DE2448259A1 - Verfahren zur herstellung von 2-halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen

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DE2448259A1 DE19742448259 DE2448259A DE2448259A1 DE 2448259 A1 DE2448259 A1 DE 2448259A1 DE 19742448259 DE19742448259 DE 19742448259 DE 2448259 A DE2448259 A DE 2448259A DE 2448259 A1 DE2448259 A1 DE 2448259A1
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    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen der Formel I sowie deren Säureadditionsverbindungen, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und X Chlor oder Brom bedeuten.
  • Als Halogenatome kommen für R2 und R3 vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom in Frage. Als Alkylgruppen kommen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek.-Butyl in Frage.
  • Verbindungen der Formel I sind Gegenstand der DT-OS 2 221 558.
  • Die Substanzen besitzen watzolle pharmakologische Eigenschaften, die sie als Tranquilizer kennzeichnen. Darüber hinaus stellen diese Verbindungen nützliche Zwischenprodukte dar, aus denen sich weitere, bis dahin unbekannte Verbindungen mit antikonvulsiven, sedativen und muskelrelaxierenden, angstlösenden und antiaggressiven Eigenschaften herstellen lassen, die als wertvolle Therapiemittel bei der Behandlung psychisch gestörter Menschen verwendet werden können. Diese nützlichen Substanzen erhält man nach der DT-OS 2 221 558 aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise dadurch, daß man den Rest X, der die obengenannte Bedeutung hat, in bekannter Weise gegen die verschiedensten Gruppen, wie beispielsweise die Hydroxylgruppe, die Alkoxylgruppe, die Cyangruppe, die Aminogruppe usw., austauscht. Außerdem lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der DT-OS 2 221 536 mit geeigneten Oxydationsmitteln in die Lactame der Formel II, in der R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, überführen. Unter diesen Verbindungen befinden sich Substanzen mit anerkannter therapeutischer Nützlichkeit, wie beispielsweise das 7-Chlor-2H-1 , 3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-1 , 4-benzodiazepin-2-on.
  • Die angeführten Tatsachen machen deutlich, daß die 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I äußerst nützliche Eigenschaften besitzen und sich insbesondere zur Herstellung wertvoller Arzneimittel eignen. Nach der DT-OS 2 221 558 kann man diese Verbindungen beispielsweise durch Cyclisierung von Acyldiaminen der Formel III, in der R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Cyclisierungsmitteln wie Phosphoroxidhalogeniden allein oder im Gemisch mit Phosphorpentoxid bzw. Phosphorpentachlorid bei Temperaturen zwischen 100 und 150% herstellen.
  • Das Eigenartige bei dieser Reaktion ist, daß unter den genannten Reaktionsbedingungen eine Cyclisierung unter Ringverengung stattfindet und so die bis dahin unbekannten, in 2-Stellung substituierten 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I zugänglich werden.
  • Es wurde nun gefunden, daß man die 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepine der Formel I auch dadurch erhalten kann, daß man die Acyldiamine der Formel III, in welcher R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Phosphorhalogeniden, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform, bei der Siedetemperatur dieser Lösungsmittel zu Imidoylhalogeniden der Formel IV in der R1, R2, R3 und X die obenangegebene Bedeutung haben, umsetzt, das Lösungsmittel sowie das gebildete Phosphoroxidhalogenid abdestilliert, den Rückstand in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Nitromethan, Nitroäthan, Sulfolan oder vorzugsweise Nitrobenzol löst, die Imidoylhalogenide der Formel IV in Gegenwart von Lewis-Säuren, welche als Friedel- Crafts-Katalysatoren verwendet werden können, wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Antimonpentachlorid, Eisen(III)-chlorid oder Zinkchlorid, bei Temperaturen zwischen 20 und 80 0C cyclisiert und die 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepine der Formel I in Form ihrer Basen oder Säureadditionsverbindungen isoliert.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes sowie die Isolierung und Reinigung der 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepine der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. Man kann beispielsweise die Reaktionslösung durch Zugabe von Eis zersetzen und die organische Phase von der wäßrigen Phase abtrennen. Anschließend kann man aus der organischen Phase beispielsweise mit verdünnter Salzsäure die Hydrochloride der Verbindungen extrahieren. Aus diesen Lösungen kann man durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung bis zur alkalischen Reaktion die freie Base abscheiden.
  • Zur weiteren Reinigung kann man das 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepin der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, lösen, die Lösung mit gesättigter * Kochsalzlösung waschen, trocknen, das Lösungsmittel abdestillieren, den Rückstand mit einem geeigneten Lösungmittel, wie Aceton, aufnehmen und das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von HCl-Gas in Äther ausfällen. Eine weitere Umkristallisierung des Hydrochlorids aus einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äthanol, Isopropanol, Aceton, Essigester oder auch Gemische dieser Lösungsmittel kann sich anschließen.
  • Gegebenenfalls kann man auch zur Reinigung der wie obenbeschrieben gewonnenen Rohbase diese an der 1 bis 30flachen Menge Aluminiumoxid oder Kieselgel geeigneter Aktivität mit Lösungmitteln, wie Benzol, Toluol, Äther, Chloroform in üblicher Weise chromatographieren.
  • In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, wenn man die Halogenierung der Acyldiamine der Formel III zu den Imidoylhalogeniden der Formel IV in zwei Stufen durchführt. Dieses kann dadurch erfolgen, daß man die Acyldiamine der Formel III in welcher R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphoroxidchlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxidbromid oder Phosphortribromid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder 1,2-Dichloräthan, bzw. im überschüssigen Halogenierungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 80 0C in die Halogenacyldiamine der Formel V in welcher R1, R2, R3 und X die obenangegebene Bedeutung haben, überführt, das Halogenierungsmittel und das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand, gegebenenfalls nach vorheriger Reinigung durch Umkristallisieren, in einem inerten Lösungsmittel mit Phosphorhalogeniden, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid, umsetzt. Für diese Reaktion können als Lösungsmittel beispielsweise 1,2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform eingesetzt und Temperaturen zwischen 20 0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels eingehalten werden.
  • Ein Vorteil dieses Verfahrens besteht z.B. darin, daß man durch eine Zwischenreinigung des Halogenacyldiamins Nebenprodukte abtrennen kann.
  • Gegenüber dem bekannten Verfahren hat das neue Verfahren den Vorzug, daß es bei niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden kann. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Stunden. Durch die bis zu 20 Stunden verkürzte Reaktionszeit treten weniger störende und die Ausbeute mindernde Nebenreaktionen auf. In überzeugender Weise läßt sich dieses z.B.
  • anhand des nachfolgenden Ausbeutevergleichs demonstrieren. Wird das Acyldiamin der Formel VI zum 1,4-Benzodiazepinderivat der Formel VII nach dem Verfahren der DT-OS 2 221 558 cyclisiert, so erhält man diese Verbindung mit einer Ausbeute von 25,5 %. Demgegenüber erhält man bei dem erfindungsgemäß durchgeführten Beispiel 1 eine Ausbeute von 50,2 %, d.h. etwa die doppelte Ausbeute.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne es jedoch einzuschränken.
  • Beispiel 1 20 g N1-(2'-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 105 - 1070C werden in 100 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und mit 12,6 g Phosphorpentachlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann werden das Lösungsmittel und das gebildete Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Nitrobenzolgelöst, mit 16,6g Aluminiumchlorid versetzt, und vier Stunden auf 70 - 75 0C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf Eis/Wasser (100 g/100 ml) gegossen und mit 200 ml Äther verdünnt. Nach Zugabe von 50 ml konz.
  • Salzsäure werden die Schichten getrennt und die organische Phase wird dreimal mit je 50 ml Salzsäure (10 %) extrahiert. Die vereinigten, salzsauren, wässrigen Lösungen werden mit 100 ml Äther extrahiert und anschließend unter Eiskühlung mit Natronlauge (25 %) bis zur alkalischen Reaktion versetzt.
  • Die sich abscheidende Base wird in 200 ml Äther aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 15 g Rückstand, die in Aceton gelöst und mit einer Lösung von HCl-Gas in Äther versetzt werden. Das ausgefallene Hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert. Es werden 11,1 g = 50,2 % 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-fluorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinhydrochlorid erhalten.
  • Schmelzpunkt: 220 - 222 0C IR-Spektrum (in KBr):,N-H 2200-3000 cm 0 C=N 1621 cm 1 UV-Spektrum (in alkalischem CH3OH):Xmax = 236 mu max = 269 mu max = 366 mP Nach der DT-OS 2 221 558 schmilzt eine andere Modifikation dieser Verbindung von 161 - 165°C.
  • In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von N1-(2'-Chlorbenzoyl)-N,-methil-N 2- (4'-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 113 - 1150C mit Phosphorpentabromid in 1,2-Dichloräthan sowie Aluminiumbromid in Nitrobenzol 7-Chlor-1-methyl-2-brommethyl-5-(2' chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1 ,4-benzodiazepin-hydrochlorid erhalten.
  • Schmelzpunkt: 186 - 18800.
  • In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von N1-(2n-TrifluormethylbenzOyl)-N2-methyl-N2-(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-0 diaminopropan vom Schmelzpunkt 107-109 0 mit Phosphorpentachlorid in 1,2-Dichloräthan sowie Aluminiumchlorid in Nitrobenzol 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-(2m-trifluormethylphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin als ölige Base erhalten.
  • IR-Spektrum (Öl):C=N 1640 cm 1.
  • In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von N1-(2'-Chlorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4 -fluorphenyl)-2-hydroxy-1 3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 9294OC mit Phosphorpentachlorid in 1,2-Dichloräthan sowie Aluminiumchlorid in Nitrobenzol 7-Fluor-1-methyl-2-chlormethyl-5-(2 -chlorphenyl)-1 H-2,3-dihydro-1 ,4-benzodiazepin-hydrochlorid erhalten.
  • Schmelzpunkt: 180 - 18400.
  • Beispiel 2 20 g N1-(2'-Chlorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden bei Raumtemperatur unter Kühlen mit Eis in 100 ml Phosphoroxidchlorid gelöst und anschließend 5,5 Stunden auf 70°C erwärmt.
  • Anschließend wird das Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst und mit 100 g Eis und 100 ml Wasser gut durchgerührt.
  • Darauf wird die Chloroformlösung abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend mit verdünnter Natronlauge (10 %) etwa 30 Minuten durchgerührt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus 150 ml Toluol umkristallisiert. Es werden 17 g = 81 % N1-(2'-Chlorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4 ' -chlorphenyl)-2-chlor-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 137 - 1390C erhalten.
  • 11 g dieser Verbindung werden in 50 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und mit 3,5 g Phosphorpentachlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden das Lösungsmittel und das gebildete Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Nitrobenzol gelöst und mit 8,3 g Aluminiumchlorid 4 Stunden auf 70 0C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Aus der Äther-/Nitrobenzolphase lassen sich 5,5 g Ausgangsprodukt zurückgewinnen.
  • An Reaktionsprodukt werden 4,0 g = 62,8 f0 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-chlorphenyl)-1H-2,3-dShydro-1,4-benzodiazepinhydrochlorid, bezogen auf umgesetztes Produkt, erhalten.
  • Schmelzpunkt: 178 - 1800C IR-Spektrum (in KBr): # N- 2128 - 3125 cm 1 3 C = N 1642 cm UV-Spektrum (in alkalischem CH OH): #max = 233 mµ 3 max = max = 270 mu max Xmax = 355 mP max In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von N1-Benzoyl-N2-methyl-(4'-chlorphenyl)-2-chlor-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 87 - 900C (erhalten aus dem N1-Benzoyl-N2 methyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 136 - 1370C mit Phosphoroxidchlorid bei 70°C) mit Phosphorpentachlorid in 1,2-Dichloräthan sowie Aluminiumchlorid in Nitrobenzol 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1 ,4-benzodiazepin-hydrochlorid erhalten.
  • Das Produkt kristallisiert mit 1 Mol Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 110 - 1120C In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von N1-(2'-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-chlor-1,3-diaminopropan (öliges Produkt, erhalten aus N1-(2'-Fluorbenzoyl)-N2-äthyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-hydroxy-1s3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 88 - 92 0C mit Phosphoroxidchlorid bei 700C) mit Phosphorpentachlorid in 1,2-Dichloräthan sowie Aluminiumchlorid in Nitrobenzol 7-Chlor-1-äthyl-2-chlormethyl-5-(2'-fluorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4~benzodiazepin als ölige Base erhalten.
  • IR-Spektrum (als Öl) : C = N 1640 cm In ähnlicher Weise werden bei Verwendung von N1-(2'-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-phenyl-2-chlor-1 , 3-diaminopropan (öliges Produkt, erhalten aus N1 -(2 -Fluorbenzoyl ) -N2-methyl-N2-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 89 - 91 0C mit Phosphoroxidchlorid bei 700C) mit Phosphorpentachlorid in 1,2-Dichloräthan sowie Aluminiumchlorid in Nitrobenzol 1-Methyl-2-chlormethyl-5-(2'-fluorphenyl)-1H-2,5-dihydro-1,4-benzodiazepin als ölige Base erhalten.
  • IR Spektrum (Öl) : C = N 1640 cm 1 Beispiel 3 6,8 g N1-Benzoyl-N2-methyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-chlor-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 87 - 90OC (erhalten aus dem N1-Benzoyl-N2-methyl-N2-(4o-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Phosphoroxidchlorid bei 700C) werden in 35 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und mit 4,3 g Phosphorpentachlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann werden Lösungsmittel und gebildetes Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 35 ml Nitrobenzdgelöst und mit 4,8 ml Zinn(IV)-chlorid 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf Eis/Wasser (100 g/100 ml) gegossen und mit konzentrierter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit 200 ml Toluol extrahiert. Die Toluollösung wird viermal mit 100 ml verdünnter Salzsäure (20 °/0) extrahiert. Dabei scheidet sich ein wasserunlösliches Öl ab, das zusammen mit der wäßrigen Salzsäure mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen bis zur alkalischen Reaktion versetzt wird. Dann wird die ausgeschiedene Base mit Äther (je dreimal 100 ml) extrahiert. Die Ätherphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit einer Lösung von HCl-Gas in Äther versetzt. Das Hydrochlorid scheidet sich ab und wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 3,1 g = 37 % 7-Chlor-1 -methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-1H-2, 3-dihydro-1 4-benzodiazepinhydrochlorid erhalten. Die Substanz enthält 1 Mol Isopropanol.
  • Schmelzpunkt: 110 - 1120C.
  • Beispiel 4 10,1 g N1-(2'-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-chlor-1,3-diaminopropan vom Schmelzpunkt 88-900C (erhalten aus N1-(2'-Fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-(4'-chlorphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan mit Phosphoroxidchlorid bei 700C) werden in 50 ml 1,2-Dichloräthan mit 3,1 g Phosphorpentachlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann werden Lösungsmittel und gebildetes Phosphoroxidchlorid abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Nitrobenzol gelöst und mit 8,2 g Zinkchlorid 4 Stunden auf 700Cerwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Es wird 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-(2 t -fluorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid erhalten.
  • Schmelzpunkt: 220 - 2220C IR-Spektrum (in KBr): 2200 - 3000 cm 1 1621 cm-1

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen der Formel I sowie deren Säureadditionsverbindungen, wobei R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder Halogenatom und X Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Acyldiamine der Formel III, in der R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels zu Imidoylhalogeniden der Formel IV, in welcher R1, R2, R3 und X die obenangegebene Bedeutung haben, umsetzt, das Lösungsmittel sowie das gebildete Phosphoroxidhalogenid abdestilliert, den Rückstand in einem geeigneten inerten Lösungsmittel löst, die Imidoylhalogenide der Formel IV in Gegenwart von Lewis-Säuren, welche als Friedel-Crafts-Katalysatoren verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C cyclisiert und die 2-Halogenmethyl-1,4-benzodiazepine der Formel I in Form ihrer Basen oder Säureadditionsverbindungen isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung mit Phosphorhalogeniden als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform einsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säuren Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Antimonpentachlorid, Eisen(III)-chlorid oder Zinkchlorid verwendet und als Lösungsmittel Nitromethan, Nitroäthan, Nitrobenzol oder Sulfolan einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Imidoylhalogenide der Formel IV, in welcher R1, R2, R3 und X die obenangegebene Bedeutung haben, die Acyldiamine der Formel III, in welcher R1, R2 und R3 die obenangegebene Bedeutung haben, mit Phosphoroxidchlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxidbromid oder Phosphortribromid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 80 0C in die Halogenacyldiamine der Formel V in welcher R1, R2, R3 und X die obenangegebene Bedeutung haben, überführt, das Halogenierungsmittel und das Lösungsmittel abdestilliert und den Rückstand, gegebenenfalls nach vorherigem Umkristallisieren mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid in. einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel in der 1. Stufe Benzol, Toluol, Xylol, 1,2-Dichloräthan bzw. überschüssiges Halogenierungsmittel einsetzt und in der 2. Stufe 1,2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform verwendet.
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DE19742448259 Pending DE2448259A1 (de) 1974-10-10 1974-10-10 Verfahren zur herstellung von 2-halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen

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DE2720968A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
FR2390422A1 (fr) * 1977-05-10 1978-12-08 Kali Chemie Pharma Gmbh Nouveaux 1-acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes, leur procede d'obtention et leur application comme medicaments

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ATA772175A (de) 1978-03-15

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