DE3004370A1

DE3004370A1 - 1- eckige klammer auf (acylthio)- und (mercapto)-1-oxoalkyl eckige klammer zu -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsaeuren

Info

Publication number: DE3004370A1
Application number: DE19803004370
Authority: DE
Inventors: David E Portlock; George C Wright
Original assignee: Morton Norwich Products Inc
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1979-02-07
Filing date: 1980-02-06
Publication date: 1980-08-14
Also published as: IE49350B1; IT8047730A0; IL59089A0; DK152209B; DK152209C; FR2448533A1; GB2042535B; ES488313A0; FR2448533B1; DK51280A; PT70793A; SE436031B; GB2042535A; GR74103B; AU5472780A; IE800014L; DE3004370C2; IT1145330B; US4461896A; NL8000641A

Description

PATENTANWÄLTE ^v-^>>

WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - C OETZ

PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

MANDATAiREs agrees pres l'office europeen des brevets

r f..-i::g. ι κλνζ uxjesihoff DR. PHIL. CfED/ IUESTHOFF (1527-I956) DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-I971) DIFL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-WIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ

1A-53 190

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE telefon: (089) 66 20 ft telegramm: protectpatent telex: j 24070

Patentanmeldung

Anmelder: MORTON-NORWICH PRODUCTS 17 Eaton Avenue, Norwich New York 13815 U.S.A.

Titel:

1-/-(ACyItMo)- und (Mercapto)-1-oxoalkyl_7-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren

30033/0766

BAD

PATENTANWÄLTE T"

"WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS- GOETZ PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

MANDATAiRES agrees pres l'office europeen des brevets

DR.-IWG. I R^VJ tl/liTHOKP

DR. PHIL. FIED^-. TUtSTHOFF DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-I971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOET2

1A-53 190

D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE

telefon: (089) 66 20 ji TELEGRAMM: PROTECTPATENT telex: j24070

Beschre i b u η g

1-/~(Acylthio)- und (Mercapto)-1-oxoalkyl J- 1,2,3i 4-tetratiydrochinolin-2-carbonsäuren

Rl-S-(CH₂J_1n-CH-C-0

Die Erfindung betrifft 1-/jAoylthio-) _und (Mercapto)-1-oxoalkyl7-1 ,Z^^-tetrahydrochinolin-Z-carbonsäuren der Eorrnel

,^R3

COOH

in der R₁ ein Y/asserstoffatom, eine Benzoyl- oder Acetylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-S-(CH₂L-CH-

COOH;

630033/0766

BAD ORIGINAL

300437Q

Rp ein Wasserstoffatom, eine·Methoxy- oder Methylgruppe, R-z ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxy-, Methyl- oder Hydroxygruppe, R- ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylthioraethylgruppe und m ο oder 1 bedeuten sowie deren Natrium- und Dicyclohexylaminsalze. Die Verbindungen der Formel I können in diastereoisomeren Formen vorliegen sowie in racemischen Gemischen, die alle unter die Erfindung fallen. Im allgemeinen ist die stereoisomere Form mit der absoluten Konfiguration S(L) bevorzugt.

Diese Verbindungen sind wirksame Inhibitoren für das Enzym, das verantwortlich ist für die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu dem Octapeptid Angiotensin II, Angiotensin II ist eine wirksame Pressorsubstanz, die als Verursacher bestimmter Formen von Hypertension wirkt«,

In jüngster Zeit hat man gefunden, daß sine Substanz, die imstande ist, den Weg zu unterbrechen, durch den Angiotensin II gebi-ldet wird, d.h. die oben erwähnte Umwandlung, ein geeignetes und wirksames Mittel zur Bekämpfung von Bluthochdruck darstellt, der durch diese Pressorsubstanz verursacht wird.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle Aktivität zur Hemmung des das Angiotensin I umwandelnden Enzyms besitzen. So sind diese Verbindungen bei in vitro-Verfahren, die eine derartige Aktivität anzeigen, sehr wirksam. Zum Beispiel hemmen sie das reine Umwandlungsenzym, das aus Lun^engewebe von Ratten isoliert worden ist_fin Mengen von ungefähr 0,039 /Uraol bis 8,80 /umol. Sie sind daher Hemmstoffe für das Angiotensin I umwandelnde Enzym.

Q30033/0766

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nicht nur in vitro ihre das umwandelnde Enzym hemmende Wirkung. Iiach oraler Verabreichung tritt eine von der Dosis abhängige äntihypertensive (blutdrucksenkende) Wirkung bei Ratten mit erhöhtem Blutdruck durch eine coarciatio aortaeam. Orale Dosen von 0,33 mg/kg bis 200 mg/kg,verabreicht als Suspension in einer 0,5/oigen Methocellösung,führen zu einer Verringerung des mittleren arteriellen Blutdrucks um 30 mm Hg (4 kpa) bei derartigen Ratten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl unterschiedlicher Dosisformen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder ähnliches zur bequemen Verabreichung unter Verwendung üblicher Excipientien und Adjuvantien, mit denen sie nicht unverträglich sind, zubereitet werden. Solche Dosisformeu enthalten 10 bis 500 mg der Verbindung der 3?ornel I oder eines Salzes davon in einer Dosiseinheit entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1 /

(ί)-1^^^-letrahydro^-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

30 g 2-Chinolincarbonsäure, 500 ml Eisessig und -0,9 g PtO₂ wurden zusammengegeben und 45 min bei 50 bis 58⁰C hydriert. Bach Abkühlen auf Raumtetnepratur wurden 35 ral konzentrierte Salzsäure zugegeben, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Acetonitril gelöst und die Lösung über ITacht gekühlt. Das entstandene Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute: 25 g, Pp. 122 - 125⁰C.

*) (Aortenisthmusstenose) _/_

030033/0766 .

BAD ORIGINAL

Beispiel 2

(ä) (~)"^ _}2,3,4-Tetrahydro-2~chinolincarbonsäure-hydrochlorid

113 g (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2~chinolincarbonsäurehydrochlorid, 500 ml Yfasser und 500 ml 2n-Natriumhydroxidlösun£ wurden zusammengegeben und die entstehende Lösung unter Rühren im Eisbad gekühlt. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gehalten während 85 ml Benzylchlorformiat und 500 ml InNatriumhydroxid langsam innerhalb von 2 Stunden zugegeben wurden«. Nach weiterem 4 Stunden langem Rühren bei ο his 10⁰C wurde die basische Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit konz. HCl auf einen pH-^T.\^rert von 2 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatauszüge von der angesäuerten wässrigen Schicht wurden zusamaengegeben und mit 1n-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat mit Aktivkohle getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 97 g, Fp 103 - 1O5°C

Die so erhaltene (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-2-chinolincarbonsäure wurde weiter charakterisiert durch ihr Dicyclohexylaminsalz, das häufig günstig war für die Isolierung, Gewinnung und/oder Reinigung der Säure,' 59 g (~)"1>2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl-2-chinolincarbonsäure wurden in Äther gelöst und Dicyclohexylamin zugegeben bis die Lösung gegenüber feuchtem Lackmuspapier basisch war. Das entstandene Salz wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 72 g, Fp. 196 - 197°C

243 g (-)-1,2,3,4-Ietrahydro-1~phenylmethoxycarbonyl-2-chinolincarbonsäure wurden unter Erwärmen in 1170 ml 2-Propanol gelöst und diese Lösung mit 100 ml (S)(-)-oc-Methylbenzylamin behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht

-5-03Ö033/0786

BAD ORIGINAL

gerührt worden war, wurde das feste Produkt abfiltriert und "bei 6O⁰C zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 160 g, Pp. 135 - HS⁰C, /PJ"^⁰ -25,6° (c 1, Methanol).

Das kristalline Salz wurde aus 14-00 ml 2-Propanol unkristallisiert und mit 4-00 ml Äther gewaschen. Ausbeute: 108 g, Pp. 155 - 159⁰C, £»J-^ -50,0° (c 1, Methanol).

Dieses Produkt wurde erneut aus 1100 ml 2-Propanol umkristallisiert und mit 500 al Äther gewaschen. Ausbeute 84 g, Pp. 159 - 16O⁰C, £pi7-^° -54,9° (c 1, Methanol).

Dieses Salz wurde zu einem Gemisch aus.500 ml Äthylacetat und 1000 ml 5?£iger wässriger Kaliumbisulfatlösung gegeben und 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit weiteren 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und der Auszug wurden zusammengegeben und mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat.und Aktivkohle getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft, der schnell kristallisierte. Man erhielt-57 g (S)(-)-1, 2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmetho:xycarbonyl~2-chinolincarbonsäure, Pp. 75 - 79⁰C, /oL_7-n -82,9° (c 1, Methanol). Dieses Produkt wurde in 400 ml Methanol gelöst und über 2,0 g 5$ Pd auf Kohle 3 Stunden bei 2,76 bar (40 psi) hydriert _β Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Nach Zugabe von 30 ml konz. HCl zu dem Rückstand erhielt man (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid, Ausbeute: 23,6 g, Pp. 172 - 176⁰C, L^J-q²⁰ -17° (c 1,Ό,5 η HCl).

Beispiel 3

(R)(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

-6-

030033/0766

Die in Beispiel 2 erhaltenen 2-Propanolfiltrate wurden zusammengegeben und eingeengt unter Bildung eines Gemisches von Salzen, das angereichert war an dem (R)(+)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-phenylmethoxycarbonyl -2-chinolincarbonsäure-(S) oi'-fflethylbenzylaminsalz-Diastereomer. Diese Substanz wurde aus 2-Propanol umkristallisiert. Pp 129 - 13O⁰C, 1s*J-q"° +53,3° (c 1, Methanol). Dieses Salz (39 g) wurde zu einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml 10biger wässriger Kaliumbisulfatlösung gegeben und 1 Stunde gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und der Auszug wurden zusammengegeben und mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das schnell kristallisierte. Ausbeute 23 g, Pp. 80 - 82⁰C, fäJ-^° +83,1° (c 1, Methanol)

Dieses Produkt wurde in 300 ml Methanol gelöst und über 1 g 5fo Pd auf Kohle 1 Stunde bei 2,76 bar (40 psi) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingedampft. Bei Zugabe von 20 ml konz. HCl zu dem Rückstand erhielt man (R)(+)-1,2,3»4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid; Ausbeute 22,5 g, Pp. 177 - 182⁰C, /jjjjf⁰ +16,9° (c 1, 0,5 η HCl).

Beispiel 4

(i)-1-(3-Benzoylthio~1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

38,1 g (-)-1,2,3,4-Ietrahydro-2~chinolincarbonsäurehydrochlorid wurden in einer kalten lösung (O⁰C) von 14,3 Natriumhydroxid und 350 ml Wasser gelöst. 30,6·g 3-Brompropionylchlorid und eine Lösung von 7j2 g Natriumhydroxid ind 90 ml Wasser wurden unter schnellem Rühren züge-

-7-Ö30033/0766

BAD ORIGINAL

tropft und das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 50,8 g Kaliumthiobenzoat in 168 ml Wasser wurde dann zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde 1,5 Stunden im Eisbad gekühlt und der entstandene kristalline Feststoff abfiltriert, dreimal mit kaltem Wasser, kaltem 2-Propanol und Ither gewaschen und schließlich aus Äthanol umkristallisiert,
Ausbeute 70 g, Pp. 193 - 195⁰C.

Das so erhaltene Uatriumsalz von (- )-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure (70 g) wurde in 300 ml kaltem Wasser gerührt und mit 35 ml 20^iger Salzsäure unter Kühlen im Eisbad angesäuert. Das entstandene Gemisch wurde mehrmals mit 1300 ml Äther extrahiert und der Auszug über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieses Produkt (43 g) wurde in 200 ml Acetonitril gelöst und 22 g Dicyclohexylamin unter Kühlen im Eisbad zugegeben. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und viermal mit 20 ml kaltem Acetonitril gewaschen.

Ausbeute 51 g. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Pp. 165 - 167⁰C.

Das so erhaltene Dicyclohexylaminsalz von (i)-1~(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)^ ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure (35,6 g) wurde in 200 ml 2-Propanol suspendiert und das Gemisch mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 27 ml 2-Propanol unter Kühlen im Eisbad behandelt. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 20 ml Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Äther gelöst und diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 23,6 g (-)-1-(3-Bensoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin-

- 101⁰C.

03ÖO33/O76.6 __s_

BAD ORIGINAL.

carbonsäure, Pp. 99 - 101⁰C.

300A370

Beispiel 5

(S)(-)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

6,4 g 3-Benzoylthiopropansäure in Toluol wurden mit 2,6 nil Thionylchlorid behandelt. Die entstehende Lösung wurde 2 Stunden auf 6O⁰C erwärmt und dann unter verminderten] Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 3-Benzoylthiopropanoylchlorid erhielt. Eine Lösung von 6,5 g (S)(-)-1,2,3,4~Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hyärochlorid in 45 al Pyridin wurde durch Zutropfen des rohen 3-Benzoylthiopropanoylchlorids unter heftigem Rühren behandelt, nachdem das Gemisch über ITacht gerührt worden war, wurde das Pyridinhydrochlorid abfiltriert und das Piltrat zu einem Gemisch von 500 g Eis und 100 ml Äther gegeben. Dieses G-eaisch wurde mit konz. HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über natriumsulfat, Aktivkohle und Silicagel getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, lian erhielt 11,2 g eines viskosen Öls_o Dieser Rückstand wurde in 40 ml Acetonitril gelöst und 7 ml Dicyclohexylamin zugegeben. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit kalter Acetonitril und Äther gewaschen und aus 70 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6 g, Fp. 158 - 160⁰C, ßtj-^⁰ -158,2° (c 1, Methanol)

5,5 g des so erhaltenen (S)(-)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalzes wurden in 30 ml 2-Propanol suspendiert und dieses Gemisch mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 4 ml 2-Propanol unter Kühlen im Eisbad behandelt. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Das mit den v/aschflüssigkeiten vereinigte Eiltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 4,5 g /"Ö^Tn -305,1° (c 1, Methanol).

-9-

030033/0768 BAD ORIGINAL

-X-

2,1 g der so erhaltenen (S) (-)-1~(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurden in einer Lösung von 0,7 g Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser unter Kühlen im Eisbad suspendiert. Dieses Gemisch wurde dann gefriergetrocknet und der Rückstand in 25 ml Methanol gelöst. Diese lösung wurde auf 2 ml eingeengt und zu 25 ml 2-Propanol gegeben. Das kristalline ITatriumsalz von (S)(-)~1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2-3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde abfiltriert« Ausbeute 1,3 g, Pp. 131 - 135⁰C, ßtJ^ -229,3° (c 1, Methanol).

Beispiel 6

(R)(+)-1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro- ' 2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 8,7 g (R)(+)-1,2,3,4-ΐetrahydro~2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 50 ml Pyridin wurde tropfen weise mit 9,4 g 3-Benzoylthiopropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es zu 700 g Eis und 300 ml Äther gegeben. Dieses Gemisch wurde mit 40 ml konz. HCl angesäuert und mit 7OO ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und dann unter Bildung von 17,5 g eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 40 ml Acetonitril gelöst und 9 ml Dicyclohexylamin hinzugetropft. Das kristalline Produkt v/urde abfiltriert, mit kaltem Acetonitril und Äther gewaschen und aus 60 ml Ä umkristallisiert.

Ausbeute: 8,3 g, Pp. 157 - 16O⁰C, J^J-^° +158,0° (c 1, Methanol).

-10-

030033/0766 BAO ORIGINAL

3Q0437Ö

4,1 g des so erhaltenen (R)(+)~1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäuredicyclohexylarainsalzes wurden in 25 ml 2-Propanol suspendiert und das Gemisch auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung ■von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol bis zu einem pH-Wert von 2 behandelt. Das entstandene Dicyclohexylarainhydrochlorid wurde filtriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte FiI-trat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Äther gelöst und filtriert und eingedampft. Dieser Rückstand in 25 ml 2-Propanol wurde auf 5⁰C gekühlt und der pH-Wert mit 2$igem Natriumhydroxid in Äthanol auf 6 bis 7 gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert mit 2-Propanol und mit Äther gewaschen. Jlan erhielt 2,0 g (R)(+)-1~ (3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2~chinolincarbonsäure-natriumsalz, Fp. 140 - 144⁰C, /0^7-n²⁰ +221,3° (c 1, Methanol)«,

Beispiel 7

(-) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrö-2-chinolincarbonsäure

1-32 g 3-Acetylthiopropansäure in 200 ml Toluol wurden mit 300 ml Thionylchlorid gbehandelt. Die entstehende Lösung wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und schließlich destilliert. Man erhielt 139 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid, Kp. 64 - 66⁰C (0,47 - 0,67 mbar (0,35 - 0,50 mm)). Eine Lösung von 32,05 g (~)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 300 ml Pyridin wurden durch Zutropfen von 25 g 3-Acetylthiopropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht gerührt worden war, wurde es auf 600 £ Eis gegossen, mit konz. HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden unter

030033/0768 -11-

BAD ORIGINAL

-yf.

Vakuum zu einem Peststoff eingeengt, der mit 50 ml kaltem Äther gewaschen wurde. -, Dieses Produkt 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4~tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde aus A'thylacetat/Hexanen umkristallisiert. Ausbeute: 19 g, Pp 89 - 91⁰C.

Beispiel 8

(S)(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

Eine lösung von 6,4 g (S) (-)~1,2,3,4-Ieΐrahydro-2~ehinolincarbonsäure-hydrochlorid in 50 ml Pyridin wurden durch Zutropfen von 7,1 g S-Acetylthiopropanöylchlorid unter heftigem Rühren behandelt, iiaohdem das Gemisch über Facht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf 700 g Eis gegossen und dann nach und nach mit 130 ml 20$iger wässriger Salzsäure angesäuert. Das entstandene Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Auszüge mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft«, Das Dicyclohexylammoniumsalz konnte hergestellt werden durch Zugabe von Dicyclohexylamin zu einer lösung dieses rohen Produktes in Aceton. Das entstandene (S)(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz wurde aus 70 ml 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,6 g, Pp. 162 - 166°C. Dieses Salz wurde in die freie Säure umgewandelt durch Suspendieren von 6,5 g des Salzes in 40 ml 2-Propanol und allmähliches Ansäuern des Gemisches mit 6 ml Chlorwasserstoff in 2-Propanol unter Kühlen im Eisbad. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweiaal mit 20 ml 2-Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 60 ml Äther gelöst und über Magnesiumsulfat und Aktivkohle getrocknet. Diese lösung

030033/0768 * BAD ORIGINAL

wurde unter Bildung von 5 g eines viskosen Öls eingedampft, das weiter durch Säulenchroiaatographie gereinigt wurde (Silicagel, 5$ Essigsäure in Toluol). Ausbeute 2,6 g, Fp. 65 - 7O⁰C, Ζ*-7ΐ)²⁰ -²93,1^O (c 0,5, Methanol).

Die so erhaltene (S)(-)-1~(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,-3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde in 35 ml 2-Propanol gelöst. Diese Lösung wurde auf 4⁰C gekühlt und nit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 100 ml Äthanol behandelt. Das kristalline (S)(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)· 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-natriumsalz wurde abfiltriert. Ausbeute 1,3 g, Pp. 178 - 179⁰C, ^ -281,2° (c 1, Methanol).

Beispiel 9

(ί)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure

Verfahren A-

Ein Genisch von 15 g (i)~1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1 ,2,3»4-tetrahydro-2~chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz und 280 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde 45 Minuten unter schnellem mechanischen Rühren und auf dem Dampfbad erhitzt, iiach dieser Zeit wurde das abgekühlte Gemisch durch Pilterhilfe (Celit) filtriert und das Pil- ' trat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 25 ml eingeengt. Es wurden 4 ml Wasser zugegeben und das Benzylamid abfiltriert. Das Piltrat wurde mit 100 ml Äther behandelt und mit 8 ml 20$iger wässriger Salzsäure unter Kühlen im Eisbad angesäuert. Das Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Piltrat einige Male mit Ähter extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 11g eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde in 40 ml

-13-030033/0766

BAD ORIGINAL

i(c 30PA370

Aceton gelöst und mit 5,6 g Dicyclohexylamin behandelt. Das kristalline (i)-1,2,3,4-Tetrahydro-1~(3-aercapto-1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz konnte aus 20/'iigem Acetonitril in 2-Propanol umkristallisiert werden. Ausbeute 10 g, Pp» 165 - 169⁰C. Dieses Salz konnte in die freie Säure umgewandelt werden durch Suspendieren von 6 g des Salzes in 40 ml 2-Propanol und dieses Gemisch wurde auf 5⁰C gekühlt und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol bis zu einem pH-Wert von 2 behandelt. Das entstandene Dicyclohexylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und zweimal mit 2-Propanol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte PiI-trat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff verrieben. Man erhielt das kristalline Produkt (ij-1,2.,3,4-Ietrahydro-1-(3-mercapto· 1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsaure. Ausbeute 0,7 g, Pp. - 111⁰C.

Verfahren B

28,2 g (±)-1-(5-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, 50 ml konzentriertes Aramoniumhydroxid und 50 ml Wasser wurden zusammengegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, liach dieser Zeit wurde konz. HCl unter Kühlen im Eisbad .bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Peststoff eingedampft, der aus Äthylacetat/Hexanen umkristallisiert wurde. Ausbeute: 21 g, Pp. 109 - 111°C.

Eine Lösung von 1 g der so erhaltenen (i)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -(3-ßercapto-1 -oxopropy])-2-chinolincarbonsäure in 16 ml^Propanol wurde durch Zutropfen einer Lösung von 0,13 g Natriumhydroxid in 6,7 ml Äthanol bei 5 bis 7⁰C unter Rühren

-14-030033/0766

BAD

behandelt. Each 20 Minuten wurde das kristalline ffatriumsalz von (i)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure abfiltriert. Ausbeute: 0,9 g, Ep. 207 - 2O9°C.

Beispiel 10

(S ) (-) -1,2,3,4-2e trahydro-1 -(3-mercapt o-1 -oxopropy])-2-chinolincarbonsäure

3 g (S)(-)-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, 18 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung und 56 ml V/asser wurden zusammengegeben und 3 Stunden bei 40 bis 45⁰C unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Zeit wurden v/eitere 6 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung zugegeben und die Lösung weitere 3 Stunuen unter Stickstoff auf 40 bis 45°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und gut mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde im Eisbad gekühlt und der pH-Viert mit konz. HCl auf 2 gebracht. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert ₉ der Ätherauszug über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eindampft. Man erhielt (S)(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäureo Ausbeute 1,6 g, Ep. 130 - 132⁰C, /öL/j,²⁰ -302,3° (c 1, Methanol).

Beispiel 11

(±)1,1'-/~Dithiobis (1-0X0-3,1-propandiyl27-bis-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

13,27 g (ί)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure wurden in 125 ml V/asser suspendiert und der pH-i/ert durch Zugabe von 2n-Hatriumhydroxidlösung auf 6 bis 7 eingestellt. Zu der entstandenen klaren lösung

-15-030033/0766

BAD ORIGINAL

300437Q

wurde 0,5 τη Jod iu 95?° Äthanol zugetropft während der pH-Wert durch langsame Zugabe von 2n-Ifatriumhydroxidlösung auf 6,5 gehalten wurde. Wenn die gelbe Farbe mindestens 5 Hinuten bestehen blieb, wurde die Zugabe der Jodlösung beendet und das Gemisch mit gesättigter wässriger uatriumthiosulfatlösung entfärbt. Das Gemisch wurde dann mit konz. HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 10biger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 11g {-) 1,1'-/~Dithiobis( 1-0X0-3,1-propandiyi;j7"-bis-1,2,5,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, Ep. 92 - 103°C (Zers.).

Beispiel 12

(-) 1-(3-Benzoylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-te trahydro-2-chinolincarbonsäure

11 »6 g 3-Benzoylthio-2-methylp:o>pansäure in 78 ml Toluol wurden mit 4,6 ml Thionylchlorid behandelt. Die entstandene Lösung wurde 2,5 Stunden auf 80⁰C erwärmt und dann unter vermindertem" Druck zur Trockene eingedampft. Hau erhielt S-Benzoylthio^-methylpropanoylehlorid. Eine Lösung von 10,7 g (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 65 ml Pyridin wurde durch Zutropfen des rohen 3-3enzoylthio-2-methylpropanoylchlorids unter heftigem Rühren behandelt. Ifachdera das Gemisch über Facht gerührt worden war, wurde es zu 900 g Eis gegeben, mit 130 ml 2C$iger HCl angesäuert und mit 700 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und dann unter Bildung von 25 g eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft, das in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 13 ml Dicyclohexylamin behandelt wurde. Das kristalline Produkt (i) 1-(3-Benzoyl-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro^-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz wurde abfiltrierto Ausbeute: 3,6 g, Pp. 170 - 173⁰C.

030033/0766
BAD ORIGINAL

Beispiel 15

(-) 1 -(5-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 5,2 g (ί)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 30 ml Pyridin wurde durch Zutropfen von 2,7 g 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid
unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Pyridinhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat zu 300 g Eis gegeben. Das Gemisch wurde mit konz, HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat und Silicagel getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls zur Trockene eingedampft. Beim Yerreiben dieses Öls mit Tetrachlorkohlenstoff erhielt man ein festes Produkt, Ausbeute 5,2 g, Fp. 73 - 75⁰C

Die so erhaltene (-) 1-(5-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,5,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde in das
Dicyclohexylaminsalz umgewandelt durch Lösen von 5,2 g
der freien Säure in 20 ml Aceton und Behandeln mit 2,7 ml Dicyclohexylamin. Die entstandene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und das verbleibende viskose Öl mit Petroläther verrieben. Der entstandene Feststoff wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g, Pp. 133 - 135⁰C.

Beispiel 14

(-) 1~(3-Acetylthio-2-acetylthiomethyl-1-oxopropyl)-

1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 14,52 g (i)-1,2,-3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid in 150 ml Pyridin wurden durch Zutropfen von 3-Acetylthio-2-(acetylthiomethyl)propanoylchlorid

-17-Q30033/0766

BAD ORIGINAL

unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Genisch über Facht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es zu 300 g Eis gegeben und der pH-Viert mit konz. HCl auf 2,5 gebracht. Das Geraisch wurde mit Äther extrahiert und der Ätherauszug über natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft. Die so erhaltene (£) 1-(3-Acetylthio-2-acetylthiomethyl~1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde weiter durch Säulenchromatographie (Silicagel, Toluol : Äthylacetat : Essigsäure = 6,5 : 3 : 0,5) gereinigt. Ausbeute 2,5 g, Pp. 149 - 151⁰C.

Beispiel 15

(-)-1-/~(2R) und (2S)-3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl_7-₅-1, 2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsä"ure

Eine Lösung von 6,4 g (S)(-)-1,2,3,4-ϊetrahydro-2-chinolincarbonsäure·-hydrochlorid in 60 ml Pyridin'wurden durch Zutropfen mit 5,4 g 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelt. Nachdem das Gemisch über Macht gerührt worden war, wurde es zu 500 g Eis gegeben und der 'pH-Wert mit 110 ml 20J$iger Salzsäure auf 2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge über Natriumsulfat, Aktivkohle und Silicagel getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 13g eines viskosen Öls verblieben, das bei der Dünnschicht-Chromatographie zwei Hauptpunkte zeigte, Rf 0,25 und 0,32 (Silicagel; Chloroform : Methanol : Essigsäure =64 : 1 : 1). Diese beiden Diastereomeren (-)-1-/~"(2R)-3~Acetylthio-2-methyl-1 -oxopropyl__7-(2S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure und (-)-1-/~(2S)-3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl_7-(2S)-1,2,3>4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurden durch Säulenchromatographie (Silicagel, Chloroform : Methanol : Essigsäure = 64 ^: 1 : 1 )getrennt. Ausbeute:

-18 -

030033/0766

BAD

3,5 g an schneller laufenden Diastereomer, Fp. 124-127⁰C, --7 20 _₁₇6_f4O_c (_{c Oj5>} Methanol). 3,5 g an langsamer laufendem

Diastereomer, Fp. 84-92^uC, [SCj₁^⁰ -360,9°C (c 1, Methanol).

Beispiel 16

(ί)-1, 2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercaρto-2-methyl-1-oxopropyl)-2-chinolincarbonsäure

26 g (±) 1-(3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2~chinolincarbonsäure, 55 ml konzentrierte Ammoniumhinlroxidlösung und 110 ml Wasser wurden zusammengegeben und 6 Stunden unter Stickstoff "bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde unter Kühlen im Eisbad konz. HCl "bis zu einem pH-V/er-t von 2 zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Äther extrahiert und die Auszüge über natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die verbleibende (i) -1,2,3,4-Tetrahydro~1 -(3-tnercapto-2-n]ethyl-1 -oxopropyl)-2-chinolincar"bonsäure wurde aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute: 4,5 g, S¹P. 98 - 1O1°C.

Beispiel 17

(±) 1-(2-Benzoylthio-1-oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarhonsäure

26 g (-)-1 _f2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäur&faydrochlorid wurden in einer kalten Lösung von 9,6 Natriumhydroxid in 125 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde im Eisbad gekühlt und unter heftigem Rühren eine Lösung von 4,8 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser und 9,9 ml Chloracetylchlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 21 g Kaliumthiobenzoat in 120 ml V/asser zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Eisbad auf O⁰C gekühlt und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der

-19 -

030033/0766

BAD ORiGlNAL

Auszug ü"ber Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt (ί)-1-(2~Benzoylthio-1-oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute 29 g, Pp. 164· - 168⁰C.

Beispiel 18

(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1 -oxoäthyl)-2-chinolincarbonsäure

29 g (-) 1-(2-Benzoyl-1-oxoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, 53 ml konzentrierte Aramoniumhydroxidlösung und 106 ml Wasser wurden zusammengegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Benzamid abfiltriert und 150 ml Wasser zu dem P-iltrat zugegeben. Diese Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die wässrige Phase mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde dann mit Chloroform extrahiert und nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhielt man (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute: 9,0 g, Ep. 85 - 86⁰C.

Die freie Säure wurde in das Dicyclohexylaminsalz umgewandelt durch Lösen von 10 der freien Säure in 150 ml Aceton und anschließende Zugabe von Dicyclohexylamin bis zu einem pH-Wert von 8. Das entstandene (£)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz wurde abfiltriert. Ausbeute: 16 g, Ep. 154 - 156⁰C.

Die freie Säure wurde in das Natriumsalz umgewandelt durch Suspendieren von 5 g der freien Säure in 80 ml 2-Propanol" und Kühlen auf 5⁰C. Die entstehende Lösung wurde mit 40 ml 2n-Hatriumhydroxid in Äthanol auf einen pH-Wert von 6 bis 7 gebracht. Das (i)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthy]y-2-chinolincarbonsäure-natriumsalz wurde abfiltriert. Ausbeute: 5 g, Ep 185 - 188⁰C.

-20-03OQ33/O766

BAD ORSGINAL

ZS 3Q0A37Q

Beispiel 19

(i) 1,1'-/~Dithiobis(1-oxo-2,1-äthandiyl)_7-bis-1,2,3,4-tetrahydro-2~chinolincarbonaäure

3 g (~)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(2-mercapto-1-oxoäthyl)-2-chinolincarbonsäure "wurden in 40 ml V/asser suspendiert und der pH-Wert mit 2n-Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt. Eine gesättigte Lösung von Jod in Äthanol wurde zugetropft während der pH-Wert durch langsame Zugabe von 2n-lTatriumhydroxidlösung auf 6,5 gehalten wurde. Als die gelbe Farbe mindestens 5 Minuten blieb, wurde die Zugabe von Jod beendet und das G-emisch mit einer gesättigten wässrigen ITatriumthiosulfatlösung entfärbt. Das Gemisch wurde dann mit konz. HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit 10biger Salzsäure und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt (ί) 1,1'-/~Dithiobis(1-oxo-2,1-äthandiyl)_7~bis~1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, die aus Äthylacetat uinkristallisiert wurde. Ausbeute: 0,7 g, I¹P. 172 - 174⁰C.

Beispiel 20

(£)-1-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure

45 g (-)-1,2,3»4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäurehydrochlorid in 300 ml Pyridin wurden durch Zutropfen von 46 g 2-Benzoylthiopropanoylchlorid unter heftigem Rühren behandelte Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf 300 g Eis gegossen und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur !Trockene eingedacpft. Der Rückstand (i)-1-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)·

-21-030033/0766

BAD ORIGINAL

1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde aus 100 ml Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 7 g, Pp. 157 159⁰C.

Beispiel 21

(-)-1-(2-Hercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-ehinolincarbonsäure

4,5 g (^)-I-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure, 8 ml konzentrierte Ammoniurahydroxidlö'sung und 16 ml Wasser wurden zusaramengegeben und unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumteiaperatur gerührt. Das Benzamid wurde filtriert und das Piltrat mit 25 ml -Wasser verdünnt. Das Reaktionsgecisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und mit konz. HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformauszüge über natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die veriliebene (-)-1-(2-Mercapto-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure wurde mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff verrieben. Ausbeute: 3,2 g,Fp. 141 — 143⁰C.

Beispiel 22

(ί)-1,2,3,4-Tetrahydro~6-methoxy-2-chinolincarbonsäurehydrochlorid

Bei Verwendung von 45 g 6-Hethoxy-2-chinolincarbonsäure anstelle von 2-Ohinolincarbonsäure bei dem Verfahren des Beispiels 1 erhielt man (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid. Ausbeute: 32,7 g, Pp. 200⁰C (Zers.)·

-22-

030033/0766

Beispiel 23

(i)-1-(5-BeHzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure

Eine Lösung von 3 g (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid und 25 ml 1 n-ltfatriumhydroxidlösung wurde im Eisbad gekühlt. Es wurden innerhalb von 5 Minuten 1,7 Ql 3-Chlorpropionylchlorid und 6 ml 2n-Hatriumhydroxidlösung zugetropft.

liach vollständiger Zugabe vmrde der pH-Wert mit 2n-Natriumhydroxidlösung auf 7,5 bis 8,5 eingestellt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Die Lösung wurde dann im Eisbad gekühlt und 6n-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, die Auszüge zusammengegeben und mit 100 ml V/asser, 100 ml Salzlösung, 200 ml 0,5n-Salzsäure, 100 ml Wasser "und 100 ml Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle wurde die Lösung im Vakuum zu einem viskosen^ Öl eingedampft. Dieser ölige Rückstand wurde in 40 ml 1T,F-Dimethylformamid gelöst und 2 g Kaliumthiobenzoat zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hach dieser Z.eit vmrde die Lösung auf 300 g Eis gegossen und mit j^hylacetat extrahiert. Die Auszüge wurden zusammengegeben und gut mit Wasser, Salzlösung und 0,5 n-Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Yakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft. Man erhielt (-) 1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,-3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure. Das Dicyclohexylaminsalz wurde hergestellt durch zugabe von Dicyclohexylamin zu einer Lösung der freien Säure in Acetonitril. Ausbeute 1,6 g, Pp. 158 - 160⁰C.

-23-

080033/0766

iAD ORiGINAL

Beispiel 24

(-)-1,2,3,4-Ietrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von (ί) 1-(3-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1 , 2,.3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure anstelle der (ί) 1-(2-Benzoylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäure bei dem Verfahren nach Beispiel 21, erhielt man (i)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure als öligen Rückstände Das Dicyclohexylaoinsalz wurde hergestellt dxrch Zugabe von Dicyclohexylarain zu einer lösung der freien Säure in Äther. Das so erhaltene (-)-1j2,3,4-Tetrahydro-1-(3-raercapto-1 -oxopropyl)-6-methoxy-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaminsalz wurde aus Acetonitril uaktistallisiert. Ausbeute 0,9 g, Pp» 195 - 197⁰C

Beispiel' 25

(-)-1 , 2,3,4-2etrahydro-6,7-diii]ethoxy-2-chinolincarbonsäure· hydrochlorid

Bei Verwendung von 6,7-I>imethoxy-2-chinolincarbonsäure anstelle der 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1 (-)-1 , 2,3,4-2etrahydro-6,7-<lin)ethoxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid.

Beispiel 26

(-)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 13,5 g (-)-1,2,3,4-!Eetrahydro-6_f 7- · ditDethoxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (i)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid

-24-

030033/0766 BAD ORIGINAL·

300437Q

erhielt man nach Beispiel 7 (i)-1-(3-Aoetylthio-i-oxopropyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-chinolincarbonsäure, Dieses Produkt wurde durch Säulenchroraatographie weiter gereinigt (Silicagel; Äthylacetat : Aceton : Essigsäure = 9 : 0,5 : 0,5). Ausbeute: 2,7 g, Pp. 104 - 107⁰C

Beispiel 27

6-Methyl -chinolinoarbonsäure

100 g 6-Methylchinolin wurden in 84-0 ml Kethylenchlorid gelöst und eine Lösung von 136 g Xaliumcyanid in 34-0 ml V/asser zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde gerührt und 162 g Benzoylchlorid innerhalb von 6 Stunden zugetropft. Es wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hach dieser Zeit wurde das Geraisch durch Pilterhilfe (Oelite) filtriert und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit den Auszügen vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser, 1n-Salzsäure, V/asser, In-Hatriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Peststoff eingedampft. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 155,2 g, Pp. 145 - 147⁰C.

Das so erhaltene (-) 1-Benzoyl-2-cyano-i ,2-dihydro-6-raethylchinolin (155,2 g) wurde zu 170 ml Essigsäure und 170 ml 48£&iger Bromwasserstoff säure gegeben und das Gemisch 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der Peststoff abfiltriert und in 100 ml V/asser von 80 bis 90⁰C gerührt während konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8 bis 9 zugegeben wurde. ITaoh dem Abkühlen auf 5O⁰C wurde Essigsäure zugegeben bis ein pH-Wert von 4 bis 5 erreicht war. Die 6-Methyl-2-chinolincarbonsäure wurde abfiltriert

-25-030033/0766

BAD ORIGINAL

3QQ437Q

und aus Essigsäure urakristallisiert. Ausbeute: 87 g, Pp. 208° (Zers.)·

Beispiel 28

(ί)-1 ,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäurehydrochlorid

Verwendung von 45 g 6-Hethyl-2-chinolincar'bonsäure anstelle der 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1 (-)-1 , 2,3,4-Ietrahydro-6-n)ethyl-2-chinolincarbon· säure-hydrochlorid. Ausbeute: 46 g.

Beispiel 29 - ' > ■'

(-) 1 -(3-Acetylthio-1 -oxopropyl) -1,2,3-, 4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 30 g (-)-1, 2,3,4-:Eetrahydro-6-lI]ethyl-2-chinolincarbonΞäure-hydrochlorid anstelle des (S)(-)-1,2,3,4-Itetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorids erjielt iDan nach Beispiel 8 (i) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1_r2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäure-aicyclohexylaminsalz, Ausbeute: 33,7 g, und (i) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-! ,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute: 3,8 g, Pp. 118 - 120⁰C.

Beispiel 30
7~Hethyl-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 100 g 7-Hethylchinolin anstelle des 6-Hethylchinolins -erhielt man nach Beispiel 28, 1-Benzoyl-2-cyano-1,2-dih3'·dro-7-IDethylchinolin^ Ausbeute: 138 g, Pp. 160 - 162⁰C und 7-IIethyl-2-chinolincarbonsäure_r Ausbeute: 61,5 g.

030033/0766

Beispiel 31

( -) -1,2,3, 4-ϊθ trahydro-7-tne thyl-2-chinolincarbonsäurehydrochlorid

Bei Verwendung von 41 g 7-Kethyl-2-chinolincarbonsäure anstelle von 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1 (-)-1,2_l3,4-TetrahyQro-7-tQethyl·2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid. Ausbeute: 38,1 g.

Beispiel 32

(-) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-1 ^^,^- taethyl-2-chiüolincarbonsäure

Bei Verwendung von 30 g (-)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-aethyl-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (S)(-)-1,2f 3,4-Tetrahydro-2-ohinolincar"bonsäure-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 8 (ί) 1-(5-Acetylthio-1-oxopropyl)-1 ,2,-3,4-tetrahydro~7-tnethyl-2-chinolincarbonsäure-dicyclohexylaainsalz^ Ausbeute: 41,9 g, Pp. 153 - 1$7° und (£) l-(3-Acetylthio-1-oxoprOjpyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-raethyl-2-chinolincarbonsäure. Ausbeute: 8,5 g, Pp. 119 -

Beispiel 33
6-Chlor-2-chinolincarbonsäure

Bei Terviendung von 75 g 6-Chlorochinolin anstelle von 6-I-Iethylchinolin erhielt man nach Beispiel 28 1-Bensoyl-2-cyano-1^-dihydro-ö-chlorochinolin, Ausbeute 98 g, Pp. 140 - 143^QC, und 6-Ghloro-2-chinolincarbonsäure« Ausbeute: 51,5 g Pp. 231 - 232⁰C (Zers.).

-27-

030033/0766
BAD ORIGINAL

Beispiel 34

(±)~6-Chlor -1,2,3_f^tetrahydro^-chinolincarbonsäurehydrochlorid

Bei Verwendung von 6-Chlor -2-chinQlincarDonsäure anstelle von 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1 (±)-6-Chlor -i^^^-tetrahydro-^ carbonsäure-hydrochlorid. Ausbeute 31,7 g

Beispiel

(-) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)6-chlor -1,2,3,4-tetrahydro~2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 20 g (i)~6-Chlor -1,2,3,4-tetrahydro-2~chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (S)(-)-1 ^^^-Tetrahydro^-chinolincarbonsäure-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 8 (i) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-6-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolincarbonsäuredicyclohexylaminsalz_; Ausbeute 20,5 g und (i) 1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-6-chlor -1 ^^^-tetrahydro-^ carbonsäure_f Ausbeute 1,6 g, Pp. 134 - 136⁰G.

Beispiel 36
6~Hydroxy~2-chinolincarbonsäure

80.6 KJ
^rb-Methoxy-2-chinolincarbonsäure wurden in 450 ml 48^iger Bromwasserstoffsäure 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Peststoff abfiltriert und in 1300 ml Wasser von 90⁰G gelöst und der pH-Wert dieser Lösung mit konz. Ammoniumhydroxidlösung auf 8 bis 9 eingestellt. Hach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der pH-Wert rair Essigsäure auf 4 bis 5 eingestellt. Die entstehende 6-Hydroxy-2-chinolincarbonsäure

-28- §30033/0766

BAD

Jf 300A37Q όή

wurde abfiltriert und mit 400 toi Wasser gewaschen. Ausbeute: 70 g, Pp 260 - 261⁰C (Zers.).

Beispiel 37

(-)-1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarbonsäurehydrochlorid

Bei Verwendung von 28 g 6-Hydroxy-2-chinolincarbonsäure anstelle von 2-Chinolincarbonsäure erhielt man nach Beispiel 1 (~)-1,2,3,4~iDetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid. Ausbeute: 21,5 g, Pp. 177 - 179⁰C (Zers)

Beispiel 38

(i)~1-(3-Acetylthio-1~oxopropyl)~1, 2,3,4-·tetrahydro-6~ hydroxy-2-chinolincarbonsäure

Bei Verwendung von 21,5 g (-)-1,2,3|4-Tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid anstelle von (ί)-1,2,3 ,"4-Tetrahydro-2-chinolincarbonsäure-hydrochlorid erhielt man nach Beispiel 7 (*)-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)· 1 ,^^^-tetrahydro-o-hydroxy^-chinolinearbonsäure. Ausbeute: 2,9 g, Pp 150 - 152⁰C.

180033/0766

BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

\-J_ (lcylthio)- und (Mercapto)-1-oxoalkyl_7-1 , 2,5,4--tetrahydrochinolin--2--carbonsäuren der allgeaeinen Porrael

R3

in der R. ein V/asserstoffatom oder eine Benzoyl- oder
Äcetylgruppe oder eine Gruppe der Poriael

R₂ ein Wasserstoff atom, eine Methoxy- oder MetLiylgruppe, R^ ein V/asserstoff- oder. Chloratoni oder eine Hethoxy-7
I-Ietliyl- oder Hydroxygruppe, R« ein Wasser st off atom, eine Methyl- oder Acetylthiomethylgruppe und m 0 oder 1
"bedeutet sowie deren Batriua- und Dicyclohexyl&Einsalze,

§30035/0760 BAD ORIGINAL

30Q437Q

-z-
2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen.

ÖSÖÖ33/Q766

BAD ORlGiNAL