
基を表わし、Ｒ＿３は水素原子又は炭素原子数１〜６の
アルキル基を表わす］の２−置換された１，４−ベンゾ
ジアゼピン並びにその酸付加化合物を得るに当り、一般
式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わす〕のアシ
ルジアミンを、全反応に渡つてオキシ塩化燐の沸騰温度
が維持される程度に過剰のオキシ塩化燐と反応させ、そ
の際得られた一般式（II）及び（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記のものを表わす〕の化合
物の混合物を未反応のオキシ塩化燐及び他の無機成分か
ら分離し、引続きこのイソマー混合物を適当な溶剤中で
高めた温度においてアルカリアルコキシドで、Ｒ＿３が
アルキル基を表わす一般式（ I ）の化合物に変えるか
又はＲ＿３が水素原子である一般式（ I ）の化合物を
製造する場合には前記のイソマー混合物を適当な溶剤中
で高めた温度において水酸化アルカリ又は炭酸アルカリ
と反応させるか或いはイソマー混合物を酢酸アルカリと
反応させ、次いで稀アルカリ液と反応させることを特徴
とする２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法 ２、イソマー混合物とアルカリアルコキシドとの反応を
相応するアルコール又は適当なプロトン不含の溶剤の存
在において実施する特許請求の範囲第１項記載の方法 ３、イソマー混合物と水酸化アルカリ又は炭酸アルカリ
の水溶液との反応をジオキサン又はテトラヒドロフラン
の存在において実施する特許請求の範囲第１項記載の方
法 ４、イソマー混合物と酢酸ナトリウムとの反応をジメチ
ルホルムアミド中で実施し、引続き水性アルカリ液とメ
タノールの存在で酵素加水分解する特許請求の範囲第１
項記載の方法 ５、Ｒ＿２が前記のものを表わしかつＲ＿１が水素原子
を表わす一般式（II）及び（III）の化合物から、ハロ
ゲン化剤を用いて処理することによりＲ＿１がハロゲン
原子を表わす化合物を製造する特許請求の範囲第１項記
載の方法 ６、後にハロゲン化剤で処理することにより、Ｒ＿１が
水素原子でありまたＲ＿２が前記のものを表わす一般式
（Ｉ）の化合物から、Ｒ＿１がハロゲン原子である化合
物を製造する特許請求の範囲第１項記載の方法 ７、一般式（ I ）の化合物の酸付加化合物から加水分
解により遊離塩基を製造し、また遊離塩基から酸と反応
させることにより酸付加化合物を製造する特許請求の範
囲第１項記載の方法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2520937A DE2520937C3 (de) | 1975-05-10 | 1975-05-10 | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
| DE2520937.4 | 1975-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61178970A true JPS61178970A (ja) | 1986-08-11 |
Family
ID=5946275
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51053113A Granted JPS51149293A (en) | 1975-05-10 | 1976-05-10 | Production of novel 22 substituted 1*44benzodiazepine and nerve center acting agent containing same |
| JP60149411A Pending JPS61178970A (ja) | 1975-05-10 | 1985-07-09 | 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51053113A Granted JPS51149293A (en) | 1975-05-10 | 1976-05-10 | Production of novel 22 substituted 1*44benzodiazepine and nerve center acting agent containing same |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS51149293A (ja) |
| AR (1) | AR209361A1 (ja) |
| AT (1) | AT353274B (ja) |
| AU (1) | AU498994B2 (ja) |
| BE (1) | BE841549A (ja) |
| CA (1) | CA1063107A (ja) |
| CH (1) | CH626076A5 (ja) |
| CS (1) | CS193075B2 (ja) |
| DD (1) | DD124600A5 (ja) |
| DE (1) | DE2520937C3 (ja) |
| DK (1) | DK145930C (ja) |
| ES (1) | ES447737A1 (ja) |
| FI (2) | FI62072C (ja) |
| FR (1) | FR2310765A1 (ja) |
| GB (1) | GB1477999A (ja) |
| GR (1) | GR60311B (ja) |
| HU (1) | HU174020B (ja) |
| IL (1) | IL49548A (ja) |
| MX (1) | MX3903E (ja) |
| NL (1) | NL187631C (ja) |
| NO (1) | NO146238C (ja) |
| NZ (1) | NZ180812A (ja) |
| PH (1) | PH14964A (ja) |
| PT (1) | PT65083B (ja) |
| SE (1) | SE422938B (ja) |
| SU (1) | SU1126209A3 (ja) |
| YU (1) | YU117076A (ja) |
| ZA (1) | ZA762785B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009050824A (ja) * | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Toyota Boshoku Corp | グリースの塗布方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2720968C2 (de) * | 1977-05-10 | 1986-05-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |
| DE2835708A1 (de) * | 1978-08-16 | 1980-03-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE3138769A1 (de) * | 1981-09-30 | 1983-04-14 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4941389A (ja) * | 1972-05-03 | 1974-04-18 |
-
1975
- 1975-05-10 DE DE2520937A patent/DE2520937C3/de not_active Expired
-
1976
- 1976-05-04 CH CH558376A patent/CH626076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 SE SE7605200A patent/SE422938B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-06 BE BE166811A patent/BE841549A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 FR FR7613858A patent/FR2310765A1/fr active Granted
- 1976-05-07 SU SU762356801A patent/SU1126209A3/ru active
- 1976-05-07 HU HU76KA1459A patent/HU174020B/hu unknown
- 1976-05-07 DK DK205676A patent/DK145930C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 NO NO761581A patent/NO146238C/no unknown
- 1976-05-07 FI FI761284A patent/FI62072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 AT AT335776A patent/AT353274B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 CS CS763060A patent/CS193075B2/cs unknown
- 1976-05-08 GR GR50664A patent/GR60311B/el unknown
- 1976-05-08 ES ES447737A patent/ES447737A1/es not_active Expired
- 1976-05-10 PH PH18415A patent/PH14964A/en unknown
- 1976-05-10 GB GB1919676A patent/GB1477999A/en not_active Expired
- 1976-05-10 DD DD192758A patent/DD124600A5/xx unknown
- 1976-05-10 NL NLAANVRAGE7604974,A patent/NL187631C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-10 CA CA252,134A patent/CA1063107A/en not_active Expired
- 1976-05-10 AU AU13779/76A patent/AU498994B2/en not_active Expired
- 1976-05-10 NZ NZ180812A patent/NZ180812A/xx unknown
- 1976-05-10 JP JP51053113A patent/JPS51149293A/ja active Granted
- 1976-05-10 AR AR263241A patent/AR209361A1/es active
- 1976-05-10 IL IL49548A patent/IL49548A/xx unknown
- 1976-05-10 YU YU01170/76A patent/YU117076A/xx unknown
- 1976-05-10 ZA ZA762785A patent/ZA762785B/xx unknown
- 1976-05-10 MX MX76218U patent/MX3903E/es unknown
- 1976-05-10 PT PT65083A patent/PT65083B/pt unknown
-
1981
- 1981-11-19 FI FI813680A patent/FI813680L/fi not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149411A patent/JPS61178970A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4941389A (ja) * | 1972-05-03 | 1974-04-18 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009050824A (ja) * | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Toyota Boshoku Corp | グリースの塗布方法 |
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