MXPA05003220A

MXPA05003220A - Compuestos para tratamiento de enfermedad de alzheimer.

Info

Publication number: MXPA05003220A
Application number: MXPA05003220A
Authority: MX
Inventors: John Varghese
Original assignee: Elan Pharm Inc
Priority date: 2002-09-27
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2005-07-05
Also published as: US20060128786A1; EP1542964A2; AU2003299101A1; WO2004029019A8; WO2004029019A3; US7763646B2; JP2006501282A; CA2500109A1; BR0314714A; WO2004029019A2

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I). Utiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares. Estos compuestos incluyen inhibidores de la enzima beta-secretasa que son utiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades caracterizadas por la deposicion de peptidos beta A en un mamifero. Los compuestos de la invencion son utiles en composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento para reducir la formacion de peptido beta A.

Description

COMPUESTOS PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a amino alcoholes sustituidos y a tales compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas. De manera más especifica, se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la beta-secretasa, una enzima que escinde la proteina precursora amiloide para producir péptido beta amiloide (beta A) , un componente principal de las placas amiloide encontradas en los cerebros de quienes sufren de Alzheimer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de EA se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio, y orientación. Cuando la enfermedad progresa, las capacidades motrices, sensoriales, y lingüísticas también son afectadas hasta que existe deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas ocurren gradualmente, pero típicamente conducen a deterioro severo y muerte eventual en el intervalo de cuatro a doce años. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos Ref. 162907 observaciones patológicas principales en el cerebro: enredos neuro ibrilares y placas beta amiloide (o neuríticas), comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento de péptido conocido como beta A. Los individuos con EA exhiben depósitos de beta-amiloide característicos en el cerebro (placas de beta amiloide) y en vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía de beta amiloide) así como también enredos neurofibrilares . Los enredos neurofibrilares ocurren no sólo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen la demencia. En la autopsia, números mayores de estas lesiones se encuentran generalmente en áreas de cerebro humano importantes para la memoria y cognición. Números menores de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de humanos de más edad quienes no tienen EA clínica. Las placas amiloidogénicas y angiopatía de amiloide vascular también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomía 21 (Síndrome de Down) , Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo holandés (HCH A-D) , y otros trastornos neurodegenerativos. Beta-amiloide es una característica distintiva de EA, ahora se cree que es un precursor o factor causante del desarrollo de la enfermedad. La deposición de beta A en áreas del cerebro responsables para actividades cognitivas es un factor principal en el desarrollo de EA. Las placas beta-amiloide están compuestas predominantemente de péptido beta amiloide (beta A, también designado algunas veces betaA4). El péptido beta A se deriva por proteólisis de la proteina precursora de amiloide (PPA) y está comprendido de 39-42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas se involucran en el procesamiento de PPA. La escisión de PPA en el N-término del péptido beta A por beta-secretasa y en el C-término por una o más gamma-secretasas constituye la trayectoria beta-amiloidogénica, es decir, la trayectoria por la cual se forma beta A. La escisión de PPA por alfa-secretasa produce alfa-PPAs, una forma secretada de PPA que no resulta en la formación de placa beta-amiloide . Esta trayectoria alterna excluye la formación de péptido beta A. Una descripción de los fragmentos de procesamiento proteoliticos de PPA se encuentra, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 5, 441, 870; 5, 721, 130; y 5, 942, 400. Una aspartil proteasa se ha identificado como la enzima responsable del procesamiento de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima beta-secretasa se ha descrito usando nomenclatura variada, incluyendo BACE, Asp, y Memapsina. Véase, por ejemplo, Sinha et al., 1999, Nature 402:537-554 (p501) y solicitud de PCT publicada WOOO/17369. Varias lineas de evidencia indican que la deposición cerebral progresiva de péptido beta-amiloide (beta A) juega una función seminal en la patogénesis de EA y puede preceder síntomas cognitivos por años o décadas. Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de beta A a partir del crecimiento de células neuronales en cultivo y la presencia de beta A en fluido cerebroespinal (FCE) de tanto individuos normales como pacientes con EA. Véase, por ejemplo, Seubert et al., 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido beta A se acumula como un resultado de procesamiento de PPA por beta-secretasa, por consiguiente la inhibición de esta actividad de enzima se desea para el tratamiento de EA. El procesamiento in vivo de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa se considera que es una etapa que limita la velocidad en la producción de beta A, y por consiguiente es un objetivo terapéutico para el tratamiento de EA. Véase por ejemplo-, Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. R V. 3, 1-19. Los ratones agénicos BACE1 fallan al producir beta A, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos los cuales sobreexpresan PPA, la progenie muestra reducidas cantidades de beta A en fragmentos de cerebro cuando se comparan con animales de control (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232) . Esta evidencia además soporta el propósito de que la inhibición de actividad beta-secretasa y la reducción de beta A en el cerebro provee un método terapéutico para el tratamiento de EA y otros trastornos de beta amiloide. En la actualidad no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o revertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de agentes farmacéuticos capaces de detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de beta-secretasa, que inhiben la escisión mediada por beta-secretasa de PPA, que son inhibidores efectivos de una producción de beta A, y/o son efectivos para reducir depósitos o placas de beta amiloide, son necesarios para el tratamiento y prevención de la enfermedad caracterizada por depósitos o placas de beta amiloide, tal como EA.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención incluye los compuestos de la fórmula (I) mostrados posteriormente, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos que emplean tales compuestos o composiciones en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y más específicamente compuestos que son capaces de inhibir beta-secretasa, una enzima que escinde la proteína precursora de amiloide para producir péptido beta A, un componente principal de las placas amiloide encontradas en los cerebros de quienes sufren de Alzheimer.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I: y sales o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde R20 es H, alquenilo o alquilo de CI-Ó haloalquilo de C1-6 o cicloalquilo de C .7; Ri es - (CH2) 1-2-S (0) 0-2- (alquilo de Ci-C6) , o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de -Ci- C3, amino, mono- o dialquilamino, -N (R) C (0) R' -, -OC (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino, o alquenilo de Cz- 6 o alquinilo de C2-C6/ cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno/ -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, y mono o dialquilamino, o arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-arilo de C1-C6, alquil-heteroarilo de -Cx-C6, o alquil- heterociclilo de -Ci-C6/ donde las porciones de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, - RiosR'ios, -C02R, -N(R)COR' , o -N(R)S02R' , -C (=0) -alquilo de (C1-C4) , -SOa-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C (=0) -mono o dialquilamino, -S02-alquílo de (C1-C4) , o alcoxi de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3 alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de -Ci-Ce y mono- o dialquilamino, o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de -C1-C3, amino, mono- o dialquilamino y alquilo de -C1-C3, o alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de C1-C6 y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente además con oxo; R y R' independientemente son hidrógeno, alquilo de Ci-Ci , alquilarilo de C1-C10 o alquilheteroarilo de Ci-C1G; Rc es hidrógeno, - (CR245R250) 0-4-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclilo, - (CR245R250) ?-4-aril- heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-aril-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4-aril-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroaril-arilo, - (CR245R250) ?-4-heteroaril-heterociclilo, - (CR245R250) o-4_ heteroaril-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil- heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil-heterociclilo, - (CR245R250) ?-4-heterociclil-arilo, -[C(R255) (R260) ] 1-3-CO-N- (R255) 2, -CH(aril)2, -CH (heteroaril ) 2, -CH(heterociclil)2/ -CH (aril) (heteroarilo) , -(CH2)o-i- CH( (CH2) 0-6-OH) - (CH2)0-i-arilo, - (CH2) 0-1-CH ( (CH2) 0-6-OH-' (CH2) 0-1-heteroarilo, -CH(-aril o -heteroaril ) -CO-O- (alquilo de C1-C4) , -CH- (-CH2-OH) -CH (OH) -fenil-N02, (alquilo de Ci-C3) -O- (alquilo de Ci-C3)-OH; -CH2-NH-CH2- CH(-0-CH2-CH3)2, ~ (CH2)o-6-C(=NR235) (NR235R240) , o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2 , ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205, 2 (alquilo de Ci-C6), - - (CH2) 0-3-cicloalquilo de (C3-C8) en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R2o5, -C02H, y -C02- (alquilo de C1-C4) , o anillo ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo fusionado a arilo, heteroarilo o heterociclilo en donde uno, dos o tres carbonos del ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo se remplazan opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, NR215, 0, o S (=0)0-2 y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente R2o5, =0, -CO-NR235R240r o -S02- (alquilo de C1-C4) , o alquenilo de C2-Cio o alquinilo de C2-C10 , cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R205, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 R200 y en donde cada heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 R210 ; en cada caso se selecciona independientemente de -OH, -NO2 , halógeno, -C02H, C=N, - (CH2) 0-4-CO-NR220R225, - (CH2) 0- 4-CO- (alquilo de C1-C12 ) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo de C2- C12 ) / - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2) o-^-CO-arilo, - (CH2) 0-4-CO- heteroarilo, - (CH2) 0-4-CO-heterociclilo, - (CH2) 0-4-CO-O- R-215, - (CH2) o-4-S02- R220R225, - (CH2) 0-4"SO- (alquilo de Ci-C3) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo de Ci-C12) , - (CH2) 0-<-SO2- (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2) 0-4-N (H o R215) -CO-0-R2i5, - (CH2) o-4-N(H o R2i5)-CO-N(R2ió)2, - (CH2) 0-4-N-CS-N (R215) 2, - (CH2)0-4-N(-H O R2iS)-CO-R220, - (C¾) 0-4-NR220R225, - (CH2)0-4-O-CO- (alquilo de d-Cs) , - (CH2) 0-4-?-? (O) - (OR24o) z> - (CH2) 0-4-0-CO-N(R215) z, - (CH2)o-4-0-CS-N(R2i5)2, - (CH2) 0-4-O- (R2i5) , - (CH2) 0-4-O- (R215) -COOH, - (CH2) 0-4-S- (R215) , - (CH2) 0-4-O- (alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 5 -F) , cicloalquilo de C3-C7, - (CH2 ) 0-4-N (H o R2i5)-S02- 220» - (CH2) 0-4-cicloalquilo de C3-CT, O alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R2os o alquenilo de C2-Cio o alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos R2os, en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada caso se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205, R210/ o alquilo de Ci-Ce sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205 o R210 y en donde el grupo heterociclilo en cada caso se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R2io; en cada caso se selecciona independientemente de alquilo de CI-CÓ halógeno, -OH, -O-fenílo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de Ci-C6, NH2, NH (alquilo de Ci-C6) o N- (alquilo de Ci-C6) (alquilo de C--C6) ; en cada caso se selecciona independientemente de halógeno, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, -NR22cR_25, OH, C=N, -C0- (alquilo de Ci-CJ, -SO2NR235R2 0 , -C0- R235R2 3, -SO2- (alquilo de C1-C4) , =0, o alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce o cicloalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R-cs," en cada caso se selecciona independientemente de alquilo de C1-C6, - (CH2) 0-2- (arilo) , alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7/ y - (CH2) c-2~ (heteroarilo) , - (CH2) o-2~ (heterociclilo) , en donde el grupo arilo en cada caso se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205 o R210, y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo en cada caso se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 R2io; y R225 en cada caso se seleccionan independientemente de -H, cicloalquilo de -C3-C7, -(alquilo de C1-C2)- (cicloalquilo de C3-C7) , -(alquilo de Ci-C6) -0- (alquilo de C1-C3) , alquenilo de -C -Cs, alquinilo de -C2-C6, cadena alquilo de -CÍ-C6 con un doble enlace y un triple enlace, -arilo, -heteroarilo, y -heterociclilo, o alquilo de -C1-C10 opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o halógeno, en donde los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo en cada caso se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R2io R-235 y R240 en cada caso son independientemente H, o alquilo de Ci-C6; R245 y R250 en cada caso se seleccionan independientemente de -H, alquilo de C1-C4, alquilarilo de C1-C4, alquilheteroarilo de C1-C4, hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, -(CH2)o-4- cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de. C2-C6, alquinilo de C2-C6, y fenilo; o R.2/,5 y R250 se toman conjuntamente con el carbono al cual los mismos están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -SO2-, y -NR220- R255 y R260 en cada caso se seleccionan independientemente de -H, - (CH2) 1-2-S (0) 0-2- (alquilo de Ci-C6) , -(alquilo de Ci- C4) -arilo, -(alquilo de C1-C4 ) -heteroarilo, -(alquilo de C1-C4) -heterociclilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, - (CH2) 1-4-R265- (CH2) o-^-arilo, - (CH2) 1- -R265- (CH2) ?-4-heteroarilo, - (CH2) 1-4-R205- (CH2) o-j-heterociclilo, o alquilo de Ci~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o - (CH2) 0-4-cicloalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R2os, en donde cada arilo o fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente Rzoir R210 o alquilo de C1-C6 sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205 o R210/ y en donde cada heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 R210; en cada caso es independientemente -0-, -S- o -N (alquilo en cada caso es independientemente R205/ halógeno, alcoxi de Ci-Cs, haloalcoxi de Ci-C6, NR235 2 0, -OH, -C=N, -C0- (alquilo de C1-C4), -S02-NR23sR24o, -CO-NR23sR24o, -S02- (alquilo de C1-C4) ¡ =0, o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o - (CH2) 0-4-cicloalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R205 s R' 100 -C (=0) -NR100-R' :oo, -C (=0) 0-R' 100, -S02R' ioo, - (CRR' ) 1- sR' ioo, - (=0) - (CRR' ) o-eRioo/ -C (=0) - ( CRR' ) i-6-0-R' 100, -C (=0) - (CRR' ) 1-6-S-R' 100/ -C (=0) - (CRR' ) i_6-C (=0) -Rioo# -C (=0) - (CRR' ) 1-6-SO2-R100, - (=0) - (CRR' ) i-S-NR:; -R' ; ., 0 Y1^(CH2)n7— -CCHHC(O)- I R4 en donde selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH- (CH;) R4-1; -NHR8 -NR50C (O) R5; alquilo de C1-C4-NHC (O) R5; - (CH2) 0- 9 -O-alcanoilo de Cx-C4; OH; ariloxi de C..-C: opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C¡, -C02H, -C(0)-alcoxi de C1-C4, o alcoxi de C1-C4; alcoxi de Ci-C6; arilalcoxi de Ci-C4; -NR50CO2R51 ; alquilo de CÍ-C4- NR50CO-R51; -C=N; -CF3; -CFC-CF3; -C=CH; -CH:-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-1; ~ (CH2) I-4-NH-R4-Í; -0- (CH2)n6-R4-i; -S-(CH2)n6-R4-1; -(CH2) 0-4-NHC(0)-(CH2)o-6-R52; " (CH, ) 0-4-R53- (CH2 ) C-4-R54 ! en donde n6 es 0, 1, 2, ó 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo de Ci-Ce), -SO- (alquilo de Ci-C8) , -S- (alquilo de Ci~ Cs), -S-CO- (alquilo de Ci-Ce) , -S02-NR4-2 4-J/ -CO- alquilo de Ci-C2; -CO-NR4-3R4-4 ; R4-2 y R -3 son independientemente H, alquilo de C1-C3/ o cicloalquilo de C3-C6; 4- es alquilo, arilalquilo, alcanoilo, o arilalcanoilo; R4-6 es H o alquilo de Ci~C6; R5 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C7; alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó '3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R7, alcoxi de C1-C4, heterocicloalquilo de C5-C6 .heteroarilo de C5-C6, arilo de C6-C10, C3-C7 cicloalquil C1-C4 alquilo, -S-alquilo de C1-C4, -S02-alquilo de C±--CA, -C02H, -C0NR6R7, -C02-alquilo de C1-C4, ariloxi de C6-C10; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, haloalquilo de C1-C4, o OH; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi 'de C1-C4, halógeno, o alcanoilo de C2-C ; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C , o haloalquilo de Ci-C ; y - R6R ; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C1-C6, alcanoilo de C2-C6, fenilo, -S02-alquilo de C1-C4, fenilalquilo de C1-C ; selecciona del grupo que consiste de -S02-heteroarilo, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo de Ci-C10, -C(0)NHR9, heterocicloalquilo, -S-alquilo de C1-C6, S- alcanoilo de C2-C4, en donde R9 es arilalquilo de C1-C4/ alquilo de CÍ-C5, o H; R5o es H o alquilo de Ci-C6; e selecciona del grupo que consiste de arilalquilo de Ci-C4; alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)NR6R7/ cicloalquilo de C3-C7, o alcoxi de -C1-C4; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci~ C alcoxi de C1-C4, halógeno, alcanoilo de C2-C4/ arilalquilo de C1-C4, y -SO2 C1-C4 alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente OH, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo de Ci-C6) o N(alquilo de Ci-C6) (alquilo de Ci-C6) ; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C1-C , alcoxi de C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo de Ci-C6) o N(alquilo de Ci-C6) (alquilo de Ci-C6) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo de C3-C8; y cicloalquilalquilo; en donde los grupos arilo; heterocicloalquilo, cicloalquilo de C3-C9, y cicloalquilalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Cé, alcanoilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de CÍ-CG, hidroxi, hidroxialquilo de Ci-Ce, Ci-C3 alcoxi Ci-C6 alquilo, tioalcoxi de Ci~C5, C:-Ce tioalcoxi Ci-C6 alquilo, o Ci-C6 alcoxi Ci-C6 alcoxi; es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) 0-2-alquilo de Ci~C6, C02H, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo) , -C (O)N(alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS(0)0-2- alquilo de Ci-C6, -N (alquil ) S (0) 0-2-alquilo de Ci-C6, -S (0) ?-2-heteroarilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , -N(alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; está ausente, -0-, -C(0)-, -NH-, - (alquilo) -, -NH- S(0)o-2-, -N (alquil) -S (0) 0-2-, -S (0) o-z- H-, -S(0)o-2~ N(alquil)-, -NH-C(S)-, o - (alquil) -C (S) -; es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, C02H, -C02-alquilo, -C (O) NH (alquilo) , -C (0) ? (alquil) (alquilo), -C(0)NH2, alquilo de Ci-C8, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH (alquilo), N (alquil) (alquilo) , o -alquilo de Ci-C6-C02-alquilo de Ci-Ce, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; X' se selecciona del grupo que consiste de alquilidenilo de -Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos metilo; y -NR4-6-; o R<¡ y R4-6 se combinan para formar -(CH2)nio-/ en donde ni o es 1, 2, 3, ó 4; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO; S; y C(O) ; Y se selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo de C:-C4; heterocicloalquilo de C5-C6; arilo de C6-C10; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C3, y halógeno; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N0;; arilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o O2; en donde Yi y Y: son los mismos o diferentes y son H; alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de Cj-Ce, y OH; alquenilo de Cz- ei alcanoilo de C2-C6 fenilo; -S02~alquilo de C1-C4; fenilalquilo de Ci-C4; o C3-Ce cicloalquil C1-C4 alquilo; o Y:/ Y; y ©I nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirolidinilo, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C3, alcoxi de C:-C6, C1-C0 alcoxi Ci-C6 alquilo, o halógeno; y R' ico independientemente representan arilo, heteroarilo, -aril-W-arilo, -aril-W-heteroarilo, -aril-W- heterociclilo, -heteroaril-W-arilo, -heteroaril-W- heteroarilo, -heteroar 1-W- heterociclilo, -heterociclil-W-arilo, -heterociclil-W-heteroarilo, -heterociclil-W-heterociclilo, -CH [ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) 0- -arilo, -CH [ (CH2) 0-2-O-R150] " (CH2) 0-2-heterociclilo o -CH[ (CH2) 0-2-O-R150]- (CH2) 0-2-heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OR, -N02, halógeno, -C=N, -OCF3, -CF3, - (C¾) 0-4-O- P(=0) (OR) (OR' ) , - (CH2) o-4-CO-NR105R'io5, - (CH2) o-¡-0- (CH2) o-4-CONR102RiQ2' , - (CH2) o-.-CO- (alquilo de d-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo de C2-C12) , - (C¾) 0-;-CO- (alquinilo de C2-Ci2) , - (CH2) o-4"CO- (CH2) o- (cicloalquilo de C3-C7), - (CH2) o- Ruo/ -(CH2)0- 4-R120, - (CH2) 0-4-R130, - (CH2) ?-4-CO-Riio, - (CH2) 0-4-CO- R120, " (CH2) 0-4-CO-R- 3o, " (CH2) 0-,-CO-Ri4o, - (CH2) 0-4-CO- O-R150/ - (CH2) 0-4-S02- Rio5R' io5 - (CH2 ) 0-4-SO- ( alquilo de Ci-C8) / - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo de C1-C12) / - (CH2)o-4~ S02- (CH2) 0-4- (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2) 0-4-N (R150) - CO-O-R150, - (CH2 ) 0-4-N(Ri5o) -CO-N(Ri5o) 2, - (CH2) 0-4- N(Ri5o) -CS-N(R150)2, - (CH2) 0-4-N (R150) -CO-R105, -(CH2)0-r NRiosR'ios, - (CH2) 0- -Ri4Cr - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo de Ci-C5) , - (CH2)o-4-0-P(0)- (0-Ruo)2/ - (CH2) 0.4-O-CO- N (Riso) 2, - (CH2)o-4-0-CS-N(R150)2, - (CH2) 0-4-O- ('R150) / -(CH2) o-4-0-R15o'-COOH, - (CH2) 0-4-S- (Riso) / -(CH2) 0-4- N (R150) -SO2-R105/ - (CH2) ?-4-cicloalquilo de C3-C7, (C2- C10) alquenilo, o (C2-Ci0) alquinilo, o R100 es alquilo de Ci-Cic opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R115, o R100 es -(alquilo de C1-C6) -O-alquilo de Ci-C6) o -(alquilo de Ci -Ce ) -S- (alquilo de Ci-Ce ) / cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos Rus , o Rioo es cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rus W es -(CH2)0-4-, -0-, -S(0) 0-2- , -N(Ri35)-, -C (OH)- o -C(0)-; R102 y 102 ' independientemente son hidrógeno, o alquilo de C1 -C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, arilo o _Riio /' R105 y R'105 independientemente representan -H, -Ru ó , -R120 , cicloalquilo de C3-Ci , -(alquilo de Cx-C2) - (cicloalquilo de C3-C7) , -(alquilo de Ci -C6 ) -0- (alquilo de C1-C3) , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, o cadena alquilo de C1-C6 con un doble enlace y un triple enlace, o alquilo de Ci -C6 opcionalmente sustituido con -OH o -NH2; o, alquilo de Ci~C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, o R105 y R'105 conjuntamente con el átomo al cual los mismos están unidos forman un anillo carbociclico de 3 a 7 elementos, donde un elemento es opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -0-, -S(0) o-2- r _N ( Ri35)-, el anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, o tres grupos R140; Ru s en cada caso es independientemente halógeno, -OH, -CO2R102 / tioalcoxi de -Ci-C6, -C02-fenilo, -NRiosR' 135, -S0 - (alquilo de Ci-C8) , -C(=0)Ri8o, Rieo -CONR105R' ics, -SO2NR105R' 105 -NH-CO- (alquilo de Ci-C6) , -NH-C (=0) -OH, -NH-C (=0)-OR, -NH-C(=0) -O-fenilo, -O-C (=0) - (alquilo de C1-C6) -O-C (=0) -amino, -O-C (=0) -mono- o dialquilamino, -O-C (=0) -fenilo, -0- (alquilo de d-C6) -C02H, -NH-S02- (alquilo de Ci-C6) / alcoxi de Ci-C6 o haloalcoxi de Ci-C6; s alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C1-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, - (CH2 ) c-2~ (arilo) , -(CH2)o-2- (heteroarilo) , o - (CH2) 0-2- (heterociclilo) ; s heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ci-C t alcoxi de Ci-Ce/ halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (C1-C6) alquilamino, di {Ci-Ce) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Cx-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (Ci- C6) alquilo, y =0; s hidrógeno, cicloalquilo de C3-C7, -(alquilo de Ci-C2) - (cicloalquilo de C3-C7) , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-C6 con un doble enlace y un triple enlace, -Ruó, -R120 o alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, alcoxi de C1-C3, Ruó/ y halógeno; Riso' es cicloalquilo de C3-C-, -(alquilo de CÍ-C3) - (cicloalquilo de C3-C7) , alquenilo de C2-C6 alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-Ce con un doble enlace y un triple enlace, -Ruó, _R±2o, o alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, alcoxi de C1-C3, Ruó, y halógeno; Rieo se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, S,S- dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci- C6) alqui lamino, di (Ci-C3) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C:-C5, haloalcoxi de Ci-C6, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C5) alquilamino (Ci- Ce) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (Ci-Ce) alquilo, y =0; R o es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R125; R125 en cada caso es independientemente halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de Ci-C6, -S02-N (alquilo de Ci-C6)2, -S02- (alquilo de C1-C4) , -CO-NH2, -CO-NH-alquilo de Ci-Ce, o -CO-N (alquilo de Ci- C6) 2/ o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo de Ci-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de Ci-C3, amino, y mono- y dialquilamino, o alcoxi de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; o es heteroarilo, el cual se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos Ri25; y o es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Ri?s y se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de Ci- C6, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, - CF3, alcoxi de Ci-C3, y -NRi-aRi-t,; en donde Ri-a y Ri-b son -H o alquilo de Ci-C6," - (CH2) ?-4-arilo; - (CH2) 0-4-heteroarilo; alquenilo de Oz-Qe; alquinilo de C2-C6; -CONRN-2RN.3; -S02NRN-2RN=-3; -C02H; y - C02- (alquilo de Ci-C ) ; se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de Ci- Ce, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, y -NRi_aRi-b; - (C¾ ) 0-4-arilo; -(CH2) 0- -heteroarilo; alquenilo de C2-C6; alquinilo de C2-Cf; -CO-NRr.-2Rr.-3; -S02NRn-2Rn-3; -C02H; y -C0-0- (alquilo de Ci-d ) ; en donde RN-2 y R -3 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; cicloalquilo de -C3~C8 -(alquilo de Ci~C2) - (cicloalquilo de C3-C8) ; -(alquilo de Ci-C6) -0- (alquilo de C1-C3) ; alquenilo de -C2-C6; alquinilo de -C2-C6; cadena alquilo de -Ci-C6 con un doble enlace y un triple enlace; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo o RN-2/ RN_3 y el nitrógeno al cual los mismos se unen forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6, ó 7 elementos, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo se fusiona opcionalmente a un anillo benceno, piridina o pirimidina, y los grupos son insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que en cada caso son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 halógeno, haloalquilo de CI-CÓ, haloalcoxi de Ci-C6, -CN, -NO2, -NH2, NH (alquilo de Ci-C6) , N(alquilo de d-Ce) (alquilo de Ci-Ce) , -OH, -C(0)NH;, -C (O) NH (alquilo de Ci-C6) , -C (O) N (alquilo de C:- Cs) (alquilo de i-Ce) Ci-C3 alcoxi C:-C6 alquilo, tioalcoxi de Ci-C6, y Ci-C6 tioalcoxi Ci-C6 alquilo; o en donde, R2, R3 y el carbono al cual los mismos se unen forman un carbociclo de tres a siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se remplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -S02-, o - RN_2- . La invención también proporciona métodos para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, deterioro cognitivo leve, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo holandés, angiopatía de amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular y degenerativa mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal o éster de la fórmula I, a un paciente con necesidad del mismo. Preferiblemente, el paciente es un humano.

De manera más preferible, la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. Más preferiblemente, la enfermedad es demencia. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal o éster de la fórmula I y en al menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal o éster de acuerdo con la fórmula I para la producción de un medicamento. La invención también proporciona el uso de un compuesto o sal o éster de la fórmula I para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, deterioro cognitivo leve, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo holandés, angiopatía de amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular y degenerativa mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, o enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso. La invención también proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas, kits, y métodos para inhibir la escisión mediada por beta-secretasa de la proteína precursora de amiloide (PPA) . De manera más particular, los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción de péptido beta-A y para tratar o prevenir cualquier enfermedad humana o veterinaria o condición asociada con una forma patológica de péptido beta A. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención son útiles para el tratamiento de humanos quienes tienen la Enfermedad de Alzheimer (EA) , para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de EA, para tratar pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) , y prevenir o retardar el comienzo de EA en aquellos pacientes quienes de otra forma podría esperarse el progreso de DCL a EA, para tratar el síndrome de Down, para tratar Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de tipo holandés, para tratamiento de angiopatía de beta-amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales tales como hemorragia lobular sencilla o recurrente, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativa mezcladas, para tratar demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, y EA de tipo de cuerpo de Lewy difuso, y para tratar demencias f ontotemporales con parkinsonismo (DFTP) . Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en la presente o conocidos en la técnica. A menos que los sustituyentes para una fórmula particular sean definidos expresamente por aquella fórmula, los mismos se entiende que llevan las definiciones descritas en conexión con la fórmula precedente a la cual la fórmula particular hace referencia. La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención y los intermediarios usados en estos métodos. De manera más particular, la invención proporciona un método para producir un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R20 , Ri , R? , Rs / Rr. y e son como se definieron anteriormente o posteriormente. La invención además contempla metabolitos de compuestos de la fórmula (I) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se señaló anteriormente, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I). Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos de la fórmula 1-1/ es decir, compuestos de la fórmula I en donde, RN es R' 100 , -C (=0) -NRi 0o-R' ioo/ -C(=0)0-R' 10o , -SOrR' i oo , - (CRR' ) i-6R' ioo , -C (=0) - (CRR' ) o-eRi oo , -C(=0)- (CRR' ) i-6-O- ' ioo, -C(=0) - (CRR' ) i-6-S-R' ico, -C (=0) - (CRR' ) ,.g-C (=0) -R100/ -C (=0) - (CRR' ) 1-6-SO2-R100, -C (=0) - (CRR' ) !-e-NRioo-R' 100, O y Z^(CH2)n7—CHC(O)- en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH- ((¾) ns- R4-1; -NHRS; -NR5CC(0) R5; alquilo de C1-C4-NHC (0) R5; - (CH?) -4^e! -0-alcanoilo de Ci~C4; OH; ariloxi de C6-Ci0 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, -CO~H, -C(0)-alcoxi de C1-C4, o alcoxi de Ci-C4; alcoxi de Ci-Ce," arilalcoxi de Ci-C4; -NR50CO2R5i alquilo de Ci-C4- R50CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; - (CH2) 1-4-R4-i; - (CH2) i-4-NH-R4-i; -0- (CH2) n6-R4-i ; -S- (CH2) n6- R4.1; - (CH2) o-j- HC (0) - (CH2) 0-6-R52; " (CH2) 0-4-R53- (CH2 ) 0-4-R54 / en donde n5 es 0, 1, 2, ó 3; n7 es 0, 1, 2, ó 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo de Ci-Cfc) , -SO- (alquilo de Ci-Ce) , -S- (alquilo de Ci- Cs) , -S-CO- (alquilo de Ci-C6) , -SO2-NR4-2R4-3; -C0- alquilo de Ci-Cz; -CO-NR4_3R4-4 ; R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo de Ci~C3, o cicloalquilo de C3-C6; R4-4 es alquilo, arilalquilo, alcanoilo, o arilalcanoilo; R4-Ó es H o alquilo de d-C6; R5 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-C7; alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6R-, alcoxi de C1-C4, heterocicloalquilo de C5-C6, heteroarilo de C5-C6, arilo de C6-Ci0, C3-C7 cicloalquil C1-C4 alquilo, -S-alquilo de Ci-C4, -S02- alquilo de C:-C4, -C02H, -CONR6R7, -C02-alquilo de Ci- C , ariloxi de CG-CIO,' heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de CL-C1t alcoxi de Ci-C4/ halógeno, haloalquilo de C:-C4, o OH; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, o alcanoilo de C2- C4; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, o haloalquilo de C1-C4; y -NR6R-; en donde R6 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C6, alcanoilo de C2-Ce, fenilo, -S02-alquilo de C1-C4, fenilalquilo de Ci-C4; Re se selecciona del grupo que consiste de -S02- heteroarilo, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo de Cx-C10, -C(0)NHR?, heterocicloalquilo, -S-alquilo de Ci-Ce, -S- alcanoilo de C2-C4, en donde Rg es arilalquilo C1-C4, alquilo de Ci-C3, o H; R5o es H o alquilo de Ci-C6; e selecciona del grupo que consiste de arilalquilo de Ci-C4; alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R7, -C(0)NR6Ri, cicloalquilo de C3-C7, o alcoxi de -Ci-C4; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Cx- C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, alcanoilo de C2-C4, arilalquilo de C1-C4, y -SO2 C1-C4 alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente OH, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo de Ci-C6) o N (alquilo de C1-C6) (alquilo de Ci-C6) ; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C4/ alcoxi de C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo de Ci-C6) o N (alquilo de Ci C6) (alquilo de Ci-C6) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo de C3-C8; y cicloalquilalquilo; en donde el arilo; heterocicloalquilo, cicloalquilo de C3-C3, y grupos cicloalquilalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, O2, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C-.-Ce, alcanoilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, hidroxi, hidroxialquilo de C:-C5, Ci-Ce alcoxi Ci-C6 alquilo, tioalcoxi de Ci-C6, Ci-Ce tioalcoxi Ci-Ce alquilo, o C1-C6 alcoxi Ci-Ce alcoxi; es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (0) 0-2-alquilo de Ci-C6, C02H, -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo) , -C (O)N(alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS(O)0-2- alquilo de C-L-C6l -N (alquil) S (0) 0-2-alquilo de Ci-C6, -S (0) o-2-heteroarilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , - (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo ; está ausente, -0-, -C(0)-, -NH-, -N (alquilo) -, -NH- S(O)0-2-, -N (alquil) -S(0) 0-2-, -S (0) 0-2-NH-, -S (0) 0_2- N(alquilo)-, - H-C(S)-, o - (alquil ) -C (S) -; es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, C02H, -C02-alquilo, -C (O)NH (alquilo) , -C (O) N ( alquil ) (alquilo), -C(0)NH2, alquilo de Ci-C8, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH(alquilo), (alquil) (alquilo) , o -Ci -Ce alquil-C02-Ci -C6 alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, CO2H , -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02/ CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo X' se selecciona del grupo que consiste de alquilidenilo de -Ci -C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos metilo; y -NR-6-; o FU y FU-6 se combinan para formar - ( CH2 ) r.i o- / en donde 2 se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO; S; y C(O) ; Y se selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo de Ci ~C4 ; heterocicloalquilo de C5-C6; arilo de C6-Cio ," OH; -N(Y:) (Y2) ; alquilo de Ci-Co opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C3, y halógeno; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; en donde Yi y Y-- son los mismos o diferentes y son H ; alquilo de CI-CÍC opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de Ca-Ce , y OH ; alquenilo de C2 -C6 ; alcanoilo de C2-C6 ; fenilo; -S02-alquilo de Ci -C4 ; fenilalquilo de Ci-C ; o C3-C9 cicloalquil C1-C4 alquilo; o i í 2 y el nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirolidinilo, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-C6 , alcoxi de Ci~C6, Ci-C6 alcoxi Ci -C6 alquilo, o halógeno; Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 también incluyen aquellos en donde RN es donde X' es alquilidenilo de Ci -C4 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos metilo; o -NR4-6- , donde R4 -e es H o alquilo de Ci -C6 ; o R4 y R4-Ó se combinan para formar - ( CH2 ) nio- / en donde y R-s son como se definieron anteriormente, en donde nu es 1, 2, 3, ó 4; Z se selecciona de un enlace; SO2; SO; S; y C(0); Y se selecciona de H; haloalquilo de C:-C<; heterocicloalquilo de C5-C6 que contiene al menos un N, 0, o S; fenilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C3, y halógeno; alcoxi; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, CN o N02; fenilalquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, y OH; alquenilo de C2-Ce; alcanoilo de C2-C6; fenilo; -S02-alquilo de C1-C4; fenilalquilo de Ci-C ; y C3-Ce cicloalquil C1-C4 alquilo; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirolidinilo, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de Ci-Co/ alcoxi de Ci-C6, Ci-Ce alcoxi Ci-C¿ alquilo, o halógeno; Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1 también incluyen aquellos en donde RN es -C (=0) 0- (alquilo de Ci-C5) -arilo, en donde el grupo arilo se puede sustituir con R10o o R7 íoo/ los cuales se definen como anteriormente. En otra modalidad, RN es -C (=0) 0-CH2-fenilo . Los compuestos preferidos de la fórmula I también incluyen compuestos de la fórmula 1-2, es decir, compuestos de la fórmula I en donde RN es -C(=0) - (CRR' )o-eRioo; Y Rioo representa arilo, o heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -0R, -N02, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -C=N, -0CF3, -CF3, - (OR) (OR' ) , - (CH2) o-4-CO-NR105R'io5, - (CH2) 0-4-0- (CH2) o-4-CONR102Rio2' - (CH2) 0-4-CO- (alquilo de Ci-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) c- (cicloalquilo de C3-C7), - (CH2) 0-4-R110, - ( CH2 ) o-4-Ri2o, - (CH2 ) o-4-Ri30, ~ (CH ) o-4-CO-Rno, - (CH2) 0- 4-CO-R120, - (CH2) 0-4-CO-R130/ " (CH2) o-4-CO-Rno - (CH2) o- 4-CO-O-R-50, " (CH2) o-4-S02-NRioSR'io5/ - (CH2) o-4"SO- (alquilo de Ci-C8) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo de C1-C12) - (CH2) 0-4-SO2- (CH2) 0-4- (cicloalquilo de C3-C7 ) , -(CH2)0- 4-N(Ri5o) -CO-O-R150 " (C¾ ) 0-4-N (R150 ) -CO-N (R150) 2, - (CH2) 0-4-N (R150) -CS-N (R150) 2, - (CHZ) 0-4~N (R150) -CO-R105, - (CH2)o-4-NRio5R'io5, -(CH2)0-4-Ri40, - (CH2) 0- -O-CO- (alquilo de Ci-C6) , - (CH2) 0-4-O-P (0) - (O-Ruo) 2, - (CH2) 0-4-O-CO-N (R150) 2, - (CH2) o-4-0-CS-N(Ri50) 2, - (CH2) 0-4-O- (Riso) , - (CH2)0-4-0-R15o'-COOH, - (CH2) o-4~S- (Riso) , - (CH2)0-4-N(Ri5o) -S02-Ric5, - (CH2)o-¡- cicloalquilo de C3-C7, (C2-Cio) alquenilo, o (C2- Cio) alquinilo. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 también incluyen compuestos en donde RN es -C (=0) -arilo, o -C (=0) -heteroarilo donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 6 3 grupos independientemente seleccionados de -0R, -NO2, alquilo de Ci-C6, halógeno, -C=N, -0CF3, -CF3, - (CH2) 0-4-CO-NR105R' ios, - (CH2) 0-4-O- (CH2) 0-4- CONR102Rio2' / - (CH2) 0-4-CO- (alquilo de Ci-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0- -Ruo, - (CH2)o-4- R120, " (CH?) 0-4-R130, - (CH?) ?-4-CO-Riio, - (CH2) 0-4-CO- R120 ~ (CH2) o-4"CO-Ri3o, - (CH2) 0-4-CO-R1 0, - (CH2)o-4- CO-O-R150/ -(CH2)O-4-SO2-NR105R'i05, - (CH2) 0-4-SO- (alquilo de Ci-C8) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo de d- C12) , -(CH2) 0-4- (Riso) -CO-O-R150/ " (CH2) 0-4-N (Ri5o)-C0- N(R:5o) - (CH2)o-4-N(R15o)-CO-R105, - (CH2)C-.- NRiosR'ios/ " (CH2) 0- -R140 - (CH2) 0- -O-CO- (alquilo de Ci-C6), -(CH2)0-4-0-CO-N(R15o)2, - (CH2) o-4~0- (Riso) , - (CH2) o-4~N(Ri5o) -S02-Rio5, - (CH2) 0-4-cicloalquilo de C3-C7, (C2-C10) alquenilo, o (C2-C10) alquinilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula 1-2 incluyen compuestos en donde RN es -C(=0)-arilo o -C (=0) -heteroarilo donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ci-CV, halógeno, - (CH2) o-4-CO-NRi0sR'io5, - (CH2)0-4-0-CO-N(R15o)2, -(CH2)o-4-N(Ri5o)-S02-Rio5, - (CH2) o-4-S02-NRio5R' 105/ cicloalquilo de C3-C7, (C2- C10) alquenilo, - (CH2) 0.4-RUO, - (CH2 ) 0-4-R120, -(CH2)o- 4-R130/ o (C2-Cio) alquinilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula 1-2 también incluyen compuestos en donde RN es : donde sub es hidrógeno o es alquilo de Ci-C6, halógeno, - (CH2)0-4-CO-NR1O5R'i05, -(CH2)0-4-0-CO-N(R15o)2, - (C¾) 0- 4-N(Riso) -S02-Rio5, - (CH2) o-4-S02-NRio5R' ios, cicloalquilo de C3-C7, - (C2-Ci0) alquenilo, -(CH2)o-4- R110, - (CH2) 0-4-R120, " (CH2) 0-4-R130, o (C2-Cio) alquinilo.

Los compuestos preferidos de la fórmula I, fórmula 1-1 y fórmula 1-2 incluyen compuestos de la fórmula 1-3, es decir, compuestos de la fórmula I, 1-1 o 1-2 en donde: Ri es (C¾) ni- (Ri-ariio) donde ni es cero, uno, o dos y Ri-arüc es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C.3 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci~ C3, halógeno, -OH, -SH, -NRi-aRi-b, -C=N, -CF3, y alcoxi de Ci-C3; halógeno; alcoxi de Ci-C5; - Rn-2RN-3; y OH; en donde Ri-a y Ri-b son -H o alquilo de Ci-C6; RN-2 y R -3 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; cicloalquilo de -C3-C8; -(alquilo de C1-C2) - (cicloalquilo de C3-C8) ; -(alquilo de Ci- C6) -O- (alquilo de C1-C3) ; alquenilo de -C2-C6; alquinilo de -C?-Ce; cadena alquilo de -Ci-C6 con un doble enlace y un triple enlace; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; o RN-? RN-3 y el nitrógeno al cual los mismos se unen forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6, o 7 elementos, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo se fusionan opcionalmente a un anillo benceno, piridina o pirimidina, y los grupos son insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que en cada caso son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-Cer halógeno, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, -CN, -N02, -NH2, NH(alquilo de Ci-C6) , N(alquilo de d- Cs) (alquilo de Ci-C6) , -OH, -C(0)NH2, -C (O)NH (alquilo de CI-CÓ) , -C (0) N (alquilo de Ci-C6) (alquilo de Ci-C6) , Ci-C6 alcoxi Ci-C6 alquilo, tioalcoxi de Ci-C3, y CI-CÓ tioalcoxi i-C alquilo; Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 luyen compuestos en donde: Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo de -Ci-C6, alquilheteroarilo de C1-C6/ o alquilheterociclilo de -Ci-C6, donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -N02, -NRiosR'ics, -C02R, -N(R)C0R' , o -N(R)S02R' (donde íos R'ios/ R y R' son como se definieron anteriormente), -C (=0) - (Ci-C4) alquilo, -S02-amino, -S02-mono- o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -SO?- (C1-C4) alquilo, o alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de C3-CT opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de -Ci- C6 y mono- o dialquilamino, o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, mono- o dialquilamino y alquilo de -C1-C3, o alquenilo de C2-Ci0 o alquinilo de C2-Ci0 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de Ci-C6 y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente además con oxo. s compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen compuestos en donde: Ri es alquilarilo de -Ci-C6, alquilheteroarilo de Ci-C¿, o alquilheterociclilo de -Ci-Ce, donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NO£, -NR105R' ios, -CO:R, -N(R) COR' , o -N (R)S02R' (donde Ri35, R' iosr R y R' son como se definieron anteriormente), -C(=0) - (Ci~ C4) alquilo, -S02-amino, -S02~mono- o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -SO2- (Ci- C4 ) alquilo, o alcoxi de Ci-Ce opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de C3-C- opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de Ci-C3, amino, alquilo de -Ci- C6 y mono- o dialquilamino, o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ alcoxi de C1-C3, amino, mono- o dialquilamino y alquilo de -C1-C3, o alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3/ amino, alquilo de Ci -C6 y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente además con oxo. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen compuestos en donde: Ri es - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-heteroarilo, o -(CH2)n- heterociclilo, donde n es uno o dos y donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N , -NO2 , -NRi 05R'i05, -C02R, -N ( R)C0R', o -N ( R)S02R' (donde R105, R'105, R y R' son como se definieron anteriormente), -C (=0) - ( C1-C4) alquilo, -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02- ( C1-C4 ) alquilo, o alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de C3-C7 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de -C%- C6 y mono- o dialquilamino, o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de Ci-C3, amino, mono- o dialquilamino y alquilo de -C1-C3, o alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 6 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de Ci-C6 y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente además con oxo. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen compuestos en donde: Ri es - (CH2) n~fenilo o - (CH2) n-piridinilo donde n es uno o dos y donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi de C1-C4, hidroxi, -N02/ y alquilo de Ci-C4 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, OH, SH, N¾, NH (alquilo de Ci - C6 ) , N- (alquilo de d- C6 ) (alquilo de Ci -C6 ) , C=N, C F3 . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen compuestos donde: Ri es - ( CH2 ) n-fenilo o - ( CH2 ) n-piridinilo donde n es uno o dos y donde los anillos fenilo o piridinilo se sustituyen cada uno opcionalmente con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C1 -C2 , alcoxi de Ci-C?, hidroxi, -C F3 , y -N02. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen compuestos en donde: Ri es -CH2-fenilo o -CH2CH2-fenilo donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C2 , alcoxi de Ci-C2 , hidroxi, y -N02. Los compuestos ' preferidos de la fórmula 1-3 incluyen compuestos en donde: Ri es bencilo, 3,5-difluorobencilo, o 2- ( 3, 5-difluorofenil ) etilo . Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1, 1-2, y 1-3 también incluyen compuestos de la fórmula 1-4, es decir, aquellos de la fórmula 1-1, 1-2, o 1-3 en donde: Rc es hidrógeno, - ÍCR245R250) 0-4-arilo, - (CR240 250) 0-4-heteroarilo, - (CR245R250) o-^-heterociclilo, alquilo de C2-Cio opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205/ u ó/ Ri2c R130 -OC=ONR235R24o, -S (=0) c-2 (alquilo de Ci -C6 ) , -SH, y - (CH2) 0-3-cicloalquilo de (C3-C&) en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R2os, -C02H, y -C02- (alquilo de 02-0 ) , o alquenilo de C2-Cio o alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R2c.s independientemente seleccionados, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 Rzoot y en donde cada heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos Ric independientemente seleccionados. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen compuestos en donde Rc es - (CR245R250) -arilo, - (CR245R25o) -heteroarilo, - (CR245R250) - heterociclilo, alquilo de C2-Cio opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205, u , R120, i3o -OOONR235R240 / -S (=0) 0-2 (alquilo de Ci-C6) , -SH, y -S (=0) 2 R235R2 0/ en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 R200/ y en donde cada heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos R210 independientemente seleccionados. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen compuestos en donde Rc es - (CH2) -arilo, - (C¾) -heteroarilo, o alquilo de C2-Ci0 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados alquilo de C1.-C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -S-alquilo de Ci-C6, -C=N, -CF3, alcoxi de Ci-C6, y NH2, en donde cada arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de OH, -NO2, halógeno, -C02H, C=N, - (CH2) 0-4-CO-NR220R225, (CH2) 0-4-CO- (alquilo de C1-C12) , y - (CH2) 0-4-SO2- NR2 0R225 · Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen compuestos en donde Rc es - (CH2) -fenilo, en donde fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de OH, -NO2, halógeno, -C02H, y C=N, o Rc es alquilo de C2-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ci-C5, halógeno, -OH, -C=N, -CF3, alcoxi de Cj.- C6, y NH2. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen compuestos en donde Rc es bencilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo o iso-butilo. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen aquellos en donde: Rc es en donde xi, X2r y *3 son independientemente -CHR245, SO2, o NH, y en donde el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 o dos grupos -R245. Los compuestos más preferidos de la fórmula 1-6 también incluyen aquellos en donde uno de xx, x?, o x3 es S02. Los compuestos más preferidos de la fórmula 1-6 también incluyen aquellos en donde uno de xi, x2 / o X3 es NH. Los compuestos más preferidos de la fórmula 1-6 también incluyen aquellos en donde Xi, x2, y X3 son cada uno CH2. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-1, 1-2, 1-3, y 1-4 también incluyen compuestos de la fórmula 1-5, es decir, aquellos de la fórmula 1-1, 1-2, 1-3, o 1-4 en donde cada uno de R2, R3, y R20 son independientemente hidrógeno. La invención también proporciona métodos para el tratamiento de un paciente quien tiene, o para la prevención a un paciente de obtener, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes podrían progresar de DCL a EA, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de Tipo holandés, para el tratamiento de angiopatía de amiloide cerebral y prevención de sus consecuencias potenciales, es decir, hemorragias lobulares recurrentes, para tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativa mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, o enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso y quién tenga la necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R20, i/ 2 R3, RN y Rc son como se definen anteriormente o posteriormente . En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método de tratamiento puede ayudar a prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer . En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es deterioro cognitivo leve. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es síndrome de Do n. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Holandés. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es angiopatía de amiloide cerebral . En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es demencias degenerativas. En una modalidad, este método de tratamiento se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso. En una modalidad, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente. En una modalidad, este método de tratamiento puede el desarrollo de una enfermedad. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para administración oral de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día; para administración parenteral, sublingual, intranasal, intratecal de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día; para administración depo e implantes de aproximadamente 0.5 mg/dia a aproximadamente 50 mg/dia; para administración tópica de aproximadamente 0.5 mg/dia a aproximadamente 200 mg/dia; para administración rectal de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas: para administración oral de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 100 mg/dia; y para administración parenteral, sublingual de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg al día . En una modalidad, este método de tratamiento puede emplear cantidades terapéuticamente efectivas para administración oral de aproximadamente 5 mg/día a 50 mg/día. La invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales incluyen un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. La invención también incluye el uso de un compuesto de fórmula (I) o sales o ésteres del mismo farmacéuticamente aceptables para la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente quién tiene, o en prevención de un paciente de obtener, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer, para tratar a pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer en aquellos quiénes podrían progresar de DCL a EA, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos quiénes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Aiailoidosis del Tipo Holandés, para tratar angiopatía de amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobulares únicas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativas mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso y quién está en necesidad de tal tratamiento. En una modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una ¦ modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) puede ayudar a prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es deterioro cognitivo leve. En una modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es síndrome de Down . En una modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo Holandés. En una modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es angiopatia de amiloide cerebral. En una modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es demencias degenerativas . En una modalidad, este uso de un compuesto de fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso. En una modalidad, este uso de un compuesto emplea una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste de sales de los siguientes ácidos, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metansulfónico, C¾- (C¾ ) n-COOH donde n es 0 a 4, HOOC- (C¾) n-COOH donde n es como se definió anteriormente, HOOC-CH=CH-COOH, y fenil-COOH. La invención también incluye métodos para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la escisión de proteína precursora amiloide (PPA) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de aminoácido PPA-695, o en un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo; para inhibir la producción de péptido beta amiloide (beta A) en una célula; para inhibir la producción de placa beta amiloide en un animal; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos de beta-amiloide en el cerebro. Estos métodos cada uno incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. La invención también incluye un método para inhibir la actividad de beta-secretasa, incluyendo la exposición de la beta-secretasa a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de menos de 200 micromolar. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de menos de 50 micromolar. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos. En una modalidad, este método incluye la exposición de la beta-secretasa al compuesto in vitro. En una modalidad, este método incluye la exposición de la beta-secretasa al compuesto en una célula. En una modalidad, este método incluye la exposición de la beta-secretasa al compuesto en una célula en un animal . En una modalidad, este método incluye la exposición de la beta-secretasa al compuesto en un humano. La invención también incluye un método para inhibir la escisión de proteina precursora amiloide (PPA) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado para el isotipo de aminoácido PPA-695; o en un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo, incluyendo la exposición de la mezcla de reacción a una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, este método emplea un sitio de escisión: entre Met652 y Asp653, numerado para el isotipo PPA-751; entre Met671 y Asp672, numerado para el isotipo PPA-770; entre Leu596 y Asp597 de la Mutación Sueca PPA-695; entre Leu652 y Asp653 de la Mutación Sueca PPA-751; o entre Leu671 y Asp672 de la Mutación Sueca PPA-770. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción in vitro. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula animal. En una modalidad, este método expone la mezcla de reacción en una célula humana. La invención también incluye un método para inhibir la producción de péptido beta amiloide (beta A) en una célula, que incluye la administración a la célula de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, este método incluye la administración a un animal. En una modalidad, este método incluye la administración a un humano. La invención también incluye un método para inhibir la producción de placa beta amiloide en un animal, que incluye la administración al animal de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, este incluye la administración a un humano . La invención también incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos de beta amiloide en el cerebro, que incluye la administración a un paciente de una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo f rmacéuticamente aceptable. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de menos de 50 micromolar. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 1 micromolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto que inhibe 50% de la actividad de la enzima a una concentración de 10 nanomolar o menos. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/dia. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 1500 mg/dia. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dia. En una modalidad, este método emplea un compuesto a una cantidad terapéutica en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/dia. En una modalidad, este método se puede usar donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. En una modalidad, este método se puede usar donde la enfermedad es Deterioro Cognitivo Leve, Síndrome de Down, o Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés. La invención también incluye una composición que incluye beta-secretasa en complejo con un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable . La invención también incluye un método para producir un complejo de beta-secretasa que incluye exponer la beta-secretasa a un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del complejo. En una modalidad, este método emplea la exposición in vitro. En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción que es una célula. La invención también incluye un kit de componente que incluye partes de componente capaces de ser ensambladas, en el cual al menos una parte de componente incluye un compuesto de fórmula I encerrado en un recipiente. En una modalidad, este kit de componente incluye el compuesto liofilizado, y al menos una parte de componente adicional incluye un diluyente. La invención también incluye un kit de recipiente que incluye una pluralidad de recipiente, cada recipiente incluye una o más dosis unitarias de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, este kit de recipiente incluye cada recipiente adaptado para el suministro oral e incluye una tableta, gel, o cápsula. En una modalidad, este kit de recipiente incluye cada recipiente adaptado para el suministro parenteral e incluye un producto depot, jeringa, ampolleta, o vial. En una modalidad, este kit de recipiente incluye cada recipiente adaptado para el suministro tópico e incluye un parche, medipad, ungüento, o crema. La invención también incluye un kit de agente que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable; y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante, un anti-inflamatorio, un inhibidor de gamma secretasa, un agente neurotrófico, un inhibidor de acetil colinesterasa, una estatina, un péptido beta A, y un anticuerpo anti-beta A. La invención también incluye una composición que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador comestible o diluyente inerte. En una modalidad, esta composición incluye un portador que es un aceite. La invención también incluye una composición que incluye: un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, un aglutinante, excipiente, agente de desintegración, lubricante, o deslizante . La invención también incluye una composición que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable; colocado en una crema, ungüento, o parche. La invención proporciona los compuestos de fórmula (I) que son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención se pueden preparar por un experto en la técnica basado solamente en el conocimiento de la estructura química del compuesto. La química para la preparación de los compuestos de esta invención es conocida por aquellos expertos en la técnica. De hecho, existe más de un proceso para preparar los compuestos de la invención. Los ejemplos específicos de los métodos de preparación se pueden encontrar en la técnica. Para ejemplos, véase J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906; J. Org. Chem. 1997 , 62, 9348-9353; J. Org. Chem. 1996 , 61, 5528-5531; J. Med. Chem. 1993 , 36, 320-330; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155; y las referencias citadas en la presente. Véase también las Patentes U.S. Nos. 6,150,530, 5,892,052, 5,696,270, y 5,362,912, las cuales se incorporan en la presente para referencia, y las referencias citadas en la presente . Los alcoholes sustituidos (I) anti-Alzheimer se producen por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica a partir de compuestos de partida conocidos por aquellos expertos en la técnica. La química de proceso es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. El proceso más general para preparar los amino alcoholes sustituidos (I) de la invención se describe posteriormente en el esquema de reacción I . El esquema de reacción I describe la síntesis de los compuestos (VIII) . El procedimiento se basa en aquel resumido en Tung, R.D., et al. Patente U.S. 6,127,372. Los compuestos (II) y (II) se acoplaron de acuerdo con los métodos de acoplamiento estándar o formación de sulfonamida. El anión del compuesto (IV) se formó, y trató con el compuesto (V) para formar el epóxído (VI) . Este epóxido luego se sometió a abertura de anillo usando la amina (VII) para producir el inhibidor (VIII) . La química es directa y en breve involucra la acilación o sulfonilación de una amina apropiada (III) . El producto (IV) se utilizó adicionalmente en el desplazamiento de tosilato de glicidilo (V) comercialmente disponible. El epóxido (VI) así obtenido se hizo reaccionar adicionalmente con la amina VII para abrir el epóxido y producir el alcohol sustituido (VIII) deseado. Un experto en la técnica apreciará que estas son todas reacciones bien conocidas en la química orgánica. Un químico experto en la técnica, conociendo la estructura química del producto final alcohol sustituido (VIII) biológicamente activo de la invención podría ser capaz de prepararlos por métodos conocidos a partir de los materiales de partida conocidos sin alguna información adicional . El esquema de reacción I describe un método general usado en la invención para preparar los alcoholes (I) apropiadamente sustituidos. Los alcoholes sustituidos anti-Alzheimer de la invención se preparan partiendo con el cloruro de sulfonilo (II) o ácido carboxílico apropiadamente seleccionado. La acilación con nitrógeno de aminas primarias para producir amidas secundarias es una de las reacciones conocidas más vieja. En un aspecto general del esquema de reacción I, RN-i o RN-2 o RN-3 se definen como es R anteriormente o posteriormente. Los agentes formadores de amida, (Ri-XN)20 o RN-i-XN-Cl o RN-i-XN-OH son conocidos por aquellos expertos en la técnica y están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos por métodos conocidos en la literatura. Es preferido usar un agente de acilación de ácido isoftálico (IX) de la fórmula RN_2RN-3N-CO-0-CO- o un agente de acilación de ácido metilisoftálico (X) RK-.2R -3N-CO- (CH3- ) 0-CO-donde la sustitución es ácido 5-metil-l, 3-isoftálico. Estos compuestos preferiblemente se preparan como se describe a continuación. Un éster, preferiblemente el éster metílico de isoftalato o 5-metil-l , 3-isoftalato de metilo (1 equivalente, 11.1 mmol) se disolvió en una mezcla de THF/DMF (1/1; 20 mi). Se adicionó 1, 11 -carbonildiimidazol (CDI, 1.2 equivalentes, 13.3 mmol) a 20-25°. Después la amina deseada (H-NRN-2R -3; 1.2 equivalentes, 13.3 mmol) se adicionó. Después de 12 hr de agitación a 20-25°, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de amonio acuoso, saturado, y un solvente orgánico inmiscible en agua tal como acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces más con el solvente orgánico (acetato de etilo) . Los extractos orgánicos se combinaron y luego se lavaron con soluciones acuosas saturadas de bicarbonato y solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro o sulfato de magnesio. La filtración del agente de secado y remoción de solventes por presión reducida (con calor) produjo el éster metílico crudo de RN-2RN-3N-CO-0-CO-O-CH3 o un agente de acilación de ácido metilisoftálico (IX) R¡-2RN-3N-CO- (CH3-) 0-CO-O-CH3. La purificación del éster (metilo) se puede lograr vía cromatografía en gel de sílice eluyendo con 30-40% acetato de etilo en hexanos. El éster de isoftalato o éster de metilisoftalato de la mono-alquil o dialquil amida luego se trató con una solución acuosa de base tal como hidróxido de litio (3 equivalente, 33.3 mmol) en una cantidad mínima de THF/metanol/agua (1/2/1) y se agitó durante la noche a 20-25°. Después de 12 hr, los solventes se removieron bajo presión reducida preferiblemente con calor y posteriormente se dividieron entre agua y acetato de etilo. Si las emulsiones prohiben la separación de las dos fases, una pequeña cantidad de solución salina se adiciona para ayudar en la separación. La fase acuosa se separó y se extrajo una vez con acetato de etilo. La fase acuosa luego se acidificó con ácido concentrado, preferiblemente clorhídrico hasta pH < 3. La mezcla obtenida luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio o magnesio anhidro. El agente de secado se removió por filtración y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida preferiblemente con calor para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó en columna y se utilizó para acoplamiento con la amina (III) para producir el producto deseado (IV) . Este acoplamiento se puede dar usando CDI como se describió anteriormente. La amina (III) seleccionada está comercialmente disponible o se puede preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos ya sea por aminación reductiva del aldehido apropiado o reducción de un nitrilo, estos son métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los tosilatos de epóxido sustituidos (V) se pueden sintetizar a partir de alcohol alilicos correspondientes. La siguiente referencia describe la síntesis asimétrica de alcoholes de epóxido a partir de alcoholes alilicos. Los alcoholes alilicos pueden estar comercialmente disponibles o sintetizar de acuerdo con las referencias citadas en la presente. Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M. ; Ko, S. Y.; asamune, H./ Sharpless, K. B. Catalytic Asymmetric Epoxidation and Kinetic Resolution: Modified Procedures Including in Situ Derivatization. J. Am. Chem. Soc . 1987, 109, 5765-5780. Los alcoholes de epóxido luego se pueden convertir fácilmente a los tosilatos de epóxido: Klunder, Janice M. Ko, Soo Y.; Sharpless, K. Barry. Asymmetric Epoxidation of Allyl Alcohol: Efficient Routes to Homochiral ß-Adrenergic Blocking Agents. J. Org. Chem. (1986), 51(19), 3710-12.

Esquema de reacción I Xn=S(¼<> oo Q= Go OH H? Re (VII) El epóxido (VI) luego se hace reaccionar con la amina C-terminal apropiadamente sustituida, RC-NH2 (VII) por medios conocidos por aquellos expertos en la técnica la cual abre el epóxido para producir el alcohol (VIII) deseado. Las aminas C-terminales sustituidas, RC-NH2 (VI) de esta invención están comercialmente disponibles o son conocidas por aquellos expertos en la técnica y se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos conocidos. Las condiciones de reacción adecuadas para abrir el epóxido (VI) incluyen ejecutar la reacción en un amplio intervalo de solventes comunes e inertes. Los solventes de alcohol de Ci-C6 son preferidos y más preferido alcohol isopropí lico . Las reacciones se pueden ejecutar a temperaturas que varían de 20-25° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. El intervalo de temperatura preferido para conducir la reacción está entre 50° hasta la temperatura de reflujo del alcohol empleado. Cuando la amina C-terminal sustituida (VII) es un ciclohexildicarboxilato de l-amino-3, 5-cis-dimetilo preferiblemente se prepara como sigue. Se adicionó rodio en alúmina en una botella de alta presión a dimetil-5-isoftalato en ácido acético y metanol. La botella se saturó con hidrógeno a 55 psi y se sacudió por un tiempo de una semana. La mezcla luego se filtró a través de una capa espesa de torta de celita y se enjuagó con metanol tres veces, los solventes se removieron bajo presión reducida (con calor) para producir un concentrado. El concentrado se trituró con éter y se filtró de nuevo para producir la amina C-terminal (VI) deseada. Cuando la amina C-terminal sustituida (VII) es l-amino-3, 5-cis-dimetoxi ciclohexano preferiblemente se sigue el procedimiento general anterior y haciendo variaciones no críticas pero partiendo con 3,5-dimetoxianilina. Cuando la amina C-terminal sustituida (VII) es un grupo aminometilo donde el sustituyente en el grupo metilo es un grupo arilo, por ejemplo NH2-CH2-Rc-ariio, y NH-CH2-Rc-ariio no está comercialmente disponible preferiblemente se prepara como sigue. Un material de partida adecuado es el compuesto aralquilo (apropiadamente sustituido) . La primera etapa es bromación del sustituyente alquilo vía los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, véase por ejemplo R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 313. Después el haluro de alquilo se hace reaccionar con azida para producir la aril- (alquil) -azida. Por último, la azida se reduce a la amina correspondiente por hidrógeno/catalizador para producir la amina C-terminal (VII) de fórmula NH2-CH2-Rc-ariio · Una ruta de preparación alternativa y ejemplar para varios compuestos se muestra posteriormente en el esquema reacción II. Esquema de reacción II Otro ejemplo de uno de muchos procesos diversos que se pueden usar en la preparación de intermediarios para la preparación de compuestos de la invención se describe en el esquema de reacción III.

Esquema de reacción III Cuando se utiliza en la preparación de compuestos de la invención, la protección de aminas se conduce, donde sea apropiado, por los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores amino son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, Capitulo 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capitulo 2. Cuando el grupo protector amino no se necesita más tiempo, se remueve por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por definición el grupo protector amino debe ser fácilmente removible. Una variedad de metodologías adecuadas son conocidas por aquellos expertos en la técnica; véase también T.W. Green and P.G. . Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991. Los grupos protectores amino adecuados incluyen t-butoxicarbonilo, bencil-oxicarbonilo, formilo, tritilo, fthalimido, tricloro-acetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, yodoacetilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2-etilbenciloxicarbonilo, 4-etoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3-clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3-bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxícarbonílo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2- (4-xenil ) isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-1 -iloxicarbonilo, 1 , 1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2- (p-toluil ) prop-2-iloxi-carbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-pentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metil-ciclohexaniloxicabonilo, 2-meti1ciclohexaniloxicarbonilo, 2- (4-toluilsulfonil ) etoxicarbonilo, 2- (metilsulfonil) -etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfino) etoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, 1- ( trimetilsililmetil ) prop-l-eniloxicarbonilo, 5-bencisoxalilmeto icarbonilo, 4-acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4- (deciloxil) benciloxicarbonilo, isobrorniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo, carbonato de 9-fluoroenilmetilo, -CH-CH=CH2 y fenil-C (=N- ) -H . Es preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo (BOC) y/o benciloxicarbonilo (CBZ) , es más preferido que el grupo protector sea t-butoxicarbonilo . Un experto en la técnica reconocerá los métodos adecuados de introducción de un grupo protector t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y adicionalmente puede consultar a T.W. Green and P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991 para guia. Los compuestos de la invención pueden contener isómeros geométricos u ópticos asi como tautómeros . Por consiguiente, la invención incluye todos los tautómeros e isómeros geométricos puros, tales como los isómeros geométricos E y Z, así como mezclas de los mismos. Además, la invención incluye diastereómeros y enantiómeros puros así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos individuales, se pueden preparar o asilar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo pero no limitado a cromatografía quiral; preparación de diastereómeros, separación de los diastereómeros y conversión de los diastereómeros en enantiómeros a través del uso de un agente de resolución quiral. Los compuestos de la invención con estereoquímica designada se pueden incluir en mezclas, incluyendo mezclas racémicas, con otros enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención con estereoquímica (S, R, R) , (S, S, S), o (S, R, S) están típicamente presentes en esta mezclas en exceso de 50 por ciento. Preferiblemente, los compuestos de la. invención con estereoquímica designada están presentes en estas mezclas en exceso de 80 por ciento. Más preferiblemente, los compuestos de la invención con estereoquímica designada están presentes en estas mezclas en exceso de 90 por ciento. Aún más preferiblemente, los compuestos de la invención con estereoquímica designada están presentes en estas mezclas en exceso de 99 por ciento. Diversos compuestos de la fórmula (I) son aminas, y como tales forman sales cuando reaccionan con ácidos. Los ésteres o sales farmacéuticamente aceptables son preferidos sobre las aminas de fórmula (I) correspondientes puesto que producen compuestos, los cuales son más solubles, estables y/o más cristalinos en agua. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal la cual retiene la actividad del compuesto de origen y no imparte algún efecto indeseable o nocivo en el sujeto a quién se administra y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como orgánicos.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferida incluyen sales de los siguientes ácidos, acético, aspártico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, amsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetionico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metansulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometansulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, fosfórico monohidrógeno , fosfórico dihidrógeno, itálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, ' tánico, tartárico, teoclico y toluensulfónico . Para otras sales aceptables, véase Int. J. Pharm. , 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci.r 66(1) , 1, (1977) . La invención proporciona compuestos, composiciones, kits, y métodos para inhibir la actividad de enzima beta-secretasa y producción de péptido beta A. La inhibición de actividad de enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de beta A de PPA y reduce o elimina la formación de depósitos de beta-amiloide en el cerebro.

Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y sales o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, son útiles para tratar humanos o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica de péptido beta-amiloide, tales como placas de beta-amiloide, y para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de tal condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer, para tratar pacientes con DCL (deterioro cognitivo leve) y prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer en aquellos quiénes podrían progresar de DCL a EA, para tratar síndrome de Down, para tratar humanos quiénes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatía de amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobulares únicas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativas mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, y enfermedad de Alzheimer de tipo cuerpo de Lewy difuso. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención ya sea pueden ser usados individualmente o en combinación, como sea mejor para el paciente. Como se usa en la presente, el término "tratar" significa que los compuestos de la invención se pueden usar en humanos con al menos una diagnosis tentativa de enfermedad. Los compuestos de la invención retardarán o disminuirán la progresión de la enfermedad dando al individuo un lapso de vida más útil. El término "prevenir" significa que los compuestos de la invención son útiles cuando se administran a un paciente quién no ha sido diagnosticado como que posiblemente tenga la enfermedad en el tiempo de administración, pero quién normalmente se podría esperar que desarrolle la enfermedad o esté en riesgo incrementado para la enfermedad. Los compuestos de la invención disminuirán el desarrollo de síntomas de la enfermedad, retardarán el comienzo de la enfermedad, o prevendrán al individuo de desarrollar la enfermedad en modo alguno. La prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se consideran están predispuestos a la enfermedad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética conocida de PPA o productos de escisión de PPA en fluidos o tejidos cerebrales. En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular usado y la ruta de administración, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. En el tratamiento de un paciente que exhibe cualquiera de las condiciones anteriores diagnosticadas un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continua la administración indefinidamente, cuando sea necesario. En el tratamiento de pacientes quiénes no están diagnosticados que tienen enfermedad de Alzheimer, pero quiénes se cree que están en riesgo sustancial para la enfermedad de Alzheimer, el médico preferiblemente deberá iniciar el tratamiento cuando el paciente primero experimente los primeros síntomas de pre-Alzheimer tales como, problemas de memoria o cognitivos asociados con el envejecimiento. Además, existen algunos pacientes quiénes pueden ser determinados que están en riesgo de desarrollar Alzheimer a través de la detección de un marcador genético tal como AP0E4 u otros indicadores biológicos que predicen la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aún aunque el paciente no tiene síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención se puede iniciar antes de que los síntomas aparezcan, y el tratamiento se puede continuar indefinidamente para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad.

Formas y Cantidades de Dosificación Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, (IV, IM, depo-IM, SQ, y depo SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación), intratecalmente, tópicamente, o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos de experiencia en la técnica son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención. Las composiciones se proporcionan conteniendo cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos preferiblemente se formulan en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como tabletas, cápsulas, o elíxiris para administración oral o en soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral. Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica. Aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuestos de la invención o una sal o éster fisiológicamente aceptable o éster está compuesto con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, sabor, etc. fisiológicamente aceptable, en una forma de dosificación unitaria como se llama para la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado. Las composiciones preferiblemente se formulan en una forma de dosificación ' unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Para preparar composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable adecuado. En el mezclado o adición de los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión, o similar. Las suspensiones liposomales también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o aliviar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno, o condición tratada y se puede determinar empíricamente. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquiera de los portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica que son adecuados para el modo de administración particular. Además, los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, o tienen otra acción. Los compuestos se pueden formular como el ingrediente farmacéuticamente activo solo en la composición o se pueden combinar con otros ingredientes activos. Cuando los compuestos exhiben solubilidad insuficiente, se pueden usar los métodos de solubilización . Tales métodos con conocidos e incluyen, pero no se limitan a, el uso de cosolventes tal como dimetilsulfóxido (DMSO) , uso de tensioactivos tal como Tween®, y disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tal como sal o éster o profármacos también se pueden usar en la formulación de composiciones farmacéuticas efectivas.

La concentración del compuesto es efectiva para el suministro de una cantidad en la administración que disminuye o alivia al menos un síntoma del trastorno para el cual el compuesto se administra. Típicamente, las composiciones se formulan para administración de dosificación única. Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como revestimientos o formulaciones de liberación por tiempos. Tales portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero no limitado a, sistemas de suministro microencapsulados . El compuesto activo se incluye en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil con la ausencia de efectos laterales indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva se puede determinar empí icamente probando los compuestos en sistemas de modelo in vitro y in vivo para el trastorno tratado. Los compuestos y composiciones de la invención se pueden encerrar en recipientes de dosis múltiple o única. Los compuestos y composiciones encerrados se pueden proporcionar en kits, por ejemplo, incluyendo partes de componente que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, un compuesto inhibidor en forma liofilizada y un diluyente adecuado se pueden proporcionar como componentes separados para la combinación previo al uso. Un kit puede incluir un compuesto inhibidor y un segundo agente terapéutico para la coadministración. El inhibidor y segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes de componente separadas. Un kit puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente mantiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. Los recipientes preferiblemente se adaptan para el modo de administración deseado, incluyendo, pero no limitado a tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenida, y similares para la administración oral; productos depot, jeringas pre-llenadas, ampolletas, viales, y similares para administración parenteral; y parches, medipads, cremas, y similares para administración tópica. La concentración de compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación, y excreción del compuesto activo, el programa de dosificación, y cantidad administrada asi como otros factores conocidos por aquellos de experiencia en la técnica . El ingrediente activo se puede administrar una vez, o se puede dividir en un número de pequeñas dosis a ser administradas a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y duración precisa del tratamiento es una función de la enfermedad que es tratada y se puede determinar empíricamente usando protocolos de prueba conocidos o por la extrapolación de datos de prueba in vivo o in vitro. Se notará que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la severidad de la condición a ser aliviada. Se entenderá adicionalmente que para cualquier objeto particular, los regímenes de dosificación específicos deberán ser ajustados tiempo extra de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra c supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración descritos en la presente son ejemplares solamente y no se proponen para limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. Si se desea la administración oral, el compuesto deberá ser proporcionado en una composición que lo protege del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición se puede formular en un revestimiento entérico que mantiene su integridad en el estómago y libera el compuesto activo en el intestino. La composición también se puede formular en combinación con un antiácido u otro ingrediente. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en tabletas o encerrar en cápsulas de gelatina. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipiente y usar en la forma de tabletas, cápsulas, o pastillas. Los agentes de enlace farmacéuticamente compatibles y materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como, pero no limitado a, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz, o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón, o lactosa; un agentes de desintegración tal como, pero no limitado a, ácido alginico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio; un deslizante tal como, pero no limitado a, dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina; y un agentes saborizante tal como menta piperita, salicilato de metilo, o saborizante de frutas. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador liquido tal como un aceite graso. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener varios otros materiales, los cuales modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes y colorantes, y saborizantes . Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada . Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradermal, subcutánea, o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal que se presenta naturalmente tal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, y similares, o un vehículo graso sintético tal como oleato de etilo, y similares, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos tal como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes tal como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiamintetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos, y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro de sodio y dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden encerrar en ampolletas, jeringas desechables, o viales de dosis múltiple hechos de vidrio, plástico, u otro material adecuado. Los amortiguadores, conservadores, antioxidantes, y similares se pueden incorporar cuando se requieran. Cuando se administran intravenosamente, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tal como glucosa, polietilenglicol , polipropilenglicol, y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales incluyendo liposomas de tejido específico también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por ejemplo, como se describe en la Patente U.S. No. 4,522,811. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como revestimientos o formulaciones de liberación por tiempos. Tales portadores incluyen formulación de liberación controlada, tales como, pero no limitado a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados, y polímeros biocompatibles , biodegradables tal como colágeno, acetato de etilenvinilo , polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico, y similares. Los métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente (IV, IM, depo-I , SQ, y depo-SQ) , sublingualmente, intranasalmente (inhalación), intratecalmente, tópicamente, o rectalmente. Las formas de dosificación conocidas por aquellos expertos en la técnica son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar enteralmente o parenteralmente. Cuando se administran oralmente, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas de dosificación habituales para la administración oral como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias sólidas de tabletas y cápsulas asi como formas de dosificación liquidas tales como soluciones, suspensiones, y elixiris. Cuando se usan formas de dosificación sólidas, es preferido que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los compuestos de la invención necesiten ser administrados solamente una vez o dos veces al día. Las formas de dosificación orales se administran al paciente 1, 2, 3 ó 4 veces al día. Es preferido que los compuestos de la invención se administren ya sea tres o pocas veces, más preferiblemente una o dos veces al día. Por lo tanto, es preferido que los compuestos de la invención se administren en forma de dosificación oral. Es preferido que se use cualquier forma de dosificación oral, que sea diseñada para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenadas con pequeñas esferas cada una revestida para protegerse del estómago ácido, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra oralmente, una cantidad administrada terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la producción de beta A, para inhibir la deposición de beta A, o para tratar o prevenir EA es de aproximadamente 0.1 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia. Es preferido que la dosificación oral sea de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 100 mg/dia. Es más preferido que la dosificación oral sea de aproximadamente 5 mg/dia a aproximadamente 50 mg/dia. Se entiende que mientras que un paciente puede ser iniciado a una dosis, esta dosis se puede variar tiempo extra cuando la condición del paciente cambia. En ciertas modalidades y situaciones, puede ser necesario administrar hasta aproximadamente 10 mg/kg o 30 mg/kg del compuesto por día, resultando en dosificaciones de aproximadamente, por ejemplo, 1500 mg/dia o aún aproximadamente 2500 mg/dia, ya sea en una dosis o dos dosis por dia.

Los compuestos de la invención también se pueden suministrar ventajosamente en una formulación de dispersión de nano cristales. La preparación de tales formulaciones se describe, por ejemplo, en la Patente U.S. 5,145,684. Las dispersiones nano cristalinas de inhibidores de proteasa VIH y su método de uso se describen en la Patente U.S. No. 6,045,829. Las formulaciones nano cristalinas típicamente producen mayor biodisponibilidad de compuestos de fármaco. Los compuestos de la invención se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, por IV, IM, depo-IM, SC, o depo-SC. Cuando se administran parenteralmente, se deberá suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/dia, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg al día. Cuando una formulación depot se usa para inyección una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosis deberá ser de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una dosis mensual de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1500 mg. En parte, debido al olvido de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, es preferido que la forma de dosificación parenteral sea una formulación depot. Los compuestos de la invención se pueden administrar sublingualmente . Cuando se dan sublingualmente, los compuestos de la invención se deberán dar una a cuatro veces al día en las cantidades descritas anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar intranasalmente . Cuando se dan por esta ruta, las formas de dosificación apropiadas son un aerosol nasal o polvo seco, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos de la invención para administración intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar intratecalmente. Cuando se dan por esta ruta la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es conocido por aquellos expertos en la técnica. La dosificación de los compuestos de la invención para administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar tópicamente. Cuando se dan por esta ruta, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención a ser administrada, es preferido el parche. Cuando se administran tópicamente, la dosificación es de aproximadamente 0.5 mg/dia a aproximadamente 200 mg/dia. Debido a que la cantidad que se puede suministrar por un parche es limitada, dos o más parches se pueden usar. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención sea suministrada como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden administrar rectalmente por supositorio como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administran por supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. Los compuestos de la invención se pueden administrar por implantes como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Cuando se administra un compuesto de la invención por implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración depot. Dado un compuesto particular de la invención y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica podría conocer cómo preparar y administrar la forma de dosificación apropiada. Los compuestos de la invención se usan de la misma manera, por las mismas rutas de administración, usando las mismas formas de dosificación farmacéuticas, en el mismo programa de dosificación como se describió anteriormente, para prevenir la enfermedad o tratar pacientes con DCL (deterioro cognitivo leve) y prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer en aquellos quiénes podrían progresar de DCL a EA, para tratar o prevenir síndrome de Down, para tratar humanos quiénes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés, para tratar angiopatia de amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobulares únicas y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativas mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, y enfermedad de Alzheimer de tipo cuerpo de Lewy difuso. Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación, entre si o con otros agentes terapéuticos o procedimientos usados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Tales agentes o procedimientos incluyen: inhibidores de acetilcolina esterasa tal como tacrina (tetrahidroaminoacridina, vendida como COGNEX®) , clorhidrato de donepezil (vendido como Aricept® y rivastigmina (vendida como Exelon®) inhibidores de gamma-secretasa; agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de ciclooxigenasa II; anti-oxidantes tales como vitamina E y gincólidos; procedimientos inmunológicos, tales como, por ejemplo, inmunización con péptido beta A o administración de anticuerpos de anti-péptido beta A; estatinas; y agentes neurotróficos directos o indirectos tal como Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotróficos del futuro. Además, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar con inhibidores de P-glicoproteina (P-gp) . Los inhibidores de P-gp y el uso de tales compuestos con conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), CJin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996), Publicaciones Internacionales WO99/64001 y WoOl/10387. El objeto importante es que el nivel sanguíneo del inhibidor de P-gp es tal que ejerce su efecto en la inhibición de P-gp a partir de la disminución de niveles sanguíneos del cerebro de los compuestos de fórmula (A) . Con este fin el inhibidor de P-gp y los compuestos de la fórmula (A) se pueden administrar al mismo tiempo, por la misma o diferente ruta de administración, o a tiempos diferentes. El objeto importante no es el tiempo de administración sino que tienen un nivel sanguíneo efectivo del inhibidor de P-gp. Los inhibidores de P~gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamil, tamoxifen, quinidina, vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10, 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides. Se entenderé que agentes adicionales que se encontrarán tienen la misma función y por lo tanto logran el mismo resultado; tales componentes también se consideran que son útiles . Los inhibidores de P-gp se pueden administrar oralmente, parenteralmente, (IV, IM, IM-depo, SQ, SQ-depo) , tópicamente, sublingualmente, rectalmente, intranasalmente, intratecalmente y por implante. La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/kg al día. Se entiende que mientras un paciente se puede iniciar en una dosis, esta dosis puede tener que ser variada tiempo extra cuando la condición del paciente cambia. Cuando se administran oralmente, los inhibidores de P-gp se pueden administrar en formas de dosificación habituales para la administración oral como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias sólidas, habituales de tabletas y cápsulas asi como formas de dosificación liquidas tales como soluciones, suspensiones y elixires. Cuando se usan formas de dosificación sólidas, es preferido que sean del tipo de liberación sostenida de modo que los inhibidores de P-gp necesiten ser administrados solamente una vez o dos veces al día. Las formas de dosificación orales se administran al paciente unas tres a cuatro veces al día. Es preferido que los inhibidores de P-gp se administren ya sea tres o pocas veces en un día, más preferiblemente una o dos veces al dia. Por lo tanto, es preferido que los inhibidores de P-gp se administren en forma de dosificación sólida y además se prefiere que la forma de dosificación sólida sea una forma de liberación sostenida la cual permite una o dos veces la dosificación diaria. Es preferido que se use cualquier forma de dosificación, que sea diseñada para proteger los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas revestidas entéricas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, las cápsulas rellenadas con pequeñas esferas cada una revestida para protegerse del estómago ácido, también son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además, los inhibidores de P-gp se pueden administrar parenteralmente . Cuando se administran parenteralmente se puede administrar IV, IM, depo-IM, SQ o depo-SQ. Los inhibidores de P-gp se pueden dar sublingualmente . Cuando se dan sublingualmente, los inhibidores de P-gp se deberán dar una a cuatro veces al día en la misma cantidad como para la administración IM. Los inhibidores de P~gp se pueden dar intranasalmente. Cuando se dan por esta ruta de administración, las formas de dosificación apropiadas son un aerosol nasal o polvo seco, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. La dosificación de los inhibidores de P-gp para administración intranasal es la misma como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden dar intratecalmente . Cuando se dan por esta ruta de administración la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden dar tópicamente. Cuando se dan por esta ruta de administración, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento, o parche. Debido a la cantidad de los inhibidores de P-gp necesaria para ser administrada, es preferido el parche. Sin embargo, la cantidad que se puede suministrar por un parche es limitada. Por lo tanto, dos o más parches se pueden requerir. El número y tamaño del parche no es importante, lo que es importante es que una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp sea suministrada como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores, de P-gp se pueden administrar rectalmente por supositorio como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por implantes como es conocido por aquellos expertos en la técnica . Nada es nuevo acerca de la ruta de administración ni de las formas de dosificación para administrar los inhibidores de P-gp. Dado un inhibidor de P-gp particular, y una forma de dosificación deseada, un experto en la técnica podría conocer cómo preparar la forma de dosificación apropiada para el inhibidor de P-gp. Deberá ser evidente para un experto en la técnica que la dosificación exacta y frecuencia de administración dependerán de los compuestos particulares de la invención administrados, la condición particular a ser tratada, la severidad de la condición a ser tratada, la edad, peso, condición física general del paciente particular, y otra medicación que el individuo se puede tomar como es bien conocido por ' médicos que administran quiénes son expertos en esta técnica.

Inhibición de Escisión de PPA Los compuestos de la invención inhiben la escisión de PPA entre Met595 y Asp596 numerados para la isoforma PPA695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como PPA751 o PPA770, o un mutante de la misma (algunas veces referido como el "sitio beta secretasa") . Mientras que no se desea que se una por una teoría particular, la inhibición de la actividad de beta-secretasa se considera que inhibe la producción de péptido beta amiloide (beta A) . La actividad inhibidora se demuestra en uno de una variedad de ensayos de inhibición, por lo cual la escisión de un sustrato de PPA en la presencia de una enzima beta-secretasa se analiza en la presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones normalmente suficientes para resultar en la escisión en el sitio de escisión de beta-secretasa. La reducción de escisión de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa comparada con un control no tratado o inactivo se correlaciona con la actividad inhibidora. Los sistemas de ensayo que se pueden usar para demostrar la eficacia de los inhibidores de compuesto de la invención son conocidos. Los sistemas de ensayo representativos se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. No. 5, 942,400, 5, 744,346, así como en los ejemplos posteriores. La actividad enzimática de beta-secretasa y la producción de beta A se pueden analizar in vitro o in vivo, usando sustratos de PPA natural, mutada, y/o sintética, enzima natural, mutada, y/o sintética, y el compuesto de prueba. El análisis puede involucrar células primarias o secundarias que expresan enzima y PPA nativa, mutante, y/o sintética, modelos de animales que expresan PPA nativa y enzima, o pueden utilizar modelos animales transgénicos que expresan el sustrato y enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por inmunoensayo, ensayo fluorométrico o cromogénico, CLAR, u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan como aquellos que tienen la capacidad de disminuir la cantidad de producto de escisión de beta-secretasa producida en comparación con un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa y mide en la ausencia de compuestos inhibidores.

Beta Secretasa Varias formas de enzima beta-secretasa son conocidas, y están disponibles y son útiles para el ensayo de actividad de enzima e inhibición de actividad de enzima. Estas incluyen formas nativa, recombinante, y sintética de la enzima. La beta-secretasa humana es conocida como Enzima de Escisión de PPA de Sitio Beta (BACE) , Asp2, y memapsina 2, y se ha caracterizado, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5,744,346 y solicitudes de patente PCT publicadas WO 98/22597, WO00/03819, WO01/23533, y WO00/17369, asi como en publicaciones de literatura (Hussain et al., 1999, Mol . Cell. Neurosci. 14:419-427; Vassar et al., 1999, Science 286:735-741; Yan et al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et al., 1999, Nature 40:537-540; y Lin et al., 2000, PNñS USA 97:1456-1460). Las formas sintéticas de la enzima también se han descrito (W098/22597 y WO00/17369) . La beta-secretasa se puede extraer y purificar de tejido cerebral humano y se puede producir en células, por ejemplo células de mamífero que expresan enzima recombinante . Los compuestos preferidos son efectivos para inhibir 50% de actividad enzimática de beta-secretasa a una concentración de menos de 200 micromolar, preferiblemente, 50 micromolar, preferiblemente a una concentración de 10 micromolar o menos, más preferiblemente 1 micromolar o menos, y muy preferiblemente 10 nanomolar o menos.

Sustratos de PPA Los ensayos que demuestran inhibición de escisión mediada por beta-secretasa de PPA pueden utilizar cualquiera de las formas de PPA conocidas, incluyendo el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang et al., 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi et. al., 1981, Nature 331:530-532, y variantes tal como la Mutación Sueca (KM670-1NL) (PPA-S ) , la Mutación de Londres (V7176F) , y otras. Véase, por ejemplo, Patente U.S. No. 5,766,846 y también Hardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234, para una revisión de variantes de mutaciones conocidas. Los sustratos útiles adicionales incluyen la modificación de aminoácido dibásico, PPA-KK descrita, por ejemplo, en WO 00/17369, fragmentos de PPA, y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, tipo silvestre (TS) o forma mutada, por ejemplo, SW, como se describe, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5,942,400 y WO00/03819. El sustrato de PPA contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de PPA (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido de PPA completo o variante, un fragmento de PPA, una PPA recombinante o sintética, o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene una porción útil para el ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Una porción útil puede ser un epítope antigénico para . enlace de anticuerpo, una etiqueta u otra porción de detección, un sustrato de enlace, y similares.

Anticuerpos Los productos característicos de escisión de PPA se pueden medir por inmunoensayo usando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila et al., 199, Neuro. Lett. 249:21-4, y en la Patente U.S. No. 5, 612, 486. Los anticuerpos útiles para detectar beta A incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (senetek, St. Louis, MO) que reconoce específicamente un epítope en 1-16 aminoácidos del péptido beta A; anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para beta A humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión de péptido beta-amiloide, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la Patente U.S. No. 5, 593, 846. Los anticuerpos promovidos contra un péptido sintético de residuos 591 a 596 de PPA y anticuerpo S 192 promovido contra 590-596 de la mutación Sueca también son útiles en el inmunoensayo de PPA y sus productos de escisión, como se describe en las Patentes U.S. Nos. 5,604,102 y 5,721,130.

Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar la escisión de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa son bien conocidos en la técnica. Los ensayos ejemplares, se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos. 5,744,346 y 5,942,400, y descritos en los ejemplos posteriores.

Ensayos Libres de Células Los ensayos ejemplares que se pueden usar para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en WO00/17369, WO 00/03819, y Patentes U.S. Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Tales ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares usando células que expresan una beta-secretasa y un sustrato de PPA que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa. Un sustrato de PPA que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de PPA, por ejemplo, una PPA completa o variante, un fragmento de PPA, o un sustrato de PPA recombinante o sintética que contiene la secuencia de aminoácido: K -DA o NL-DA, se incuba en la presencia de enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, o una variante de polipéptido sintético o recombinante que tiene actividad de beta-secretasa y es efectiva para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de PPA, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Los sustratos adecuados opcionalmente incluyen derivados que pueden ser péptidos o proteínas de fusión que contienen el péptido de sustrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa. Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epítope antigénico conocido para enlace de anticuerpo; el enlace de una etiqueta o porción detectable, el enlace de un sustrato de enlace, y similares. Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar de sustrato, aproximadamente 10 a 200 picomolar de enzima, y aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar de compuesto inhibidor, en solución acuosa, a un pH aproximado de 4-7, a aproximadamente 37 grados C, por un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son solamente ejemplares, y se pueden variar como se requiera para los componentes de ensayo particulares y/o sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo particulares deberá contar para la enzima beta-secretasa especifica y su pH óptimo, cualquiera de las enzimas y/o marcadores adicionales que se pueden usar en el ensayo, y similares. Tal optimización es rutina y no requerirá experimentación indebida. Un ensayo útil utiliza un péptido de fusión que tiene proteina de enlace de maltosa (PEM) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de PPA-SW. La porción de PEM se captura en un sustrato de ensayo por anticuerpo de captura anti-PEM. La incubación de la proteina de fusión capturada en la presencia de beta-secretasa resulta en la escisión del sustrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo, por inmunoensayo de productos de escisión. Tal inmunoensayo detecta un epitope único expuesto en el carboxi término de la proteina de fusión escindida, por ejemplo, usando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5,942,400.

Ensayo Celular Numerosos ensayos a base de células se pueden usar para analizar la actividad de beta-secretasa y/o proceso de PPA para liberar beta A. El contacto de un sustrato de PPA con una enzima beta-secretasa dentro de la célula y en la presencia o ausencia de un compuesto inhibidor de la invención se puede usar para demostrar la actividad inhibidora de beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en la presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona al menos aproximadamente 30%, más preferiblemente al menos aproximadamente 50% de inhibición de la actividad enzimática, cuando se compara con un control no inhibido. En una modalidad, se usan las células que expresan naturalmente beta-secretasa. Alternativamente, las células se modifican para expresar una beta-secretasa recombinante o variante de enzima sintética como se discutió anteriormente. El sustrato de PPA se puede agregar al medio de cultivo y preferiblemente se expresa en las células. Se pueden usar células que expresan naturalmente PPA, formas variantes o mutantes de PPA, o células transformadas para expresar una isoforma de PPA, PPA mutante o variante, PPA recombinante o sintética, fragmento de PPA, o péptido de PPA sintética o proteína de fusión que contiene el sitio de escisión de PPA de beta-secretasa, siempre que se permite que la PPA expresada haga contacto con la enzima y la actividad de escisión enzimática se pueda analizar. Las líneas celulares humanas que normalmente procesan beta A de PPA proporcionan un medio útil para someter a ensayo las actividades inhibidores de los compuestos de la invención. La producción y liberación de beta A y/u otros productos de escisión en el medio de cultivo se pueden medir, por ejemplo por inmunoensayo, tal como Western Blot o inmunoensayo enlazado a enzima (EIA) tal como por ELISA. Las células que expresan un sustrato de PPA y una beta-secretasa activa se pueden incubar en la presencia de un compuesto inhibidor para demostrar la inhibición de la actividad enzimática cuando se compara con un control. La actividad de beta-secretasa se puede medir por análisis de uno o más productos de escisión del sustrato de PPA. Por ejemplo, la inhibición de actividad de beta-secretasa contra el sustrato de PPA se podría esperar que disminuya la liberación de productos de escisión de PPA inducidos por beta-secretasa específica tal como beta A. Aunque tanto las células neurales como no neurales procesan y liberan beta A, los niveles de actividad de beta-secretasa endógena son bajos y frecuentemente difíciles de detectar por EIA. El uso de tipos de células conocidos por tener actividad mejorada de beta-secretada, proceso mejorado de PPA a beta A, y/o producción mejorada de beta A, por lo tanto, se prefiere. Por ejemplo, la transfección de células con la forma de Mutante Sueco de PPA (PPA-SW) ; con PPA-KK; o con PPA-SW-K proporciona células que tienen actividad mejorada de beta-secretasa y produce cantidades de beta A que se pueden medir fácilmente. En tales ensayos, por ejemplo, las células que expresan PPA y beta-secretasa se incuban en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de escisión en el sustrato de PPA. En la exposición de las células al compuesto inhibidor, la cantidad de beta A liberada en el medio y/o la cantidad de fragmentos de CTF99 de PPA en los lisados de célula se reduce cuando se compara con el control. Los productos de escisión de PPA se pueden analizar, por ejemplo, por reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se discutió anteriormente. Las células preferidas para análisis de actividad de beta-secretasa incluyen células primarias neuronales humanas, células primarias neuronales animales transgénicas donde el transgen es PPA, y otras células tales como aquellas de una línea celular 293 estable que expresa PPA, por ejemplo, PPA-SW.

Ensayos in vivo: Modelos de Animales Varios modelos de animales se pueden usar para analizar actividad de beta-secretasa y/o proceso de PPA para liberar beta A, como se describió anteriormente. Por ejemplo, los animales transgénicos que expresan sustrato de PPA y enzima beta-secretasa se pueden usar para demostrar actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Ciertos modelos de animales transgénicos se han descrito, por ejemplo, en las Patentes U.S. Nos.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015, y 5,811,633, y en Ganes et al., 1995, Nature 373:523. Son preferidos los animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de EA. La administración de los compuestos inhibidores de la invención a los ratones transgénicos descritos en la presente proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos. La administración de los compuestos en un portador farmacéuticamente efectivo y vía una ruta administrativa que alcance el tejido objetivo en una cantidad terapéutica apropiada también es preferida. La inhibición escisión mediada por beta-secretasa de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa y de liberación de beta A se puede analizar en estos animales por medición de fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal tales como tejidos o fluido cerebral. El análisis de tejidos cerebrales para depósitos de beta A o placas es preferido . En el contacto de un sustrato de PPA con una enzima beta-secretasa en la presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la escisión mediada enzimática de PPA y/o liberación de beta A del sustrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión mediada por beta-secretasa de PPA en el sitio de escisión de beta-secretasa y/o efectivos para reducir las cantidades liberadas de beta A. Donde tal contacto es la administración de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo de animal, por ejemplo, como se describió anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de beta A en tejidos cerebrales del animal, y para reducir el número y/o tamaño de placas de beta amiloide. Donde tal administración es para un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir la progresión de la enfermedad caracterizada por las cantidades mejoradas de beta A, para disminuir la progresión de EA en el, y/o prevenir el comienzo o desarrollo de EA en un paciente en riesgo de la enfermedad. A menos que se defina de otra forma, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado como comúnmente se entiende por uno de experiencia en la técnica a la cual esta invención corresponde. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente se incorporan por este medio para referencia para todos los propósitos.

Definiciones Las definiciones y explicaciones posteriores son para los términos como se usan en todo este documento completo incluyendo tanto la especificación como las reivindicaciones . Se deberá señalar que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contenido claramente lo dicte de otra forma. Por consiguiente, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. También se deberá señalar que el término "o" generalmente es empleado en su sentido incluyendo "y/o" a menos que el contenido claramente lo dicte de otra forma . El símbolo "-" en general representa un enlace entre dos átomos en la cadena. Por consiguiente, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 representa un compuesto 1-metoxipropano 2-sustituido. Además, el símbolo "-" representa el punto de unión del sustituyente a un compuesto. Por consiguiente, por ejemplo aril (C1-C6) alquil- indica un grupo alquilarilo, tal como bencilo, unido al compuesto en la porción alquilo.

Donde sustituyentes múltiples se indican como que se unen a una estructura, se entenderá que los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Por consiguiente, por ejemplo "Rm opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos Rq" indica que Rm es sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rq donde los grupos Rq pueden ser los mismos o diferentes. PPA, proteina precursora amiloide, es definida como cualquier polipéptido de PPA, incluyendo variantes, mutaciones e isoformas de PPA, por ejemplo, como se describe en la Patente U.S. No. 5,766,846. Beta A, péptido beta amiloide, es definido como cualquier péptido resultante de la escisión mediada por beta-secretasa de PPA, incluyendo péptidos de 39, 40, 41, 42, y 43 aminoácidos, y extendidos desde el sitio de escisión de beta-secretasa a aminoácidos 39, 40, 41, 42 ó 43. Beta-secretasa (BACE1, Asp2, Memapsina 2) es una aspartil proteasa que media la escisión de PPA en el borde amino-terminal de beta A. La beta-secretasa humana se describe, por ejemplo, en O00/17369. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación y biodisponibilidad del paciente . Una cantidad terapéuticamente efectiva es definida como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad a ser tratada o para reducir o retardar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad. Por "alquilo" y "alquilo de Ci-C6" en la invención se entiende grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tal como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3-metilpentilo. Se entiende que en los casos donde una cadena de alquilo de un sustituyente (por ejemplo de un grupo alquilo, alcoxi o alquenilo) es más corta o más larga que 6 carbonos, se indicará así en la segunda "C" como, por ejemplo, "Ci-Cio" indica un máximo de 10 carbonos. Por "alcoxi" y "alcoxi de Ci-C6" en la invención se entiende grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, unidos a través de al menos un átomo de oxígeno di alente, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, y 3-metilpentoxi . Por el término "halógeno" en la invención se entiende flúor, bromo, cloro y yodo.

"Alquenilo" y "alquenilo de C2-C6" significa radicales hidrocarburos rectos y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de uno a tres enlaces dobles e incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. "Alquinilo" y "alquinilo de C2-Ce" significa radicales hidrocarburos rectos y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y una o dos enlaces triples e incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a radicales carbocíclicos saturados que tienen tres a doce átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monociclico, o un sistema policiclico fusionado. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Los grupos cicloalquilo en la presente son insustituidos o, como se especificó, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente con alquilo de Ci -C6 , alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono ( Ci-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 , haloalquilo de Ci-C6 , haloalcoxi de Ci-C6, amino ( Ci-C6 ) alquilo, mono ( Ci-C6 ) alquilamino ( Ci-Ce ) alquilo o di ( Ci-C6 ) alquilamino ( Ci-C6) alquilo . Por "arilo" se entiende un grupo carbociclico aromático que tiene un anillo único (por ejemplo, fenil) , anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) , o anillo condensados múltiples en los cuales al menos uno es aromático, (por ejemplo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, naftilo) , el cual es opcionalmente mono, di, o trisustituido . Los grupos arilo preferidos de la invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetralinilo o 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo en la presente son insustituidos o, como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos arilo se pueden sustituir opcionalmente con, por ejemplo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (C1-C6) alquilamino, di (Ci-Ce) alquilamino, alquenilo de C?-Ce; alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C:-C6, haloalcoxi de Ci-Ce, amino (Ci-Ce) alquilo, mono (Ci-Ce) alquilamino (Ci-Cs) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, -COOH, -C (=0) O (alquilo de Ci-C6) , -C(=0)NH2, -C(=0)N(mono o di-alquilo de Ci-C6) , -S (alquilo de Ci-C6) , -S02 (alquilo de Ci-C6) , -0-C (=0) (alquilo de Ci-C6) , - H-C(=0)- (alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de Ci-C6) -C (=0) - (alquilo de Ci-Ce) , -NH-SO2- (alquilo de Ci-C6) , -N( alquilo de C:-C6) -S02- (alquilo de d-C6) , -NH-C (=0) NH2, -NH-C(=0)N(mono- o di-alquilo de Ci-C6) , -NH (alquilo de Ci-C6)-C(=0)- H2 o -NH (alquilo de Ci-C6) -C (=0) -N- (mono- o di-alquilo de Ci-Ce) · Por "heteroarilo" se entiende uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos de 5, 6 ó 7 miembros, el cual incluye sistemas de anillo fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los grupos heteroarilo preferidos de la invención incluyen piridinilo, pimiridinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, di idroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo . Los grupos heteroarilo en la presente son insustituidos o, como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heteroarilo se puede sustituir opcionalmente con alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-Cs) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, -COOH, -C (=0) O (alquilo de Ci-C6) , -C(=0)NH2, -C(=0)N(mono o di-alquilo de Ci-C6) , -S (alquilo de Ci-C6) -S02 (alquilo de Ci-C6) -O-C (=0) (alquilo de Ci-C6) , -NH-C (=0) - (alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de C,-CÓ) -C (=0) - (alquilo de Ci-C6) , -NH-S02- (alquilo de Ci-C6) , -N (alquilo de Ci-C6) -S02- (alquilo de Ci-C6) , -NH-C (=0) NH2/ -NH-C (=0)N (mono- o di-alquilo de Ci-C6) , -NH (alquilo de C:-C6) -C(=0)-NH2 o -NH (alquilo de Ci-C6) -C (=0) -N- (mono- o di-alquilo de Ci— Ce) · Por "heterociclo", "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se entiende uno o más sistemas de anillo carbociclico de anillos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual incluye sistemas de anillo fusionados de 9-11 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los heterociclos preferidos de la invención incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente se pueden insustituir o, como se especifica, sustituir en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo se pueden sustituir opcionalmente con alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (C1-C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C5, haloalcoxi de Ci~ C6, amino (Ci- e) alquilo, mono (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-Ce) alquilamino (Ci-Ce) alquilo o =0. Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente son por este medio incorporadas para referencia para todos los propósitos. Las estructuras fueron nombradas usando Software de Nombramiento Ñame Pro IUPAC, versión 5.09, disponible de Advanced Chemical Development, Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadá. La invención se puede entender mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proponen para ser representativos de las modalidades especificas de la invención, y no se proponen como limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS QUÍMICOS Las siguientes abreviaturas se pueden usar en los ejemplos : EDC (1- (3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida o la sal o éster de clorhidrato) ; DIEA (diisopropiletilamina) ; PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfonio) ; HATU (hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) ; DCM (diclorometano) . Los siguientes ejemplos se dan como ilustración no limitante de la invención.

Síntesis de Compuesto :iVa) N- (3, 5-difluorobencil ) -5-metil-N' , N' -dipropilisoftalamida a partir de ácido 5-metil-N» N-dipropilisoftalámico 3, 5-difluorobencilamina.

Se disolvió ácido 5-metil-N, N-dipropilisoftalámico (1.0 mmol) en diclorometano seco (10 mi) y se adicionó 3,5-difluorobencilamina (1.0 equivalente) por medio de jeringa a 0°C. Se adicionaron trietilamina (3.0 equivalentes), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1.5 equivalentes) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1.5 equivalentes) en sucesión con agitación a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 10 rain, luego se dejó calentar a ta por 2 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a 0°C, se diluyó con ácido cítrico al 10% (ac), y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron (NaHCOa saturado, NaCl saturado), se secaron (MgSO , se filtraron y concentraron bajo vacío. Este aceite fue >95% puro por análisis de CLAR/EM: R£= 0.27 (40% acetato de etilo/hexanos) ; EM(ES) = 389.2.

Síntesis de Compuesto (Vía) : N- (3, 5-difluorobencil ) -5-metil-N- (R) -oxiranilmetil-N' ,?'-dipropilisoftalamida a partir de N- (3, 5-difluorobencil) -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida y toluensulfonato de (R) - Se disolvió N- (3, 5-difluorobencil ) -5-metil-N' , N' -dipropilisoftalamida (1.0 equivalentes) en DMF seca (0.06 M en amida) y se enfrió a 0°C. Se adicionó hidruro de sodio a 0°C (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.3 equivalentes). Después de agitación a 0°C por 30 minutos, se adicionó toluensulfonato de (R) -glicidilo (1.2 equivalentes). La mezcla resultante se dejó calentar a ta por 17.5 h, después de lo cual se adicionó metanol, y la mezcla se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (elución de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto del título: Rf = 0.13 (40% de acetato de etilo/hexanos); MH+ (ES) = 445.2.

Síntesis de Compuesto (Villa) : N- (3, 5-difluorobencil) -N- [2-hidroxi-3- (3-yodobencilamino) propil] -5-metil-N' , N' -dipropilisoftalamida a partir de N-(3,5-difluorobencil) -5-metil-N- (R) -oxiranilmetil-N' ,?' -dipropilisoftalamida y 3-yodobencilamina.

Se disolvió N- (3, 5-difluorobencil ) -5-metil-N- (R) -oxiranilmetil-N' ,?' -dipropilisoftalamida (1.0 equivalentes) en isopropanol, y se adicionó a ta 3-yodobencilamina (1.5 equivalentes) . Esta mezcla se calentó a reflujo por 3 h, después de lo cual la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (elución de metanol/diclorometano) y luego CLAR de fase inversa: MH+ (ES) = 678.2. (NáHC03 saturado, H20, NaCl saturado), se secó (Na2S04), se filtró y concentró bajo presión reducida para producir el producto crudo 2 el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (espectro de masa (ES) (MNa+) : 367.1) .

Síntesis de (2): [2- (3, 5-difluorofenil) etil] (3-( [4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2-hidroxipropil) carbamato de fenilo.

Síntesis de la amida isoftálica (lia) compuestos preferiblemente se preparan como se describe a continuación. Un éster, preferiblemente el éster monometilico de ácido isoftálico o 5-metil-l,3-isoftalato de metilo se disolvió en una mezcla de THF/DMF. Se adicionó 1, 1 ' -carbonildiimidazol a 20-25 grados C. Se adicionó diisopropil amida. Después de 3-24 hr de agitación a 20 grados C a la temperatura de reflujo del solvente, la mezcla de reacción se dividió entre cloruro de amonio acuoso saturado y solvente orgánico miscible en agua tal como acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces más con el solvente orgánico (acetato de etilo) . El solvente se removió y el residuo asi obtenido se basificó para producir la amida isoftálica (Ha) con 80% de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en los esquemas de reacción, tablas, ejemplos y preparaciones descritos en la presente.

Comp . Estructura y/o Nombre No.

N- (3, 5-difluorobencil) -N- { (2R) -2-hidroxi-3- [ (3- yodobencil) amino]propoxi}-5-metil-N' ,?'- dipropilisoftalamida N-[2- (3, 5-difluorofenil)etil] -N-{ (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) aminolpropill-S-metil-N' ,?'- dipropilisoftalamida 3-t ( [2- (3,5-difluorofeniDetil] { (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } amino) sulfonil] -N, N- dipropilbenzamida N- (3, 5-difluorobencil) -N- ( (2R)-3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2- dióxido-3, -dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2- hidroxipropil) -5-metil-N' , N' -dipropilisoftalamida N-[2- (3, 5-difluorofenil) etil]-N- ( (2R) -3-{ [ (4R) -6- etil-2, 2-dióxido-3, -dihidro-lH-isotiocromen-4- il] amino}-2-hidroxipropil) -5-metil-N' ,?'- dipropilisoftalamida 3-{ [ [2- (3,5-difluorofenil) etil] ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino }-2-hidroxipropil) amino] sulfonil }-N, N-dipropilbenzamida (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino]propil}-N' ,?' , 5-trimetilisoftalamida N- [2- (3, 5-difluorofenil) etil] -N-{ (2R) -2-hidroxi-3-[ (3-yodobencil) amino ] propil }-?' ,?' , 5-trimetilisoftalamida 3- [ ( [2- (3,5-difluorofenil) etil] { (2R) -2-hidroxi-3-[ (3-yodobencil) amino] propil } amino) sulfonil] -N,N-dimetilbenzamida N- (3, 5-difluorobencil ) -N- ( (2R)-3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-díóxído-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino } -2-hidroxipropil) -N1 ,?' , 5-trimetilisoftalamida N-[2- (3,5-difluorofenil)etil]-N-( (2R)-3-{ [ (4R)-6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il ] amino }-2-hidroxipropil) -?' , ' , 5-trimetilisoftalamida 3-{ [ [2- (3, 5-difluorofenil)etil] ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino}-2- idroxipropil) amíno] sulfonil } -N, N-dimetilbenzamida N- (3-cloro-5-fluorobencil) -N-{ (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) aminojpropil }-5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida N- [2- (3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-{ (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil ) amino] propil } -5-metil-N' , N' -dipropilisoftalamida 3- [ ( [2- (3-cloro-5-fluorofenil) etil] { (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propil } amino) sulfonil] -?,?-dipropilbenzamida ?- (3-cloro-5-fluorobencil) -?- ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il ] amino } 2-hidroxipropil) -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida N- [2- (3-cloro-5-fluorofenil) etil] -N- ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N' ,?'-dipropilisoftalamida 3-{ [ [2- (3-cloro-5-fluorofenil) etil] ( (2R)-3-{ [ (4R)-6 etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil) amino] sulfonil } -N, -dipropilbenzamida N- [ (2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxipropil] -N- (3, 5- difluorobencil ) -5-metil-N' , ?' -dipropilisoftalamida 22 N- [ (2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxipropil] -N- [2- (3,5- difluorofenil) etil] -5-metil-N' , ' - dipropilisoftalamida 23 3- ({[ (2R) -3- (bencilamino) -2-hidroxipropil] [2- (3, 5- difluorofenil) etil] amino } sulfonil ) -N,N- dipropilbenzamida .

EJEMPLOS DE BIOLOGÍA Ejemplo A Ensayo de Inhibición de Enzima Los compuestos de la invención se analizaron para la actividad inhibidora por el uso de ensayo PEM-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de escisión de beta-secretasa de un sustrato de PPA modelo, PEM-C125SW, por los compuestos sometidos a ensayo cuando se compara con un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo se puede encontrar, por ejemplo, en la Patente U.S. No. 5,942,400. Brevemente, el sustrato es un péptido de fusión formado de proteina de enlace de maltosa (PEM) y los 125 aminoácidos carboxi terminales de PPA-S , la mutación Sueca. La enzima beta-secretasa se deriva de tejido cerebral humano como se describe en Sinha et al, 1999, Nature 40:537-540) o se produce recombinantemente como la enzima de longitud completa (1-501 aminoácidos), y se puede preparar, por ejemplo, de 293 células que expresan el ADNc recombinante, como se describe en WOOO/47618. La inhibición de la enzima se analizó, por ejemplo, por inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ELISA ejemplar usa un anticuerpo de captura anti-PEM que se deposita en las placas de alto enlace de 96 cavidades pre-revestidas y bloqueadas, seguido por la incubación con sobrenadante de reacción de enzima diluido, la incubación con un anticuerpo reportero especifico, por ejemplo, anticuerpo reportero anti-SW192 biotinilado, e incubación adicional con estreptavidin/ fosfatasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteina de fusión PEM-C125SW intacta resulta en la generación de un fragmento amino-terminal truncado, exponiendo un nuevo epitope de anticuerpo-positivo SW-192 en el carboxi término. La detección se efectúa por una señal de sustrato fluorescente en la escisión por la fosfatasa. El ELISA solamente detecta la escisión después de Leu 596 en el sitio de mutación PPA-SW 751 del sustrato.

Procedimiento de Ensayo Específico: Los compuestos se diluyen en una serie de diluciones 1:1 a una curva de concentración de seis puntos (dos cavidades por concentración) en una hilera de placa de 96 por compuesto probado. Cada uno de los compuestos de prueba se preparó en DMSO para elaborar una solución madre 10 milimolar. La solución madre se diluyó en serie en DMSO para obtener una concentración de compuesto final de 200 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos. Diez (10) microlitros de cada dilución se adicionaron a cada una de las dos cavidades en la hilera C de una placa de fondo en forma de V correspondiente a la cual 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9%, pH 4.5 se pre-adicionaron. La placa con compuesto diluido NaOAc se giro para aglomerar el precipitado y 20 microlitros/cavidad se transfirieron a una placa de fondo plano correspondiente a la cual se adicionaron 30 microlitros de mezcla de enzima-sustrato enfriada con hielo (2.5 microlitros de sustrato de PEM-C125SW, 0.03 microlitros de enzima y 24.5 microlitos de TX100 al 0.09% enfriado con hielo por 30 microlitros). La mezcla de reacción final de compuesto 200 micromolar en el punto de la curva más alto está con DMSO al 5%, NaOAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a pH 4.5. El calentamiento de las placas a 37 grados C inició la reacción de enzima. Después de 90 minutos a 37 grados C, se adicionaron 200 microlitros/cavidad de diluyente de espécimen frió para detener la reacción y 20 microlitros/cavidad se transfirieron a una placa de ELISA revestida con anticuerpo anti-PEM correspondiente para la captura, que contiene 80 microlitros/cavidad de diluyente de espécimen. Esta reacción se incubó durante la noche a 4 grados C y el ELISA se desarrolló al siguiente dia después de unas 2 horas de incubación con anticuerpo anti-192S , seguido por conjugado de Estreptavidin-FA y sustrato fluorescente. La señal se leyó en un lector de placa fluorescente. La potencia de inhibición relativa de compuesto se determinó calculando la concentración del compuesto que mostró una reducción de cincuenta por ciento en la señal detectada (IC50) comparado con la señal de reacción de enzima en las cavidades de control sin compuesto adicionado. En este ensayo, los compuestos preferidos de la invención exhiben un IC50 de menos de 200 micromolar, preferiblemente menos de 50 micromolar .

Ejemplo B Ensayo de Inhibición Libre de Células Utilizando un Sustrato de PPA Sintética Un sustrato de PPA sintética que se puede escindir por beta-secretasa y que tiene biotina N-terminal y hecho fluorescente por la unión covalente de verde Oregón en el residuo Cys se utilizó para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa en la presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los sustratos útiles incluyen los siguientes: Biotina-SEVNL-DAEFRC [verde oregón]KK [SEC ID NO: 1] Biotina-SEV M-DAEFRC [verde oregón]KK [SEC ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISY- EVEFRC [verde oregón]KK [SEC ID NO: 3] Biotina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL- DAEFRC [verde oregón]KK [SEC ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY- LVCoxGERGFFYTPKAC [verde oregón] K [SEC ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incubaron en placas negras de baja afinidad, pre-bloqueadas, (384 cavidades) a 37 grados por 30 minutos. La reacción se inició por la adición de sustrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por cavidad. Las condiciones del ensayo finales son: compuesto inhibidor 0.001 - 100 micromolar; acetato de sodio 0.1 molar (pH 4.5); sustrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001%, y DMSO al 2%. La mezcla de ensayo se incubó por 3 horas a 37 grados C, y la reacción se terminó por la adición de una concentración saturada de estreptavidin inmunopura. Después de la incubación con estreptavidin a temperatura ambiente por 15 minutos, la polarización de fluorescencia se midió, por ejemplo, usando LJL Acqurest (Ex485 nm/Eiti530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detectó por los cambios en la polarización de fluorescencia que ocurren cuando el sustrato se escinde por la enzima. La incubación en la presencia o ausencia del compuesto inhibidor demuestra la inhibición especifica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su sustrato de PPA sintética. En este ensayo, los compuestos preferidos de la invención exhiben un IC5o de menos de 200 micromolar, preferiblemente menos de 50 micromolar.

Ejemplo C Inhibición de Beta-Secretasa: Ensayo P26-P4'SW Los sustratos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de PPA se utilizaron para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa, usando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de PCT publicada WO00/47618. El sustrato P26-P4'SW es un péptido de la secuencia : (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEV LDAEF [SEC ID NO: 6] El estándar P26-P1 tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEC ID NO: 7]. Brevemente, los sustratos sintéticos acoplados a biotina se incubaron a una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se prueban los compuestos inhibidores, una concentración de sustrato de aproximadamente 1.0 micromolar es preferida. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionaron a la mezcla de reacción, con una concentración de DMSO final de 5%. Los controles también contienen una concentración de DMSO final de 5%. La concentración de la enzima beta secretasa en la reacción se hizo variar, para producir concentraciones de producto con el intervalo lineal del ensayo de ELISA, de aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 al 0.06%, y se incubó a 37 grados C por aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestras luego se diluyeron en amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida de sodio 7.7 milimolar, Tritón X405 al 0.05%, albúmina de suero bovino 6g/litro, pH 7.4) para apagar la reacción, luego se diluyeron adicionalmente para el inmunoensayo de los productos de escisión. Los productos de escisión se pueden someter a ensayo por ELISA. Los estándares y muestras diluidas se incubaron en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, SW192, por aproximadamente 24 horas a 4 grados C. Después del lavado en amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incubaron con estreptavidin-FA de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, las muestras se lavaron en TTBS y se incubaron con solución A de sustrato fluorescente (2-amino-2-metil-l-propanol 31.2 g/litro, 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con estreptavidin-fosfato alcalino permite la detección por fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad de beta-secretasa demuestran escisión reducida del sustrato cuando se comparan con un control .

Ejemplo D Ensayos usando Sustratos de Oligopéptidos Sintéticos Los oligopéptidos sintéticos que se prepararon incorporan el sitio de escisión conocido de beta-secretasa, y opcionalmente etiquetas detectables, tales como porciones fluorescente o cromogénicas . Los ejemplos de tales péptidos, asi como sus métodos de producción y detección se describen en la Patente U.S. No. 5,942,400 incorporada en la presente para referencia. Los productos de escisión se pueden detectar usando cromatografía líquida de alto rendimiento, o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos apropiados para el péptido a ser detectado, de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Por vía de ejemplo, un péptido tiene la secuencia SEV L-DAEF [SEC ID NO: 8], y el sitio de escisión está entre los residuos 5 y 6. Otro sustrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEC ID NO: 9], y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos sustratos de PPA sintética se incubaron en la presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para resultar en la escisión mediada por beta-secretasa del sustrato. La comparación de los resultados de escisión en la presencia del compuesto inhibidor a resultados de control proporciona una medición de la actividad inhibidora del compuesto .

E emplo E Inhibición de Actividad de Beta-Secretasa - Ensayo Celular Un ensayo ejemplar para el análisis de la inhibición de la actividad de beta-secretasa utiliza la linea celular de riñon embriónico humano HEKp293 (Acceso ATCC No. CRL-1573) transfectada con PPA751 que contiene la mutación doble que se presenta naturalmente Lys651Met52 a Asn65lLeu652 (numerada para PPA751), comúnmente llamada la mutación Sueca y mostrada para sobre-reproducir beta A (Citrón et al., 1992, Nature 360:672-674), como se describe en la Patente U.S. No. 5, 604, 102. Las células se incubaron en la presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, los medios acondicionados se analizaron para la actividad de beta-secretasa, por ejemplo, por análisis de fragmentos de escisión. El beta A se puede analizar por inmunoensayo, usando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se midió en la presencia y ausencia de los compuestos inhibidores para demostrar la inhibición específica de escisión mediada por beta-secretasa de sustrato de PPA.

Ejemplo F Inhibición de Beta-Secretasa en Modelos de Animales de EA Varios modelos de animales se pueden usar para seleccionar la inhibición de actividad de beta-secretasa. Los ejemplos de modelos de animales útiles en la invención incluyen, pero no se limitan a, ratón, cobayo, perro, y similares. Los animales usados pueden ser de tipo silvestre, transgénicos, o modelos agénicos. Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en PPA, tal como PPA695-SW y similares descritas en la presente. Los ejemplos de modelos de mamíferos no humanos transgénicos se describen en las Patentes U.S. Nos. 5,604,102, 5,912,410 y 5,811,633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games et al., 1995, Nature 373:523-527 son útiles para analizar la supresión in vivo de liberación de beta A en la presencia de compuestos inhibidores putativos. Como se describe en la Patente U.S. No. 6,191,166, ratones PDAPP de 4 meses de edad se administraron con compuesto formulado en vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones se dosificaron con compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después del tiempo, por ejemplo, 3-10 horas, los animales se sacrificaron, y los cerebros se removieron para análisis. Los animales transgénicos se administraron con una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. Los animales de control no se trataron, se trataron con vehículo, o se trataron con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, dosis única o dosis múltiples en un día, o puede ser crónica, es decir, la dosificación se repitió diariamente por un período de días. Iniciando en el tiempo 0, el tejido cerebral o fluido cerebral se obtuvo de animales seleccionados y se analizó para la presencia de péptidos de escisión de PPA, incluyendo beta A, por ejemplo, por inmunoensayo usando anticuerpos específicos para la detección de beta A. Al final del período de prueba, los animales se sacrificaron y el tejido cerebral o fluido cerebral se analizó para la presencia de beta A y/o placas de beta-amiloide. El tejido también se analizó para necrosis. Se espera que los animales administrados con los compuestos inhibidores de la invención demuestren beta A reducido en tejidos cerebrales o fluidos cerebrales y placas de beta amiloide en tejido cerebral, cuando se comparan con controles no tratados.

Ejemplo G Inhibición de Producción de Beta A en Pacientes Huraños Los pacientes que sufren de Enfermedad de Alzheimer (EA) demuestran una cantidad incrementada de beta A en el cerebro. Los pacientes con EA son administrados con una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. La administración se repitió diariamente por la duración del periodo de prueba. Iniciando en el día 0, se realizaron pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los compuestos inhibidores demuestren disminución o estabilización de la progresión de la enfermedad cuando se analizan para los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: beta A presente en FCE o plasma; volumen del cerebro o hipocampo; depósitos de beta A en el cerebro; placa amiloide en el cerebro; y registros para función cognitiva y de memoria, cuando se comparan con pacientes no tratados de control.

Ejemplo H Prevención de Producción de Beta A en Pacientes en Riesgo de EA Los pacientes predispuestos o en riesgo de desarrollar EA se identificaron ya sea por reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, presencia de la Mutación Sueca, y/o monitoreo de parámetro de diagnóstico. Los pacientes identificados como predispuestos o en riesgo de desarrollar EA se administraron con una cantidad del compuesto inhibidor formulado en un portador adecuado para el modo de administración elegido. La ao¾iinistración se repitió diariamente por la duración del periodo de prueba. Iniciando en el día 0, se realizaron pruebas cognitivas y de memoria, por ejemplo, una vez por mes. Se espera que los pacientes administrados con los compuestos inhibidores demuestren disminución o estabilización de la progresión de la enfermedad cuando se analizan para los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: beta A presente en FCE o plasma; volumen del cerebro o hipocampo; placa amiloide en el cerebro; y registros para función cognitiva y de memoria, cuando se comparan con pacientes no tratados de control. La invención se ha descrito con referencia a varias técnicas y modalidades específicas y preferidas. Sin embargo, se deberá entender que muchas variaciones y modificaciones se pueden hacer mientras permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuesto de la fórmula o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R2o es H , alquenilo o alquilo de Ci_6 , haloalquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C4-7; Ri es - ( CH2 ) i-2-S (0) 0-2- (alquilo de Ci-C6 ) , o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, =0, -SH, -C=N, -CF3 , alcoxi de -Ci- C3 , amino, mono- o dialquilamino, - ( R ) C (0) R' - , -0C (=0) -amino y -0C (=0) -mono- o dialquilamino, o alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH , -SH, -C=N, -CF3 , alcoxi de C1-C3, amino, y mono o dialquilamino, o arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil-arilo de C1-C6, alquil-heteroarilo de -Ca -C6 , o alquil- heterociclilo de -Ci-C6, donde las porciones de anillo de cada uno se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -NRIOBR'IOS, -C02R, -N(R)COR' , o -N(R)S02R', -C (=0) -alquilo de (Ci-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C (=0) -mono o dialquilamino, -S02-alquilo de (C1-C4) , o alcoxi de C1-C5 opcionalmente sustituido con 1, 2, 6 3 grupos los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de C3-CT opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de -Ci-C6 y mono- o dialquilamino, o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de -C1-C3, amino, mono- o dialquilamino y alquilo de -C1-C3, o alquenilo de C2-CiC o alquinilo de C2-Cio cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de 1-C6 y mono- o dialquilamino; y el grupo heterociclilo se sustituye opcionalmente además con 0x0/ R y R' independientemente son hidrógeno, alquilo de Ci-C10/ alquilarilo de C1-C10 o alquilheteroarilo de Ci-Ci0 Rc es hidrógeno, - (CR245R250) 0-4-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, - (CR245 25o) 0-4-heterociclilo, - (CR245R2S0) ?-4-aril- heteroarilo, - (CR245R250) o-4_aril-heterociclilo, - (CR245R250) ?-4-aril-arilo, -(CR245R250) o-4-heteroa i 1—arilo, - (CR245 2S0) 0-4-heteroaril-heterociclilo, - (CR245R250) 0-4- heteroaril-heteroarilo, - (CR245R250) 0-4-heterociclil- heteroarilo, - (CR245R250) ?-4-heterociclil-heterociclilo, - (CR245R250) ?-4-heterociclil-arilo, -[C(R255) (R26o) ] 1-3-CO-N- ( 255) 2/ -CH(aril)2/ -CH (heteroaril ) 2, -CH(heterociclil) 2, -CH (aril) (heteroarilo) , -(CH2)o-i- CH( (CH2)o-6-OH)- (CH2) 0-1-arilo, -(CH2) 0-i-CH( (CH2)0-6-OH- (CH2) 0-1-heteroarilo, -CH(-aril o -heteroaril ) -CO-O- (alquilo de C1-C4), -CH- (-CH2-OH) -CH (OH) -fenil-N02/ (alquilo de Ci-C6) -O- (alquilo de Ci-C6)-OH; -CH2-NH-CH2- CH(-0-CH2-CH3)2, - (CH2) 0-6-C (NR235R240) , o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205, -S (=0) 0- 2 (alquilo de Ci-C3) , -SH, -N 235C=ONR235R2 0 - (CH2) 0-3-cicloalquilo de (C3-C8) en donde el cicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de R205, -CO2H , y -C02- (alquilo de C¡ -C4 ) , o anillo ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo fusionado a arilo, heteroarilo o heterociclilo en donde uno, dos o tres carbonos del ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo se remplazan opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de NH, NR215, 0, o S (=0)0-2/ y en donde el grupo ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo se puede sustituir opcionalmente con uno o dos grupos que son independientemente R205, =0, -CO-NR235R240, o -SO2- ( alquilo de C1-C4) , o alquenilo de C2 -Ci0 o alquinilo de C2-Ci 0 , cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R2os , en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 R200 , y en donde cada heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 R2i0 ; en cada caso se selecciona independientemente de -OH, -NO2 , halógeno, -C02H, C=N, - (CH2) o-i-CO-NR220R225, "(CH2)o- 4-C0- (alquilo de C1-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo de C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2) 0-4-C0-arilo, - (CH2) 0.4-CO-heteroarilo, - (CH2) 0-4-CO-heterociclilo, - (CH2) 0-4-CO-O-R2i5, - (CH2) 0-4-SO2-NR220R225, - (CH2) 0-4-SO- (alquilo de Ci-C8) / - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo de C--CX2) , - (CH2) 0-4-SO2- (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2) 0-4-N (H o R2i5) -CO-0-R2i5, -(CH2)o-4-N(H o R2i5)-CO-N(R215)2/ - (CH2) 0-4-N-CS-N (R215) - (CH2) 0-4-N (-H o R2i5)-CO-R220, - (CH2) 0-4-NR220R225, - (CH2)o-4-0-C0- (alquilo de Ci-Cg), - (CH2) c-4-?-? (0) - (OR24o) 2, ~(CH2) 0-4-0-CO-N(R215)2, " (CH2) o-4-0-CS-N(R2i5)2, - (CH2) 0-4-O- (R2is) - (CH2) 0-4-O- (R215)-COOHf -(CH2) 0-4-S- (R215) , - (CH2) 0-4-O- (alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 5 -F) , cicloalquilo de C3-C7 - (CH2) 0-4-N (H o R215) -S02-R220, - (CH2) 0-4-cicloalquilo de Cs-C?, o alquilo de Cx-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R205, o alquenilo de C2-Ci0 o alquinilo de C2-C10/ cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos R205 en donde los grupos arilo y heteroarilo en cada caso se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R2os, R210» o alquilo de C1-C6 sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205 o R2io, y en donde el grupo heterociclilo en cada caso se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R210 R205 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo de Cx-C6, halógeno, -OH, -O-fenilo, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de Ci-C6, NH2/ NH (alquilo de Ci-C6) o N- (alquilo de Ci-C6) (alquilo de Ci-C5) ; R210 en cada caso se selecciona independientemente de halógeno, alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-Ce, -NR220R225, OH, C=N, -CO- (alquilo de C1-C4) , -SO2 R235 240, -CO- NR235R240, -SO2- (alquilo de Ci-C4) , =0, o alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o cicloalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R205; R215 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo de Ci-C6, - (CH2) 0-2- (arilo) , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, y - (CH2) 0-2- (heteroarilo) , - (CH2) o-2~ (heterociclilo) , en donde el grupo arilo en cada caso se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205 o R?io/ y en donde los grupos heterociclilo y heteroarilo en cada caso se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 6 3 R2io; R220 y R225 en cada caso se seleccionan independientemente de -H, cicloalquilo de -C3-C7, -(alquilo de Ci-C2)- (cicloalquilo de C3-C7) , -(alquilo de Ci-C6) -O- (alquilo de C1-C3) , alquenilo de -C2-C6, alquinilo de -C2-C6, cadena alquilo de -Ci-C6 con un doble enlace y un triple enlace, -arilo, -heteroarilo, y -heterociclilo, o alquilo de -C1-C10 opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o halógeno, en donde los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo en cada caso se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R270 R235 y R240 en cada caso son independientemente H, o alquilo de Ci~Cg ; R2 5 y R250 en cada Caso se seleccionan independientemente de -H, alquilo de C1-C4, alquilarilo de C1-C4, alquilheteroarilo de Ci-d, hidroxialquilo de Ci-C., alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de -C4, -(CH2)0-4_ cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, y fenilo; o R245 y R250 se toman con untamente con el carbono al cual los mismos están unidos para formar un carbociclo de 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono, donde un átomo de carbono se remplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -SO2-, y -NR22o-; R255 y R260 en cada caso se seleccionan independientemente de -H, - (CH2) i-2-S (O) 0-2- (alquilo de Ci-C6) , -(alquilo de Ci- C4) -arilo, -(alquilo de C1-C4) -heteroarilo, -(alquilo de Ci-C4) -heterociclilo, -arilo, -heteroarilo, -heterociclilo, - (CH2) i--R265- (CH2) 0-4-arilo, - (CH2) 1- -R265- (CH2) ?-4-heteroarilo, - (CH2) 1-4-R265- (CH2) 0-4-heterociclilo, o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o - (CH2) 0-4-cicloalquilo de C3-Ci, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R205 en donde cada arilo o fenilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente R205, R2io o alquilo de Ci-C6 sustituido con 1, 2, 6 3 grupos que son independientemente R205 o R210/ y en donde cada heterociclilo se sustituye opcionalmente con 1, 2, R265 en cada caso es independientemente -O-, -S- o - (alquilo R27o en cada caso es independientemente R205 halógeno/ alcoxi de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6/ NR235R240/ -OH, -C=N, -CO- ¦ (alquilo de C1-C4) , -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -S02- (alquilo de C1-C4) , =0, o alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o - (CH2) 0-4-cicloalquilo de C3-C7/ cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos R2os; R'ioo, -C (=0) -NRioo- 'ioo, -C (=0) O-R'ioo, -S02R'ioo, - (CRR' )i-eR'ioo, -C(=0)- (CRR' ) o-6Rioo, -C (=0) - (CRR' ) i-e-O-R' 100, -C (=0) - (CRR' ) i-6-S-R' loo/ -C (=0) - (CRR' ) i-6-C (=0) -Rioo, -C(=0)- (CRR' )i-6-S02-Rioo, -C (=0) - (CRR' ) i-6-NRioo-R'ioo, o en donde selecciona del grupo que consiste de H; NH2; -NH-(CH2)n6_ R _i; -NHR8; -NR5oC(0)R5; alquilo de Ci-C4-NHC (O) R5; (CH2) o-4Re; -O-alcanoilo de Ci-C4; OH; ariloxi de C6-Ci0 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo de Ci-C4, -C02H, -C(0)-alcoxi de Ci-C4, o alcoxi de Ci-C4; alcoxi de Ci-C6; arilalcoxi de Ci~C4; -NR50CO2R51; alquilo de C1-C4-NR50CO2R51; -C=N; -CF3; -CF2-CF3; -C=CH; -CH2-CH=CH2; - (CH2)1_4-R4-i; -(CH2)i-4-NH-R4-i; -O- (CH2) n6-R4-i; -S- (CH2)n6-R4-i; - (CH2) 0-4 -NHC (O) - (CH2) 0-6- 52; - (C¾) 0-4- 53- (CH2) ?-4-Rs* en donde ni es 0, 1, 2, ó 3; R4-1 se selecciona del grupo que consiste de -S02- (alquilo de Ci-C8) , -SO- (alquilo de Ci-Ce) , -S- (alquilo de Ci- C8) / -S-CO- (alquilo de Ci-C6) , -S02-NR4-2R4-3; -C0- alquilo de Ci-C2; -CO-NR4-3R4-4; R4-2 y R4-3 son independientemente H, alquilo de C1-C3/ o cicloalquilo de C3-C3; R4-4 es alquilo, arilalquilo, alcanoilo, o arilalcanoilo; R4.& es H o alquilo de Ci-C6; R5 se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C3-Ci; alquilo de C1-C0 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, -NR6RT, alcoxi de Ci-C¾, heterocicloalquilo de C5-C6, heteroarilo de Cs-C6, arilo de C6-Cio, C3-C7 cicloalquil C1-C4 alquilo, -S- alquilo de C1-C4, -S02-alquilo de C1-C4, -C02H, -CONR6R7, -C02-alquilo de C1-C4, ariloxi de C6-Cio; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, haloalquilo de C1-C4, o OH; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, o alcanoilo de -C4; arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente halógeno, OH, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, o haloalquilo de C1-C4; y -NR6R7; en donde R6 y R? se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C6, alcanoilo de C2-C6/ fenilo, -S02-alquilo de C1-C4, fenilalquilo de Ci-C ; R8 se selecciona del grupo que consiste de -SO2- heterqarilo, -S02-arilo, -S02-heterocicloalquilo, -S02-alquilo de C1-C10, -C(0)NHR9, heterocicloalquilo, -S-alquilo de CI-CÓ/ -S- alcanoilo de C2-C4, en donde Rg es arilalquilo de Ci-C / alquilo de Ci-Ce, o H; R50 es H o alquilo de Ci-C6; R51 se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo de Ci-C4; alquilo de Ci-Ce opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, ciano, heteroarilo, -NR6R?, -C(0)NR6R7, cicloalquilo de C3-C7, o alcoxi de -C1-C4; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alquilo de Ci- C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, alcanoilo de C2-C4, arilalquilo de C1-C4, y -S02 C1-C4 alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente OH, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo de Ci-C6) o Nfalquilo de Ci-C6) (alquilo de Ci-C6) ; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halógeno, NH2, NH (alquilo de Ci-C6) o N(alquilo de Ci-C6) (alquilo de Ci-C6) ; arilo; heterocicloalquilo; cicloalquilo de C3-C8; y cicloalquilalquilo; en donde los qrupos arilo; heterocicloalquilo, cicloalquilo de Cs-Ce, y cicloalquilalquilo se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos que son independientemente halógeno, CN, N02, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alcanoilo de C2-C6, haloalquilo de C--C , haloalcoxi de CI-C6Í hidroxi, hidroxialquilo de Ci-C6, C1-C6 alcoxi x-Ce alquilo, tioalcoxi de Ci-C6, Ci-Ce tioalcoxi CI-CÉ alquilo, o Ci-C6 alcoxi Ci~C6 alcoxi; R52 es heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquilo, -S (O) 0-2_alquilo de Ci-Ce, CO2H, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo) , -C (O)N(alquil) (alquilo) , -C02-alquilo, -NHS(O)0-2- alquilo de Ci-C6, -N (alquil ) S (O) 0-2-alquilo de i-C , -S (O) 0-2-heteroarilo, -S (O) 0-2-arilo, -NH (arilalquilo) , -N (alquil) (arilalquilo) , tioalcoxi, o alcoxi, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo; R53 está ausente, -O-, -C(O)-, -NH-, - (alquilo) -, -NH- S(0)o-2-, -N (alquil) -S (O) 0-2-, -S (O) 0-2-NH-, -S(0)o-2- N(alquil)-, - H-C(S)-, o -N (alquil) -C (S) -; R54 es heteroarilo, arilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, CC H, -C02-alquilo, -C (0)NH (alquilo) , -C (0) (alquil ) (alquilo) , -C(0)NH2, alquilo de Ci-Cs, OH, ariloxi, alcoxi, arilalcoxi, NH2, NH (alquilo), N (alquil) (alquilo) , o -alquilo de Ci-C6-C02-alquilo de Ci-C6, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos que son independientemente alquilo, alcoxi, C02H, -C02-alquilo, tioalcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcanoilo, N02, CN, alcoxicarbonilo, o aminocarbonilo ; X' se selecciona del grupo que consiste de alquilidenilo de -Ci-Ce opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos metilo; y -NR.4-.e-; o R y R -6 se combinan para formar -(-CH2)nl0-, en donde Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace; S02; SO; S; y c(0) ; Y se selecciona del grupo que consiste de H; haloalquilo de Ci-C4; heterocicloalquilo de C5-C6; arilo de C6-C10; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, haloalcoxi; cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ci-C3 y halógeno; alcoxi; arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; arilalquilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, CN o N02; en donde Yi y Y2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, y OH; alquenilo de C2-C6; alcanoilo de C2-C6; fenilo; -S02-alquilo de C1-C4; fenilalquilo de C1-C4; o C3-Cs cicloalquil C1-C4 alquilo; o ??# 2 el nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirolidinilo, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, Ci-C6 alcoxi Ci-C6 alquilo, o halógeno; y R'100 independientemente representan arilo, heteroarilo, -aril-W-arilo, -aril-W-heteroarilo, -aril-W- heterociclilo, -heteroaril-W-arilo, -heteroaril-W- heteroarilo, -heteroaril-W- heterociclilo, -heterociclil-W-arilo, -heterociclil-W-heteroarilo, -heterociclil-W-heterociclilo, -CH[ (CH2) o-2-0-R150] - (CH2) o-2-arilo, -CH[ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) ?-2-heterociclilo o -CH[ (CH2) 0-2-O-R150] - (CH2) ?-2-heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -0R, -NO2, halógeno, -C=N, -OCF3, -CF3, -(CH2) 0-4-O- P (=0) (OR) (OR' ) , - (CH2) ?-4-CO-NRxosR' ios, - (CH2) o-4"0- (CH2) o-4-CONR102Rio2' , - (CH2) 0-4-CO- (alquilo de C1-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo de C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) 0- 4 (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2) 0-4-Ruo, -(CH2)0- - i20 - (CH2 ) o- - i3c - ( CH2 ) 0-4 -CO-Ri 1 o , - (CH2) o-4-CO- R120 - (CH2) o-4~ O-Ri3o - (CH2 ) o-4~CO-Ri4o, - (CH2 ) 0-4-CO- O-R150, - (CH2) - (CH2) 0-4-SO- (alquilo de Ci-C8) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo de C1-C12) , - (CH2) 0-4- S02- (CH2) 0-4- (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2) 0-4-N (Ri50) - CO-O-R150, - (CH2) 0-4-N (Riso) -CO-N (Riso) 2 - (CH2)o-4- N(Riso) -CS-N(Ri5o)2, ~ (CH2) 0-4-N (Riso) -CO-R105, -(CH2)o-4" NRiosR'ios, ~ (CH2) 0- -R140, - (CH2) 0-4-O-CO- (alquilo de d-C6) , - (CH2)o-4-0-P(0)-(0-Riio)2, - (CH2) 0-«-O-CO- N (Riso) 2, -(CH2) 0-4-0-CS-N(Ri5o) 2, - (CH2) o-4"0- (Riso) , -(CH2) o-4-0-Riso'-COOH, - (CH2 ) 0-4-S- (Riso) , -(CH2)o-4~ N(Riso) -S02-Rios, - (CH2) ?-4-cicloalquilo de C3-C7, (C2- Cío) alquenilo, o (C2-C10) alquinilo, o Rioo es alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rus, o Rioo es -(alquilo de Ci-Ce) -O-alquilo de Ci-Ce) o -(alquilo de C1-C6) -S- (alquilo de I-CÉ) R cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos Rn5, o Rioo es cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos Rus," W es -(CH2)o-4-/ "O-, -S(O)0-2-, -N(R135)-, -CR(OH)- o -C(O)-; R102 y R102' independientemente son hidrógeno, o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, arilo o -R110; Ríos y R'ios independientemente representan -H, -Ruó, -R120/ cicloalquilo de C3-C7, -(alquilo de C1-C2) - (cicloalquilo de C3-C7) , -(alquilo de CT-CE) -O- (alquilo de C:-C3) , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C5, o cadena alquilo de Ci-CÉ con un doble enlace y un triple enlace, o alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con -OH o -NH2; o, alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, o R105 y R'105 conjuntamente con el átomo al cual los mismos están unidos forman un anillo carbociclico de 3 a 7 elementos, donde un elemento es opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -0-, -S(0)0-2-, -N(Ri35)-, el anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, o tres grupos 1 0; cada caso es independientemente halógeno, -OH, -CO2R102, tioalcoxi de -Ci-C6, -C02-fenilo, - RiosR'i35/ -S02-(alquilo de Ci-C8) , Riso, -CONR105R' 105, -SOa Rios ' ios, -NH-CO- (alquilo de Ci-C6) , - H-C (=0) -OH, -NH-C (=0) -0R, -NH-C (=0) -O-fenilo, -0-C (=0) - (alquilo de Ci-Ce) , -0-C (=0) -amino, -0-C (=0) -mono- o dialquilamino, -0-C (=0) -fenilo, -0- (alquilo de Ci-C6)-C02H, -NH-S02-(alquilo de d-C6) , alcoxi de Ci-C6 o haloalcoxi de Ci-C6; s alquilo de Ci-C6, alquenilo de Ci-C6, alquinilo de C2-Ce, cicloalquilo de C3-C7 - (CH2 ) o-2~ (arilo) , - (CH2) 0-2-(heteroarilo) , o - (CH2) o-2_ (heterociclilo) ; s heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci-C6) alquilamino, di (C!-C6) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci~ C , haloalcoxi de Ci-Ce, amino (Ci-C6) alquilo, mono(Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (Ci- C6) alquilo, y =0; s hidrógeno, cicloalquilo de C3-C-7, -(alquilo de Ci-C2) -(cicloalquilo de C3-C7) , alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C6, alquilo de C1-C6 con un doble enlace y un triple enlace, -Ruó, -R120, o alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, alcoxi de C1-C3, Ruó, y halógeno; R150' es cicloalquilo de C3-C7, -(alquilo de C1-C3) - (cicloalquilo de C3-C7) , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquilo de Ci-C6 con un doble enlace y un triple enlace, -Ruó, ~Ri2o, o alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de -OH, -NH2, alcoxi de C1-C3, uó, y halógeno; Rieo se selecciona de morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, S,S- dióxido de homotiomorfolinilo, pirrolinilo y pirrolidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-Ce, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (Ci- C6) alquilamino, di (Ci-C6) alquilamino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de Ci-C6, amino (Ci-C6) alquilo, mono (Ci-Ce) alquilamino (Ci~ ?e) alquilo, di (Ci-C6) alquilamino (C1-C6) alquilo, y =0; Rno es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R125; R125 en cada caso es independientemente halógeno, amino, mono- o dialquilamino, -OH, -C=N, -S02-NH2 , -S02-NH-alquilo de C -C6, -S02-N (alquilo de d-C6 ) 2 -S02- (alquilo de C1-C4) , -CO-NH2 , -CO-NH-alquilo de d~C6, o -CO-N (alquilo de d" Ce ) 2 , o alquilo de C1-C6/ alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo de C1-C3, halógeno, -OH , - SH , -C=N, -CF3/ alcoxi de C1-C3, amino, y mono- y dialquilamino, o alcoxi de Ci -C6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de halógeno; R120 es heteroarilo, el cual se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 grupos R125/ y R130 es heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R125 y R2 se selecciona del grupo que consiste de H ; alquilo de d- C6, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de d~C3, halógeno, -OH, -SH , -C=N, - CF3, alcoxi de d-C3, -NRi_aRi_b ; en donde Ri-a y Ri-b son -H o alquilo de d-C6; - ( CH2 ) 0-4-arilo; - ( CH2 ) 0-4-heteroarilo; alquenilo de C2-C6; alquinilo de C2-C6; -CONRN-2RN-3; -S02NRN-2RN-3; -C02H; y - C02- (alquilo de d~C4) ; selecciona del grupo que consiste de H; alquilo de Ci-Ce, opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-C3, halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, y -NRi_aRi-b; - (CH2) ?-4-arilo; -(CH2)0-<i-heteroarilo; alquenilo de C2-C6; alquinilo de C2-C6; -CO-NRn-2Rn-3; -S02NRn-2Rn_3; -C02H; y -CO-O- (alquilo de C -c4 ) ; en donde RN-2 y -3 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OH, -NH2, fenilo y halógeno; cicloalquilo de -C3-C8; -(alquilo de Ci~C2)- (cicloalquilo de C3-C8) ; -(alquilo de Ci-Ce) -0- (alquilo de Ci~C3) ; alquenilo de -C2-C6; alquinilo de -C2-C6; cadena alquilo de -Ci-C6 con un doble enlace y un triple enlace; arilo; heteroarilo; heterocicloalquilo; o RN-2, RN-3 y el nitrógeno al cual los mismos se unen forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5, 6, ó 7 elementos, en donde el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo se fusiona opcionalmente a un anillo benceno, piridina o pirimidina, y los grupos son insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4, 6 5 grupos que en cada caso son independientemente alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de Ci-C6, -CN, -N02, -NH2, NH (alquilo de Ci-C6) , N(alquilo de Ci-C6) (alquilo de d-C3) , -OH, -C(0)NH£, -C (O)NH (alquilo de d-C6) , -C (0) N (alquilo de Ci- C&) (alquilo de Cx-Ce) , Ci~C6 alcoxi C1-C6 alquilo, tioalcoxi de Ci-C6, y C1-C6 tioalcoxi Ci-C6 alquilo; o en donde, R2, Ra y el carbono al cual los mismos se unen forman un carbociclo de tres a siete átomos de carbono, en donde un átomo de carbono se remplaza opcionalmente por un grupo seleccionado de -0-, -S-, -SO2-, o -NRN-2-. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RN es R'100, -C (=0) -NRioo-R'100/ -C(=0)0-R'100, -S02R'ioo, ~(CRR' )i-6R'ioo, -C (=0) - (CRR' ) o-6Rioo/ -C (=0) -(CRR' ) 1-6-O-R' 100/ -C(=0)-(CRR')i-6-S-R'ioo, -C (=0) - (CRR' ) i-6~ -C(=0)- (CRR' )i-6-S02-Rioo, o -C (=0) - (CRR' ) 1-6-NR100- R' 100 - 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RN ee Y'^X'-CHCCO)- H2 en donde X' es alquilidenilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos metilo; o - R4_6-, donde R4-6 es H o alquilo de d-C6; o R4 y R4-6 se combinan para formar -(CH2)nio-/ en Z se selecciona de un enlace; S02; SO; S; y C(0); Y se selecciona de H; haloalquilo de Ci-C4; heterocicloalquilo de C5-C6 que contiene al menos un N, 0, o S; fenilo; OH; -N(Yi) (Y2) ; alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, y haloalcoxi; cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ci-C3, y halógeno; alcoxi; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, CN o N02; fenilalquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de C1-C4, CN o N02; en donde Yi y 2 son los mismos o diferentes y son H; alquilo de Ci-Cio opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consi de halógeno, alcoxi de Ci-C cicloalquilo de C3-Ce, y OH; alquenilo de C2-C6; alcanoilo de C2-C6; fenilo; -S0?-alquilo de C1-C4; fenilalquilo de C1-C4; y C3-C8 cicloalquil C1-C4 alquilo; o -N(Yi) (Y2) forma un anillo seleccionado de piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y pirolidinilo, en donde cada anillo se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, ó 4 grupos que son independientemente alquilo de CI-CG, alcoxi de Ci- e, Ci-Ce alcoxi Ci-C6 alquilo, o halógeno. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri . es arilo, ' heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo de Ci-C6 / alquilheteroarilo de Ci -C6, o alquil-heterociclilo de Ci-C6, donde las porciones de anillo de cada uno son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -N02, -NR105R'io5, -C02R, -N ( R ) COR ' , o -N ( R)S02R ' (donde Ri os R ' ios R y R ' son como se definieron anteriormente), -C (=0) -alquilo de ( Ci-C4) , -S02-amino, -sermono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo de ( Ci-C, ) , o alcoxi de Ci- e opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de C3-C- opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH , -C=N, -CF3, alcoxi de Ci-C3, amino, alquilo de Ci-C6 y mono o dialquilamino, o alquilo de Ci -Cio opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de -C1-C3, amino, mono- o dialquilamino y alquilo de C1-C3, o alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de Ci-CÉ y mono o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es opcionalmente sustituido adicionalmente con oxo. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ri es alquilarilo de Ci-C6, alquilheteroarilo de Ci-C6, o alquil-heterociclilo de Ci-C6, donde las porciones de anillo de cada uno son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -N02, . -NR105R'io5, -CO2R, -N (R) COR' , o -N(R)S02R* (donde Ríos, R'ios, R y R' son como se definieron anteriormente), -C (=0) -alquilo de (C1-C4) , -S02-amino, -S02-mono o dialquilamino, -C (=0) -amino, -C(=0)-mono o dialquilamino, -S02-alquilo de (C1-C4) , o alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, o cicloalquilo de C3-G7 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de Ci-C6 y mono o dialquilamino, o alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3/ alcoxi de -Ci-C3, amino, mono- o dialquilamino y alquilo de C1-C3, o alquenilo de C2-Ci0 o alquinilo de C2-Ci0, cada uno de los cuales se substituye opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -SH, -C=N, -CF3, alcoxi de C1-C3, amino, alquilo de Ci~C6 y mono o dialquilamino; y el grupo heterociclilo es opcionalmente sustituido adicionalmente con oxo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: RN es -C(=0)-Rioo; Y R100 representa arilo, o heteroarilo, donde las porciones de anillo de cada uno se sustituyen opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados de -OR, -NO2 , alquilo de Ci-C6/ halógeno, -C=N, -OCF3, -CF3, -(CH2)o-4-0-P(=0) (OR) (OR'), -(CH2)Cl-4-CO-NR105R'i05, -(CH2) 0-4-O- (CH2)0-4-CONRio2Ri o2 ' , - (CH2) 0- 4-CO- (alquilo de C1 -C12 ) , - (CH2) 0-4-CO- (alquenilo de C2-C12) , - (CH2) 0-4-CO- (alquinilo de C2-Ci2) , - (CH2) 0-4-CO- (CH2) 0-4 (cicloalquilo de C3-C7) , - (CH2 ) 0- -R110 , - (CH2 ) o- - i20 f _ (CH2 ) 0- - 130/ - (CH2 ) 0-4-CO-R110 , -(CH2)o- 4-CO-R120 / - (CH2) o-4— O_Ri3o, - (CH2 ) 0-4-CO-R140, -(CH2)o- 4-CO-0-Ri5o, - (CH2) o-4-S02-NRio5R' io5, - (CH2) C-J-SO- (alquilo de Ci-C8) , - (CH2) 0-4-SO2- (alquilo de Ci-C:2) , - (CH2) 0- -SO2- (CH2) 0-4- (cicloalquilo de C3-C7) , -(CH2)o- 4-N (Riso) -CO-O-Riso, - (CH2) o-4~N (R150) -CO-N (R150) 2, - (CH2) 0-4-N(Ri5o) -CS-N(Riso) 2, - (CH2) 0_4-N (Riso) -CO-Rjos, - (CH2 ) 0-4~NRlO5R' 105/ - (CH2) 0-4~Rl40/ - (CH2) o-4-0-CO- (alquilo de Ci-Ce) , - (CH2) 0-4-O-P (0) - (O-R110) 2, - (CH2) 0-4-O-CO-N(R150) 2/ - (CH2) o-4"0-CS-N (RI50) 2, - (CH2)C--0- (Riso) , - (CH2)0-4-O-Ri5o' -COOH, - (CH2) 0-<-S- (R150) - (CH2)o-4-N(Ri5o)-S02-Rio5, - (CH2)0-4- cicloalquilo de C3-C7, (C2-Ci0) alquenilo, o (C2- C10) alquinilo . 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque: s hidrógeno, - (CR245R250) 0-4-arilo, - (CR245R250) 0-4-heteroarilo, - (CR24s 25o) 0-4-heterociclilo, alquilo de C2-Cio opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205/ Ruó, R120/ R130, -OC=O R235R24o, - S (=0)0-2 (alquilo de Ci-C6) , -SH, y -S (=0) 2NR235R240, - (CH2) 0-3-cicloalquilo de (C3-C8) en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de R205 -C02H, y -C02- (alquilo de C1-C4 ) , o alquenilo de C2-Cio o alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 grupos R205 independientemente seleccionados, en donde cada arilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R200 Í y en donde cada heterociclilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R210 independientemente seleccionados . 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2, R3 y R20 son cada uno hidrógeno. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N- (3, 5-difluorobencil) -N-{ (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino] propoxi } -5-metil-N' , N* -dipropilisoftalamida; N- [2- (3, 5-difluorofenil) etil] -N-{ (2R) -2-hidroxi-3-[ (3-yodobencil) amino] propil }-5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida; 3- [ ( [2- (3, 5-difluorofenil) etil] { (2R) -2-hidroxi-3-[ (3-yodobencil) amino] propil} amino) sulfonil] -N,N-dipropilbenzamida; N- (3, 5-difluorobencil) -N- ( (2R)-3-{ [ ( 4R ) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen- 4-il] amino } -2-hidroxipropil ) -5-metil-N' , N1 -dipropilisoftalamida; N-[2- (3, 5-difluorofenil) etil] -N-( (2R)-3-{ [ ( 4R)-6-etil-2, 2-dióxido-3, -dihidro-lH-isotiocromen- 4-il] amino }-2-hidroxipropil) -5-metil-N' , ?' -dipropilisoftalamida; 3-{ [ [2- (3, 5-difluorofenil) etil] ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il ] amino}-2-hidroxipropil ) amino ] sulfonil } -N, -dipropilbenzamida; N- (3, 5-difluorobencil) -N-{ (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil ) amino] propil } -N1 , N' , 5-trimetilisoftalamida; N-[2- (3, 5-difluorofenil) etil] -N-{ (2R) -2-hidroxi-3-[ (3-yodobencil) amino] propil } -?' , N' , 5-trimetilisoftalamida; 3- [ ( [2- (3, 5-difluorofenil) etil] { (2R) -2-hidroxi-3-[ (3-yodobencil) mino] propil } amino) sulfonil] -N, N-dimetilbenzamida; N- (3, 5-difluorobencil) -N- ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2,2 dióxido-3, 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino } -2-hidroxipropil) -N' ,?' , 5-trimetilisoftalamida; N- [2- (3, 5-difluorofenil) etil] -N- ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, -dihidro-lH-isotiocromen-4-il ] amino}-2-hidroxipropil) -N' , ' , 5-trimetilisoftalamida; 3-{ [ [2- (3, 5-difluorofenil) etil] ( (2R) -3-{ [ (4R) -6-etil-2, 2-dióxido-3, -dihidro-lH-isotiocromen-4-il ] amino}-2-hidroxipropil) amino] sulfonil }-N, -dimetilbenzamida; N- (3-cloro-5-fluorobencil) -N- { (2R) -2-hidroxi-3- [ (3 yodobencil ) amino] propil } -5-metil- 1 , ' -dipropilisoftalamida; N- [2- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) etil ] -N- { (2R) -2-hidroxi-3- [ (3-yodobencil) amino]propil }-5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida; 3 - [ ( [2- (3 -cloro-5-fluorofenil) etil] { (2R) -2-hidroxi-3 - [ (3-yodobencil ) amino] ropil } amino) sulfonil] -N, N-dipropilbenzamida ; N- (3-cloro-5-fluorobencil) -N- ( (2R) -3 - { [ (4R) - 6 -etil -2 , 2 -dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4-il] amino} -2-hidroxipropil ) -5-metil-N' ,?' -dipropil isoftalamida ,- N- [2- (3 -cloro-5-fluorofenil) etil] -N- ( (2R) -3 - { [ (4R) -G-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4-dihidro-lH-isotiocromen-4 -il] amino} -2-hidroxipropil) -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida; 3- { [ [2 - (3-cloro-5-fluorofenil) etil] ( (2R) -3- { [ (4R) - 6-etil-2 , 2-dióxido-3 , 4 -dihidro- 1H- isotiocromen-4 - il ] amino} -2-hidroxipropil) amino] sulfonil } -N, N-dipropilbenzamida ; N- [ (2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxipropil] -N- (3 , 5-difluorobencil ) -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida; N- [ (2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxipropil] -N- [2- (3 , 5-difluorofenil) etil] -5-metil-N' ,?' -dipropilisoftalamida; y 3- ( { [ (2R) -3- (bencilamino) -2 -hidroxipropil] [2- (3,5-difluorofenil) etil] amino} sulfonil ) -N, -dipropilbenzamida . 10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-9, en combinación con un portador o excipiente fisiológicamente aceptable. 11. Uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento. 12. Uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento o prevención de enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, deterioro cognitivo leve, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo holandés, angiopatía de amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular y degenerativa mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso. 13. Método para tratamiento de un paciente quién tiene, o prevención de un paciente de obtener, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de enfermedad de Alzheimer, para tratamiento de pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y prevención o retraso del comienzo de enfermedad de Alzheimer en aquellos quiénes podrían progresar de DCL a EA, para tratamiento de síndrome de Down, para tratamiento de humanos quiénes tienen Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo holandés, para tratamiento de angiopatía de amiloide cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobulares únicas y recurrentes, para tratamiento de otras demencias degenerativas, incluyendo demencias de origen vascular y degenerativa mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, o enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso y quién está en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a tal paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 14. Método para el tratamiento o prevención de enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, deterioro cognitivo leve, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del Tipo holandés, angiopatía de amiloide cerebral, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular y degenerativa mezcladas, demencia asociada con enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración córtico basal, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpo de Lewy difuso, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente en necesidad del mismo. 15. Método para producir un compuesto de la reivindicación 1.