DE2433397A1

DE2433397A1 - Piperazinylchinoxaline

Info

Publication number: DE2433397A1
Application number: DE2433397A
Authority: DE
Inventors: Edward Louis Engelhardt; Jun William Carl Lumma; Walfred Spencer Saari
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-07-13
Filing date: 1974-07-11
Publication date: 1975-02-06
Also published as: AU7073174A; NL7408705A; IE39869B1; RO63539A; ES428107A1; SE417316B; IE39869L; JPS5037791A; DD112127A5; NO742351L; IL45158A0; GB1440722A; FR2236499B1; CH605919A5; LU70510A1; FI193974A; SE7408486L; BG21606A3; FR2236499A1; DK342674A

Description

München,

DR.-ING. WALTER ABITZ Μ.-,η^,.. 11- JULi

DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Postanschrift /Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Patentanwälte Pienzenauerstraße 28

2433397 Telefon 483225 und 486415

Telegramme: Chemindus München Telex: (0)523992

15.401 Y

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Piperazinylchinoxaline

Die Erfindung betrifft eine Klasse von 2-(1'-Piperazinyl)- ■ chinoxalinverbindungen, die sich als antidepressive Mittel eignen. Die Erfindung stellt zwei Gruppen dieser Verbindungen zur Verfügung, die durch das zentrale Nervensystem wirksam sind, aber verschiedene Wirkungsarten in bezug auf die Reaktion des Organismus und in bezug auf die Wirkung von 5-Hydroxytryptamin, welches nachstehend als Serotonin bezeichnet wird, aufweisen. Es scheint, d£ss gemäss einem Merkmal der Erfindung die Verbindungen gemäss der Erfindung sich zur Bekämpfung von Depressionen eignen, weil sie der Wiederaufnahme von Serotonin an den Nervenenden entgegenwirken und auf diese Weise dessen Wirkung verstärken oder verlängern. Serotonin oder Verbindungen, die den Serotoninspiegel im Zentralnervensystem beeinflussen, sind auch an der Steuerung des Schlafs beteiligt. Ferner eignen sich die Verbindungen gemäss der Erfindung zur Appetitregelung und Schmerzbekämpfung.

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-Χ-

Gegenstand der Erfindung ist daher eine Klasse von Piperazinylchinoxalinen sowie deren nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten, die antidepressive, .appetitregelnde, schlaf- und schmerzregelnde pharmakologisehe Wirkungen aufweisen. Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Mittel, die solche Piperazinylehinoxalinverbindungen enthalten, und auf Behandlungsverfahren, bei denen derartige Verbindungen und Mittel dargereicht werden.

Die Piperazinylchinoxaline gemäss der Erfindung wirken als antidepressive Mittel. Sie eignen sich auch zur Steuerung von Appetit, Schlaf und Schmerzen. . "

Die Verbindungen gemäss der Erfindung entsprechen der allgemeinen Eormel '

in der die gestrichelte Linie die Möglichkeit einer ungesättigten Bindung zwischen den Stellungen Nr. 3 und 4 andeutet,

R Sauerstoff,

R Sauerstoff, Wasserstoff, Alkyl oder Aminoalkyl bedeuten, η und m den Wert O oder T haben,

R^ Wässerstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Amino, Keto, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy (Carbäthoxy oder Carbomethoxy);, Carbamoyl, N-Alkyicarbamoyl oder ^,K-Dialkylcarbamoyl oder Alkyl-

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imino "bedeutet oder

R^ und R* zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und dem benachbarten Kohlenstoffatom des Chinoxalinringes einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können,

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff, Allyl, Halogenalkyl, Halogenalkylthio, Arylalkyl, Cycloalkyl, Aroyl, Carbalkoxy, Alkyl, Nitro,- Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl- sulfonyl, Alkyl sulf.inyl, Halogenalkylsulfinyl, Arylthio, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy (Carbäthoxy oder Carbomethoxy), Carbamoyl, ΪΓ-Alkylcarbamoyl, Cyan, N,N-I)ialkylcarbamoyl oder Dialkylsulfamoyl bedeuten,

R⁴"¹ Wasserstoff, Alkyl, Allyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Aroyl, Carbalkoxy, Alkylidenaminoxycarbonyl, Carbalkoxyalkylendithiocarbonyl, Alkyldithiocarbonyl, ß-Cyanäthyl, Aryloxycarbonyl oder Aralkyloxycarbonyl bedeutet,

jeder der Reste R , R , R und R entweder eine Ketogruppe oder zwei einwertige Gruppen, nämlich Wasser-' stoff, Alkyl, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl oder Ν,ϊΤ-Dialkylcarbamoyl, bedeuten können, oder

R und R und/oder R^y und R zu einem cycloaliphatischen Substituenten zusammengeschlossen sein können, dem die 2',3'-Kohlenstoffatome und/oder die 5» _f6'-Kohlenstoffatome des Piperazinringes angehören.

Im Rahmen der Erfindung liegen ferner die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Ester und Amidderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Säureadditionssalze werden bevorzugt. Solche Säureadditionssalze der Piperazinylchinoxalinverbindungen bilden sich beim Mischen einer Lösung der Piperazinylchinoxalinverbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch unbedenklichen, nicht-toxischen Säure,

— 3 —

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wie Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure , Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure» Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen.

Ferner liegen im Rahmen der Erfindung die isomeren und tautomeren Formen der durch die obige Struktorformal definierten Verbindungen. So liegt z.B. 2-(4^f-Aeetoacetyl-l'-piperazinyl)-ehinoxalin in Lösung in zwei tautomeren Formen, der folgenden Strukturformeln vor:

II

III

Ebenso liegt z.B. die Verbindung 3-Hydroxy-2-(1'-piperazinyl)-ehinoxalin -vorwiegend als 3-Keto-4-(H)-tautomeres vor, dessen beide Formen nachstehend wiedergegeben sind:

oder

[—H

IV

3-Hydroxyform

3-Keto-4- (H )-form

Eine Untergruppe der antidepressiven Verbindungen der allgemeinen Formel X kennzeichnet sich durch eine serotoninartige Aktivität im Zentralnervensystem. Bei diesen Verbindungen ist

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R ein Wasserstoffatom. Ein besonderer Vertreter dieser Unterer

gruppe, bei dem R = Hydroxy ist (Strukturformel IV oder V), ist aussergewöhnlich bemerkenswert für seine langandauernde serotoninartige Aktivität nach der Darreichung an das Versuchstier.

Die zweite Untergruppe der antidepressiven Verbindungen der allgemeinen Formel I kennzeichnet sich durch ihre Fähigkeit, die Wiederaufnahme von Serotonin zu blockieren und dadurch die Wirkung des endogenen Serotonins zu verstärken. Zu dieser Gruppe von Piperazinylchinoxalinen gehören alle diejenigen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die nachstehend angegebenen Reste die folgenden Bedeutungen habent

_ß3 = Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Dialkylamino, Alkanoyl oder Carboxyl,

R^ = Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Hydroxyl, Dialkylsulfamoyl, Halogenalkylthio, wie Trifluormethylthio und dergleichen, Halogenalkylsulfinyl, wie Trifluormethylsulfinyl und dergleichen, Halogenalkylsulfonyl, wie Trifluormethylsulfonyl und dergleichen, oder Halogenalkoxy, wie Trifluormethoxy und dergleichen,

R = Wasserstoff, Halogen, Cyan, Alkoxy, Alkyl, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Halogenalkylthio, wie Trifluormethylthio und dergleichen, Halogenalkylsulfinyl, wie Trifluormethylsulfinyl und dergleichen, Halogenalkylsulfonyl, wie Trifluormethylsulfonyl und dergleichen, oder Halogenalkoxy, wie Trifluormethoxy und dergleichen,

R¹ = Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Alkyl, Hydroxyl, Halogenalkylthio, wie Trifluormethylthio und dergleichen, Halogenalkylsulfinyl, wie Trifluormethylsulfinyl und dergleichen, Halogenalkylsulfonyl, wie Trifluormethylsulfonyl und dergleichen, oder Halogenalkoxy, wie Tri-

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fluorinethoxy und dergleichen,

R = Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Hydroxyl, Dialkylsulf-^ amoyl, Halogenalkylthio, wie Trifluormethylthio und dergleichen, Halogenalkylsulfinyl, wie Trifluormethylsulfinyl und dergleichen, Halogenalkylsulfonyl, wie Trifluormethylsulfonyl und dergleichen, oder Halogenalkoxy, wie Trifluormethoxy und dergleichen,

R^" = Wasserstoff, Benzyl, Allyl, Acetoacetyl, Alkoxycarbonyl, Alkylidenaminoxycarbonyl, Carboalkoxyalkylendithiocarbonyl oder Alkyldithiocarbonyl,

R-^ = Wasserstoff, Keto oder Alkyl, wobei dieser Rest mit dem

2^f

Rest R zu einem cycloaliphatischen Substituenten zusammengeschlossen sein kann, dem die 2^f,3'-Kohlenstoffatome des Piperazinringes angehören,

R = Wasserstoff, Keto oder Alkyl, wobei dieser Rest mit dem Rest R zu einem cycloaliphatischen Substituenten zusammengeschlossen sein kann, dem die 2',3'-Kohlenstoffatome des Piperazinringes angehören,

R = Wasserstoff, Keto oder Alkyl, wobei dieser Rest mit dem Rest R zu einem cycloaliphatischen Substituenten zusammengeschlossen sein kann, dem die 5',6'-Kohlenstoffatome des Piperazinringes angehören,

R^ = Wasserstoff, Keto oder Alkyl, wobei dieser Rest mit dem

6'

Rest R zu einem cycloaliphatischen Substituenten zusammengeschlossen sein kann, dem die 5',6'-Kohlenstoffatome des Piperazinringes angehören, ΈΓ = Wasserstoff oder Alkyl; R ist nicht vorhanden.

Ton den oben genannten Substituenten, die Alkylgruppen sind oder Alkylreste enthalten, werden diejenigen bevorzugt, bei denen die Alkylgruppe 1 bis etwa 5 Kohlenstoff a tome enthält.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, bei denen die einzelnen Substituenten folgendermassen definiert sind:

Έτ = Hydroxyl /öder die Keto-4(H)-form/ oder Wasserstoff, R und R = Wasserstoff, Halogen (besonders Fluor, Brom oder

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Chlor), Hydroxyl, nied.Alkoxy oder Di-nied.alkylsulfamoyl,

R = Wasserstoff, Halogen "("besonders Flur, Brom oder Chlor), Cyan, Nitro oder Trifluormethyl,

R . und E^ = Wasserstoff oder Keto,

R^, R²' und R = Wasserstoff und ..

R^ = Wasserstoff, Alkylidenaminoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei η den Wert 0 hat.

Ein anderes Merkmal der Erfindung ist das Verfahren zur Erzeugung antidepressiver Wirkungen auf Grund der Fähigkeit der Wirkstoffe, bei Versuchstieren eine serotoninartige Wirkung auszuüben. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Darreichung der antidepressiven Verbindungen der allgemeinen Formel I an Patienten, die an Geistesstörungen leiden, bei denen Depressionen ein wichtiges Merkmal sind. Die Erfindung umfasst ferner die Darreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung zur Steuerung von Schmerz, Schlaf oder Appetit.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung (I) werden hergestellt, indem man eine geeignet substituierte Chinoxalinverbindung, die eine substituierbare Gruppe Y, wie Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen, Mercapto, Trialkylämmonium, Tosyloxy, Mesyloxy, Trialkylsilyloxy, wie Trimethylsilyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylammonium, Alkoxy oder Alkyl thio in der Stellung Nr. 2 aufweist, vorzugsweise in flüssiger Hiase, mit einer geeignet substituierten Piperazinverbindung umsetzt. Dieses bevorzugte Verfahren wird durch die folgende Gleichung erläutert:

I + YH

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In der obigen Reaktionsgleichung haben die Substituenten die obigen Bedeutungen.

Viele der als Zwischenprodukte -verwendbaren Chinoxaline sind, bekannt und leicht erhältlich. Man kann aber auch alle für die Herstellung der 2-Piperazinylchinoxaline gemäss der Erfindung erforderlichen Chinoxaline z.B. nach einem oder mehreren der folgenden Eeaktionsschemen herstellen, in denen die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben:

Schema A

CO₂C₄H₉

und

VII

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15. £01 Y Schema β

•-γ

X = Halogen oder NO₂

VI·

Schema c

R"

.H₀NCHCO₀CH₀CH

Hg/Katalysator oder Metall + Säure

2} H₂O₂, ΟΐΓ oder Ag(NH₃J₂ ⁺

R³

NHCHCO₂CH₂CH₃

+ BrClLCO₀H

X = NH,

1) Hg/Katalysatoren oder Metall + Säure

VI

2) H₂O₂, OH oder .Ag(NH₃I₂ ⁺ .8

NHCHCO₂H

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T5 401 T

Schema q

⁵-rfVV

6 7

R und/oder B.' = H

H=R⁶ oder R⁷

elektrophile Substitution

VI + YH

Schema E

NHR

(CO₂CH₂CH₃)₂

i Δ S⁶-,	R⁵
R ....	!J
	R⁴ A
Λ
—0
=.0

,8

Die Isomeren YI und YII können durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt und durch Tergleich mit dem entsprechenden, nach dem Reaktionsschema B oder G erhaltenen Produkt eindeutig gekennzeichnet werden. Es ist zu beachten, dass diese Isomeren; ;je nach der Art ihrer Kernsubstituenten sämtlich für die Herstellung der Piperazinylchinoxaline gemäss der Erfindung geeignet sind. Die erforderlichen 2Y-substituierten Chinoxaline lassen sich leicht nach bekannten Verfahren aus den 2-Ketochinoxalinen herstellen (die z.B. nach den Reak-"tionsschemen A bis E hergestellt werden können); so kann man z.B. die 2-Halogenform herstellen, indem man die 2-Ketoform mit einem Halogenierungsmittel behandelt. In den nachstehenden Beispielen werden diese und andere Reaktionsschemata für die Herstellung der erforderlichen Zwischenprodukte besonders

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und repräsentativ erläutert.

Das 2Y-substituierte Chinoxalin und das Piperazin werden mit oder ohne Zusatz eines polaren Lösungsmittels miteinander gemischt und vorzugsweise erhitzt, bis die Reaktion praktisch vollständig ist. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das Produkt mit·einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert.

Als Reaktionsmedium verwendet man vorzugsweise ein polares · ' Lösungsmittel, wie Wasser, wässrige Lösungsmittelgemische, sauerstoffhaltige Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butylalkohole, stickstoffhaltige Lösungsmittel, wie Ν,ϊϊ-Di-nied.alkylamide, z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, und Gemische solcher Verbindungen mit Wasser. Die Umsetzung kann zweckmässig in Abwesenheit eines zugesetzten Lösungsmittels durchgeführt werden.

Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bis 24- Stunden auf Temperaturen von 0 bis 200° C oder bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums gehalten}. Vorzugsweise arbeitet man im Verlaufe von 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von 100 bis 150° C.

In den Rahmen der Erfindung fällt auch das Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Derivate des 2-(i'-Piperazinyl)-chinoxalins, d.h. der H-Alkyl- (N-ithyl-, -Methyl-, -Propyl-), der N-Alkenyl- (N-Allyl-, -Methallyl-), der N-Halogenalkyl-(N-Chlormethyl-, N-Trifluormethyl-), der N-Aralkyl-(N-Benzyl-, N-Phenethyl-), der N-Cycloalkyl- (N-Cyclopentyl-, N-Cyclohexyl-), der N-Alkanoyl- (N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Acetoacetyl-), der N-Aroyl- (N-Benzoyl-, N-Toluyl-), der N-Carboalkoxy- (N-Carbomethoxy-, N-Carboäthoxy-), N-ß-Hydroxyalkyl-, N-Alkylidenaminoxycarbonyl-, N-Carboalkoxyalkylendithiocarbonyl- und H-Alkyldithiocarbonylderivate. Diese Deriva-

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te wenden gemäss der Erfindung durch Umsetzung des "betreffenden 2-(1 ^f-Piperazinyl)-chinoxaline der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, mit Estern, Anhydriden, Aliylhalogeniden, Aralkylhalogeniden, Acylhalogeniden bzw. Alkenylhalogeniden hergestellt, wobei der Wasserstoff an dem Piperazinylstiekstoffatom durch den von dem betreffenden Beaktionsteilnehmer abgeleiteten Substituenten ersetzt wird.

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Ferner tunfasst die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von ■ Depressionen bei Patienten, die an Geistesstörungen leiden, welches darin besteht, dass man eine therapeutisch wirksame' Menge der Verbindungen und Mittel gemäss der Erfindung darreicht. Typische Dosen liegen im Bereich von etwa 0,1 bis 500 mg/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis etwa 100 mg Piperazinylchinoxalin gemäss der Erfindung (allgemeine Formel I).

Ferner liegt im Rahmen der Erfindung ein Verfahren zur Steuerung von Appetit oder Schmerzen bei Patienten, welches darin besteht, dass man eine.wirksame Menge, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg/Tag, einer Piperazinylchinoxalinverbindung gemäss der Erfindung (Formel I) darreicht, wobei die Gesamtdosis in gleiche Dosen von je 0,1 bis 100 mg eingeteilt wird.

Die Verbindungen eignen sich auch zur Beeinflussung des Schlafs bei Menschen, wenn sie in ähnlichen Dosen dargereicht werden.

Im Rahmen der Erfindung liegen ferner pharmazeutische Mittel, die solche Piperazinylchinoxaline enthalten. Vorzugsweise liegen diese Mittel in Einheitsdosisformens, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Körnern, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen und dergleichen, vor. Zur Herstellung von festen Mitteln, wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, also den herkömmlichen Tablettierungsmitteln, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Harzen und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierung gemischt, die ein homogenes Gemisch eines Piperazinylchin-' oxalins gemäss der Erfindung (allgemeine Formel I) oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes desselben enthält. Wenn diese Vorformulierungen als homogen bezeichnet werden, so bedeutet dies, dass der Wirkstoff, also das substituierte Piperazinylchinoxalin oder das

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Salz desselben, gleichmässlg In der Masse verteilt ist, so dass das Mittel sich leicht in gleich wirksame Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen, un-. terteilen lässt. Diese feste Vorformulierung wird dann in Einheitsdosisformen der oben beschriebenen Art unterteilt, die 0,1 bis 100 mg der Piperazinylchinoxalinverbindung oder eines Salzes je Einheitsdosis enthalten.

Die Tabletten oder Pillen des neuen Mittels können durch Beschichten oder anderweitig in eine Form übergeführt werden, in der die Piperazinylchinoxalinverbindung oder das Salz derselben eine Langzeitwirkung ausübt. Die Tablette oder Pille ■ kann z.B. eine innere oder äussere Dosiskomponente enthalten, und die letztere kann in Form einer Hülle über der ersteren vorliegen. Die beiden Komponenten können durch eine sich erst im Darm lösende"'Schicht voneinander getrennt werden, die das Zerfallen im Magen verhindert und der inneren Komponente gestattet, unverändert in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder mit Verzögerung freigesetzt zu werden. Pur solche darmlöslichen Schichten oder Überzüge können verschiedene Stoffe verwendet werden, wie z.B. polymere Säuren oder Gemische aus polymeren· Säuren und Stoffen, wie Schellack, Schellak und Cetylalkohol, Celluloseacetat und dergleichen.

Zu den flüssigen Formen, die die Mittel gemäss der Erfindung enthalten können, gehören wässrige Lösungen, mit geeigneten Geschmacksstoffen versehene Sirupe, wässrige oder' ölige Suspensionen, mit Geschmacksstoffen versehene Emulsionen mit geniessbaren Ölen, wie Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl und dergleichen, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger.

Die die Piperazinylchinoxalinverbindungen oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze derselben enthaltenden pharmazeutischen Mittel werden normalerweise oral, parenteral oder rektal dargereicht. Oral können sie in Form von Tabletten,

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Kapseln, Suspensionen oder Syrupen dargereicht werden, wobei . die bevorzugte Dosisform eine gepresste Tablette ist, die 1 ^l bis 100 mg Wirkstoff enthält. Die günstigsten Mengen an der Piperazinylchinoxalinverbindung oder an dem Salz desselben richten sich nach der jeweiligen Verbindung bzw. dem jeweiligen Salz und dem zu behandelnden klinischen Zustand. Orale Dosisroengen der bevorzugten Mittel liegen im Bereich von 0,5 bis 500 mg/Tag, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 100 mg/ Tag. Pur die intravenöse Injektion werden Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 20 mg/Tag, der jeweiligen Piperazinylchinoxalinverbindungen bzw. Salze angewandt. Innerhalb dieser Bereiche muss die Dosis natürlich auf das Bedürfnis des Patienten abgestimmt werden, wobei der klinische Zustand und andere Paktoren, wie Gesundheit, Gewicht und Alter des Patienten, zu berücksichtigen sind. Diese Gesichtspunkte sind dem Arzt geläufig. Die tägliche Dosis wird in mg der betreffenden Piperazinylchinoxalinverbindung je Patient je Tag unter der Voraussetzung angegeben, dass das Gewicht des Patienten etwa 45 bis 90 kg beträgt.

Beispiel 1 Herstellung von 3-Keto-(4H)-2-(1'piperazinyl)-chinoxalin

1 Mol 2,3-Dimethoxychinoxalin und 4,0"MoI wasserfreies Pipera_r zin Werden unter Rühren unter Stickstoff in einem 130° C heissen Bad erhitzt, bis das Gemisch schmilzt, worauf die Badtemperatur auf 160° C erhöht wird, bis 2,0 Mol Methanol abdestilliert sind. Das Gemisch wird gekühlt und mit 1,0 1 Eiswasser und. 1,0 1 Benzol verdünnt. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Erwärmen auf 25° C gerührt, die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser und mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der filtrierten Benzollösung bis zum Trübungspunkt und Kühlen erhält man das Rohprodukt, welches durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Benzol

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zu farblosen Nadeln von 3-Keto-(4H)-2-(i«-piperazinyl)-ehin-. oxalin gereinigt wird; E. 183,5-184,5° C

Beispiel 1a

6-Cyan-2-(1'-piperazinyl)-chinoxalin

4,48 g (0,020 Mol) 2,3-Diehlor-6-cyanchinoxalin, 2,28 g (0,020 Mol) U-Formylpiperazin und 4j29 g (0,020 Mol) Bis-1,8-" (dimethylamine)-naphthalin werden in 50 ml trockenem Acetonitril bei 0° C gemischt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 0 0 und 16 Stunden bei 25° C gerührt. Die Suspension wird in 100 ml Eiswasser gegossen, die 5,0 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, und der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Y/asser gewaschen. Fach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 3,20 g 2-(4'-Formyl-1'-piperazinyl)-3-chlor-6-cyanchinoxalin; F. 202-204° C. 2,72 g dieses Zwischenprodukts werden bei Atmosphärendruck in 25,0 ml Äthylacetat in Gegenwart von 1,39 ml Triäthylamin und 0,50 g 10-prozentigem Palladium auf Holzkohle als Katalysator 10 Stunden hydriert. Das Hydrierungsgemisch wird mit 2,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, das Ä'thyiacetat auf dem Dampfbad abgetrieben, der Rückstand 1,0 Stunde mit 15,0 ml Wasser auf 90° 0 erhitzt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und die Ohloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene 6-Cyan-2-(1'-piperazinyl)-chinoxalin wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 in sein Hydrochlorid umgewandelt, welches bei 323-325° C schmilzt.

Beispiel 2 .

Herstellung von 2-(i'-Piperazinyl)-chinoxalin, 6-Chlor-2-(1'-piperazinyl)-chinoxalin, 6-Cyan-2-(1'-piperazinyl)-ehinoxalin und 6-Trifluormethyl-2-(1'-piperazinylj-chinoxalin

1,0 Mol 2-Chlorchinoxalin, 2,6-Dichlorchinoxalin, 2-Chlor-6-cyanchinoxalin bzw. 2-Chlor-6-trifluormethylchinoxalin und

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2,0 Mol Piperazin werden in 1,0 1 Butanol-2 gemischt, und das Gemisch wird 6 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstempera- > tür erhitzt, worauf man das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum abdampft. Der Rückstand wird zwischen 1,0 1 2n Natriumcarbonatlösung und 1,0 1 Chloroform verteilt. Die wässrige Schicht wird mit 500 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 2-(1'-Piperazinyl)-chinoxalin, 6-Chlor-2-(i^f-piperazinyl)-chinöxalin, 6-Cyan-2-(i'-piperazinyl)-chinoxalin bzw. 6-Trifluormethyl-2-(i'-piperazinyl)-chinoxalin eingeengt.

Die Pumarate und Hydrochloride der obigen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine gesättigte äthanolische Lösung der betreffenden Säure zu einer gesättigten äthanolischen Lösung des betreffenden Piperazinylchinoxaline zutropft. Das Salz fällt aus, wird abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und getrocknet.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 2 werden die in der folgenden Tabelle angegebenen Piperazinylchinoxaline gemäss der Erfindung hergestellt. In der ersten Spalte der Tabelle¹sind die . Bezeichnungen der Piperazinylchinoxaline angegeben; die zweite Spalte gibt die wesentlichen Ausgangsstoffe an, während die dritte Spalte kennzeichnende Bemerkungen oder Daten, wie Schmelzpunkt, besondere Salze und besondere Ausnahmen von dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren nennt. P bedeutet Piperazin oder Piperazinyl, während Q Chinoxalin bedeutet.

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Produkt

3-Chlor-2-(i'P)-Q

3-Chlor-2-(4^fmethyl-i'-Pj-Q

2-(4^fMethyl-1·-P)-Q

7-Methoxy-2-(1'-P)-Q

7-Mtro-2-(i'-P)-Q

3-Chlor-7-trifluormethyl-2-(1'-P)-Q

3,6,7-Trimethyl-2-(1.'-P)-Q

2-(3'-Car"boxyl-1'-P)-Q

2-(3'-Keto-1'-P)-Q

6-lTitro-2-( T-P)-Q

. 3-Phenyl-2-(1' -P)-Q

3-Xthoxycar"bonyl-2-(1'-P)-Q

6-Brom-2-(1'-P)-Q

e-Chlor-^-phenylthio-2-(1'-P)-Q

6-Trifluormethyl-3-phenylthio-2-

(1'-P)-Q

6-Methylsulfonyl-3-chlor-2-(1'-P)-Q Reaktionsteilnehmer

P + 2,3-Dichlor-Q

F-Methyl-P + 2,5-Dichlor-Q

N-Methyl-P +
2-Chlor-Q

P + 2-Chlor-7-methoxy-Q

P + 7-Nitro-2-ohlor-Q

P + 2,3-Mchlor-7-trifluormethyl-Q

P + 2-Chlor-3_f6,7-trimethyl-Q . -

P-2-Carbonsäure
+ 2-Chlor-Q

2-Keto-P + 2-Chlor-Q

P + 2-Chlor-6-nitro Q

P + 2-Chlor-3-phenyl-Q

P + 2-Chlor-3-äthoxycarbonyl-Q

P + 6-Broa»-2-ehlor-Q

P + 2,6-Dichlor-3-phenylthio-Q

P + 2-Chlor-3-phenyl-

thio-6-trifluor-

methyl-Q

P + 2,3-Dichlor-6-methylsulfonyl-Q

Bemerkungen

•HOl-Salz,-F. 246-247 C

•HCl-Salz, ¥. 260-261° C (zers.)

.2HCl-SaIz, P. 254-256° C (zers.)

.2HCl-SaIz, P. 258-259° C (zers,)

•HCl-Salz. P. 305-306° C

•HCl-Salz, P. 274-275 C

P. 252-253° C

•2/9-Acetat, P. 241-243° C

•HC1'H₉O-SaIz, P, 223-225° C

•HCl-Salz, P. 335-336° C (zers.)

.HCl-Salz, _n P. 276-277 C

.HCl-Salz,-P. 262-263 C

•HCl-Salz, . P. 315-316° C

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Produkt

6-Methylsulfonyl-2-(V-P)-Q

6,7-Dichlor-2-(V-P)-Q

6-Methyl-2-(1·-P)-Q

6-Sulfamoyl-3-chlor-2-(4'-methyl-1'-P)-Q

6-(N-2-Hydroxyäthylcarbamoyl)-3-chlor-(4' -ß-hydroxyätnyl-1'-P)-Q

3-Acetyl-2-(i'-P)-Q 5-Nitro-2-( V-P)-Q

6-Brom-2-(V-P)-Q

2-(V-P)-Q-4-oxid

2-(V-P)-Q-I-oxid

7-Cnlor-5-nitro-2-(V-P)-Q

6-Hydroxy-2-(1'-P)-Q

Reaktionsteilnehmer

P + 6-Methylsulfonyl-2-ehlor-Q

P + 2,6,7-Trichlor-Q

P + 2-Chlor-6-methyl-Q

W-Methyl-P + 2,3-Dichlorsulfamoyl-Q

IT- (2-Hydr oxyäthyl) -P
+ 2,3-Mclilor-6-(N-2-r
hydroxyäthylcartamoyl)-Q

P + 3-Acetyl-2-chlor-Q
P + 2-Chlor-5-nitro-Q

P + 2-Chlor-6-T3rom-Q

Bemerkungen

«Fumarat,

F. 205-206° C

.HCl-SaIz," F. 347° C

.Fumarat, F. 198-200° C; «HCl-Salz,. F. 280-283 C

F. 202,5-204° C

•HCl-Salz,

P. 230-240,5 C

P + 2-Chlor-Q-1-oxid

P + 5-Mtro-2,7-dichlor-Q

P + 6-Hydroxy-2-chlor-Q

5-Chlor-2-(V-P)-Q P + 2,5-Dichlor-Q

6-Ghlor-2-(4'-methyl-V-PJ-Q

2-(V-P)-3-keto-(4H)-4-methyl-Q N-Methyl-P + 2,6-Dichlor-Q

P + 2-Chlor-3-keto-(4H)-4-metliyl-Q

•HCl-Salz,

P. 309° C Czers.)

•HCl-Salz,,. F. 312-314 C (zers.)

P + 2-Chlor-Q-4-oxid .HCl-Salz,

F. 24-2-243 C

•HC1.H₂O,

F. 264-266° C

•HCl-Saljs,_ F. 294-296° C

•Acetat,

F. 185-187 C

«HCl-Salz,_ F. 323-325 C (zerq«)

.HCl-Salz, _n F. 292-293 C (zers.)

F. 80-82° C

409886/1388 -

- 19 -

15 401 Y

Produkt

3- ( 2'-Hydroxyäthyl amino)-2-(1'-P)-Q

hydroimidazo-^T,
3-Amino-2-( T-P)-Q

2-(T-p)-5-fluor-Q 8-Pluor-2-(T-P)-Q 6-Methoxy-2-(1'-P)-Q 6-Chlor-2-( T-P)-Q

6-Chlor-3-äthoxy-2 (1'-P)-Q

6-Trifluormethyl-2-(i«-P)_Q

2-(4'-Acetoaoetyl-1'-P)-Q

2-(4'-Methoxycarbonyl-1^f-P)-Q

2-(4'-Acetyl-1'-P)-Q

6-Chlor-2-(4'-acetyl-1'-P)-Q

6-Chlor-2-(4·-isopropylidenaminoear"bonyl-1' -P)-Q

Reaktionsteilnelimer

P + 3-(2'-Hydroxyäthylamino)-2-chlor-Q

P + 4-Chlor-1,2-dihydroimidazo-^T,2^

P + 3-Amino-2-chlor-Q

P + 2-Chlor-5-fluor-Q

Bemerkungen

.2HCl-H₂O-SaIz, P. 274-276° C

.2HCl-SaIz,
P. 320-321° C

'2HCl-SaIz,
P. 296-298° C (zers.)

•Hydrogenfumarat, P. 209,5-210,5⁰C (zers.)

P + 2-Chlor-8-fluor-Q ..Pumarat,

P. 215-218" C (zers.)

P + 2-Chlor-6-methoxy-Q

P + 2,6-Dichlor-Q

P + 2,6-Dichlor-3-äthoxy-Q

P + 2-Chlor-6-trifluormethyl-Q

2-(1'-P)-Q + Dike ten
in Äthylacetat

P. 300-301° C (zers.)

•HCl-SaIz,
P. 320-321° C (zers.)

• Pumarat,

P. 187-188° C

•Pumarat,

P. 220-221 C

P. 133,5-134,5⁰C

2-(1'-P)-Q + p-Nitro- P. 109-110° C ph enylm e thylc ar "bona t
in Äthylacetat

2-(1'-P)-Q + Essig-

säureanhydrid

(Überschuss)

6-Chlor-2-(i'-P)-Q

+Essigsäureanhydrid

(Überschuss)

6-Chlor-2-(i'-P)-Q +

Isopropylidenamino-

carbonylchlorid

. 148,5-150 -C

P. 170-172°. C

P. 173-173,5° C

409886/13 8 8 -

- 20 -

15 401 Y

Produkt

6-Chlor-*2-( 4' -henzyloxyearbonyl-V-P)-Q

6-Chlor-2-(4'-carbäthoxymethyldithioearbonyl-1'-P)-Q

6-Chlor-2-(4'-succinimidomethoxycarbonyl-1'-P)-Q

6-Ainino-2-(1 '-P)-Q

6-Chlor-2-(4'-al-IyI-V-P)-Q

6-Chlor-2-(4^r-trans-γ-chlorallyl-i'-P)-Q

2-(4'-Methyl-1'-P)-3-keto-(4H)-Q

Reaktionsteilnehmer

6-Chlor-2-(i'-P)-Q Benzyloxycarbonylchlorid

6-Chlor-2-(i'-P)-Q-C arliä ttioxym e thy Idithiocarbonylchlorid

6-Chlor-2-(1'-P)-Q Sue c inimidome thoxycar"bonylciilorid

6-Nitro-2-(i'-P)-:Q

6-Chlor-2-(1'-P-Q + Allylchlorid in Acetonotril bei Rückfluss temperatur

6-Chlor-2-(i'-P)-Q + trans-Y-Chlorallylchlorid in Acetonitril bei Rückflusstemperatur

2-.(T'_p)_3_Keto-(4H)-Q + Methyljodid in Acetonitril bei Rückflusstemperatür

Bemerkungen i¹. 124,5-125,5⁰G

E. 121° C (zers.)

¥. 168,5-169,5 C

Reduktion durch Hydrieren in Gegenwart von 10-prozentigem Palladium auf Holzkohle als Katalysator

•HC1«H₂O-Salz, F. 237-239° C

.HCl-Salz, F. 234-235

•Acetat,

F. 185-187 G.

Me folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der für die Durchführung der Beispiele 1 bis 3 und für die Herstellung der in der obigen Tabelle angegebenen Verbindungen erforderlichen Reaktionsteilnehmer.

Beispiel 4 Herstellung von 5- und 8-Fluor-2-keto-(1H)-chinoxalin

Eine Lösung von 0,040 Mol 3-FluQr-o-phenylendiämin wird mit 6,5 g (0,050 Mol) Glyoxylsäure-n-butylester und 25 ml Wasser

.409886/1388

- 21 -

versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss temp er a tür erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt und filtriert, wobei man 7 g Rohprodukt erhält.

Das Rohprodukt wird mit 4,77 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser erhitzt. Das dunkle Gemisch wird durch eine Schicht von Diatomeenerde filtriert. Das Mitrat wird mit 2,58 ml Eisessig auf 80° C erhitzt und nochmals filtriert. Aus dem zweiten Piltrat erhält man das rohe 5-Pluorisomere, welches durch zweimaliges Umkristallisieren aus siedendem Tetrahydrofuran gereinigt wird. Man erhält bräunliche Plättchen von 5-PIuOr-2-keto-(1H)-chinoxalin; F. 289,5-291° 0.

Die Mutterlaugen von der Kristallisation des 5-Pluorisomeren werden mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, worauf man nach zweimaligem Umkristallisieren aus siedendem Isopropanol 8-Fluor-2-keto-(1H)-chinoxalin erhält; P. 255-256° C.

Wenn man in Beispiel 4 das 3-Pluor-o-phenylendiamin durch eine äquivalente Menge 4-Trifluormethyl-o-phenylendiamin, 4,5-Dichlor-o-phenylendiamin, 3-Chlor-o-phenylendiamin, 3-Hitro-o-phenylendiamin oder 3-Nitro-5-chlor-o-phenylendiamin ersetzt, erhält man 6- und 7-Trifluormethyl-2-keto-(iH)-chinoxalin (P. des ersteren 118-120° C), 6,7-Dichlor-2-keto-(iH)-chinoxalin, 5- und 8-Chlor-2-keto-(1H)-chinoxalin (P. des ersteren 313-315° G), 5- und 8-Nitro-2-keto-(lH)-chinoxälin (das erstere zersetzt sich, ohne zu schmelzen) bzw. 7-Chlor-5-nitro-2- (und -3-) -keto-(1H und 4H)-chinoxalin (P. des ersteren 175-178° C).

Beispiel 5 Herstellung von 8-Pluor-2-keto-(1H)-chinoxalin

7,0 g (0,044 Mol) 2,6-Difluomitrobenzol werden zu einer Lösung von frisch hergestelltem Glyöinäthylester (Base; hergestellt durch Lösen von 15 g (0,11 Mol) des Hydrochloride in

409886/138 8 -22 -

0,1 Mol wässriger Natronlauge und Extrahieren mit Benzol bei 0° C) in 150 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Stickstoff auf Rückflusstemperatür erhitzt, auf 20° C gekühlt und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen.' Die Benzolschicht wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus n-Butylchlorid umkristallisiert. Man erhält 2,30 g 3-]?luor-2-nitroanilinoessigsäureäthylester; F. 61-63 C

Eine Lösung von 2,02 g (0,00835 Mol) 3-Fluor-2-nitroanilinoessigsäureäthylester in 13 ml absolutem Äthanol wird unter gelindem Rühren mit 4,0 g Zinnschwamm und dann mit 8,3 ml 12-molarer Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Ablauf einer exothermen Reaktion 40 Minuten gerührt, 15 Minuten auf 90° C erhitzt und die nahezu farblose lösung durch Glaswolle filtriert. In das Filtrat wird Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis man einen reichlichen flockigen Niederschlag von SnS beobachtet, worauf mi
hitzt und filtriert.

beobachtet, worauf man die dunkle Suspension auf 90' C er-

Das Filtrat wird nach dem Kühlen nochmals filtriert und der feste Filterrückstand mit 19 ml wässriger, 8,0-gewichtsprozentiger Natronlauge und 1,7 ml 30-prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wird bei Ablauf einer exothermen Reaktion 10 Minuten gerührt,'5 Minuten auf 90° C erhitzt und filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit Eisessig erhält man rohes 8-Fluor-2-Keto-(1H)-chinoxalin, welches nach dem Umkristallisieren aus. Isopropanol bei 208-210° C schmilzt.

Wenn man bei dem gleichen Verfahren das 2,6-Difluornitrobenzol durch eine äquivalente Menge 2,3-, 2,5- oder 2,4-Difluornitrobenzol ersetzt, erhält man S-Fluor^-keto-OEO-chirioxalin, 7-Fluor-2-keto-(1H)-chinoxalin bzw. 6-Eluor-2-keto-(iH)-chinoxalin (F. 300-302° C). Wenn man das 2,6-Difluornitrobenzol durch eine äquivalente Menge 2-Fluor-4-hydroxynitrobenzol oder 2-Fluor-4-cyannitrobenzol ersetzt, erhält man 6-Hydroxy-2-keto-(1H)-chinoxalin bzw. 6-Cyan-2-keto-(1H)-chinoxalin.

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- 23 -

Be-I^-S ρ ie 1 β . -.,-_. ; .

Herstellung von 6- (Methylsulfonyl)-2-keto-(1H)-chihöxalln

12,11 g (0,050 Mol) 5-I'luor-2-nitroanilinoessigsäureäthylester (P. 116-117° C; hergestellt nach Beispiel 5 durch Ersatz des 2,6-Difluornitrobenzols durch eine äquivalente Menge 2,4-Difluomitrobenzol) werden 1 Stunde bei 25 C mit 100 ml einer Lösung von Natriummethylmercaptid (hergestellt durch. Hindurchleiten von Me.thylmercaptan durch 100 ml Äthanol, die 1,2 g Natrium enthalten) umgesetzt. Der Niederschlag wird aus n-Butylchlorid umkristallisiert, wobei man 5-(Methylthio)-2-nitroanilinoessigsäureäthylester erhält; F. 79-81° C. 12,2 g (0,04-52 Mol) dieses Produkts werden mit 15 El 30-prozentigem Wasserstoffperoxid in 100 ml Eisessig "bei 60 C- oxydiert, und das so erhaltene Gemisch wird in 100 ml Eiswasser gegossen. So erhält man 5-(Methylsulfonyl)-2-nitrpanilinoessigsäureäthylester, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol "bei 156-157° C schmilzt. 10,8 g dieses Produkts werden mit 3^: Äquivalenten Wasserstoff bei 1,7 atü in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle in absolutem Äthanol reduziert. Das Gemisch wird filtriert und das FiItrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der 1 Stunde mit einer Lösung von 12,3 g Silbernitrat in 100 ml 0,5-molarem wässrigem Ammoniak auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Das so erhaltene Gemisch wird filtriert, das Piltrat mit Eisessig angesäuert und der Niederschlag nach dem Lösen in konzentriertem, 6-molarem wässrigem Ammoniak nochmals mit Eisessig ausgefällt. So erhält man 6-Methylsulfonyl-2-keto-(1H)-chinoxalin; F. 347-350° C.

Beispiel 7 Herstellung von 7-Methoxy-2-keto-(1H)-chinoxalin

84 g (0,50 Mol) 2-Nitro-4-methoxyanilin und 25 ml.Xylol werden in einem Kolben auf 130° C erhitzt. Die Schmelze wird unter Rühren mit einem Magnetrührer im Verlaufe von 2 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von 130° C anteilweise mit

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34,8 g (0,25 Mol) fester Bromessigsäure versetzt. Das dicke Gemisch wird weitere 0,5 Stunden erhitzt, auf 0° G gekühlt, mit 80 ml 20-gewichtsprozentigen wässrigen Ammoniaks versetzt und die lösung filtriert. Das Piltrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die rohe 4-Methoxy-2-nitroanilinoessigsäure ausfällt (F. 165-166° C). Die Säure wird in 122 ml Äthanol gelöst und mit 73 g Zinn und 162 ml konzentrierter Salzsäure reduziert. Nach dem Ausfällen des Zinns mit Schwefelwasserstoff und Abfiltrierem erhält, man eine klare Lösung, die einen grauen Niederschlag von 7-Methoxy-3,4-dihydro-2-keto-(1H)-chinoxalin liefert, welches nach dem Umkristallisieren· aus absolutem Äthanol bei 181 bis 184° C schmilzt.

.Durch Oxydation von 11,5 g dieses-Produkts mit 13 ml 30-prozentigem Wasserstoffperoxid in 145 ml 8-gewichtsprozentiger Natronlauge im Verlaufe von 2 Stunden bei 90° C, anschliessendes Filtrieren und Ansäuern mit Essigsäure erhält man 7-Methoxy-2-keto-(1H)-chinoxalin; P. 237-239°' C

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 7 das 2-Nitro-4-methoxyanilin durch eine äquivalente Menge ^-Nitro-S-methoxyanilin oder 2-Nitro-5-chloranilin ersetzt, erhält man 6-Methoxy-2-keto-(1H)-chinoxalin bzw. 6-Chlor-2-keto-(1H)-chinoxalin.

Beispiel 8 Herstellung von 6-Nitro-2-keto-(1H)-quinoxalin

25,0 g (0,171 Mol) feingepulvertes 2-Keto-(1H)-chinoxalin werden unter Kühlen und Rühren bei Temperaturen unter 24° 0 mit 250 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Suspension wird unter Rühren auf 10° C gekühlt und mit 17,5 g gepulvertem Kaliumnitrat versetzt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch auf 43 C erwärmt. Nach 15 Minuten, wird das Gemisch unter Rühren in Eiswasser gegossen, wobei man rohes 6-Nitro-2-

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keto-(1H)-chinoxalin erhält, welches nach dem Digerieren mit 20 g Hatriumbicarbonat in 200 ml Wasser bei 90° G einen Schmelzpunkt von 287-289° C aufweist.

Beispiel Herstellung von 6-Brom-2-keto-(iH)-chinoxalin

Eine lösung von 14»6 g (0,1 Mol) 2-Keto-(1H)-chinoxalin und 15,6 g (0,05 Mol) Silbersulfat in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren bei 20° C mit 5,2 ml flüssigem Brom versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 50° 0 erhitzt und filtriert. Das tiefrote Piltrat wird unter starkem Rühren auf 650 g zerstossenes Eis gegossen und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus siedendem Eisessig umkristallisiert. So erhält man 6-Brom-2-keto-(.1H)-chinoxalin; F. 298-300° C.

Beispiel 10 Herstellung von 2,3-Dihydroxy-6-trifluormethylchinoxalin

20,6 g (0,100 Mol) 3-Nitro-4-aminotrifluormethylbenzol werden in absolutem Äthanol in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle bei Drücken von 1 bis 2,7 atü hydriert. Hierbei erhält man eine Lösung von 4-(Trifluormethyl)-o—phenylendiamin, die man filtriert und bei Rückflusstemperatür mit 150 ml Oxalsäurediäthylester versetzt, wobei man das Äthanol abdestillieren lässt. Der Niederschlag von 2,3-Dihydroxy-6-trifluormethylchinoxalin schmilzt nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äther bei 342-343° C

Wenn man im Beispiel 10 das 4-(Trifluormethyl)-o-phenylendiamin durch eine äquivalente Menge N-Methyl-o-phenylendiamin, 4-Cyan- oder 4-Chlor-o-phenylendiamin ersetzt, erhält man 4-Methyl-2,3-diketo-(1H)-chinoxalin, 6-Oyan- bzw. 6-Chlor-2,3-dihydroxychinoxalin. Diese Verbindungen werden durch Chlorieren gemäss dem nachstehenden Beispiel 11 in 2-Chlor-3-keto-4-methylchinoxalin (F. 129-130° C), 2,3-Dichlor-6-cyan-

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chinoxalin bzw. ^^t^-Trichlorchinoxalih Iibergefuhrt. "■--:.·.: ;

■ ■ ■ ■ ■ ■ - ■ ·"·■ j ■- '■ - ■■ ..*-..-. -'-■■ .■ . - ί.'..

Beispiel 11 ' "' /,■'.- ο

Herstellung von 2,3-Piohlor-6-(trifluormethyl)-chinoxalin

2,3-Dihydroxy-6-trifluormethylchinoxalin (P. 342-343° G) wird mit 150 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml ¥,U-l)iinethylforitiamid "bei Rückfluss temperatur umgesetzt, worauf man· im Yakuum einengt und das Gemisch auf Eis giesst. So erhält man 2,3-Dichlor-6-(trifluormethyl)-chinoxalin, welches nach dem Umkristallisieren aus n-Butylchlorid "bei 81,5-82,5° 0 schmilzt.

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 11 das 2,3-Dihydroxy-(oder -diketo)-4-trifluormethylchinoxalin durch eine äquivalente Menge 2,3-Dihydroxy-6-methylthiochinoxalin, 2,3-Dihydroxy-6-methylsulfonylchinoxalin, 8-Pluor-2-keto-(iH)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 4), 6-Trifluormethyl-2-keto-(1H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 4), 6-Methylsulfonyl-2-keto-(iH)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 6), 6-Pluor-2-keto-(iH)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 5), 6-cyan-2-keto-(iH)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 5), 6,7-Dichlor-2-keto-(1H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 4), 6-Brom-2-keto-(1H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 9), 6-Methoxy-2-keto-(1H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 7), 6-Hydroxy-2-keto-( 1H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 5), 5-Chlor-2-keto-( 1H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 4), 5-Nitro-2-keto-(1H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 4), 7-Chlor-5-nitro-2-keto-(IH)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 4), 7-Chlor-5-nitro~3-keto-(4H)-chinoxalin (hergestellt nach Beispiel 4), 6-Chlor-2-keto-(1H)-3-äthoxychinoxalin, 3-Acetyl-2-keto-(1H)-chinoxalin oder 6-Chlor-2-keto-(1H)-chinoxalin ersetzt, erhält man 2,3-Dichlor-6-methylthiochinoxalin (P. 138,5-139° C), 2,3-Mchlor-6-methylsulfonylchinoxalin (P. 170-172? C), 2-Chlor-8-fluorchinoxalin (P. 112-113°G), 2-Chlor-6~trifluormethylchinoxalin (P. 118-120° C), 2-Chlor-6-methylsulfonyl-

409886/13 88

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chinoxalin, 2-Chlor-6-fluorchinoxalin (F. 129-132° C), 2-Chlor-6-eyanchinoxalin, 2,6,7-Trichlorchinoxalin (F. 147-148° C), 2-ChIOr-O^rOmChXnOXaIXn, 2-Chlor-6-methoxychinoxalin, 2-Chlor-6-hydroxychinoxalin (F. 254° C), 2,5-Di-'chlorchinoxalin (F. 132-155° C), 2-Chlor-5-nitrochinoxalin, 2,7-Dichlor-5-nitrochinoxalin, 3» 7-Dichlor-5-nitrochinoxalin, 2,6-Dichlor-3-äthoxychinoxalin (F. 57-62° C), 2-Chlor-3-acetylehinoxalin bzw. 2,6-Dichlorchinoxalin.

Beispiel 12

Herstellung von 6-(Trifluormethyl)-3-phenylthio-2-chlorchinoxalin

2,67 g (0,010 MoI) 2,3-Dichlor-6-(trifluormethyl)-chinoxalin werden bei 25° C tinter Stickstoff 1,5 Stunden mit einer Lösung Ton 1,04 ml (0,0101 Mol) frisch destilliertem Thiophenol und 2,15 g (0,0101 Mol) 1,8-Bis-(dimethylamine)-naphthalin in trockenem Acetonitril umgesetzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 40 ml Hexan zum Sieden erhitzt, das Gemisch filtriert und das Filtrat gekühlt. So erhält man weisse Nadeln von 6-(Trifluormethyl)-3-phenylthio-2-chlorchinoxalin; F. 102-105° C

Wenn man in Beispiel 12 das 2,3-Dichlor-6-(trifluormethyl)-chinoxalin durch eine äquivalente Menge des nach Beispiel 10 hergestellten 2,3,6-Iriehlorchinoxalins ersetzt, erhält man 2,6-Dichlor-3-phenylthiochinoxalin; F. 92-98° C.

Beispiel 15 Herstellung von 2-Chlor-5-fluorchinoxalin

Ein Gemisch aus 1,21 g des nach Beispiel 5 hergestellten 5-Fluor-2-keto-(1H)-chinoxalins, 1,2 g Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid wird 45 Minuten unter Rühren und unter Stickstoff auf 85° C erhitzt, dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Ither aufgeschlämmt und auf zerstossenes Eis gegossen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über ITatrium-

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15 401 Y

sulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand sublimie.rt. Man erhält weisse Kristalle von 2-Chlor-5-fluorchinoxalin; F. 88-89° C*

409886/1388

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Claims

Patentansprüche

in der die gestrichelte linie die Möglichkeit einer ungesättigten Bindung zwischen den Stellungen Nr. 3 und 4· andeutet,

R' Sauerstoff,

R Sauerstoff, Wasserstoff, Alkyl oder Aminoalkyl "bedeuten,

B. den Wert 0 oder 1 hat,

n den Wert 0 oder 1 hat,

R^ Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Alkanoyl, Aryl,
substituiertes Aryl, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy,
Amino, Keto, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl oder ίΤ,ΪΓ-Dialkylcarbamoyl oder Alkylimino bedeutet

oder ·

a ^

R^" und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlen-

. stoffatom des Chinoxalinringes einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können,

- 30 409886/1388

401 γ ^ -$1* ■ 243339/

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff, Allyl, Halogenalkyl, Halogenalkyl thio, Arylalkyl, Cycloalkyl, Aroyl, Carbalkoxy, Alkyl, Nitro, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkylsulfinyl, Arylthio, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-Alkylearbamoyl, Cyan, N,N-Dialkylcarbamoyl, Malkylsulfamoyl oder Sulfamoyl "bedeuten,

R- Wasserstoff, Alkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Aroyl, Carbalkoxy, Alkylidenaminoxycarbonyl, Carbalkoxyalkylendithiocarbonyl, Alky ldithio carbonyl, ß-Cyanäthyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, jeder der Reste R , Έ? ,'Ή? und R entweder eine Keto-• gruppe oder zwei einwertige Gruppen, nämlich

Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl oder Ν,Ν-Dialkylcarbanioyl, bedeuten können, oder

pt rzf ei c\

R und R^ und/oder R-^ und R mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zu einem cycloaliphatischen Substituenten zusammengeschlossen sein können,

sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass*

η den Wert O hat,

4.
R Wasserstoff oder Alkyl,

R^ Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Nitro, Keto, Amino, Dialkylamino, Alkanoyl, Carboxyl oder Halogen,

- 31 409886/1388

R f\ 7 R

R , R , R und R Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Hydroxyl, Dialkylsulfamoyl, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Halogenalkoxy, Cyan, Alkyl, Mtro, Trifluormethyl oder Halogenalkyl,

Ir Wasserstoff, Benzyl, Allyl, Alkyl, Acetoacetyl, Alkoxycarbonyl, Alkylidenaminoxycarbonyl, Carboalkoxyalkylendithioearbonyl oder Alkyldithio- - carbonyl,

E²', Έ?\ R⁵' und R Wasserstoff, Keto oder Alkyl bedeuten oder

R und R^ und/oder R^ und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen cycloaliphatisch.en Substituenten bilden.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

R Wasserstoff oder Hydroxyl (oder Keto, in welchem Falle R Wasserstoff bedeutet),

C Q

R^ und R Wasserstoff, Pluor, Brom, Chlor, Hydroxyl,

Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Dinied.alkylsulfamoyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,

R Wasserstoff, Pluor, Brom, Chlor, Cyan, Nitro oder Trifluormethyl,

r'¹ und R^* Wasserstoff oder Keto,

R ,R⁷ und R Wasserstoff und

R Wasserstoff oder eine Alkylidenaminoxycarbonylgruppe mit 2 >bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

A· 6-Chlor-2-(1^f-piperazinyl)-chinoxa.lin gemäss Anspruch 3.

5. 6-Cyan-2-(1^f-piperazinyl)-chinoxalin gemäss Anspruch 3.

6. 6-Trifluormethyl-2-(1^f-piperazinyl)-chinoxalin gemäss Anspruch 3.

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7. 3-Keto-(4H)-2-(1'-piperazinyl)-chinoxalin gemäss Anspruch

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ■ - -

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinoxalin der allgemeinen Formel ·

worin Y eine substituierbare Gruppe bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

unsetzt, in der die gestrichelte linie die Möglichkeit einer ungesättigten Bindung zwischen den Stellungen Nr. 3 und 4 andeutet,

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R Sauerstoff, .

R _m Sauerstoff, Wasserstoff, Alkyl oder Aminoalkyl

, "bedeuten,
m den Wert 0 oder 1 hat,

η den Wert 0 oder 1 hat,

3
R - Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyearbonyl, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylthio, Arylthio, Alkoxy, Amino, .Keto, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl oder N,N-Dialkylcarbamoyl oder Alkylimino bedeutet oder

R und R zusammen mit dem Stickstoffatom und dem Kohlenstoffatom des Chinoxalinringes einen 5- "bis 7-gliedrigen Ring bilden können,

R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff, Allyl, Halogenalkyl, Halogenalkyl thio, Arylalkyl, Cycloalkyl, Aroyl, Carbalkoxy, Alkyl, Nitro, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Halogenalkyl-■ sulfinyl, Arylthio, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy_r Carbamoyl, N-Alkyl- ' carbamoyl, Cyan, Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Sulfamoyl bedeuten,

ΈΓ Wasserstoff, Alkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Halogenalkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Aroyl, Carbalkoxy, Alkylidenaminoxycarbonyl, Carbalkoxyalkylendithiocarbonyl, Alkyldithiooarbonyl, ß-Cyanäthyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet,

2¹^¹B' 6'

jeder der Reste R , R , R und R entweder eine Ketogruppe oder zwei einwertige Gruppen, nämlich Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aryl, substituiertes Aryl, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-Alkylearbamoyl oder Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl, bedeuten können, oder

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R lind R und/oder R^ und R mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zu einem cycloalipha-■ tischen Substituenten zusammengeschlossen sein können,

und dass man gegebenenfalls die nicht-toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen herstellt.

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Chinoxalinderivat ausgeht, in dessen allgemeiner Formel Y Halogen, Mercapto, Trialkylammonium, Tosyloxy, Mesyloxy, Trimethylsilyloxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Alkylthio bedeutet.

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