DE2720968C2 - N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel - Google Patents

N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel

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DE2720968C2
DE2720968C2 DE19772720968 DE2720968A DE2720968C2 DE 2720968 C2 DE2720968 C2 DE 2720968C2 DE 19772720968 DE19772720968 DE 19772720968 DE 2720968 A DE2720968 A DE 2720968A DE 2720968 C2 DE2720968 C2 DE 2720968C2
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Description

R1 Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxy- oder 3,4-Äthylendioxyphenyl und
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 -3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 -3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyreste bedeuten
mit der Ausnahme, daß, falls R1 3,4-Dimethoxyphenyl und R2 Methyl sind, nicht R3 Wasserstoff und R4 4-Chlor oder R3 3-Methoxy und R4 4-Methoxy bedeuten, oder
Ri 2-Fluorphenyl, 4-Flucrphenyi oder 2-Triftüörrneihyiphenyi und
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 -3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R3 und R- gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1 -3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyreste bedeuten
mit der Ausnahme, daß, falls R1 2-Fluorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl und R2 Methyl sind, nicht R3 und R4Je Wasserstoff oder R3 Wasserstoff und R4 4-Chlor bedeuten, und, falls Ri 2-FIuorphenyl und R2 Äthyl sind, nicht R3 und R4 je Wasserstoff bedeuten, oder
R| 2-Furyl und
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3 Wasserstoff bedeutet und
R4 Wasserstoff, 4-Halogen, 4-Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder 4-Methoxy bedeutet,
mit der Ausnahme, daß, falls R2 Methyl ist, R4 nicht 4-Chlor bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft NrAcyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane der allgemeinen Formel I
Ri-CO-NH-CH2-CH-CH2-N
I I
OH R2
X, Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxy- oder 3,4-Äthylendioxyphenyl und
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyreste bedeuten
mit der Ausnahme, daß, falls R| 3,4-Dimethoxyphenyl und R2 Methyl sind, nicht R3 Wasserstoff und R14-Chlor oder R3 3-Methoxy und R4 4-Methoxy bedeuten, oder
Ri 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl und
Rj Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyreste bedeuten,
mit der Ausnahme, daß, falls R| 2-Fluorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl und R2 Methyl sind, nicht R3 und R4Je Wasserstoff oder R3 Wasserstoff und R4 4-Chlor bedeuten, und, falls R| 2-Fluorphenyl und R2 Äthyl sind, nicht R3 und R4 je Wasserstoff bedeuten, oder
R1 2-Furyl und
R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 —3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R3 Wasserstoff bedeutet und
R4 Wasserstoff, 4-HaIogen, 4-Alkyl mit 1 -3 Kohlenstoffatomen oder 4-Methoxy bedeutet,
mit der Ausnahme, daß, falls R2 Methyl ist, R4 nicht 4-Chlor bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze, und diese Substanzen enthaltende pharmakologische Zusammensetzungen.
In diesen Verbindungen hat R2 vorzugsweise die Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl, es kann aber auch die Bedeutung von Äthyl, Propyl oder Isopropyl haben. R3 und R4 können gleich oder verschieden sein, wobei sie die Bedeutung Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, aber auch Brom oder Jod, Methoxy oder Methyl haben. Wenn Alkyl die Bedeutung Äthyl, Propyl oder Isopropyl hat, so wird der unsubstituierte Phenylring sowie die Monosubstitution in 4-Stellung bevorzugt.
Diese Substanzen fallen zwar unter die allgemeinen Formeln II der DE-OS 22 21 558 und der DE-OS 23 14993, sind aber dort nicht beschrieben. Gemäß diesen beiden Schriften stellen N,-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Benzodiazepin- und Benzodiazocmderivaten dar, welche das Zentralnervensystem beeinflussen und aufgrund ihrer Eigenschaften als Tranquilizer, Sedativa oder Anticonvulsiva dienen können. Eine selbständige pharmakologische Wirkung ist fur die N,-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane nicht beschrieben worden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die neuen N,-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane der aligemeinen Formel I scJbständige wertvolle pharmakologische und therapeutische Eigenschaften haben. Sie besitzen einen ulkustherapeutischen Effekt, ohne daß Einflüsse auf die Magensekretion und das Zentralnervensystem gegeben sind.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein 2-Hydroxy-l,3-diaminopropan der aligemeinen Formel II
NH2- CH2- CH- CH2- N-C
OH R2 ^R4
wobei R3, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel Hl
R1-C-X
il ο
wobei R| die obengenannte Bedeutung hat und X Halogen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe oder 0-CO-Y ist, worin Y R1 oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -100C und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck zur Umsetzung bringt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Im Überschuß eingesetzt, können die tertiären Amine zusätzlich als inerte Lösungsmittel dienen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofurart, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chlorbenzol.
Bei Verwendung einer Verbindung III, in welcher X die Bedeutung einer niedermolekularen Alkoxygruppe so hat, kann die Umsetzung gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt werden, wobei auch im Überschuß eingesetzter Ester als Lösungsmittel dienen kann. Die Umsetzung kann durch Zugabe eines Metallalkoholate als Katalysator, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat, begünstigt werden.
Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff haty können durch nachträgliche Alkylierung in an sich bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen übergeführt werden. Dies geschieht beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der reduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-Wallach- bzw. Eschweiler-Clarke-Reaktion (s. H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), S. 126 und 131) oder durch Alkylierung mit Dialkylsulfaten (s. Houben-Weyl, Xl/1 (1957), S. 207 ff.).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf die von M. Chadwiek et al. in J. Med. Chem. 9. S. 874 (1966) beschriebene Weise hergestellt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Siiurcadclilionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Malonsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlor- und Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure als geeignet erwiesen.
Kin weiteres Verfahren zur Herstellung von N]-Acyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropanen der allgemeinen
5 — CH- CH 27 20 968 R3
OH
R1-CO-NH-CH2 R4
R2
in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel W
R1-CO-NH-CH2-Z
in welcher R1 die oben genannte Bedeutung hat und Z -CH(OH)-CH2-Halogen, vorzugsweise die Äthylenchlorhydringruppe, oder
— CH CH,
ist, mit einem Anilin der allgemeinen Formel V
HN
in weicher R2, Rj und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, aber höchstens 1500C umsetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel., wie beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Sulfolan, DimethyIformamia\iHexamethylphosphorsäuretriamid bzw. Eisessig, durchgeführt.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel IV, in welcher Z die Bedeutung -CH(OH)-CH2-Halogen hat, wird man bei Temperaturen zwischen 15-60°C in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliurnhydroxid, arbeitet.
Die Umsetzung der Verbindung IV. wobei Z eine Äthylenepoxygruppe bedeutet, mit dem Anilin der allgemeinen Formel V kann beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines Katalysators erfolgen. So kann die Umsetzung beispielsweise in Eisessig durchgeführt werden.
Augangsverbindungen der Formel IV, wobei Z die Bedeutung von -CH(OH)-CH2-Halogen hat, können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-ch: ormethyloxazolidin mit den aromatischen oder heterocyclischen Säurechloriden, in welchen R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise gewonnen werden (H. E. Carter et al., J. Amer. Chem. Soc. 75, S. 2503 (1955), M. Bergmann et al., Chem. Ber. 54, S. 1645 (1921)).
Ausgangsverbindungen der Formel IV, in welchen Z Epoxyäthyl ist, können z.B. entsprechend der Literaturetelle »Houben-Weyl«, Methoden der Org. Chemie, 6/3, S.'374 ff. (1965), hergestellt werden, indem die 1,2-Halogenhydrine der Formel IV in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. gepulvertem Natrium- oder Kaliumhydroxid, und eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden. Auch ohne vorherige Isolierung können die Epoxide IV entsprechend dem obigen VerfaKon in die gewünschten NpAcyl^-hydroxy-l^-diaminopropane I übergeführt werden.
Die nach diesem Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in welchen R2 die Bedeutung Wasserstoffhat, können durch nachträgliche Alkylierung in an s;di bekannter Weise in die entsprechenden N-Alkylverbindungen übergeführt werden. Dies geschieht beispielsweise nach den aus der Literatur bekannten Verfahren der reduktiven Carbonyl-Aminierung wie der Leuckart-WaUfch- bzw. Eschweiler-Clarke-Reafction (s. H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), S. 126 und 131) oder durch Alkylierung mit Dialkylsulfaten (s. Houben-Weyl, XI/1 (1957), S. 207ff.).
Durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren können in an sich bekannter Weise die erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in die gewünschten Suureadditionssalze übergeführt werden. Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen lassen sich die freien Basen isolieren.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte ulkushemmende Wirkung. Es ist bekannt, daß die Ätiologie des Uikusleidens sehr komplexer Natur ist. Da mit den bisher gebräuchlichen Pharmaka jeweils nur Teilaspekte dieses vielschichtigen Geschehens beeinflußt werden, konnten auch nur begrenzte Erfolge erzielt werden (s. Blum, Schweiz. Med. Wochenschrift, 106 (1976), S. 1457).
Nach Demling (L. Demling, KHn. Gastroenterulogie I, (1973), S. 202) ist im FaMc der Magen- und Darmulzeration das C-Iiichgewicht der auf die Schleimhaut einwirkenden aggressiven und defensiven Faktoren gestört. Eine Therapie muß daher darauf ausgerichtet sein, dieses Gleichgewicht wieder herzustellen.
ο χ id
Bisherige therapeutische Bestrebungen zielten auf eine Reduktion der aggressiven Faktoren (Salzsäure, Pepsin) ab.
Anticholinergika, wie z. B. Atropin, haben sich vor allem wegen ihrer schon bei geringer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen in der Ulkustherapie nicht durchgesetzt. Antazida haben keine heilungsfördernde Wirkung. Ihr therapeutischer Wert beschränkt sich auf die schmerzlindernde Komponente, die nach neueren Untersuchungen beim Ulcus duodeni bestritten wird (s. Blum a.a.O.). Die Abkömmlinge der Glycyrrhetinsäure sollen einen ulkustherapeutischen Effekt besitzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie aldosteronähnliche Effekte mit Kaliumverlust, Natrium- und Wasser-Retention, limitieren jedoch die Möglichkeit einer breiten Anwendung. Psychopharmaka haben sich in der Ulkustherapie aus Mangel an Wirkung nicht durchsetzen können. Ihre ZNS-Wirkungen, wie Sedierung und Motilitätsbeeinflussung, sind zudem in der ambulanten Therapie unerwünscht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hingegen eine ausgeprägte direkte ulkushemmende Wirkung be: guter therapeutischer Breite, ohne daß die Magensekretion beeinflußt wird. So kommt es zu einer Wiederherstellung des durch die Erkrankung gestörten physiologischen Gleichgewichts an der Schleimhaut.
Beschreibung der pharmakologischen Untersuchungsmethoden
lUAI£.fUtl
Die akute 7-Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applikation per os an der weißen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LD50-Werte erfolgt über EDV durch eine Probitanalyse (L. Cavalli-Sforza, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, S. 153 IT.).
2. Prüfung am indomethacinulkus der Ratte
(Modifizierte Versuchsanordnung nach U. Jahn und R. W. Adrian, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 19, (1969). ϊ. 36)
Die Prüfsubstanz wird mindestens 6 männlichen Ratten von 170 bis 220 g Körpergewicht in einem Volumen von 0,5 ml Susnensionsmedium/lOOg Tiergewicht per os appliziert. Die Tiere der Kontrollgrupoe erhalten das entsprechende Volumen des Suspensionsmediums. Eine Stunde nach der Applikation werdenden Ratten 20 mg/kg Indomethacin oral in 0,5 ml Suspensionsmedium/lOOg Tiergewicht zur Erzeugung von Ulzera verabreicht. Die Tiere werden 24 h nach der Indomethacin-Applikation getötet.
Die Auswertung erfolgt modifiziert nach O. Münchow (Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 4, (1954), S. 341 -344). Es werden Mittelwert und Standardabweichung der Ulkuszahlen berechnet und anschließend die Hemmwirkung von Test- und Standardsubstanz in Prozent gegenüber der Kontrolle bestimmt.
3. Wirkung auf die Magensekretion der narkotisierten Ratte
(pH-Messung)
Für die Untersuchung der Substanzwirkung auf die Magensekretion wird die modifizierte Versuchsanordnung nach M. N. Ghosh und H. O. Schild (Brit. J. Pnanmacol. 13 (1958), S. 54) benutzt. Die Untersuchung wird an narkotisierten (Urethan-Narkose) männlichen Ratten im Gewicht von 200 bis 230 g durchgeführt. Hierfür werden die Rattenmägen über einen Kardia- und Pylorus-Katheter mit 1 ml/min einer n/4000 Natriumhydroxidlösung perfundiert. Die pH-Werte des Perfusates, das den Magen über den Pylorus-Katheter verläßt, werden mit Einstab-Meßketten gemessen und fortlaufend registriert.
Zur Kontroll wertbestimmung erfolgt nach einer Vorlaufzeit von 20 Minuten eine inlraperitoneale Applikation von 10 mg/kg Acetylcholin. Der Kontrollwert wird gleich 100 gesetzt. Nach Wiedererreichen der Ausgangsbasis wird die Testsub^anz intraduodenal appliziert. 5t
Zur Auswertung wird das Flächen-Integral numerisch mit Hilfe der Simpsonschen Regel ermittelt. Die Sekretionshemmung ergibt sich aus der Differenz zwischen den Flächen vor und nach Substanzgabe. Zum Beispiel wurden folgende neue Verbindungen nach den beschriebenen Methoden untersucht:
1. N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyI)-2-hydroxy-13-diaminopropan,
2. Nl-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyI-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
3. N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-lr3-diaminopropan,
4. Nr(3,4-DimethoxybenzoyI)-N2-propyI-N2-(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan,
5. N,-(2-FluorbenzoyI)-N2-methyI-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3Hdiaminopropan,
6. NrFuroyI-N2-methyI-N2-(4-isopropyIphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan.
Als Standard-Substanzen dienten:
A) Atropinsulfat,
B) Sucus liquiritae.
Die nachfolgende Tabelle I enthält die gefundenen Werte. Aus ihnen geht eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Substanzen bei fehlender Magensekretionshemmung eine gute Ulkuswirkung aufweisen.
Tabelle
Nr.
LD50 p.o. (mg/kg)
Indomethacinulkus % Hemmung
Dosis p.o.
(mg/kg) 33
75 32
75 38
75 34
75 33
75 31
75 26
12 13
150
Magcnsekretionshcmmung DosU p.o. % Hemmung
(mg/kg)
>6 700
>6 810
>6810
>6810
>1 470
>1 470
721
> 10 000
300 0
300 0
300 0
300 0
300 0
300 0
0,5 i.p.*) 100
300 0
*) Atropin zeigt bei niedriger Dosierung bereits eine starke Hemmung der Magensekretion, aber hat hierbei keinen ausreichenden Effekt auf das Magengeschwür; eine höhere Dosis ist wegen der bekannten Nebenwirkungen nichl indiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich in bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Kapseln oder Dragees, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei oraler Applikation 50 bis 150 mg und die Tagesdosis 100 bis 450 mg.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 36,0 g N|-Methyl-Nrphenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan und 22 g Triäthylamin in 400 ml Chloroform werden bei Raumtemperatur unter Rühren 40,0 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 50 ml Chloroform zugetropft. Die Reaktionslösung wird nach 16 h mit Wasser versetzt, anschließend die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene ölige Rückstand kristallisiert aus Aceton/Petroläther. Man erhält 56,5 e N.-n^-DimethoxybenzoyO-Nj-methyl-Ni-phenyW-hydroxy-O-diaminopropan vom Schmelzpunkt 141 -~143°C.'
Beispiel 2
In Abänderung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 werden 5 g Γ~~ J 100 ml Dioxan
mit 4,5g NpMethyl-Npphenyl^-hydroxy-l.S-diaminopropan und 4 g Pottasche 12 h gerührt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand in 50 ml Methanol mit 15 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung 1 h auf 600C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und die Substanz aus Chloroform, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert. Aus Aceton/Äther werden 5,8 g kristallines N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Nrmethyl-N:-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan mit Schmelzpunkt 141 -142°C erhalten.
Beispiel 3
In Abänderung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 werden 10,2 g Veratrumsäure in 300 ml Chloroform und 6,2 g Triäthylamin gelöst und bei 0-50C mit 6,7 g Chlörameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 min wird auf -10°C abgekühlt und eine Lösung von 10,1 g N,-methyl-Nrphenyl-2-hydroxy-l,3-diarninopropan in 150 ml Chloroform zugegeben. Man läßt die Temperatur wieder auf 0-50C ansteigen. Nach 2 h wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Durch Kristallisation des isolierten Rohöls werden 12,9 g N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Nrmethyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 141- 143°C erhalten.
Beispiel 4
Entsprechend den Reaktionsbedingungen der Beispiele 1 bis 3 können aus den entsprechenden Ν,-Phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropanen und den entsprechenden Dimethoxy-, 3,4-Methylendioxy- oder 3,4-Äthylendioxybenzoesäurederivaten die in der Tabelle 1 aufgeführten l-AcyW-hydroxy-U-diaminopropane hergestellt werden.
[DJ met h ο χ ^b en ζ ο γ{ c h ί ο γ i d
S] Tabelle I Fp^ <>c
ί N|-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96- 97
ij N|-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-Nr(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 132-134
Ni^.i-DimethoxyhenzoyO-Nj-methyl-Ni^-chlorphenyO^-hydroxy-l^-diaminopropan 128-130
fs N|-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 140-142
|i Nr(3,4-Dimetho.vybenzoy!)-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan Öl
ii? N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 114-116
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 168-170
s·-: N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan Öl
Γ N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 166-168
«j N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-methoxyphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 125-127
i/i N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 122-125
|,i N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96-100 N,-(3,4-I)imethoxybenzoyl)-N2-(3-chlor-2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan-
hydrochlorid 158-163
Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 99-101
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N:-(3-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 155-159
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-Nr(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 103-105
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-Nr(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 132-134
Nr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-Nr(4-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 104-108
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 107-108
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 138-142
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 143-145
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 126-128
N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-isopropy!-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 103-104
Ni-O^-MethylendioxybenzoyO-Nj-^-chlorphenylH-hydroxy-l^-diaminopropan 158-160
N|-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 140-143
N|-(3,4-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 186-187
Beispiel 5
Entsprechend Beispiel 1 werden 39,6 g NrMethyl-N,-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 35,0 ml Chloroform unter Zusatz von 23,0 g Triäthylamin mit 33,0 g 2-Fluorbenzoylchlorid 14 h umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung werden 44,1 g Nr(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallin aus Toluol vom Schmelzpunkt 95-960C erhalten.
Beispiel 6
3,6 g Ni-Methyl-Ni-phenyl^-hydroxy-M-diaminopropan werden mit 4,0 g 2-Fluorbenzoylchlorid in 100 ml Benzol 6 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird nach Zugabe von 20 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung 1,5 h bei ca. 60°C gut durchgemischt. Man trennt in die Phasen und arbeitet die organische Phase, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe I mit Chioroform/Toluol erhält man 3,8 g aus Isopropanol/Cyclohexan kristallisiertes N,-(2-Fluorbenzoyl)-Nr methyl-N,-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91-92°C.
Beispiel 7
Entsprechend den Beispielen 5 und 6 werden aus den entsprechend NpPhenyl^-hydroxy-U-diaminopropanen und den entsprechenden 2-Fluor-, 4-Fluor- oder 2-Trifiuormethylbenzoesäurederivaten die in der Tabelle 2 aufgeführten l-Acyl^-hydroxy-l^-diaminopropane hergestellt.
Tabelle 2 Pp Oq
Nr(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan Öl "J
Ni-^-FluorbenzoyO-^-Q-chlorphenylJ^-hydroxy-l.S-diaminopropan 79- 81
N ι -{2-FI uoroenzoy 1 )-N2-(4-chlorp henyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan 156 -157
Fortsetzung
Fp-, 0C
N i-(2-Fluorbenzoyl)-N:-(4-brompheny l)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropaa 1S1 -152 N,-(2-Fluorbenzoyl)-N,-(2-methylpheny!)-2-hydroxy-l^-diaminopropan 90- 94 N,-(2-Fluorbfcnzoyl)-N2-(3-methylphenyl>-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 74- 76 N,-{2-FIu3rbenzoyl)-N2-methyl-N2-{4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 81 - 83 N1-(2-Fluorbenzoyi)-N2-methyl-N2-{3,4-diHiethoxyphenyl)-2-hydroxy-lT3-diaminopropan 96- 97 N,-(2-Fluorbenzoyl)-N;!-methyl-N,-(5,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan 100 N,-{2-FluorbenzoyI)-N,-äthyl-N;-phenvi-2-hydroxy-1,3-diaminopropan 84- 85 N1-i2-Fluorbenzoyl)-Nrpropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-lr3-diaminopropan 63- 64 N,-{2-Fluorbenzoyi)-N2-isopropyI-N2-phenyi-2-hydroxy-lr3-diaminopropan 101 -102 N]-<4-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-{4-!Sopropylphenyi)-2-hydroxy-lr3-diaminopropan 142-143 N, -{^FluorbenzoyO-Nj-äthyl-Nj-phenyl^-hydroxy-! ,3-diaminopropan 94 - 96 N,-(4-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l^-<iiaminopTopan 96- 97 Nl-(2-Trifluonnethylbenzoyl)-N2-methyl-Nj-pheny!-2-hydroxy-l,3-diammopropan 96- 98 N,-{2-TriΠuoΓmethy}benzoyl)-N2-meίhyl-N2-(4-fluoφhenyl)-2-hydroxy-l>·diaIninopropan 88- 89 Beispiel 8
Entsprechend Beispiel 1 werden 25,9 g N,-Methyl-NI-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l^-diaminopropan in 200 ml Chloroform mit 13,1 g Furan^-carbonsäurechlorid in Gegenwart von 11,1 g Triäthylamin innerhalb 14 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung werden aus Isopropanol 21 g kristallines NrFuroyl-N7-methyl-N2-{4-bromphenyl)-2-hydroxy-M-'1iaminopropan vom Schmelzpunkt 106-1070C erhalten.
Beispiel 9
Entsprechend Beispiel 3 werden 11,2 g Furan-2-carbonsäure in 300 ml Chloroform und 11,1 g Triäthylamin gelöst und bei 0-50C mit 11,9 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 min wird auf -100C abgekühlt und eine Lösung von 25,9 g N,-Methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 200 ml Chloroform zugegeben. Anschließend läßt man die Temperatur wieder auf 0-50C ansteigen. Nach 2 h Reaktionszeit wird die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet Es werden aus Isopropanol 23,2 g N|- Furoyl-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 105-1070C erhalten.
Beispiel 10
Entsprechend den Beispielen 8 und 9 werden aus den entsprechenden NpPhenyW-hydroxy-l^-diaminopropanen oder N|-Alkyi-N|-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropanen mit Furancarbonsäurederivaten die in der Tabelle 3 aufgeführten l-Furoyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane hergestellt.
Tabelle 3 Fp^ oC Jo N,-Furoyl-N2-(4-bromphenyi)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 132-134 NI-FuroyI-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 125-127 N, -Furoyl-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan 113-116 N,-Furoyl-N2-rnethyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan Öl N|-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diarninopropan 87- 88 Ni-FuroyI-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diarninopropan 112-113 N|-Furoyl-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 81-82 NrFuroyl-N2-propyl-Nr(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan 104-105 N,-Furoyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 89- 90 Beispiel 11
Zu einer Lösung von 15,0 g 2-Phenyl-5-chlormethyloxazolidin in 200 ml Chlororform und 6 ml Pyridin werden bei -400C unter Rühren 15,2 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid in 40 ml Chloroform zugetropO. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 14 h Reaktionszeit werden 20 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, die Phasen 10 min gut durchgemischt und getrennt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird auf das
doppelte Volumen mit Wasser verdünnt und mit Kochsalz gesättigt Durch Extraktion mit Chloroform erhält man nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels 15,0 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy-1-aminopropan als Öl, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann. Die aus Äthanol/Toluol kristallisierende Substanz schmilzt bei 104-!060C.
Zu 1,8 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid in 160 ml Dioxan werden 8,2 g der obigen Substanz und 4,0 g 4-Chloranilia gegeben. Nach 14stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung nach Filtrieren im Vakuum abgezogen, der verbleibende Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5,1 g N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als öligen Rückstand, der aus Aceton kristallisiert Schmelzpunkt 168-1700C.
Beispiel 12
3,5 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2-hydroxy-3-chlor-l-propylamin werden in 250 ml Benzol mit 0,8 g fein gepulvertem Kaliumhydroxid 16 h bei Raumtemperatur gerührt Die Lösung wird filtriert und im Vakuum abgezogen. Nach Kristallisation aus Toluoi werden 2,5 g N-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-2,3-epoxy-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 108-1 ll°C erhalten.
2,4 g des vorstehend beschriebenen Epoxids werden mit 1,9 g 4-Brom-N-methylanilin und 0,7 g Essigsäure 6 h auf 600C erwärmt. Die anschließend in Chloroform gelöste Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels werden 2,6 g öliges N,-(3,4-Dimeihoxybenzoyi)-N2-methyi-N2-(4-bromphenyi)-2-hydroxy-i,3-diaminopropan erhalten. Die aus Aceton/Petroläther kristallisierte Substanz schmilzt bei 103-1050C.
Beispiel 13
4,2 g N-(3-Chlor-2-bydroxypropy>)-3,4-d:niethoxybenzamid werden in 75 ml Dioxan mit 3,0 g 4-Bromanilin und 1,0 g gepulvertem Kaliumhydroxid 6 h bei 30-400C gerührt. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum abgezogen und das verbleibende Rohöl über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Chloroform/Äthylacetat filtriert 2,7 g N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallisieren aus Aceton/Petroläther mit Schmelzpunkt 166-168°C.
Beispiel 14
4,1 g N,-(3,4-D!rnethoxybeRzoy!}N2-(4-brompheRyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropar, werden in 19 m! Ameisensäure und 10 ml 36%iger wäßriger Formalinlösung 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Die anschließend mit Eis versetzte Reaktionslösung wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die Substanz aus Chloroform isoliert. 3,3 g N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan kristallisieren aus Äthylacstat mit Schmelzpunkt 103-1050C.
Beispiel 15
3,4 g N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(4-brornphenyl)-2-hydroxy-l,3-diarninopropan werden in 60 rnl Dioxan gelöst, mit 2,5 g Natriumcarbonat in 5 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 2,7 ml Dimethylsulfat 0,5 h auf 60-700C erwärmt. Anschließend rührt man die Lösung mit 10 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und isoliert die Substanz aus Chloroform. Es werden 2,0 gNr(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 103-1050Cr^halten.
Beispiel 16
Entsprechend Beispiel 11 werden 5,6 g N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)3,4-dimethoxybenzamid mit 1,2 g Kaliumhydroxid und 2 g Anilin in 350 ml Benzol umgesetzt. 3,1 g isoliertes N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-pheny!-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden als Rohöl entsprechend Beispiel 15 in 30 ml Dioxan mit 4,1 ml Diäthylsulfat und 2,7 g Natriumbicarbonat in 5,6 ml Wasser umgesetzt. Es werden 1,3 g N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Nräthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1.3-diarninopropan erhalten. Die Substanz kristallisiert aus Äthylacetat mit Schmelzpunkt 143-145°C.
Beispiel 17
2,4 g N-(2,3-Epoxypropyl)-3,4-dimethoxybenzamid und 1,2 g N-Methylanilin werden in 30 ml Toluol 5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Chloroform/Toluol filtriert. 2,2 g N,-(3,4-DimethoxybenzoyI)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden aus Aceton/Petroläther kristallin erhalten. Schmelzpunkt 141-143°C.
Beispiel 18
Entsprechend Beispiel 12 werden 14,5 g N-Q^MethylendioxybenzoylH-hydroxy-S-chlor-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 128-1300C mit 3,5 g Kaliumhydroxid in 600 ml Benzol umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend über Natriumsulfat gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden aus der konzentrierten Lösung 10,5 g N-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-2,3-epoxy-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 117-119°C erhalten.
2,2 g des vorstehend beschriebenen Epoxids werden mit 1,5 g 4-Chlor-N-methylanilin und 1 ml Eisessig 6 häuf 600C erhitzt.
Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 12 erhält man 2,0 g N|-(3,4-MethyIendioxybenzoyl)-N_.-methyi-N2-(4-chlorphenyI)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 140- 143°C aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert.
Beispiel 19
Entsprechend Beispiel 12 werden aus N-(2,3-Epoxypropyl)-3,4-methylendioxybenzamid und 4-ChIoranilin Ni-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-NT(4-cnlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 158-160°C erhalten.
Beispiel 20
Entsprechend Beispiel 14 werden 9,8 g N,-(3,4-MethylendioxybenzoyI)-N2-(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 54 ml Ameisensäure und 27 ml 36%igem Formalin umgesetzt. Die isolierte Substanz kristallisiert aus Methylenchlorid/Äther. Es werden 1 g N,-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 140-1430C erhalten.
Beispiel 21
Entsprechend den Beispielen 11 bis 20 werden aus den N,-Dimethoxybenzoyl-, (3,4-MethylendioxybenzoyI)- oder (3,4-Äthy!endioxybenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy-l-aminopropanen die entsprechenden l-AcyI-2-hydroxy-N2-phenyl-i,3-diaminopropane oder l-Acyl-2-hydroxy-N2-alkyl-N2-phenyl-l,3-diaminopropane hergestellt, wobei gegebenenfalls die er^^enannten Acylverbindungen alkyliert werden können.
« Tabelle 4 j.-p^ oC
N1-(2,3-DimethoxybenzoyI)-N2-methyl-N2-(4-chIoφhenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96- 97
Ni^^DimethoxybenzoyO-^-methyl-^^chlorphenyO^-hydroxy-l^-diaminopropan 132-134
N,-(3,5-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopiOpan 128-130
N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Nrmethyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 132-134
N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 104-108
NrO^-DimethoxybenzoyO-Ni-methyl-Nj-i^isopropylphenylH-hydroxy-l,3-diaminopropan 107-108
Nl-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3J4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 138-142
^ *a N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 126-128
^ ^i) N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 103-104
*■? N ι -(3,4-Äthylendioxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan 186 -187
"^ 50 N,-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-chIorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 140-142
N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 114-116
N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N,-(4-fluorphenyl)-2-hydrcry-l,3-diaminopropan Öl
N,-(3,4-DimethoxybenzoyI)-N2-(4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 125-127
N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-methylphenyl)-2-hydroxy-l ,3-diaminopropan 122 -125
N,-(3,4-Dimethoxybenzoyi)-N2-(3-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96-100 N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-Nj-(3-chior-2-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan-
hydrochlorid 158-163
N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2,6-dimethylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 99-101
N,-(3,4-Dirnethoxybenzoyl)-N2-methyl-N2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 155-159
Beispiel 22
Wird 2-Chlormethyl-5-phenyloxazolidin entsprechend Beispiel 11 mit 2-Fluorbenzoylchlorid umgesetzt, erhält man N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-fluorbenzamid vom Schmelzpunkt 77-780C. 3,9 g der vorstehend beschriebenen Substanz werden entsprechend Beispiel 11 mit 2,0 g N-Methylanilin und 1,0g Kaliumhydroxid
in 50 ml Dioxan umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 1,9 g N,-(2-FluorbePzoyä)-N2-methy!-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91-92°C aus Isopropanol/Cyclohexan kristallisiert.
Beispiel 23
Entsprechend Beispiel 12 werden 2,3 g N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-fluorbenzamid mit Kaiiumhydroxid zu N-(2,3-Epoxypropyl)-2-fluorbenzamid umgesetzt. In Abänderung der Bedingungen von Beispiel 12 wird das erhaltene P.ohöl ohne_R-einigung mit 1,1 g N-Methylanilin in 50 ml Toluol 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisieren aus Isopropanol/Cyclohexan 1,6 g N,-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 91-92°C.
Beispiel 24
Entsprechend Beispiel 22 erhält man bei der Umsetzung des N-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-fluorbenzamids mit Anilin N|-(2-F!uorbenzoyl)-Nrphenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan als ÖL
Beispiel 25
2,9 g N|-(2-Fluorbenzoyl)-N2-phenyl-2-hydioxy-l,3-diaminopropan werden in 25 ml Dioxan mit 3,0 g Natriumbicarbonat in 6 ml Wasser und 4,4 ml Diäthylsulfat 30 min auf 6O0C erwärmt. Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 16 werden 1,5 g Nr(2-Fluorbenzoyl)-N2-ätb.yI-Nrphenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 84-85°C aus Isopropanol/Cyclohexan erhalten.
Beispiel 26
Entsprechend den Beispielen 22 bis 25 werden aus den entsprechenden Nr(2-Fluorbenzoyl)-, Ni-(4-Fluorbenzoyl)-oderN,-(2-Trifluormethylbenzoyl)-3-chlor-2-hydroxy-l,3-diaminopropanen die entsprechenden 1-Acyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane oder l-Aeyl-N2-alkyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane hergestellt, wobei die erstgenannten Acylverbindungen gegebenenfalls alkyliert werden können.
Tabelle 5 Fp^ oC
Nι-(2-FluorbenzoyI)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 79- 81
N|-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-lv3-diaminopropan 156-15?
N|-(2-FluorbonzoyI)-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 151-152 N,-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(2-methylphenyI)-2-hydroxy-l,3-diamh.opropan 90- 94
N,-(2-Fluorbenzoyl)-N2-(3-methylphenyl)-2-nydroxy-l,3-diaminopropan 74- 76
Nι-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-Nr(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 95- 96
N|-(2-FIuorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 81- 83
N,-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96- 97
N,-(2-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 100 Nr(2-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-dianiinopropan 63-64
N|-(2-Fluorbenzoyl)-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 101-102
N|-(4-Fluorbenzoyl)-N2-mPthyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 142-143 N,-(4-Fl!jorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 94- 96
N,-(4-Fluorbenzoyl)-N2-propyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 96- 97
N|-(2-Trifluormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminoprcjpin 9ό- 98
N|-(2-Trinuormethylbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 88- 89
Beispiel 27
Wird 2-Chlormethyl-5phenyloxazolidin entsprechend Beispiel 11 mit 2-Furancarbonsäurechlorid umgasetzt, erhält man N-FuroylO-chlor^-hydroxy-l-aminopropan vom Schmelzpunkt 73-74°C.
Entsprechend Beispiel 12 lassen sich aus 20,4 g der oben beschriebenen Verbindung in 300 ml Tetrahydrofuran mit 6,0 g Kaliumhydroxid 10 g N-(2,3-Epoxypropyl)-furan-2-carbonsäuresmid als Öl erhalten.
Hiervon werden 8,2 g Substanz mit 3,2 ml Eisessig und 8,2 g 4-Bromanilin entsprechend Beispiel 12 umgesetzt und aufgearbeitet. Aus dem Rohöl kristallisieren beim Verreiben mit Äther 6,0 g N|-Furoyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan. Die aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisierte Substanz schmilzt bei 132-I33°C.
Beispiel 28
4,8 g N|-Furoyl-N2-(4-brornphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan in 27,0 ml Ameisensäure und 13,5 ml 36%iger Formalinlösung werden 3,5 h auf dem Wasserbad erhitzt. Das auf Eis gegossene Reaktionsgemisch wird entsprechend Beispiel 14 aufgearbeitet. Es werden 3,3 g aus Isopropanol kristallisiertes N,-Furoyl-N.-methyl-N2-(4-bromphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 106-1070C erhalten.
Beispiel 29
to
Entsprechend den Beispielen 27 und 28 werden aus dem N,-Furoyl-S-chlor^-hydroxy-l,3-diaminopropan die entsprechenden N,-Furoyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane oder N,-Furoyl-N2-alkyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropane hergestellt, wobei die erstgenannten Acylverbindungen gegebenenfalls alkylierl werden können.
Tabelle 6
N,-Furoyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 125-127
Ni-Furoyl-N2-(4-methoxy!phenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 113-116
N|-Furoyl-N2-nietijyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan Öl
N,-Furoyl-N2-methyl-N2-(4-methylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 87- 88
NrFuroyl-Nrmethyl-N2-(4-isopropylphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan !12-113
NpFuroyl-Nj-äthyl-Ni-phenyl^-hydroxy-l.S-diaminopropan 81-82
N,-Furoyl-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 104-105
N|-Furoyl-N2-isopropyl-N2-phenyl-2-hydroxy-l,3-diaminopropan 89- 90
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen sollen die folgenden Beispiele verdeutlichen:
Beispiel I
Kapseln mit 100 mg N,-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
J5 als Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: 100 mg
Wirksubstanz 90 mg
Lactose 4 mg
Aerosil 200 4 mg
Talkum 2 mg
Magnesiumstearat
Talkum
Magnesiumstearat
200 mg
Herstellungsverfahren
Die Wirksubstanz wird mit den Hilfsstoffen vermischt und in Kapseln der Größe 2 abgefüllt. Entsprechende Kapseln mit 100 mg Wirksubstanz werden aus N|-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-N2-propyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan bzw. N|-(3,4-DimethoxybenzoyI)-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopR/pan hergestellt.
Beispiel II
Tabletten mit 100 mg N,-(3,4-Dimethoxyberizoyl)-N2-methyl-N2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-
1,3-diaminopropan als Wirksubstanz
Magnesiumstearat
200 mg
1 Tablette enthält: 100 mg
Wirksubstanz 60 mg
Lactose 30 mg
Maisstärke 4 mg
Primojel 2 mg
Gelatine 2 mg
Aerosil 200 2 mg
Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren
Aus Gelatine wird in Wasser ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Lactose, Maisstärke und
Primojel werden gemischt und mit dem vorstehend hergestellten Schleim durch ein Sieb der Maschenweite
1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch das Sieb passiert, mit Aerosil 200 5 und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Stempel 9 mm.
Beispiel III
Dragees mit 100 mg N|-(2-FluorbenzoyU-N2-methyl-N2-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan
als Wirksubstanz
Die wie in Beispiel II hergestellten Tabletten werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen.
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. 15
13

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Ni-Acyl^-hydroxy-M-diaminopropane der allgemeinen Formel I Rs
Ri-CO-NH-CH2-CH-CH2-N-
OH R2
worin
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