AT321302B

AT321302B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenylketonderivaten und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT321302B
Application number: AT316372A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1971-04-15
Filing date: 1972-04-12
Publication date: 1975-03-25
Also published as: HU164330B; JPS5136752B1; ZA722426B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenylketonderivaten der allgemei- nen Formel
EMI1.1
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel - CO-R, in der R2 ein Wasserstoffatom, einen C-bis C -Alkylrest, einen Arylrest, oder einen durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, Cl- bis C4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituierten Arylrest bedeutet, Rl ein Wasserstoffatom, ein
Cl- bis C4-Alkylrest, ein Arylrest oder ein durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituierter Arylrest, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Cl- bis C4-Alkyl- oder Cl- bis C4 - - Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, ein C1-bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Alkanoylrest,

X die Carbonyl- oder Methylengruppe, Y ein Sauerstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel
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in der R5 einen C1- bis C4-Alkylrest, einen Arylrest oder einen durch Halogen, Cl- bis C4-Alkyl, Cl- bis C4- - Alkoxy oder Trifluormethyl substituierten Arylrest bedeutet, und Z ein Rest der allgemeinen Formel
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ist, in der R6 und R1 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl-, Cl- bis C4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituierten Aryl-oder Arylalkylrest bedeuten oder Rg und R zusammen einen Cz- bis C5-Alkylenrest bilden, und ihren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3- (y-Piperidinopropyl)

-indolderivat der allgemeinen Formel
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in der RI, R2, R3, R4, X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines seiner Säureadditionssalze mit einem Oxydationsmittel in ein Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel
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in der R, R , R R , X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder in eines seiner Säureadditionssalze überführt und das Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls zu einem Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel
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in der Rl, R3, R, X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert.

In der allgemeinen Formel (I) umfasst der Begriff "Halogenatom" das Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratom.
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Alkoxyrestesubstituierte Phenylreste. Der Begriff"Arylalkylrest"umfasst beispielsweise die Phenyl-, oder Benzylgruppe.

Der Begriff "C1- bis C4-lkanoylrest" umfasst z.B. die Acetyl-und Propionylgruppe.

Die Aminophenylketonderivate der allgemeinen Formel (I) können nach den in den nachstehenden Reaktionsschemata dargestellten Synthesewegen aus einfach gebauten Stoffen hergestellt werden :

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dem Grignardreagens R8MgHal und der Verbindung Hal-CH-CH,-CN in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Benzol und Toluol, bei Temperaturen im Bereich von -100C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt und das erhaltene Produkt zum entsprechenden B- (Indol-3-yl)

-propionitril der allgemeinen Formel (VII) hydrolysiert, das im allgemeinen in hoher Ausbeute isoliert, aber auch ohne vorhergehendes Reinigen in der dritten Stufe hydrolysiert werden kann.

Die Hydrolyse des ss- (Indol-3-yl)-propionitrils der allgemeinen Formel (VII) kann in an sich bekannter Weise in saurem oder basischem Milieu durchgeführt werden, wobei das entsprechende ss- (Indol-3-yl)-pro- pionsäurederivat der allgemeinen Formel (VIII') im allgemeinen in hoher Ausbeute erhalten wird.

Die zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIF) erforderliche Nl-Alkylierung oder N-Arylierung einer Indolverbindung der allgemeinen Formel (VIII'), (VI) oder (VII) kann mit einem einem Alkylhalogenid, Arylhalogenid, Dialkylsulfat oder Alkyl-p-toluolsulfonat in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels wie Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkyllithium, Phenyllithium und Kupfer- (I)-cyanid, durchgeführt werden, wobei die Umsetzung zweckmässig im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z.

B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, einem Alkohol oder flüssigem Ammoniak, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 140 C durchgeführt wird und das entsprechende Reaktionsprodukt im allgemeinen in hoher Ausbeute erhalten wird.

Das erfindungsgemäss eingesetzte 3- (y-Piperidinopropyl)-indolderivat der allgemeinen Formel (IV) kann gemäss dem Reaktionsschema C aus einem B- (Indol-3-yl) -propionsäurederivat nach zwei Synthesewegen hergestellt werden.

Einerseits kann das ss- (Indol-3-yl)-propionsäurederivat der allgemeinen Formel (VIII) in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Di- (n-butyl)-äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylat, N-Äthylmorpholin, Benzol oder Toluol, unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel mit hoher Ausbeute zum Alkohol der allgemeinen Formel (IX) reduziert werden, der in an sich bekannter Weise, z.

B. durch die Einwirkung von Phosphortribromid, von Phosphorpentachlorid, von Phosphoroxychlorid, eines Triphenylphosphin-Kohlenstofftetrahalogenids oder eines Triphenylphosphindihalogenids in einem inerten Lösungsmittel einerseits oder durch Einwirkung eines Alkyl- oder Arylsulfonylchlorids in Pyridin, anderseits in das entsprechende Halogenid oder Sulfonat der allgemeinen Formel (X) übergeführt werden kann (das Halogenid der allgemeinen Formel (X) kann auch aus dem entsprechenden Sulfonat durch Umsetzen mit einem Lithiumhalogenid, Natriumhalogenid, Calciumhalogenid oder Magnesiumhalogenid erhalten werden), das durch Umsetzung mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel, z. B.

Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, Propanol oder Butanol, einem niederen aliphatischen Ketonwie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichloräthan oder Chloroform, einem Äther wie Diäthyläther, Di- (n-butyl)-äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Ester wie Essigsäureäthylester oder Essigsäurebutylester, allenfalls unter Anwendung erhöhter Temperaturen und vorzugsweise unter Verwendung einer Base oder eines Kondensationsmittels, mit hoher Ausbeute in das ent-
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reaktionsfähigen Derivate, z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein z.

B. durch Umsetzen eines 8- (lndol-3-yl)-propionsäurederivates der allgemeinen Formel (VIII) mit Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäureisobutylester erhaltenes gemischtes Säureanhydrid oder dessen p-Nitrophenylester mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (XI) vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder eines Kondensationsmittels, z. B. Triäthylamin, Pyiridin, Natriumcarbonat und Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem Indolderivat der allgemeinen Formel (XII) umgesetzt werden, das unter Verwendung eines der zahlreichen Reduktionsmittel, vorzugsweise eines Metallhydrids wie Lithiumaluminium- hydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.

B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol, zum entsprechenden 3- (y-Piperidinopropyl)-indolderivat der allgemeinen Formel (IV) reduziert werden kann, das seinerseits in an sich bekannter Weise in ein entsprechendes Säureadditionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren umgewandelt werden kann.

Die wie vorstehend beschrieben erhaltenen 3- (y-Piperidinopropyl)-indolderivaten der allgemeinen Formel (IV) oder ihre Säureadditionssalze werden im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens vorzugsweise mittels Wasserstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Kaliumpermanganat oder Natriumperjodat insbesondere mittels Chromsäure oder Ozon zu den entsprechenden Aminophenylketonderivaten der allgemeinen Formel (II) oxydiert. Die Umsetzung läuft im allgemeinen bei Raumtemperatur rasch ab, kann jedoch, falls dies zur Reaktionskontrolle notwendig ist, auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen durchgeführt werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Als Lösungsmittel kann z. B. Wasser, Aceton,

Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Essigsäure, Ameisensäure und Schwefelsäure verwendet werden. Das Oxydationsmittel wird in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Die Umsetzung kann in Abhängigkeit vom verwendeten Oxydationsmittel bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt werden.

Wenn die Oxydation mit Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird, wird die Chromsäure vorzugsweise in der 2-bis 3-fachen Menge der äquimolaren Menge eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hiebei wird ein 3- (y-Piperidinopropyl)-indolderivat der allgemeinen Formel (IV) oder eines seiner Säureadditionssalze in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird unter Rühren mit Chromsäure versetzt. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von etwa 24 h beendet.

Bei Durchführung der Oxydation mit Ozon erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hiebei wird ein 3- {y-Piperidinopropyl) -indolderlvat der allgemeinen Formel (IV) oder eines seiner Säureadditionssalze in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff, gelöst oder suspendiert und durch die erhaltene Lösung bzw. Suspension unter Rühren ozonisierter Sauerstoff geleitet.

Das Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel (II) kann aus dem Reaktionsgemisch z. B. durch Extrahieren oder Filtrieren nach oder ohne vorhergehende Neutralisation des Reaktionsgemisches abgetrennt werden. Das Reaktionsprodukt kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, in an sich bekannter Weise weiter gereinigt werden. Das so erhaltene Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel (II) kann zum entsprechenden entacylierten Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel (III) hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird in einem sauren oder basischen Milieu in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Das so erhaltene Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Diese Säureadditionssalze umfassen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Sulfamate, Zitrate, Lactate, Maleate, Malate, Succinate, Tartrate, Cinnamate, Acetate, Benzoate, Gluconate und Ascorbate.

Die Aminophenylketonderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Säure- additionssal sind wertvolle psychotrope Arzneimittel, da sie vorzügliche Wirkungen auf das Zentralnervensystem und das autonome Nervensystem ausüben. Die Aminophenylketonderivate der allgemeinen Formel (I) haben antipsychotonische, antiemotionale, krampfhemmende, antipsychotische, sedierende, analgetische und blutdrucksenkende Wirkungen und eignen sich ferner zur Behandlung von Angstzuständen. Die pharmakologische Prüfung ergab, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine stark dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und das autonome Nervensystem ausüben. Einige der Aminophenylketonderivate der allgemeinen Formel (I) sind bei einem bedingten Vermeidungsreflex bei Ratten wirksamer als Chlorpromazin.

Sie weisen auch stärkere Wirkung gegen Apomorphin und Pervitin auf als Chlorpromazin.

Da die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zahlreiche vorteilhafte Wirkungen aufweisen und kaum toxisch sind, sind sie für die praktische Verwendung von grossem Wert. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können als alleinige Wirkstoffe in Tabletten zur oralen Verabreichung einverleibt werden.

Eine typische Tablette enthält 1 bis 2go eines Bindemittels wie Traganthgummi, 3 bis 10 : 10 eines Gleitmittels
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beträgt 1 bis 100 mg/Tag.

Die Aminophenylketonderivate der allgemeinen Formel (I) sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Verbindungen mit psychotroper Wirkung.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel l : I. Herstellung von (4-Fluor-2-nitrophenyl)-aceton nach Reaktionsschema A
Stufe 1 :
Eine aus 6,73 g Kalium und 57 ml wasserfreiem Äthanol hergestellte Kaliumäthylatlösung in 180 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren tropfenweise bei einer Temperatur unter 150C mit 25, 1 g Oxalsäuredi- äthylester versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch tropfenweise bei Temperaturen unter 200C mit 23, 3 g 4-Fluor-2-nitrotoluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 20 h gerührt, wobei das Kaliumsalz des o-Nitrophenylbrenztraubensäureäthylesters ausfällt. Das Reaktionsprodukt wird filtriert und mit wasserfreiem Äther so lange gewaschen, bis das Filtrat farblos ist. Es werden 40 g trockenes Kaliumsalz des o-Nitrophenylbrenztraubensäureäthylesters erhalten.

Stufe 2 :
Ein Gemisch von 32, 0 g des Kaliumsalzes von o-Nitrophenylbrenztraubensäureäthylester, 30 ml 1 obiger Kalilauge und 150 ml Wasser wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch unter starkem Rühren bei Temperaturen unter 150C tropfenweise mit 108 ml einer 300/eigen wässerigen Wasserstoff- peroxydlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichem Material wird das Filtrat mit 20% figer Schwefelsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird isoliert und ergibt 19, 0 g (4-Fluor-2-nitrophenyl)-essigsäure vom Fp. = 150 C.

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temperatur gerührt und dann 4 h auf 50 bis 600C erwärmt.

Anschliessend wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Abtreiben der flüchtigen Verbindungen durch 3-malige Zugabe von 30 ml Benzol und anschliessende Destillation wird 4-Fluor-2-nitrophenylacetylchlorid als öliger Rückstand erhalten. Dieses Öl wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und bei 30 bis 350C unter Rühren tropfenweise in eine Lösung von Äthoxymagnesiummalonsäurediäthylester, die aus 2,92 g Magnesium, 14 ml wasserfreiem Äthanol und 19, 2 g Malonsäurediäthylester in üblicher Weise hergestellt wurde, in 15 ml wasserfreiem Äther eingetragen.

Das Gemisch wird 2 h unter Rück fluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von wässeriger Schwefelsäure bei Temperaturen unter 200C zersetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wässerige Phase mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei als Rohprodukt (4-Fluor-2-nitrophenyl)-acetylmalonsäurediäthylester in Form eines Öls erhalten wird.

Stufe 4 :
Der vorstehend hergestellte (4-Fluor-2-nitrophenyl)-acetylmalonsäurediäthylester wird in einem Gemisch von 30 ml Essigsäure, 20 ml Wasser und 5 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Das erhaltene Gemisch wird unter mässigem Rückfluss erhitzt bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Nach dem Umkristallisieren des verfestigten Rückstandes aus einem Äthanol-Wasser - Gemisch wird (4-Fluor-2-nitrophenyl)-aceton vom Fp. = 60 bis 610C erhalten.

II. Herstellung von B- (6-fluor-2-methylindol-3-yl) -propionsäure gemäss Reaktionsschema B
Stufe 1 :
Eine Lösung von 78,9 g (4-Fluor-2-nitrophenyl)-aceton in 800 ml 80 voliger Essigsäure wird bei 70 bis 800C portionsweise mit insgesamt 140 g Zinkstaub versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Badtemperatur auf 85 bis 900C erhöht und das Erhitzen 1 h fortgesetzt. Das heisse Gemisch wird filtriert und das überschüssige Zink mit wenig Äthanol und Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit 11 Wasser verdünnt. Es wird 6-Fluor-2- - methylindol vom Fp. = 97 bis 990C erhalten.

Stufe 2 :
Aus 9,8 g Magnesium, 62,7 g Äthyljodid und 100 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung von Äthylmagnesiumjodid hergestellt. Diese Lösung wird unter Rühren bei Temperaturen von 2 bis 50C tropfenweise mit einer Lösung von 40,0 g 6-Fluor-2-methylindol in 130 ml wasserfreiem Äther versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, bis die Äthanentwicklung beendet ist.

Das erhaltene Gemisch wird auf 50C abgekühlt und bei Temperaturen unter 50C tropfenweise mit einer Lösung von 24,5 g B-Chlorpropionitril in 50 ml wasserfreiem Äther versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird allmählich bis zum Siedepunkt des Äthers erhöht. Das Gemisch wird dann 4 h unter Rückfluss gehalten.

Anschliessend wird der ausgefallene Komplex durch Zugabe von 50 ml Äther, 50 ml Wasser und 40 ml 2n-Essigsäure zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei ss- (6-Fluor-2- - methylindol-3-yl)-propionitril in Form eines Öls erhalten wird ; IR-Absorption : C==N2230 cm- .

Stufe 3 :
Ein Gemisch von 54, 0 g rohem ss- (6-Fluor-2-methylindol-3-yl)-propionitril und 500 ml 20%piger Kalilauge wird unter Rückfluss erhitzt bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, und das unlösliche Produkt wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter starkem Rühren durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei ss- (6-Fluor-2-methylindol-3-yl) -propionsäure vom Fp. = 131 bis 133 C erhalten wird.

III. Herstellung von 8- my (61-Fluor-21-methylindol-3'-yl)-propyl]-l-phenyl-l, 3, 8-triazaspiro[4. 5J- decan gemäss Reaktionsschema C
Stufe 1 :
Eine Lösung von 11,06 g ss-(6-Fluor-2-methylindol-3-yl)-propionsäure und 5,06 g Triäthylamin in 70 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Temperaturen unter 50C tropfenweise mit einer Lösung von 5, 43 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt, Das Gemisch wird 10 min weiter gerührt und dann bei Temperaturen unter 50C in eine Lösung von 57 g 4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan in 250 ml Chloroform eingetragen. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 h weiter gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird dann gründlich mit Wasser, einer verdünnten wässerigen Natriumcarbonatlösung und einer gesättig-
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misch wird weitere 5 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch nach und nach unter Eiskühlung mit einem Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch versetzt. Das erhaltene Gemisch wird durch Einrühren von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 8- [y- (6'-Fluor-2'-methylindol-3'-yl)-propyl]-l-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro [4. 5] decan in Form eines kristallnen Pulvers vom Fp. = 165, 0 bis etwa 168, 0 C erhalten wird.

In der angegebenen Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt : 8-[&gamma;-(1'-Äthyl-2'-methyl-6'-fluorindolyl)-propyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan, bräunlicher Farbstoff, IR : v = 1700 und 1620 cm-l (schwach) 8- [y- (2-Phenyl-6-fluorindolyl)-propyl]-4-oxo-l-phenyl-1, 3,8-triazaspiro [4. 5] decan, Fp. =218 C
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brauner Feststoff, IR : v = 3 1700 cm- 1.

IV. Erfindungsgemässes Verfahren (Reaktionsschema D)
In eine Lösung von 7, 5g8- [y- (61-Fluor-21-methylindol-31-yl)-propyl]-l-phenyl-1, 3, 8-triazaspiro- [4. 5] decan in 100 ml Essigsäure wird bei einer Temperatur von 10 bis 200C etwa 3 Vol) Ozon enthaltender Sauerstoff geleitet, worauf das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und unter kräftigem Rühren mitwässeriger Natronlauge alkalisch gestellt wird.

Der durch Extrahieren des so erhaltenen Gemisches mit Äther erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, womit rohes 8- [y - (2 I -Acet- amino-4'-fluorbenzoyl)-propyl]-l-phenyl-l, 3, 8-triazaspiro [4. 5] decan erhalten wird, das beim Behandeln seiner Lösung in Äthanol mit Chlorwasserstoff das entsprechende Hydrochlorid mit Fp. > 220 C (Zers.) liegen.

Beispiel 2 :
Stufe 1 :
Ein Gemisch von 5, 72 g Lithiumaluminiumhydrid und 200 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren und unter mässigem Rückfluss tropfenweise mit einer Lösung von 22, 1 g ss- (61-Fluor-2-methylindol-31-yl) -propion- säure in 200 ml wasserfreiem Äther versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren weitere 5 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung tropfenweise mit einem Wasser-Äther-Gemisch versetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 6-Fluor-2-methyl-3- (y-hydroxypropyl)-indol vom Kp = 180 bis 190 C/0, 7Torr erhalten wird. Beim Stehen verfestigt sich die Verbindung ; ihr Fp. beträgt 66,5 bis 68, 5 C.

Stufe 2 :
Eine Lösung von 10, 35 g 6-Fluor-2-methyl-3- (y-hydroxypropyl)-indol in 100 g Pyridin wird unter Rühren bei Temperaturen unter 300C mit 19, 0 g p-Tolylsulfonylchlorid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt
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Die so erhaltene Verbindung wird in 150 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Temperaturen unter 40 C mit 10, 5 g Lithiumchlorid versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird das Gemisch in ein Eis-
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auf 90 bis 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 8- [y- (6'-Fluor-2'-methyl-4-indol-3'- - yl)-propyl]-4-oxo-l-phenyl-l, 3, 8-triazaspiro [4. 5] decan vom Fp. = 210, 0 bis 213, 0 C erhalten wird.

Stufe 4 :
In eine Lösung von 0 g 8-[&gamma;-(6'-Fluor-2'-methylindol-3'-yl)-propyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro [4. 5] decan in 60 ml Essigsäure wird bei 15 bis 20 C etwa 3 Volle Ozon enthaltender Sauerstoff geleitet bis die dunkel gefärbte Lösung klar wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, unter starkem Rühren durch langsame Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 8-[&gamma;-(2'-Acetamino-4'-fluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan mit Fp. = 190 bis 192, 5 C erhalten wird.

In der angegebenen Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt :

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braune ölige Substanz, IR zut = 1700 und 1638 cm- 1.

Einige der wie oben hergestellten Verbindungen wurden noch deacyliert.

Beim Deacylieren des 8- [y- (2'-Acetamino-4'-fluorbenzoy)-propyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro- [4. 5] decans wird eine Lösung von 2,25 g dieser Verbindung in 100 ml Äthanol 1 h mit 10 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Äthanol wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes wird 8- [&gamma;-(2'-Amino-4'-fluorbenzoyl)-propyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan mit Fp. = 195 C erhalten.
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Claims

EMI11.4 in der R ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel - CO- R2 in der Rein Wasserstoffatom, einen Cl-bis C-Alkylrest, einen Arylrest, oder einen durch Halogen, C1bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituierten Arylrest bedeutet, Rl ein Wasserstoffatom, ein C-bis C -Alkylrest, ein Arylrest oder ein durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy oder Tri- EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 oder Halogenatom,- Alkoxy oder Trifluormethyl substituierten Arylrest bedeutet, und Z ein Rest der allgemeinen Formel EMI12.3 ist, in der R6 und R7 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen C1- bis C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, C1-bis C4-alkyl,

C1- bis C4-Alkoxy oder Trifluormethyl substituierten Aryl- oder Arylalkylrest bedeuten oder R6 und R7 zusammen einen C-bis Cg-Alkylenrest bilden, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3- (y-Piperidinopropyl) indolderivat der allgemeinen Formel EMI12.4 in der Rl, R2, R R4.

X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines seiner Säureadditionssalze, mit einem Oxydationsmittel in ein Aminophanylketonderivat der allgemeinen Formel EMI12.5 in der Rl, R2, R3, R X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder in eines seiner Säureadditionssalze überführt und das Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls zu einem Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 in der Rl, R3, R4, X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungender allgemeinen Formel (IV) einsetzt, in welchen Y ein Sauerstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel EMI13.2 EMI13.3 EMI13.4 in der R, Rl, R R4, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dassmanein3- (y-Piperidinopropyl)-indolderivat der allgemeinen Formel EMI13.5 <Desc/Clms Page number 14> in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Rl, R3, R4, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel in ein Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel EMI14.1 in der R R2, R3, R4,

Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder in eines seiner Säureadditionssalze überführt und das Aminophenylketonderivat der allgemeinen Formel (II') gegebenenfalls hydrolysiert.