CH645355A5 - 1-((acylthio)- und (mercapto)-1-oxoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carboxylsaeuren und deren salze. - Google Patents

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CH645355A5
CH645355A5 CH96180A CH96180A CH645355A5 CH 645355 A5 CH645355 A5 CH 645355A5 CH 96180 A CH96180 A CH 96180A CH 96180 A CH96180 A CH 96180A CH 645355 A5 CH645355 A5 CH 645355A5
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CH
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tetrahydro
quinolinecarboxylic acid
oxopropyl
acid
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Application number
CH96180A
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George C Wright
David E Portlock
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Norwich Eaton Pharma
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
COOH
worin Ri für Benzoyl, Acetyl, Wasserstoff oder für den Rest
«3
COOH
R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Methyl, R? für Wasserstoff,
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Methoxy, Methyl, Chlor oder Hydroxy und R4 für Wasserstoff, Methyl oder Acetylthiomethyl stehen und worin m 0 oder 1 ist, sowie die Natrium- und die Dicyclohexylamin-Salze der genannten Verbindungen.
Aus der Formel (I) ist sofort ersichtlich, dass die Verbindungen in diastereoisomerischen Formen oder in racemati-schen Mischungen vorliegen. Alle die genannten Formen und Bestandteile der Mischungen liegen selbstverständlich innerhalb des Erfindungsbereiches. Im allgemeinen wird die stereoisomere Form der S(L)-Konfiguration bevorzugt.
Diese Verbindungen sind potente Inhibitoren des Enzyms, welches für die Konversion des Decapeptides Angiotensin I zum Octapeptid Angiotensin II verantwortlich ist. Angiotensin II ist das ausschlaggebende, druckerzeugende Agens, das als causales Agens in einigen Formen von Hypertension angenommen wird.
In letzter Zeit ist nun festgestellt worden, dass es möglich sein sollte, die Umwandlung des Angiotensin I zum Angiotensin II zu unterbrechen. Das Mittel, um diese Konversion zu unterdrücken, wäre also in anderen Worten ein nützliches Mittel zur Bekämpfung der Hypertension, welche mit dem obengenannten, druckerzeugenden Agens in Zusammenhang gebracht wird.
Die erfindungsgemässen, neuen Verbindungen erfüllen nun genau diesen Zweck.
Die chemischen Verbindungen der Formel (I), welche die obengenannte Konversion zu unterbinden vermögen, sind im Patentanspruch 1 definiert.
Sie inhibieren die Enzyme, welche die Konversion von Angiotensin I zum Angiotensin II steuern. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen sehr effizient, beispielsweise das reine Enzym, welches aus Lungengewebe von Kaninchen isoliert worden war, in Mengen von 0,039 um bis 8,8 um inhibieren. Die neuen Verbindungen stellen daher ausgezeichnete Inhibitoren für Enzyme dar, welche Angiotensin zu konvertieren vermögen.
Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung sind aber nicht beschränkt auf Anwendungen in vitro. Sie wurden auch oral verabreicht und zeigten dosisabhängigen antihypertensiven Effekt, wenn sie an Ratten verabreicht wurden, die akute Aorta-Coarctation zeigten. Die orale Dosierung lag zwischen 0,33 mg und 200 mg/kg Lebendgewicht. Sie wurde verabreicht in einer 0,5%igen Methocel-Lösung. Erreicht wurden Druckreduktionen bis zu 30 mmHg im Druck der Hauptarterie solcher Ratten.
Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung können in verschiedenen Formulierungen eingesetzt werden. Beispiele solcher Formulierungen sind Tabletten, Kapseln und Lösungen. Den Formulierungen können die üblichen, klas-sichen Excipientien und Adjuvanten beigesetzt werden, insofern diese mit den Wirkstoffen kompatibel sind. Die einzelnen Dosen enthalten zwischen 10 und 500 mg der Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze.
Um die hier beschriebene Erfindung besser zu verstehen, wird sie nun anhand von einigen Beispielen erläutert. Die Beispiele haben diejenigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zum Inhalt, die zurzeit als beste Ausführungsformen betrachtet werden.
In den Methoden 1 bis 3 werden vorerst die Grundsubstanzen für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben.
Methode 1
( ±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydro-chlorid
30 g 2-Chinolincarboxylsäure, 500 ml wasserfreie Essigsäure und 0,9 g PtO: wurden vermischt. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei 50 bis 58°C hydriert. Nach Abkühlen auf
Raumtemperatur wurden 35 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Aceto-nitril aufgenommen und die Lösung über Nacht in kühler 5 Temperatur stehengelassen. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert. Erhalten wurden 25 g des Zwischenproduktes, das einen Schmelzpunkt von 122 bis 125°C aufwies.
Methode 2
10 (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid
113 g des (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorids, 500 ml Wasser und 500 ml 2 N Natriumhy-droxyd wurden zusammengegeben und die erhaltene Lösung 15 wurde auf dem Eisbad gerührt und abgekühlt. Unter Einhaltung einer Temperatur von 0 bis 5°C wurden 85 ml Benzyl-chloroformat und 500 ml IN Natriumhydroxyd langsam zugegeben. Die Zugabe dauerte über zwei Stunden. Anschliessend wurde die Lösung 4 Std. lang bei Tempera-20 turen zwischen 0 und 10°C gerührt. Dann wurde die basische Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mittels Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und wiederum mit Äthylacetat extrahiert. Die beiden Äthylacetat-Extrakte wurden zusammengegeben und mit 1N 25 Salzsäurelösung gewaschen. Nach dem Trocknen der
Extrakte über Magnesiumsulfat und über Aktivkohle wurden diese in vacuo zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Hexan rekristallisiert. Erhalten wurden 97 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 30 103 bis 105°C.
Die (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -Phenylmethoxycarbonyl-2-chinolincarboxylsäure wurde in ihr Dicyclohexylamin-Salz überführt. Dazu wurden 59 g (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-phe-nylmethoxycarbonyl-2-chinolincarboxylsäure in Äther auf-35 gelöst und mit Dicyclohexylamin versetzt, bis die Lösung basisch reagierte. Das erhaltene Salz wurde abfiltriert und aus Methanol rekristallisiert. Erhalten wurden 72 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197°C.
243 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-phenylmethoxycarbonyl-2-40 chinolincarboxylsäure wurden unter Erwärmen in 1170 ml 2-Propanol gelöst. In die Lösung wurden anschliessend 100 ml (S)(-)-a-methylbenzylamin gegeben. Die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt und der dabei ausgefallene-Feststoff am Morgen abfiltriert. Der Feststoff wurde bei 60°C 45 auf konstantes Gewicht getrocknet. Erhalten wurden 106 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 148°C, mit [a]o - 25,6° (c 1, Methanol). Das kristalline Salz wurde aus 1400 ml 2-Propanol rekristallisiert und mit 400 ml Äther gewaschen. Erhalten wurden 108 g Produkt mit einem 50 Schmelzpunkt von 155 bis 159°C, mit [ajo - 50,0° (c 1, Methanol). Dieses Produkt wurde noch einmal aus 1100 ml 2-Propanol rekristallisiert und mit 500 ml Äther gewaschen. Erhalten wurden 84 g Produkt mit Schmelzpunkt 159 bis 160°C, mit [a]o - 54,9°C (c 1, Methanol). Dieses Salz wurde 55 in eine Mischung aus 500 ml Äthylacetat und 1000 ml 5%iger wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung gegeben und eine Stunde lang gerührt. Die Phasen wurden nun getrennt und die wässrige Phase mit einer zusätzlichen Menge von 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und das Extrakt 60 wurden zusammengegeben und mit 500 ml Wasser gewaschen, über trockenem Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Der Rückstand kristallisierte schnell und ergab (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro- 1 -pheny lmethoxycarbonyl-2-chinolincarboxyl-65 säure. Erhalten wurden 57 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 79°C und mit [a]c - 82,9°C (c, 1 Methanol). Dieses Produkt wurde in 400 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 2,0 g 5%igem Pd an Aktivkohle bei etwa
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2,8 bar 3 Stunden lang hydriert. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck einkonzentriert, bis es als öliger Rückstand vorlag. Durch Zugabe von 30 ml konzentrierter Salzsäure erhielt man (S)(-)-l ,2,3,4-Tetrahydro-2-chinoIincarboxylsäure-Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 23,6 g. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 172 bis 176°C, [ag betrug -17° (c 1,0,5 N HCl).
Methode 3
(R)(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid
Die 2-Propanol-Filtrate aus der Methode 2 wurden zusammengegeben und konzentriert, wobei eine an (R)(+)-l,2,3,4-Tetrahydro-1 -phenylmethoxycarbonyl-2-chinolincarboxyl-säure (S)a-methylbenzylamin-Salz-Diastereomer angereicherte Mischung erhalten wurde. Das Material wurde aus 2-Propanol rekristallisiert. Erhalten wurde ein Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130°C, mit [oc]d +53,3° (c 1, Methanol). 39 g dieses Salzes wurden in einer Mischung aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml 10%iger Kali-umhydrogensulfatlösung gegeben und 1 Std. lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und das Extrakt wurden kombiniert und mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu öliger Konsistenz eingedampft. Der Rückstand kristallisierte schnell und erhalten wurden 23 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82°C und [a]o +83,1° (c 1, Methanol).
Dieses Produkt wurde in 300 ml Methanol gelöst und mit Hilfe von 1 g 5%ige Pd an Aktivkohle bei ca. 2,8 bar Druck hydriert. Die Hydrierung dauerte etwa eine Stunde. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Erhalten wurde ein öliger Rückstand. Durch Zugabe von 20 ml konzentrierter Salzsäure erhielt man das (R)(-l-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbo-xylsäure-Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 22,5 g. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 17 bis 182°C auf und einen [cc]2D° von +16,9° (c 1,0,5 N HCl).
Beispiel 1
( ± )-1 -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
38,1 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid wurden in einer Lösung aus 350 ml Wasser und 14,3 g Natriumhydroxid bei 0°C gelöst. Zur Lösung wurden 30,6 g 2-Brompropionylchlorid und eine Lösung aus 90 ml Wasser und 7,2 g Natriumhydroxyd gegeben. Die Zugabe geschah tropfenweise, wobei die Reaktionslösung schnell gerührt wurde. Anschliessend wurde die Mischung 3,5 Std. lang weitergerührt, dies jedoch bei Raumtemperatur. Eine Lösung aus 30,8 g Kaliumthiobenzoatin in 168 ml Wasser wurde dann zugegeben und die Reaktionslösung wurde nun 20 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung in einem Eisbad während 1,5 Std.,
wobei Feststoff ausfiel, wurde der letztere mittels Filtration abgetrennt. Der Rückstand wurde dreimal gewaschen,
einmal mit kaltem Wasser, einmal mit kaltem 2-Propanol und einmal mit kaltem Äther. Schliesslich wurde der Rückstand noch aus Äthanol rekristallisiert. Erhalten wurden 70 g Zwischensubstanz mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195°C.
Die oben erhaltenen 70 g Natriumsalze der (±)-l-(3-Benzoylthio- 1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbo-xylsäure wurden in 300 ml kaltem Wasser aufgerührt. Zur Mischung wurden 35 ml 20%ige Salzsäure gegeben, wobei dauernd im Eisbad gekühlt wurde. Die erhaltene Mischung wurde mehrere Male mit 1300 ml Äther extrahiert und die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Die zusammengegebenen Extrakte wurden nun unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wog 43 g. Er wurde in 200 ml Acetonitril aufgenommen. Die Lösung wurde anschliessend mit 22 g Dicyclohexylamin versetzt, wobei während der Zugabe die Lösung im Eisbad gekühlt wurde. Das nach der Zugabe erhaltene, kristalline Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt und je mit 20 ml kaltem Acetonitril viermal gewaschen. Erhalten wurden 51 g Zwischenprodukt. Das Produkt wurde aus Äthanol rekristallisiert; anschliessend zeigte es einen Schmelzpunkt von 165 bis 167°C.
Vom rekristallisierten Produkt wurden 35,6 g erhalten.
Das oben erhaltene Diyclohexylaminsalz der(±)-l-(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäure wurde in 200 ml 2-Propanol suspendiert und die Msichung mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 27 ml 2-Propanol versetzt. Während der Zugabe wurde die Reaktionsmischung gekühlt. Das erhaltene Dicyclohexyl-amin-Hydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit je 20 ml 2-Propanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate.und die Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Äther aufgenommen und diese Lösung nun über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei schliesslich 23,6 g der (±)-l-(3-Benzoylthio-l-oxo-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101 °C erhalten wurden,
Beispiel 2
(S)(-)-l -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
6,4 g 3-Benzoylthiopropansäure in Toluol gelöst wurden mit 2,6 ml Thionylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf 60°C aufgewärmt und dort 2 Std. gehalten. Anschliessend wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 3-Benzoylthiopropanoylchlorid erhalten wurde. Eine Lösung mit 6,5 g (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid in 45 ml Pyridin wurde mit dem oben erhaltenen, rohen 3-Benzoylthiopropanoylchlorid versetzt, wobei kräftig gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde dann anschliessend über Nacht gerührt und dann vom Pyridinhydrochlorid mittels Filtration getrennt. Das Filtrat wurde zu einer Mischung von 500 g Eis in 100 ml Äther gegeben. Die Mischung wurde nun mittels Zugabe von konzentrierter HCl angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die 34 Ätherphasen wurden über Natriumsulfat, Aktivkohle und Silikagel getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Erhalten wurden 11,2 g eines viskosen Öls. Dieser Rückstand wurde in 40 ml Acetonitril aufgenommen und mit 7 ml Dicyclohexylamin versetzt. Das kristalline Produkt wurde nun mittels Filtration abgetrennt und mit kaltem Acetonitril und Äther gewaschen. Nach Rekristallisation aus 780 ml Äthanol wurden 6 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160°C und einem [<x]d von -158,2° (c 1, Methanol) erhalten.
Die oben erhaltenen 5,5 g Dicyclohexylaminsalz der (S)(-)-l-(3-Benzoylthio-l-oxopropyI)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chino-lincarboxylsäure wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert. Die Mischung wurde mit 4 ml 2-Propanol, welches trockenes HCl enthielt, versetzt. Dabei wurde sie in einem Eisbad abgekühlt. Das resultierende Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate und die Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Erhalten wurden schliesslich 4,5 g Zwischenprodukt mit einem [<x]d von 305,1 ° (c 1, Methanol).
Die 2,1 g erhaltene (S)(-)-1 -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chino!incarboxylsäure wurden in einer s
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Lösung von 0,7 g Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser suspendiert. Während der ganzen Zeit wurde die Lösung im Eisbad gekühlt. Die Mischung wurde nun gefriergetrocknet und der Rückstand in 25 ml Methanol aufgenommen. Diese Lösung wurde auf 2 ml konzentriert und dann mit 25 ml 2-Propanol versetzt. Das kristalline Natriumsalz der(S)(-)-l-(3-Benzoyl-thio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxyl-säure wurde mittels Filtration abgetrennt. Erhalten wurden 1,3 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 135°C und einem [a]f" -229,3° (c 1, Methanol).
Beispiel 3
(R)(+)-1 -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
Eine Lösung von 8,7 g (R)(+)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-chino-lincarboxylsäure-Hydrochlorid in 50 ml Pyridin wurden tropfenweise mit 9,4 g 3-Benzoylthiopropanoylchlorid versetzt. Die Zugabe geschah unter starkem Rühren. Die Reaktionslösung wurde über Nacht gerührt und dann zu einer Mischung aus 700 g Eis in 300 ml Äther gegeben. Die Mischung wurde nun mittels 40 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 700 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Erhalten wurden 17,5 g viskoses Öl. Dieser Rückstand wurde in 40 ml Acetonitril aufgenommen und tropfenweise mit 9 ml Dicyclohexylamin versetzt. Das kristalline Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt und dann mit kaltem Acetonitril und Äther gewaschen. Nach Rekristallisation aus 60 ml Äthanol wurden 8,3 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 160°C und einem [aß1 von +158,0° (c 1, Methanol) erhalten.
Die oben erhaltenen 4,1 g des Dicyclohexylaminsalzes der ( R)( + )-1 -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure wurden in 25 ml 2-Propanol suspendiert. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und dann mit einer Lösung von trockenem HCl in 2-Propanol versetzt, bis sie einen pH von 2 aufwies. Das resultierende Dicyclohexyl-amin-Hydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate und die Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml Äther aufgenommen, filtriert und zur Trockne eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 25 ml 2-Propanol aufgenommen und auf 5°C abgekühlt. Der pH der Lösung wurde mittels Zugabe von 2%igem Natriumhydroxid in Äthanol auf 6 bis 7 eingestellt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit 2-Propanol und Äther gewaschen. Die Ausbeute an Natriumsalz der(R)(+)-l-(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäure betrug 2,0 g. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 140 bis 144°C und ein[a]oVon +221,3°(c 1,Methanol) auf.
Beispiel 4
( ± )-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
132 g 3-Acetylthiopropansäure in 200 ml Toluol wurden mit 300 ml Thionylchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wurde auf dem Dampfbad 2 Std. lang erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und schliesslich abdestilliert. Erhalten wurden 139 g Zwischenprodukt mit einem Siedepunkt bei 0,35 bis 0,50 mmHg von 64 bis 66°C. Dies entspricht dem 3-Acetylthiopropan-chlorid. Eine Lösung von 32,05 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid in 300 ml Pyridin wurden tropfenweise mit 25 g 3-Acetylthiopropanchlorid versetzt, wobei kräftig gerührt wurde. Wiederum wurde die Reaktionslösung über Nacht gerührt. Die derart erhaltene
Reaktionsmischung wurde auf 60 g Eis gerührt und durch Zugabe von konzentrierter HCl angesäuert. Anschliessend wurde mit Äther extrahiert. Die kombinierten Äther-Extrakte wurden unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml kaltem Äther gewaschen. Das erhaltene Produkt, die 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure, wurde aus Äthylacetat-hexan rekristallisiert; erhalten wurden 19 g mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91 °C.
Beispiel 5
(S)(-)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
Eine Lösung von 6,4 g (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chino-lincarboxylsäure-Hydrochlorid in 50 ml Pyridin wurde tropfenweise mit 7,1 g 3-Acetylthiopropanchlorid unter kräftigem Rühren versetzt. Anschliessend wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 700 g Eis gegeben. Nach Ansäuern mit 130 ml 20%iger wässriger Salzsäure wurde die Lösung mit Äther extrahiert. Die verschiedenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne, d.h. zu einem viskosen Öl, eingedampft. Das Dicyclohexylammoniumsalz konnte durch Zugabe von Dicyclohexylamin zur Lösung des Rohproduktes in Aceton erhalten werden. Das resultierende Dicyclohexylaminsalz der (S)(-)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxo-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure wurde aus 70 ml 2-Propanol rekristallisiert; erhalten wurden 6,6 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 166°C. Das Salz wurde in die freie Säure übergeführt, indem 6,5 g des Salzes in 40 ml Propanol supendiert wurde und anschliessend durch Zugabe von 6 ml 2-Propanol, das mit trockenem HCl gesättigt war, angesäuert wurde. Die Reaktionslösung wurde dabei im Eisbad gekühlt. Das ausgefallene Dicyclohexylamin-Hydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 20 ml 2-Propanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate und Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 60 ml Äther aufgenommen und über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft, wobei 5 g eines viskosen Öls erhalten wurden. Dieses wurde über Silikagel chromatographiert und mit 5%iger Essigsäure in Toluol eluiert. Erhalten wurden 2,6 g der Säure mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 70°C und einem [a]o von -293,1 ° (c 0,5, Methanol).
Die erhaltene (S)(-)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure (2,6 g) wurde in 25 ml 2-Propanol aufgenommen. Die Lösung wurde auf 4°C abgekühlt und dann mit 2 g Natriumhyxdroxid in 100 ml Äthanol versetzt. Das kristalline Natriumsalz der (S)(-)-l-(3-Acetyl-thio-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxyl-säure wurde mittels Filtration abgetrennt. Erhalten wurden 1,3 g Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179°C und einem [a]5° von -281,2° (c 1, Methanol).
Beispiel 6
(±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-2-chinolincarboxylsäure
Vorgehen A
Eine Mischung aus 15 g Cyclohexylaminsalz der (±)-l-(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäure und 280 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Erwärmung dauerte 45 Minuten und die Lösung wurde dabei gerührt. Anschliessend wurde die Lösung wieder abgekühlt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft bis zu einem Volumen von 25 ml. Zum einge5
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dampften Gemisch wurden 4 ml Wasser gegeben und das ausgefallene Benzamid mittels Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit 100 ml Äther versetzt und mit 8 ml 20%iger, wässriger HCl angesäuert. Das Ganze geschah unter Kühlen im Eisbad. Das ausgefallene Dicyclohexylamin-Hydro-chlorid wurde mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat mehrere Male mit Äther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Erhalten wurden 11 g viskoses Öl. Dieses Produkt wurde in 40 ml Aceton aufgenommen und mit 5,6 g Dicyclohexylamin versetzt. Das kristalline Dicyclo-hexy laminsalz der ( ± )-1,2,3,4-T etrahydro-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-2-chinolincarboxylsäure konnte aus 20%igem Acetonitril in 2-Propanol rekristallisiert werden. Erhalten wurden 10 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 169°C. Dieses Salz konnte in die freie Säure übergeführt werden, indem 6 g desselben in 40 ml 2-Propanol suspendiert wurden. Diese Mischung wurde dann auf 5° abgekühlt und mit soviel trockenes HCl enthaltendes 2-Propanol versetzt, bis der pH der Reaktionslösung 2 betrug. Das ausgefallene Di-cyclohexylamin-Hydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate und die Waschflüssigkeit wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde fein verteilt in Kohlenstofftetrachlorid aufgenommen und erhalten wurden schliesslich 0,7 g kristalline (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-mercapto-1 -oxo-propyl)-2-chinolincarboxylsäure, mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 111°C.
Vorgehen B
28,2 g (±)-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure wurden zusammen mit 50 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und 50 ml Wasser vermischt. Unter Stickstoffgas wurde die Lösung 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde konzentrierte Salzsäurelösung zugegeben, währenddem sich die Reaktionslösung im Eisbad befand. Mit der obigen Salzsäurezugabe wurde der pH der Lösung auf 2 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Phasen mit einer Salzlösung gewaschen. Anschliessend wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Hexan rekristallisiert und ergab 21 g Produkt mit Schmelzpunkt 109 bis 111°C.
Eine Lösung von 1 g(±)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-mer-capto-l-oxopropyl)-2-chinolincarboxylsäure in 16 ml 2-Pro-panol wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,13 g Natriumhydroxid in 6,7 ml Äthanol versetzt.
Die Temperatur der Reaktionslösung wurde dabei unter Rühren auf 5 bis 7°C gehalten. Nach 20 Minuten fiel das weisse, kristalline Natriumsalz der (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-2-chinolincarboxylsäure aus und wurde mittels Filtration abgetrennt. Erhalten wurden 0,9 g Produkt mit Schmelzpunkt 207 bis 209°C.
Beispiel 7
(S)(—)-1,2,3,4-T etrahydro-1 -(3 -mercapto-1 -oxopropyl)-2-chinolincarboxylsäure
3 g (S)(-)-(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure wurden zusammen mit 18 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung in 36 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff-Atmosphäre 3 Std. lang bei 40 bis 45°C gerührt. Nach dieser Zeit wurden nochmals 6 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung zugegeben, und die Lösung, bei 40 bis 45°C, weitere 3 Std.
lang unter Stickstoff-Atmosphäre gehalten. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend mit 10 ml Wasser verdünnt und gut mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde in einem Eisbad abgekühlt und ihr pH mit konzentrierter Salzsäure auf den Wert 2 eingestellt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Das Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Erhalten wurden 1,6 g (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-mer-catpo-l-oxopropyl)-2-chinolincarboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C und einem [a]^ von -302,3° (c i, Methanol) erhalten.
Beispiel 8
(±1,1 '-[Dithiobis( 1 -oxo-3,1 -propandiyl)]-bis-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure
13,27 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-mercapto-l-oxo-propyl)-2-chinolincarboxylsäure wurden in 125 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 6 bis 7 eingestellt. Zur resultierenden klaren Lösung wurde tropfenweise 0,5 M lodlösung in 95%igem Äthanol gegeben, unter Beibehaltung eines pH von 6,5 durch zusätzliche Zugabe von 2 N Natriumhydroxidlösung. Vom Zeitpunkt an, da die gelbe Farbe für mindestens 5 Minuten lang anhielt, wurde die Zugabe des lods gestoppt. Entfärbt wurde mit einer wässrigen, konzentrierten Lösung von Natriumthiosulfat. Die Mischung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten, organischen Phasen wurden vorerst mit 10%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingedampft. Erhalten wurden 11 g (±)l,l'-[Dithiobis-( 1 -oxo-3,1 -propandiyl]-bis-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin-carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 103°C (Zersetzung).
Beispiel 9
(±) 1 -(3-Benzoylthio-2-methyl-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure
11,6 g 3-Benzoylthio-2-methylpropansäure in 78 ml Toluol wurden mit 4,6 ml Thionylchlorid versetzt. Die reduzierende Lösung wurde 2,5 Std. lang auf einer Temperatur von 80°C gehalten und dan unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Erhalten wurde das 3-Benzoylthio-2-methylpro-panchlorid.
Eine Lösungvon 10,7 g(±)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolin-carboxylsäure-Hydrochlorid in 65 ml Pyridin wurde tropfenweise mit dem oben erhaltenen, rohen 3-Benzylthio-2-methyi-propanchlorid versetzt, wobei kräftig gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend über 900 g Eis gegeben. Zugleich wurde durch Zugabe von 130 ml 20%iger Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde dann mit 700 ml Äther extrahiert. Die Ätherphasen wurden über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Erhalten wurden 25 g eines visklosen Öls, das anschliessend in 100 ml Acetonitril aufgenommen wurde. Die Lösung wurde dann mit 13 ml Dicyclohexylamin versetzt. Das kristalline Produkt war das Dicyclohexylaminsalz der (±)l-(3-Benzoyl-2-methyl-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin-carboxylsäure. Erhalten wurden 3,6 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173°C.
Beispiel ] 0
(±) 1 -(3-Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure
Eine Lösung von 3,2g(±)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-chrnolin-carboxylsäure-Hydrochlorid in 30 ml Pyridin wurde tropfenweise mit 2,7 g 3-Acetylthio-2-methylpropanchlorid versetzt, wobei kräftig gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde anschliessend bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt.
Dann wurde das ausgefallene Pyridinhydrochlorid abfiltriert
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und das Filtrat auf 300 g Eis gegeben. Die Mischung wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen wurden über Natriumsulfat- und Silikagel getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Erhalten wurde ein viskoses Öl. Dieses Öl wurde dann in Tetrachlorid fein zerteilt und ergab 5,2 g von einem festen Produkt, das einen Schmelzpunkt von 73 bis 75°C hatte.
Die oben erhaltene (±) 1-(3-Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure wurde in das entsprechende Dicyclohexylaminsalz übergeführt, indem 5,2 g der freien Säure in 20 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde dann mit 2,7 ml Dicyclohexylamin versetzt. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der viskose Rückstand in Petroleum-Äther fein zerteilt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Cyclohexan rekristallisiert. Erhalten wurden 4,5 g des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135°C.
Beispiel 11
(±) l-(3-Acetylthio-2-acetylthiomethyl-1 -oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
Eine Lösung von 14,52 g (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chino-lincarboxylsäure-Hydrochlorid in 150 ml Pyridin wurde tropfenweise mit 3-Acetylthio-2-(acetylthiomethyl)-pro-panchlorid versetzt, wobei kräftig gerührt wurde.
Die Reaktionslösung wurde auch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 300 g Eis gegeben. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wurde der pH der Lösung auf den Wert 2,5 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte dann über Natriumsulfat getrocknet und zu sirupöser Konsistenz eingedickt. Erhalten v/urde rohes (±) l-(3-Acetylthio-2-acetylthio-methyl-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxyl-säure, die anschliessend über einer mit Silikagel beschickten Kolonne chromatographisch weiter gereinigt wurde. Eluiert wurde mit Toluol, Äthylacetat und Essigsäure im Verhältnis 6,5:3:0,5. Erhalten wurden 2,5 g des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C.
Beispiel 12
(-)-l-[(2R) und (2S)-3-Acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl]-(2S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
Eine Lösung von 6,5 g (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chino-lincarboxylsäure-Hydrochlorid in 60 ml Pyridin wurde tropfenweise mit 5,4 g 3-Acetylthio-2-methylpropanylchlorid versetzt, wobei kräftig gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde auch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde sie über 50 g Eis gegeben und durch Zugabe von 20%iger Salzsäure auf einen pH von 2 eingestellt. Die Mischung wurde dann mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte über Natriumsulfat, Aktivkohle und Silikagel getrocknet. Die getrockneten Extrakte wurden unter reduziertem Druck zu einem viskosen Öl eingedampft; es wurden 13 g dieses Rohproduktes erhalten. Das Produkt zeigte auf Dünnschicht-Chromatographie zwei Hauptflecken, Rf0,25 und 0,32. Chromatographiert wurde auf Silikagel; eluiert wurde mit Chloroform, Methanol und Essigsäure im Verhältnis 64:1:1. Die beiden Diastereomere, d.h. das (—)-l-[(2R)-3-Acetylthio-2-methyl-1 -oxopropyl]-(2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure und das (-)-l-[(2S)-3-Acetylthio-2-methyl-1 -oxopropyl]-(2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäure wurden mittels einer mit Silikagel beschickten Kolonne chromatographisch getrennt. Eluiert wurde mit dem Gemisch Chloroform, Methanol, Essigsäure im Verhältnis 64:1:1. Erhalten wurden 3,5 g des schneller durchlaufenden Diastereomers mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127°C
und einem [aJo von -176,4° (c 0,5, Methanol) und 3,5 g des langsamer durchlaufenden Diastereomers mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 92°C und einem [aß0 von -360,9° (c 1, Methanol).
Beispiel 13
(±j-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-mercapto-2-methyl-1 -oxo-propyl)-2-chinolincarboxylsäure
26 g (±) ( l-(3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure und 55 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung wurden in 110 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde 6 Std. unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde soviel konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis der pH der Lösung bei 2 lag. Die Lösung wurde beim Ansäuern im Eisbad gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend mit 150 ml Äther extrahiert und das Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde es bis auf eine ölige Konsistenz eingedampft. Der Rückstand, d.h. die (+)-1,2,3,4-Tetra-hydro-1 -(3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-2-chinolincar-boxylsäure wurde aus Toluol rekristallisiert. Erhalten wurden 4,5 g Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 101°C.
Beispiel 14
(±) 1 -(2-Benzoylthio-1 -oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
26 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid wurden in einer kalten Lösung von 9,6 g Natriumhydroxid und 125 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde weiterhin auf dem Eisbad gekühlt, wobei kräftig gerührt wurde. Zur Lösung wurde nun tropfenweise eine Mischung aus 4,9 g Natriumhydroxid, 9,9 ml Chloroacetylchlorid und 60 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nun bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt und dann mit 21 g Kaliumthiobenzoat in 120 ml Wasser versetzt. Die neue Reaktionslösung wurde nun bei Raumtemperatur 18 Std.
lang gerührt, wobei sie zugleich in einem Wasserbad auf 0°C gehalten wurde. Nach Ansäuern der Reaktionslösung mit konzentrierter Salzsäure wurde dieselbe mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Erhalten wurden 29 g (±)-l-(2-BenzoyIthio-l-oxoäthyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbo-xylsäure mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 168°C.
Beispiel 15
(+) 1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(2-mercapto-1 -oxoäthyl)-2-chinolincarboxylsäure
29 g (±) 1 -(2-Benzoyl-1 -oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure und 53 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung wurden in 106 ml Wasser gegeben. Unter Stickstoffatmosphäre wurde die Mischung 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das ausgefallene Benzamid abfiltriert und das Filtrat mit 150 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Erhalten wurden 9,0 g (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(2-mercapto-1 -oxoäthyl)-2-chino-lincarboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 86°C.
Die freie Säure wurde in das entsprechende Dicyclohexylaminsalz umgewandelt, indem 10 g der freien Säure in 150 ml Aceton aufgelöst wurden und dann der pH der Lösung mittels Zugabe von Dicyclohexylamin auf einen Wert von 8 eingestellt wurde. Das erhaltene Dicyclohexylaminsalz der ( ± )-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(2-mercapto-1 -oxoäthyl)-2-chino-lincarboxylsäure-wurde abfiltriert. Erhalten wurden 16 g
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Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 156°C.
Die freie Säure aus dem ersten Abschnitt dieses Beispiels wurde in das Natriumsalz übergeführt, indem 5 g der freien Säure in 80 ml 2-Propanol suspendiert wurden. Die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt. Zur erhaltenen Lösung wurden 40 ml 2 N Natriumhydroxid gegeben; der pH der Lösung lag nun zwischen 6 und 7. Das Natriumsalz der ( ±)-1,2,3,4-T etrahydro-1 -(2-mercapto-1 -oxoäthyl-2-chino-lincarboxylsäure wurde mittels Filtration abgetrennt. Erhalten wurden 5 g des genannten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 188°C.
Beispiel 16
(' + ) 1,1 ' -[Dithiobis( 1 -oxo-2,1 -äthandiyl]-bis-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure
3 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(2-mercapto-l-oxoäthyl)-2-chinolincarboxylsäure wurden in 40 ml Wasser suspendiert und der pH der Suspension mittels Zugabe von 2 N Natrium-hyxdroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Eine gesättigte Lösung von Iod in Äthanol wurde nun tropfenweise zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass der pH der Lösung auf 6,5 verblieb, was durch Zugabe von weiteren 2 N Natriumhydro-xidlösung geschah. Sobald die gelbe Farbe der Reaktionslösung mindestens 5 Min. lang anhielt, wurde die Zugabe von Iod gestoppt und die Lösung durch Zugabe von konzentrierter wässriger Natirumthiosulfatlösung entfärbt. Nun wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit 10%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck konzentriert. Erhalten wurden schliesslich 0,7 g (±) 1,1 '-[Dithio-bis- ( 1 -oxo-2,1 -äthandiyl)]-bis-1,2,3,4-tetrahydro-2-chino-lincarboxyisäure, die aus Äthylacetat rekristallisiert worden war. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 172 bis 174°C.
Beispiel 17
(±)-l -(2-Benzoylthio-l -oxopropyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
43 g (± j- ! ,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid wurden in 300 ml Pyridin gelöst. Zur Lösung wurden unter kräftigem Rühren 46 g 2-Benzoylthiopro-panchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 300 g Eis gegeben. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wurde das Produkt mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo zurTrockne eingedampft. Der Rückstand, d.h. die (±)-l-(2-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäure wurde aus 100 ml Acetonitril rekristallisiert. Erhalten wurden schliesslich 7 g Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C.
Beispiel 18
( ±)-1 -(2-Mercapto-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure
4,5 g (±)-l-(2-BenzoyIthio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure und 8 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung wurden in 16 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Benzamid wurde abfiltriert und das Filtrat mit 25 ml Wasser verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde nun mit Äthylacetat extrahiert; vorerst war sie noch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert worden. Das Produkt wurde schliesslich mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte über
Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand, d.h. die (±)-l-(2-Mercapto-l-oxo-propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure wurde in 20 ml Kohlenstofftetrachlorid fein zerteilt und erhalten wurden so 3,2 g Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 143°C.
Beispiel 19
(±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarboxyl-säure-Hydrochlorid
Durch Einsetzen von 45 g 6-Methoxy-2-chinolincarboxyl-säure anstelle der 2-Chinolincarboxylsäure in der Methode 1 wurden 32,7 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-chinolin-carboxylsäure-Hydrochlorid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 200°C aufwies (Zersetzung).
Beispiel 20
(+)-1-(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarboxylsäure
Eine Lösung von 3 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarboxylsäure-Hydrochlorid in 25 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung wurde unter Rühren und auf dem Eisbad gekühlt. Langsam, d.h. über eine Zeit von etwa 5 Min., wurden zur Lösung eine Mischung von 1,7 ml 3-Chlorpropionchlorid und 6 ml 2N Natriumhydroxid zugetropft. Nach Abschluss der Zugabe wurde der pH der Lösung durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid auf 7,5 bis 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde nun bei Raumtemperatur weitere 4 Std. lang gerührt. Dann wurde sie auf dem Eisbad abgekühlt und mit 6 N HCl-Lösung versetzt, bis ihr pH einen Wert von 2 zeigte. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte kombiniert und gewaschen und zwar mit 100 ml Wasser, 100 ml Salzlösung, 200 ml 0,5 N Salzsäurelösung, 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung. Die Extrakte wurden dann über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet und die Lösung von vacuo zu hochviskoser Konsistenz eingedickt. Der ölige Rückstand wurde in 40 ml N,N-Dimethylformamid aufgenommen und mit 2 g Kalium-thiobenzoat versetzt. Die Reaktionslösung wurde nun 20 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachher wurde die Lösung auf 300 g Eis gegeben und schliesslich mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und gut mit Wasser, Salzlösungen und 0,5 N Salzsäurelösungen gewaschen. Anschliessend wurden die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo zu öliger Resistenz aufkonzentriert. Der Rückstand, d.h. die (±) 1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbo-xylsäure wurde dann in das entsprechende Dicyclohexylaminsalz übergeführt. Aus diesem Salz wurde nochmals aus Acetonitril die freie Säure gebildet. Erhalten wurdene schliesslich 1,6 g der freien Säure gemäss der Titelbezeichnung mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 160°C.
Beispiel 21
(±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-6-methoxy-2-chinolincarboxylsäure
Durch Substituierung von (±)1-(3-Benzoylthio-1-oxo-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarboxyl-säure anstelle der (+)-1 -(2-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure in der Methode des Beispiels 18 wurde (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-(3-mercapto-l-oxo-propyl)-6-methoxy-2-chinolincarboxy!säure als öliger Rückstand erhalten. Das Dicyclohexylaminsalz wurde durch Zugabe von Dicyclohexylamin zur Lösung der freien Säure in Äther hergestellt. Das Dicyclohexylaminsalz der (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-6-meth-oxy-2-chinolincarboxylsäure wurde mittels Rekristallisation aus Acetonitril erhalten. Die Ausbeute betrug 0,9 g; das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 195 bis 197°C.
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Beispiel 22
(±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarbo-xylsäure-Hydrochlorid
Durch Ersetzen der 2-Chinolincarboxylsäure im Vorgehen der Methode 1 durch die 6,7-Dimethoxy-2-ChinoIincarbo-xylsäure wurde das (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarboxylsäurehydrochlorid erhalten.
Beispiel 23
(±)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarboxylsäure
Durch Ersetzen des (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäurehydrochlorid im Vorgehen des Beispiels 4 durch 13,5 g (±)-l ,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincar-boxylsäurehydrochlorid wurde die (± )-l-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincar-boxylsäure erhalten. Das Rohprodukt wurde über eine mit Silikagel beschickte Kolonne chromatographisch gereinigt; das Eluiermittel bestand aus Äthylacetat, Aceton und Essigsäure im Verhältnis zu 0,5:0,5. Erhalten wurden schliesslich 2,7 g Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 104-107°C.
Beispiel 24
6-Methyl-3-chinolincarboxylsäure
100 g 6-Methylchinolin wurden in 840 ml Methylenchlorid aufgelöst. Zur Lösung wurde eine zweite Lösung von 136 g Kaliumcyanid in 340 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und über eine Dauer von 6 Stunden mit 162 ml Benzoylchlorid tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nachher wurde die Mischung über Celite filtriert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen und Extraktflüssigkeiten wurden gewaschen, und zwar mit Wasser, 1N Salzsäure, 1N Natriumhydroxid und wiederum Wasser. Anschliessend wurden die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde aus Äthanol rekristallisiert; erhalten wurden 155,2 g Zwischenprodukt mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C.
155,2 g des resultierenden (+)-1 -Benzoyl-2-cyano-1,2-dihydro-6-methylchinolins wurden in 170 ml Essigsäure gegeben. Zur Lösung wurden dann 170 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gegeben. Die Mischung wurde gerührt und 0,4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert und in 1000 ml Wasser aufgerührt. Die wässrige Suspension wurde auf 80-90°C gehalten, währenddem so viel konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung zugegeben wurde, bis der pH derselben auf 8 bis 9 gestiegen war. Die Lösung wurde nun auf 50°C abgekühlt und durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH von 4 bis 5 eingestellt. Dabei fiel die 6-Methyl-2-chinolincarboxylsäure aus; sie wurde mit Filtration abgetrennt. Nach Rekristallisation aus Essigsäure wurden schliesslich 87 g Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 208°C erhalten (Zers.).
Beispiel 25
(±)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarboxylsäure-hydrochlorid
Durch Ersetzen der 2-Chinolincarboxylsäure im Vorgehen der Methode 1 durch 45 g 6-Methyl-2-chinolincarboxylsäure wurden 46 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-chinolincar-boxylsäurehydrochlorid erhalten.
. Beispiel 26
(±)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarboxylsäure
Durch Ersetzen des (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolin-
carboxylsäurehydrochlorids im Vorgehen des Beispiels 5 durch 30 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl2-chinolincarbo-xylsäurehydrochlorid wurden 33,7 g Dicyclohexylaminsalz der (±)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-5 methyl-2-chinolincarboxylsäure und 3,8 g der (±)-1 -(3-Ace-tylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolin-carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 118-120°C erhalten.
io Beispiel 27
7-Methyl-2-chinolincarboxylsäure Durch Ersetzen des 6-Methylchinolins im Vorgehen des Beispiels 25 durch 100g7-Methylchinolin wurden 138 g l-Benzoyl-2-cyano-l,2-dihydro-7-methylchinolin erhalten, ls das einen Schmelzpunkt von 160-162°C aufwies. Daneben wurden noch 61,5 g 7-Methyl-2-chinolincarboxylsäure erhalten.
Beispiel 28
20 (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-chinolincarboxylsäure-hydrochlorid
Durch Ersetzen der 2-Chinolincarboxylsäure im Vorgehen der Methode 1 durch 41 g7-Methyl-2-chinolincarboxylsäure wurden 38,1 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-chinolin-25 carboxylsäurehydrochlorid erhalten.
Beispiel 29
(±)-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-30 methyl-2-chinoIincarboxylsäure
Durch Ersetzen des (S)(-)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolin-carboxylsäurehydrochlorids im Vorgehen des Beispiels 8 durch 30 g (±)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methyl-2-chinolincarbo-xylsäurehydrochlorid wurden 41,9 g (±)-l-(3-Acetylthio-l-35 oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methyl-2-chinolincarboxyl-säuredicyclohexylaminsalz erhalten. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 153 bis 157°C auf. Daneben wurden noch 8,5 g freie Säure mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 122°C erhalten.
40
Beispiel 30
6-Chlor-2-chinolincarboxylsäure Durch Ersetzen des 6-Methylchinolins im Vorgehen des 45 Beispiels 25 durch 75 g 6-Chlorchinolin wurden 98 g 1-Ben-zoyl-2-cyano-l,2-dihydro-6-chlorchinolin erhalten, das einen Schmelzpunkt von 140.bis 143°C zeigte. Daneben wurden noch 51,5g 6-Chlor-2-chinolincarboxylsäure erhalten, die einen Schmelzpunkt von 231-232°C zeigte (Zers.).
Beispiel 31
(±)-6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure-hydrochlorid
55 Durch Ersetzen der 2-Chinolincarboxylsäure im Vorgehen der Methode 1 durch 6-Chlor-2-chinolincarboxylsäure wurden 31,7g (±)-6-Chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäurehydrochlorid erhalten.
60
Beispiel 32
(+)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropy l)-6-chlor-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure
Durch Ersetzen von (S) (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolin-
65 carboxylsäurehydrochlorid im Vorgehen des Beipsiels 5 durch 20g(±)-6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbo-xylsäurehydrochlorid wurden 20,5 g (±)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxyl-
645355
säuredicyclohexylaminsalz erhalten. Daneben wurden noch 1,6 g der freien Säure mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 236°C erhalten.
Beispiel 33 6-Hydroxy-2-chinolincarboxylsäure 80,6 g 6-Methoxy-2-chinolincarboxylsäure wurden in 450 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 24 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff mittels Filtration abgetrennt und dann in 1300 ml Wasser bei 90°C aufgelöst. Der pH dieser Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf 8 bis 9 eingestellt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurde ihr pH mit Essigsäure auf 4 bis 5 eingestellt. Die dabei ausgefallene 6-Hydroxy-2-chinolincarboxylsäure wurde mittels Filtration abgetrennt und mit 400 ml Wasser gewaschen. Erhalten wurden 70 g Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 261 °C (Zers.).
10
Beispiel 34
(±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarboxylsäu-rehydrochlorid Durch Ersetzen der 2-Chinolincarboxylsäure im Vorgehen s der Methode 1 durch 28 g 6-Hydroxy-2-chinolincarboxyl-säure wurden 21,5 g (±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarboxylsäurehydrochlorid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 177 bis 179°C aufwies (Zers.).
io Beispiel 35
(±)-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarboxylsäure
Durch Ersetzen des (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincar-boxylsäurehydrochlorids im Vorgehen des Beispiels 4 durch is 21,5g(±)-l,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarbo-xylsäurehydrochlorid wurden 2,9 g (±)-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hyroxy-2-chinolincarboxyl-säure erhalten, die einen Schmelzpunkt von 150 bis 152°C aufwies.
B

Claims (25)

  1. 645355
    PATENTANSPRÜCHE 1. Chemische Verbindungen der Formel (I)
    COOH
    worin Ri für Benzoyl, Acetyl, Wasserstoff oder für den Rest
    R3
    COOH
    R2 für Wasserstoff, Methoxy oder Methyl, R3 für Wasserstoff, Methoxy, Methyl, Chlor oder Hydroxy und R4 für Wasserstoff, Methyl oder Acetylthiomethyl stehen und worin m 0 oder 1 ist, sowie die Natrium- und die Dicyclohexylamin-Salze der genannten Verbindungen.
  2. 2. ( ± )-1 -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  3. 3. (S)-(—)-1 -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  4. 4. (±)-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoiincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  5. 5. (S)-(—)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  6. 6-methyl-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
    6. (±)-1 -(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  7. 7-methyl-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
    7. (S)-(-)-l-(3-Mercapto-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  8. 8. (±) 1,1 '-[Dithiobis(l-oxo-3,1 -propandiyl)]-bis-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  9. 9. (±)-l-(3-Benzoylthio-2-methyl-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  10. 10. (± )-1 -(3-Acetylthio-2-methy 1-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  11. 11. (±)-l-(3-Acetylthio-2-acetylthiomethyl-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxyIsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  12. 12. (-)-1 -[(2R)-3-Acetylthio-2-methyl-1 -oxopropyl]-(2S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  13. 13. (-)-1 -[(2S)-3-Acetylthio-2-methyl-1 -oxopropyl]-(2S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  14. 14. (±)-1 -ß-Mercapt^-methyl-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoli^tfarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch \ f
  15. 15. (±)-1 -(2-5fenzoylthio-1 -oxoäthy 1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinc^sÖoxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch \ /
  16. 16. Oc)-1 -(2-Mercapto)-1 -oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinoî/ncarboxylsâure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  17. 17. (±)-l,l'-[Dithiobis(l-oxo-2,l-äthandiyl)]-bis-l,2,3,4-teftahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  18. 18. (+)-1 -(2-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  19. 19. (±)-1 -(2-Mercapto-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  20. 20. (+)-1 -(3-Benzoylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-6-methoxy-2-chinoIincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  21. 21. (±)-1 -(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  22. 22. (+)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
  23. 23. (+)-1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-
  24. 24. (±)rl-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
  25. 25. (±)-l-(3-Acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarboxylsäure als Verbindung gemäss Patentanspruch 1.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3044236A1 (de) * 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4595675A (en) * 1979-09-19 1986-06-17 Hoechst Aktiengesellschaft Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4599357A (en) * 1979-12-17 1986-07-08 Ciba-Geigy Corporation 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4390700A (en) 1980-11-10 1983-06-28 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyazaalkanoyl-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
US4401818A (en) 1980-12-24 1983-08-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
DE3260423D1 (en) * 1981-02-17 1984-08-30 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4374246A (en) * 1981-06-18 1983-02-15 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 1-N-[(1-Carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid compounds
US5356890A (en) * 1988-06-15 1994-10-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
US5187183A (en) * 1988-06-15 1993-02-16 Brigham & Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
GB9010394D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
JPH09500113A (ja) * 1993-06-30 1997-01-07 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
AU2006244074B2 (en) * 2005-05-09 2012-12-13 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US8916550B2 (en) * 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US7998980B2 (en) 2006-09-15 2011-08-16 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
ES2797649T3 (es) 2011-07-12 2020-12-03 Icu Medical Inc Dispositivo para entrega de agente antimicrobiano en un catéter transdérmico
WO2015168677A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
AU2016262400B2 (en) 2015-05-08 2021-01-21 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
ES2929769T3 (es) 2016-10-14 2022-12-01 Icu Medical Inc Tapas desinfectantes para conectores médicos
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
EP3883638A1 (de) 2018-11-21 2021-09-29 ICU Medical, Inc. Antimikrobielle vorrichtung mit einer kappe mit ring und einsatz
EP4096661A4 (de) 2020-01-29 2024-03-06 Kamari Pharma Ltd. Verbindungen und zusammensetzungen zur verwendung beim behandeln von hauterkrankungen
CA3204371A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR837847A (fr) * 1937-05-13 1939-02-21 Ste Ind Chim Bale Agents auxiliaires pour l'impression
US4104392A (en) * 1974-11-08 1978-08-01 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
AU4091178A (en) * 1977-10-25 1980-04-24 Merck & Co Inc Substituted mercapto acid amides

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Publication number Publication date
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