NL8000641A - Tetrahydrochinoline-2-carbonzuren en hun zouten. - Google Patents
Tetrahydrochinoline-2-carbonzuren en hun zouten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000641A NL8000641A NL8000641A NL8000641A NL8000641A NL 8000641 A NL8000641 A NL 8000641A NL 8000641 A NL8000641 A NL 8000641A NL 8000641 A NL8000641 A NL 8000641A NL 8000641 A NL8000641 A NL 8000641A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tetrahydro
- acid
- quinolinecarboxylic acid
- oxopropyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
» * - > ÏTw.ïïr. 10
Titel: Tetrahydrochinoline-2-carbonzuren en hun zouten.
De uitvinding "betreft een reeks verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, -waarin benzoyl, acetyl, waterstof of een groep met de formule 2 van het formuleblad, R^ waterstof, methoxy of methyl, R^ waterstof, methoxy, methyl, chloor of hydroxy, R^ waterstof, methyl 5 of acetylthiomethyl en m 0 of 1 voorstellen, alsmede de natrium en di~ cyclohexylaminezouten daarvan. De verbindingen met de fomule 1 kernen voor in diastereoisemere vormen of de. racemische mengsels daarvan; alle vallen binnen het bestek van de uitvinding. Gewoonlijk wordt de stereoisomers vorm met de absolute S(L)-configuratie- als voorkeursvorm 10 beschouwd.
’ Deze verbindingen zijn sterke remstoffen voor het enzym, dat het decapeptide angiotensine I in een octapeptide angiotensine II ernzet. Angiotensine II is een sterk bloeddrukverhogend middel, en vormt de oorzaak voor sommige vormen van te hoge bloeddruk.
15 Kort geleden is gevonden, dat een stof, die de cmzettiig in angio tensine II·kan remmen, een bruikbaar en effectief middel kan zijn voor het bestrijden van te hoge bloeddruk veroorzaakt door dit angiotensine II.
Er werd nu ontdekt, dat de onderhavige verbindingen een duidelijke 20 activiteit hebben bij het remmen van het enzym, dat angiotensine I aldus cmzet. Bij een aantal in vitro-proeven zijn deze verbindingen zeer effectief gebleken. Zij bleken b.v. zuiver cmzettend enzym, geïsoleerd uit konijnenlongweefsel in concentraties van ca. 0,039 um tot 8,80/um ! duidelijk te remmen. Ze zijn derhalve goede remstoffen voor angiotensine 25 I cmzettend enzym.
De onderhavige verbindingen vertonen deze activiteit niet alleen in vitro. Bij orale toediening is een van de dosis afhankelijk anti-hogebloeddrukeffect waargenomen bij hypertensieve ratten met een acute aortavernauwing. Orale doses van 0,33 mg/kg tot 200 mg/kg, toegediend 30 als een suspensie in 0,5$ methoceloplossing, bleken daarbij de gemiddelde arteriële bloeddruk bij dit soort ratten met 30 mm Hg te verlagen.
De onderhavige verbindingen kunnen worden verwerkt tot een reeks doseringsvormen, zoals tabletten, capsules, oplossingen e.d. voor een passende toediening onder toepassing van gebruikelijke excipiëntia en 35 hulpstoffen, waarmee zij verenigbaar zijn. Dergelijke doseringsvormen 800 0 6 41 - -- ·» * -2- bevatten 10 tot 500 mg van een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan in een eenheidsdoseringsvorm overeenkomstig de gebruikelijke farmaceutische practijk.
De volgende voorbeelden lichten de bereiding van een aantal onder-5 havige verbindingen toe. '
Voorbeeld I: (- )-1,2,3 , Wtetrahydro-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride 3 . .
30 g 2-chinolinecarbonzuur, 500 cm ïjsazijn en 0,9 g PtOg werden gecombineerd en bij 50-58°C gedurende ^5 min gehydrogeneerd. Na koelen 3 10 op kamertemperatuur werd 35 cm geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, de katalysator afgefiltreerd en het filtraat in vacuo drooggedam.pt.
. . 3..
Het residu werd opgelost xn 200 cm acetonitrile en de oplossing een nacht koel bewaard. Het resulterende produkt werd afgefiltreerd; opbrengst 25 g, smpt. 122-125°C.
15 Voorbeeld II: (S) (-) -1,2,3, H-tetrahydr o-2-chinolinecarbonzuur hydrochloride (-) -1,2,3, Ij—'tetrahydro-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride 3 3 (113 g), 500 cm water en 500 cm 2 N natriumhydroxide werden gecombineerd en de resulterende geroerde oplossing in een ijsbad gekoeld.
Λ 20 Deze oplossing werd op 0-5°C gehouden terwijl 85 απ'5 benzylchloor-
O
formiaat en 1 N natriumhydroxide (500 cm ) langzaam in 2 uren· werden toegevoegd. Na nog b uren roeren bij 0-10°C werd de basische oplossing met ethylacetaat geëxtraheerd. De waterlaag werd vervolgens met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd tot pH 2 en met ethylacetaat geëxtra-25 heerd. De ethylacetaatextracten van de zure water laag werden gecambi^ neerd en gewassen met 1 N zoutzuur, gedroogd met magnesiumsulfaat en geactiveerde kool, waarna in vacuo tot droog werd geconcentreerd.
Het residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat/hexaan; opbrengst 97 g, smpt. 103-105°C.
30 Het aldus verkregen (-)-1,2,3Λ-tetrahydro-l-fenylmethoxycarbo- nyl-2-chinolinecarbonzuur werd verder gekarakteriseerd als zijn dicyclo-hexylaminezout, hetgeen vaak bruikbaar is voor de isolatie, winning en/of zuivering van het oorspronkelijke zuur. (-)-1,2,3,^-tetrahydro- l-fenylmethoxycarbonyl-2-chinolinecarbonzuur (59 g) werd in ether opge-35 lost en dicyclohexylamine toegevoegd tot de oplossing basisch reageerde ~ 80 0 0 6 41 t -3- * op vochtig lakmoe spapier. Het verkregen zcnt werd afgefiltreerd en uit methanol herkristalliseerd; opbrengst 72 g, smpt. 196-197°C.
(-)-1,2,3,i+-tetrahydro-l-f enylmethaxycarbonyl-2-chinölinecarbon-
O
zuur (2U3 g) werd onder verwarming opgelost in 1170 cm 2-propanol en
O
5 deze oplossing behandeld met 100 cm (s)(-)-!-methylbenzylamine.· Ia een nacht roeren werd het vaste materiaal afgefiltreerd en bij 6o°C ge-droogd tot constant gewicht; opbrengst l60 g, smpt. 135-i^o C : -25,6° (c 1, methanol). Dit kristallijne zout werd herkristalliseerd uit 11+00 .cm 2-propanol en met 1*00 cm ether gewassen; opbrengst 108 g, 10 spt. 155-159°C, -50,0° (c 1, methanol). Dit produkt werd opnieuw "" 3 3 herkristalliseerd uit 2-propanol (1100 car) en met 500 cm ether gewassen; opbrengst 81* g, smpt. 159-l60°C, -5^,9° (c 1, methanol). Dit zout werd toegevoegd aan een mengsel van 500 cm ethylacetaat en 1000 cm 5l waterig kaliumwaterstofsulfaat en 1 uur geroerd. De lagen werden ge- . .. 3 15 schelden en de waterlaag geextraheerd met nog 250 cm ethylacetaat.
. . 3
De organische fase en het extract werden gecombineerd en met 500 cm water gewassen, met magnesium sulfaat en actieve kool gedroogd en ge- m concentreer! tot een olievormig residu, dat snel kristalliseerde tot « 57 g (S)(- )-1,2,3,1*-tetrahydro-l-fenylmethoxycarbonyl-2-chinolinecarbon-20 zuur, smpt. 75-79°C, -82,9° (cl, methanol). Dit produkt werd in O ^ 1+00 chi methanol opgelost en bij aanwezigheid van 5% Pd op koolstof (2,0 g) en 3 at gedurende 3 uren gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd 3 tot een olievormig residu. Toevoeging van 30 cm geconcentreerd zoutzuur 25 aan. dit residu leverde (S) (-)-1,2,3,l+-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur-hydrochloride in een opbrengst van 23,6 g, smpt. 172-176°C, 17° (c 1, 0,5 I HC1).
Voorbeeld III: (R)(+)-l,2,3, l*-tetrahydr o-2-chinolinecarbonzuurhydr ochloride 30 De 2-propanolfiltraten verkregen bij voorbeeld II werden gecom bineerd en geconcentreerd tot een mengsel van zouten verrijkt wat betreft het (R)(+)-1,2,3,k-tetrahydro-l-fenylmethoxycarbonyl -2-chinóline-carbonzuur (S )4.-methylbenzylaminezoutdiastereoiscmeer. Dit materiaal werd herkristalliseerd uit 2-propanol, smpt. 129-130°C, $7^°+53,3° (c 1, x u 3 35 methanol). 39 g van dit zout werd toegevoegd aan een mengsel van 200 cm 800 0 6 % -k- o ethylacetaat en 200 cnr van een 10#'s waterige oplossing van kaliumwater- stofsulfaat en 1 uur geroerd. De lagen werden gescheiden en de waterlaag - 3 geëxtraheerd met 100 cm ethylacetaat. De organische fase en het extract . 3 werden gecombineerd en met 200 cm water gewassen, met magnesiumsulfaat 5 gedroogd en geconcentreerd tot een olie, die snel kristalliseerde m O Π rs opbrengst 23 g, smpt. 80-82°C, />/_υ+83,1σ (c 1, methanol).
Dit produkt werd opgelöst in 300 cm methanol en over 5# Pt op kool (1 g) bij 3 at gedurende 1 uur gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk tot een olievormig 10 residu geconcentreerd. Toevoeging van 20 cm geconcentreerd zoutzuur aan dit residu leverde (R)(+)-l,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur-hydrochloride in een opbrengst van 22,5 g ismpt. 177-l82°C, +16,9° (c 1, 0,5 TSt HC1.)
Voorbeeld IV: 15 (-)-l-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,U-tetrahydro-2-chinoline- carbonzuur_ 38,1 g (-)-1,2,3,k-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride
O
werd opgelost in een oplossing van 1^,3 g natriumhydroxide en 350 cm water van 0°C. 30,6 g 3-broompropionylchloride en een oplossing van 7,2 g 3 . .
20 natriumhydroxide m 90 cm water werden druppelsgewijze onder goed roeren toegevoegd en dit mengsel nog 3,5 uur bij kamertemperatuur nageroerd.
O
Een oplossing van kaliumthiobenzoaat (30,8 g) in 168 cm water werd vervolgens toegevoegd en dit mengsel 20 uren bij kamertemperatuur geroerd. De reactiecplossing werd vervolgens 1,5 uur in een ijsbad gekoeld 25 en het verkregen kristallijne neerslag afgefiltreerd. Dit werd driemaal met koud water, koud 2-propanol en ether gewassen en uiteindelijk her-kristalliseerd uit ethanol; opbrengst 70 g; smpt. 193-195°C.' 70 g van het aldus verkregen natriumzout van (-)-1-(3-benzoyl- thio-l-oxopropyl)-1,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur werd in 3 3 30 300 cm koud water geroerd en aangezuurd met 35 cm 20#’s zoutzuur onder koelen met een ijsbad. Het verkregen mengsel werd enige malen met in 3 totaal 1300 cm ether geëxtraheerd en het extract met natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een vast residu.
O
Dit produkt (^3 g) werd opgelost in 200 cm acetonitrile en 22 g di-35 cyclohexylamine toegevoegd onder koelen met een ijsbad. Het gevormde 80 0 0 841 * » -5- ψ kristallijne produkt werd afgefiltreerd en viermaal gewassen mét o .
20 cm koude acetonitrile; opbrengst 51 g; dit produkt smolt na her-kristalliseren uit ethanol bij l65-l6j°C, 35,6 g van het aldus verkregen (-)-1-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-!, 5 2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur-dicyclohexylaminezcut werd ge suspendeerd in 200 cm^ 2-propanol en dit mengsel behandeld met een oplos- . 3 sing van droog waterstofchlonde in 27 cm 2-propanol onder koelen met een ijsbad. Het resulterende dicyclohexylaminehydroehloride werd afge- . 3 filtreerd en tweemaal gewassen met 20 cm 2-propanol. De gecombineerde 10 filtraten en wasvloeistoffen werden onder verminderde druk geconcen- 3 treerd. Het residu werd opgelost in 300 cm ether en deze oplossing met natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd tot 23,6 g (-)-1-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,U-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur met smpt. 97-101°C.
15 Voorbeeld V: (S)(-)-1- (3-benzoylthio-l-oxopropyl)-1,2,3 Λ-tetrahydro-2-chinolinecar- b onzuur____ 6,k g 3-bensoylthiopropaanzuur in tolueen werd behandeld met 2,6 cnr thionylchloride. De verkregen oplossing werd 2 uren op 60°C verwarmd 20 en daarna onder verminderde druk drooggedampt tot 3-benzoylthiopropanoyl-chloride. Sen oplossing van 6,5 g (S)(-)-1,2,3,^-tetrahydro-2-chinoline-
O
carbonzuurhydrochloride in ^5 cm pyridine werd druppelsgewijs begiftigd met dit onzuivere 3-benzoylthiopropanoylchloride onder goed roeren.
Na een nacht roeren werd het gevormde pyridinehydrochloride afgefiltreerd 3 25 en.het filtraat toegevoegd aan een mengsel van 500 g ijs en 100 cm ether.
Dit mengsel werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en met ether geëxtraheerd. De etherlaag werd gedroogd met natriumsulfaat, geactiveerde kool en silicagel en daarna tot droog geconcentreerd en wel tot 11,2 -g
O
van een viskeuze olie. Dit residu werd in HO cm acetonitrile opgelost 3 30 en 7 cm dicyclohexylamine toegevoegd. Het gevormde kristallijne produkt werd afgefiltreerd, gewassen met koude acetonitrile en ether. Na her-kristalliseren uit 70 cm^ ethanol werd 6 g verkregen met smpt. 158-l60°C; &(7p0-158,2O (c 1, methanol).
5,5 g van het aldus verkregen dicyclohexylaminezout werd gesus -35 pendeerd m 30 cm 2-propanol en dit mengsel behandeld met een oplossing van droog waterstofchloride in k cm 2-propanol onder koelen met een ijsbad. Het resulterende dicyclohexylaminehydroehloride werd afgefiltreerd en tweemaal gewassen met 2-propanol. De geccmbineerde filtraat en was- 80 0 0-6 41 u -6- vloeistoffen werden onder verminderde druk geconcentreerd tot U,5 g; A/p0-3055l° (cl, methanol).
2,1 g aldus verkregen (S)(-)-l-(3-benzoylthio-l-axopropyl)-l,2,3,1*- tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur werd gesuspendeerd in een oplossing 3 5 van 0,7 g natriumbicarbonaat en 8 cnr water onder koelen met een ijs- had. Dit mengsel werd vervolgens gevriesdroogd en het residu opgelost 3 . 3 in 25 cm ethanol. Deze oplossing werd geconcentreerd tot 2 cm en daar- 3 . . ...
na 25 cm 2-propaaol toegevoegd. Het daarbij gevormde kristallijne (S) (-)—1—(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-1,2,3, Wtetrabydro-2-chinöline-10 carbonzuumatriumzout werd af gefiltreerd; opbrengst 1,3 g, smpt.
131-135°C, -229,3° (c 1, methanol).
Voorbeeld VI: (R) ( + )-l-(3-benzoylthio-l-oxopropyl )-1,2,3, l*-tetrahydro-2-chinoline-carbonzuur 15 Een oplossing van 8,7 g (R)(+)-1,2,3,1*-tetrahydro-2-chinolinecar- bonzuurhydrochloride in 50 cm pyridine werd druppelsgewijze begiftigd met 9Λ g 3-benzcylthiopropanoylchloride onder goed roeren. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel toegevoegd aan. 700 g O o ijs en 300 cnr ether. Dit mengsel werd vervolgens aangezuurd met 1*0 cnr 20 geconcentreerd, zoutzuur en met 700 cm ether geëxtraheerd. De ether laag werd met natriumsulfaat en actieve kool gedroogd en daarna.tot droog geconcentreerd waarbij 17,5 g van een viskeuze olie werd verkregen.
Dit residu werd opgelost in 1*0 cm acetonitrile en 9 cm dicyclo-hexylamine druppelsgewijze toegevoegd. Het gevormde kristallijne pro-25 dukt werd afgefiltreerd, gewassen met koude acetonitrile en ether en herkristalliseerd uit 60 cm^ ethanol; opbrengst 8,3 g; smpt. 157-l60°C, +158.0° (c 1, methanol).
1).,1 g aldus verkregen dicyclohexylaminezout werd gesuspendeerd in 25 cm^ 2-propanol en dit mengsel op 5°C afgekoeld en behandeld met
30 een oplossing van droog waterstofchloride in 2-propanol tot de pH
2 bedroeg. Het neergeslagen dicyclohexylaminehydrochloride werd afge- filtreerd en tweemaal gewassen met 2-propanol. De gecombineerde fil- traat en wasvloeistoffen werden onder verminderde druk geconcentreerd.
• 3
Dit residu werd opgelost m 30 cm ether en gefiltreerd en vervolgens 35 drooggedampt. Het residu werd in 25 cm^ 2-propanol op 5°C afgekoeld 800 0 6 41 -7- en de pH met 2% natriumhydroxide in ethanol op 6-7 gebracht. Het daarbij opgetreden neerslag, werd afgefiltreerd, met 2-propanol en daarna met ether gewassen, waarna 2,0 g (R)(+)-l-(3-benzoylthio-l-oxopropyl )-l,2,3,4-tetra-hydro-2-chinolinecarbonzuurnatriumzout werd verkregen; smpt. 1^-0—lUU°C, 5 +221,3° (o 1, methanol).
Voorbeeld VII: (-)1-(3-acetyIthi o-l-oxopr opyl)-1,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur . 3 132 g 3-acetylthiopropaanzuur m 200 cm tolueen werd behandeld met 3 . .
300 cm thionylchloride. De verkregen oplossing werd 2 uren op een stocm-10 bad verwarmd, een nacht bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk drooggedampt, waarbij na destilleren 139 g verd verkregen met een kookpunt bij 0,35-0,50 mm Hg van 6k-66°C (3-acetylthiopropanoyl-cloride). Een oplossing van 32,05 g (-)-1,2,3,tetrahydro-2-chinoline- 3 ...
carbonzuurhydrochloride in 300 cm pyridine werd druppelsgewijze begif-15 tigd met 25 g 3-acetylthiopropanoylchloride onder goed roeren. Ha een nacht roeren werd het reactiemengsel aan 600 g ijs toegevoegd, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en met ether geëxtraheerd. De gecombineerde etherextracten werden in vacuo geconcentreerd tot een vast
O
materiaal dat met 50 cm koude ether werd gewassen. Dit produkt, l-(3-20 acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,U-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur werd uit ethylacetaat/hexaan herkristalliseerd; opbrengst 19 g; aapt. 89-91°C. Voorbeeld VIII; (S)(-)-1-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3, Wfcetrahydro-2-chinolinecar-b onzuur__ 25 Een oplossing van 6,^ g (S)(-)-1,2,3Λ-tetrahydro-2-chinoline- 3 . . ...
carbonzuurhydrochloride m 50 cm pyridine werd druppelsgewijze begiftigd met 7,1 g 3-acetylthiopropanoylchloride onder goed roeren. Ha een nacht roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel toegevoegd aan 700 g ijs en daarna langzamerhand aangezuurd met 130 cm 20$'s zoutzuur.
30 Het resulterende mengsel werd met ether geëxtraheerd en deze extracten met water gewassen,gedroogd met magnesiumsülfaat en tot droog geconcentreerd waarbij een viskeuze olie ontstond. Het dicyclohexylammoniumzout kon worden verkregen door een toevoeging van dicyclohexylamine aan een oplossing van dit onzuivere produkt in acetcn. Het verkregen dicyclo-
O
35 hexylaminezout werd herkristalliseerd uit 70 cur propanol waarbij 6,6 g 800 0 3 41 -8- «r met een smpt. van l62-l66°C werd verkregen. Dit zout werd weer aagezet in het vrije zuur door 6,5 g zout te suspenderen in bo cm^ propanol en dit mengsel langzamerhand aan te zuren met droog water stof'chloride in 6 cm3 2-propanol onder koelen met een ijshad. Het gevormde dicyclohexylamine- 3 5 hydrochloride werd afgefiltreerd en tweemaal gewassen met 20 cm 2-propanol. De gecombineerde filtraat en wasvloeistoffen werden onder verminder-
O
de druk geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 60 cnr ether en met magnesiumsulfaat en actieve kool gedroogd. Deze oplossing werd droogge- dampt tot een viskeuze olie (5 g) die verder werd gezuiverd door kolcm- 10 chranatografie over silicagel {5% azijnzuur in tolueen); opbrengst 2,6 g; smpt. 65-70°C, £l?l° -293,1° (c 0,5, methanol).
2,6 g aldus verkregen (S)(-)-1-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3Λ- 3* tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur werd opgelost m 35 cm 2-propanol.
Deze oplossing werd op U°C gekoeld en daarna behandeld met een oplossing 3 ...
15 van 2 g natriumhydroxide m 100 cm ethanol. Het gevormde kristallijne (S) (-1- (3 -acetylthi o-1-αχ opr opyl )-1,2,3, Wbetrahydro-2-chinoline-earbonzuurnatriumzout werd afgefiltreerd; opbrengst 1,3 g; smpt. 178-179°C, -281,2° (cl, methanol).
Voorbeeld IX: 20 (-)-1,2,3, iMsetrahydro-1-(3 -mercanto-l-oxopropyl)-2-chinolinecarbonzuur
Procedure A
Een mengsel van 15 g (-)-l-(3-benzoylthio-l-axopropyl)-l,2,3,i*-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuurdicyclohexylaminezout en 280 cm geconcentreerde ammonia werd bj minuten onder snel mechanisch roeren op 25 een stocmbad verwarmd. Hierna werd het mengsel afgekoeld en gefiltreerd 3 door celiet, waarna het filtraat onder verminderde druk tot 25 cm
O
werd ingedampt. H cm water werd toegevoegd en het benzamide afge- 3 filtreerd. Het filtraat werd begiftigd met 100 cm ether en aangezuurd
O
met 8 cm 20%'s zoutzuur terwijl met een ijsbad werd gekoeld. Het ge-30 vormde dicyclohexylaminehydrochloride werd afgefiltreerd en het filtraat enige malen met ether geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd met natriumsulfaat en drooggedampt tot 11 g van een viskeuze olie. Dit produkt werd opgelost in U0 cm3 aceton en behandeld met 5,6 g dicyclohexylamine. Het gevormde kristallijne (^)-1,2,3,^-35 tetrahydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-2-chinolinecarbonzuur-dicylohexyl- 80 0 0 6 41 » -9- aminezout Son worden herkristalliseerd uit 20$ acetonitrile in 2-propanol opbrengst 10 g; sm.pt. l65-l69°C. Dit zout kon-worden omgezet in het vrije zuur door 6 g zout in ^0 cm 2-propanol te suspenderen en dit mengsel op 5°C te koelen, waarna werd behandeld met een oplossing van droog 5 waterstofchloride in 2-propanol tot de pH 2 bedroeg. Het gevormde di- cyclohexylaminehydrochloride werd afgefiltreerd en tweemaal met 2-propanol gewassen. De gecombineerde filtraat en wasvloeistoffen werden onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd aangewreven met tetrachloorkoolstof waarbij kristallijn (-)-1,2,3,U-tetrahydro-l-(3-10 mercapto-l-oxopropyl)-2-chinolinecarbonzuur werd verkregen, opbrengst 0,7 g; smpt. 109-llloC.
Procedure B
' (ί)-1-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,U-tetrahydro-2-chinoline-carbonzuur (28,2 g), 50 cm geconcentreerde ammonia en 50 cm water 15 werden gecombineerd en 5 uren onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Ha afloop hiervan werd geconcentreerd zoutzuur toegevoegd tot pH 2, terwijl met een ijsbad werd gekoeld. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd en de gecombineerde organische fase met pekel gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt tot een 20 vast materiaal dat bij herkristalliseren uit ethylacetaat/hexaan 21 g met smpt. 109-111°C opleverde.
Een oplossing van 1 g aldus verkregen (-)-1,2,3,k-tetrahydro^l-(3-mercapto-l-cscoprapyl)-2-chinolinecarbonzuur in 16 cm 2-propanol werd druppelsgewijze begiftigd met een oplossing van 0,13 g natriumhydroxide 25 in 6,7' cm^ ethanol en wel onder roeren bij 5-7°C. Ha 20 minuten werd het resulterende witte kristallijne (-)-l,2,3,^-tetrahydro-l-(3-mercapto-l-cxopropyl )-2-chinolinecarbonzuumatriumzout af gefiltreerd; opbrengst 0,9 g; smpt. 207-209°C.
Voorbeeld X: 30 (S)(-)-1,2,3, Wbetrahydro~l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-2-chinoline- carbonzuur_____ 3 g (S)(-)-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,H-tetrahydro- 3 3 2-chinolinecarbonzuur, 18 cm geconcentreerde ammonia en 36 cm"5 water
werden gecombineerd en onder stikstof gedurende 3 uur bij U0-^5°C
O
35 geroerd. Ha afloop werd nog 6 <mr geconcentreerde ammonia toegevoegd 80 0 0 6 41.
i -10- en de oplossing nog 3 uren onder stikstof op Uo-U5°C verwarmd.
Het reactiemengsel werd hierna met 100 cm water verdund en met ethyl-acetaat goed geëxtraheerd. De waterfase werd vervolgens afgekoeld met een ijsbad en de pH met geconcentreerd zoutzuur op 2 gebracht. Het pro-5 dukt werd met ether geëxtraheerd. Dit extract werd gedroogd met natrium-sulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd tot 1,6 g (S)-(- )-1,2,3, U-tetrahydro-l-(3-mercapto-l-axopropyl )-2-chinolinecarbonzuur; opbrengst 1,6 g, smpt. 130-132°C, ^7^-302,3° (cl, methanol).
Voorbeeld XI: 10 (i)-l,ll/dithiobis(l-oxo-3,l-propaandiyl7-'bis-l,2,3 j^-tetrahydro-2- chinolinecarbonzuur_____ 13,27 g (-)-1,2,3,U-tetrahydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-2- • 3 chinolinecarbonzuur werd gesuspendeerd m 125 cm water en de pH met 2 N.i natriumhydroxide op 6-7 gebracht.'De verkregen heldere oplossing 15 werd begiftigd met 0,5 M jodium in 95# ethanol en wel druppelsgewijze terwijl de pH door een langzame toevoeging en 2 I natriumhydroxide cp 6,5 werd gehouden. Nadat een gele kleur tenminste 5 minuten was blijven bestaan, werd geen verder jodium meer toegevoegd en de kleur werd genomen.met een verzadigde waterige natriumthiosulfaatoplossing.
20 Het mengsel· werd vervolgens aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met 10% zoutzuur en water, met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd onder verminderde druk tot 11 g (+ )l ,1'-Cdithiobis (l-oxo-3,l-propaandiyl7-bis-l,2,3,H-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur 25 met smpt. 92-103°C onder ontleding.
Voorbeeld XII; (-) 1-(3-benzoylthi o-2 -methy l-1-αχopr cpyl)-1,2,3,U-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur_ 3 11,6 g 3-benzoylthi o-2-methylprcpaanzuur in 78 cm tolueen werd
O
30 begiftigd met k,6 cm thionylchloride. De verkregen oplossing werd 2,5 uur op 80°C verwarmd en daarna drooggedampt onder verminderde druk tot 3-benzoylthio-2-metbylpropancylchloride. Een oplossing van 10,7 g
O
(+)-1,2,3,U-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride in 65 cm pyridine werd druppelsgewijze begiftigd met dit onzuivere 3-benzoyl-35 thio-2-methylpropanoylchloride onder goed roeren. Na een nacht roeren 80 0 0 6 41 -11- φ ϊ Ο werd dit reactiemengsel aan 90O g ijs toegevoegd, met 130 cm 20$'s 3 zoutzuur aangezuurd en met TOO cm ether geëxtraheerd. De etherlaag •werd met natriumsulfaat en actieve kool gedroogd en daarna tot droog . . . . 3 geconcentreerd en wel tot- 25 g van een viskeuze olie., die m 100 cm . . 3 5 acetonitrile werd opg.elost en met 13 cm dicyclohexy lamme omgezet.
Het verkregen kristallijne produkt,- (-)-1-(3-benzoy1-2-methyl-l-cxo-propyl )-1,2,3, ^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur-dicyclohexylaminezout werd af gefiltreerd; opbrengst 3,6 g; smpt. 170-173 °C.
Voorbeeld III; 10 (-)-1-(3-acetylthi o-2-methyl-l-cxopropyl)-12,3,tetrahydro-2-chinoline- carbon2uur__
Een oplossing van 3,2 g (^)-1,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbon- 3 . . . . .
zuurhydrochlonde m 30 cm pyridine werd druppelsgewijze begiftigd met 2,7 g 3-acetylthio-2-methylpropanoylchloride onder goed roeren.
15 Ha 3 dagen roeren bij kamertemperatuur werd het gevormde pyridinehy-drochloride afgefiltreerd en het filtraat toegevoegd aan 300 g ijs.
Het mengsel werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en met ether geëxtraheerd. De etherlaag werd gedroogd met natriumsulfaat en silioagel en daarna drooggedampt tot een viskeuze olie. Aanwrijven van deze olie 20 met tetrachloorkoolstof leverde een vast materiaal in een opbrengst van 5,2 g; smpt. 73-75°C.
Het aldus verkregen (-)l-(3-acetylthio-2-methyl-oxopropyl)-l,2,3sk- tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur werd in zijn dicyclohexylaminezout 3 omgezet door 5,2 g vrij zuur m 20 cm aceton op te lossen en daaraan 3 25 2,7 cm dicyclohexylamine toe te voegen. De verkregen oplossing werd drooggedampt onder verminderde druk en het daarbij opgetreden viskeuze olievormige residu aangewreven met petroleumether. Het verkregen vaste materiaal werd herkristalliseerd uit cyclohexan; opbrengst U,5 g; smpt. 133-135°C.
30 Voorbeeld XIV; (ί)-l-(3-acetylthio-2~acetylthiomethyl-l-oxopropyl)-1,2,3,U-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur_____
Een oplossing van 1^,52 g (-)-1,2,3,k-tetrahydro-2-chinolinecar- 3 . . . . .
bohzuurhydrochloride in 150 cm pyridine werd druppelsgewijze begiftigd 35 met 3-acetylthio-2-(acetylthiomethyl)propanoylchloride onder goed roeren.
80 0 0 6 41 -12- ITa een nacht roeren "bij kamertemperatuur werd het mengsel toegevoegd aan 300 g ijs en de pïï met geconcentreerd zoutzuur op 2,5 gebracht. Dit mengsel werd met ether geëxtraheerd en het etherextract met natriumsul-faat gedroogd en daarna drooggedampt tot een stroop. Dit (-)-1-(3-5 acetylthio-2-acetylthiomethyl-l-oxopropyl)-1,2,3» ^-tetrahydr o-2-chinoline- carbonzuur werd verder gezuiverd door kolcmchrcmatografie over silicagel onder toepassing van tolueen:ethylacetaat:azijnzuur:6,5:3:0,5); opbrengst 2,5 g; smpt. lU9-151°C.
Voorbeeld XV: 10 (-)-1-^(2R) en (2S)-3-acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl7-(2S)-1,2,3Λ- tetrahvdro-2-chinolinecarbonzuur_i___
Een oplossing van (S)(-)-l,2,3,k-tetrabydro-2-chinolinecarbonzuur-
O
hydrochloride {6,k g) in 60 cm pyridine wehd druppelsgewijze begiftigd met 5Λ g 3-acetylthio-2-methylpropanoylehloride onder goed roeren.
15 Ha een nacht roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel toegevoegd aan
O
500 g ijs en de pïï op 2 gebracht met 110 cm 20$'s zoutzuur. Het mengsel werd met ether· geëxtraheerd en de etherextracten met natriumsulfaat, actieve kool en silicagel gedroogd. Het' oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en 13 g van een viskeuze olie verkregen, 20 die twee hoofdvlekken vertoonde bij dunnelaagchraaatografie en wel met Rf 0,25 en 0,32 (silicagel: chloroform: methanol : azijnzuur, 6U : 1 :l). Deze twee diastereoiscmeren (-)-1-/12R)-3-acetylthio-2-methyl-l-oxo-propy]_7-(2S)-1,2,3Λ-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur en (-)-l-£(2S)- 3-acetylthio-2-me thyl-l-oxopropyl/ - (2S )-1,2,3, U-tetrahydro-2-chinoline-25 carbonzuur werden kolcmchromatografisch over silicagel gescheiden (chloroform : methanol : azijnzuur, : 1 : l); opbrengst 3»5 g van het snelst bewegend diastere oneer; smpt. 12U-127°C; -176,k° (c 0,5» methanol); opbrengst 3,5 g aan de langzaamst bewegende diastereo-meer; smpt. 8U-92°C; -360,9° (c 1, methanol).
30 Voorbeeld XVI: (- )-1,2,3,U-tetrahydro-l-(3-*aercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-chinoline-carbonzuur_ 26 g (-)-l-(3-acetylthio-2-methyl-l-oxopropyl)-1,2,3,U-tetrahydro- 3 3 2-chinolinecarbonzuur, 55 cm geconcentreerde ammonia en 110 cm water 35 werden geccmbineerd en 6 uren onder stikstof bij kamertemperatuur ge- 800 0 6 41 -13- roerd. Ha afloop hiervan werd geconcentreerd scatzuur toegevoegd onder koelen met een ijshad tot de-pH 2 bedroeg. Het reactiemengsel werd met 150 cm ether geextraheerd en dit extract met natriumsulfaat gedroogd en tot een olievormig residu drooggedampt. Dit residu van (^)-1,2,3,^-. 5 tetrahydro-l-(3Hnercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-2-chinolinecar'bonzuur werd. herkristalliseerd uit tolueen met een opbrengst van ^,5 g en een smeltpunt van 98-101°C.
Voorbeeld Γ/ΙΙ: (- )-1-( 2-benzoylthio-l-oxoethyl )-1,2,3 , k-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur 10 26 g (-)-1,2,35^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride werd opgelost in een koude oplossing van 9,6 g natriumhydroxide in 3 125 cm water. Deze oplossing werd gekoeld met een ijsbad en onder goed 3 roeren een oplossing van 4,8 g natriumhydroxide en 60 cm water alsmede 3 , .
9,9 cm chlooracetylchlonde druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel 15 werd nog 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna 21 g kalium-
O
thiobenzoaat in 120 cm water toegevoegd. Dit mengsel werd 18 uren bij kamertemperatuur geroerd, gekoeld in een ijsbad tot 0°C en daarna aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. Het produkt werd met chloroform geëxtraheerd en het extract gedroogd met magnesiurnsulfaat en daarna 20 geconcentreerd tot 29 g (i)-l-(2-benzoylthio-l-oxoëthyl)-l,2,3,k-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur met een smpt. van l6^-l68°C.
Voorbeeld XVIII: (-)-1,2,3,k-tetrahydro-l-(2-fflercapto-l-oxoëthyl)-2-chinolinecarbonzuur 29 g (-)l-(2-benzoyl-l-oxoëthyl)-l,2,3,^-tetrahydro-2-chino-•25 line car'bonzuur, 53 cm·3 geconcentreerde ammonia en 106 cm water werden gecombineerd en 2 uren bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd.
Ha afloop werd het benzamide afgefiltreerd en 150 cm? water aan het fil-' traat toegevoegd. De verkregen oplossing werd met ethylacetaat geextraheerd en daarna de waterfase aangezuurd met geconcentreerd zout-30 zuur. Het produkt werd hierna geëxtraheerd met chloroform en na drogen "i* met natriumsulfaat en droogdampen 9,0 g (-)-1,2,3,k-tetrahydro-1-(2-mercapto-l-oxoëthyl)-2-chinolinecarbonzuur verkregen met smpt. 85-86°C. Het vrije zuur werd in zijn dicyclohexylaminezout cmgezet door
O
het vrije zuur (10 g) in 150 cm aceton op te lossen en daarna dicyclo-35 hexylamine tot pH 8 toe te voegen. Het verkregen dicyclohexylaminezout . % 80 0 0 6 41 * ' -lU- werd afgefiltreerd in een opbrengst ran 16 g; sm.pt. 15^-156°C.
Het vrije zuur werd aagezet in zijn natriumzout door 5 g vrij
O
zuur in 80 cm-3 2-propanol te suspenderen en op 5°C te koelen. De ver-kregen oplossing werd hierna met Uo cm 2 N natriumhydroxide in ethanol 5 op pH 6-7 gebracht. Het gevormde (-)-1,2,3,k-tetrahydro-l-(2-mercaptq-l-oxoëthyl-2-chinolinecarbonzuur-natriumzout werd afgefiltreerd; opbrengst 5 g; smpt.. 185-188°C.
Voorbeeld XIX: (--)-1,1 ’ -/dithiobis (l-oxo-2Tl^-ethaandiyl )7-bis -1,2,3, ^-tetrahydro-2- 10 chinolinecarbonzuur_ 3 g (-)-1,2,3,U-tetrahydro-l-(2-mercapto-l-axoëthyl)-2-chi-
O
nolinecarbonzuur werd in ^0 cm-3 water gesuspendeerd en de pH met 2 N natriumhydroxide op 6,5 gebracht. Een verzadigde oplossing van jodium in ethanol werd vervolgens druppelsgewijze toegevoegd terwijl de pH 15 door een langzame toevoeging van 2 I natriumhydroxide op 6,5 werd gehouden. Nadat een gele kleur tenminste 5 minuten was blijven bestaan, werd geen jodiumoplossing meer toegevoegd, en de gele kleur verdreven met een verzadigde waterige natriumthiosulfaatoplossing. Het mengsel werd vervolgens aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en met ethyl-20 acetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen met 10#'s zoutzuur en water, met magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het (ΐ)1,1'-/dit hiobis(l-oxo-2,1-ethaan-diyl I?-bis-l,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur werd uit ethyl-acetaat herkristalliseerd; opbrengst 0,7 g*, smpt. 172-17^0.
25 Voorbeeld XX: (-)—1— (2-benzoylthio-l-oxopr opyl )-1,2,3, U-tetrahydr o-2-chinolinacar-b on zuur ____________________________________________________ 1|3 g (-)-1,2,3, H-tetrahydro-2-chinolinecarbon zuur hydrochloride 3.. ....
in 300 cm pyridine werd druppelsgewijze begiftigd met 2-benzoylthio- 30 propanqylchloride (H6 g) onder goed roeren. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel op 300 g ijs uitgegoten en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. Het produkt werd hierna met ether geëxtraheerd en de etherextracten gecombineerd, met natriumsulfaat ge-droogd en in vacuo drooggedam.pt. Het residu, (-)-l-(2-benzoylthio- 3 35 1-oxopropyl)-1,2,3,U-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur werd uit 100 cm 80 0 0 6 41 t -15- acetonitrile herkristalliseerd in een opbrengst van 7 g; smpt. 157-159°C. Voorbeeld XXI: (-)-1-(2-mercanto-l-axonrany!)-1,2,3,k-tetrahydro-2-ohinolinecarbonzuur U,5 g (Ï)-l-(2-benzoylthio-l-cxoprapyl)-l,2,3,^-tetrahydro-2-
O O
5 chinolinecarbonzuur, 8 cm geconcentreerde ammonia en 16 cm-3 water -werden gecombineerd en 3 uren bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd.
Het gevormde benzamide werd afgefiltreerd en het filtraat met 25 cm^ water verdund. Het reactiemengsel werd vervolgens geëxtraheerd met ethyl-acetaat en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. Het produkt werd met 10 chloroform geëxtraheerd en de chloroformextracten gedroogd met natrium-sulfaat en actieve kool. Na concentreren in vacuo werd het residu (-)-1-(2-mercapto-l-oxopropyl)-1,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur 3 met 20 cm tetrachloorkoolstof aangewreven; opbrengst 3,2 g; smpt. llU-lU3°C.
15 Voorbeeld ΧΣΧΙΙ: (-)-1,2,3, H-tetrahydro-6 -methoxy-2-chinolinecarbongj.urhydrochloride
Door bij voorbeeld I i.p.v. het daar genoemde chinolinecarbonzuur 1+5 g 6-aethoxy-2-chinolinecarbonzuur toe te passen werd de titel-verbinding in een opbrengst van 32,7 g verkregen; smpt. 200°C onder 20 onteleding.
Voorbeeld XXIII: (-) -1- (3-benzoylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,M;etrahydro-6-methoxy-2- chinolinecarbonzuur_;_________________
Een geroerde oplossing van 3 g (^)-1,2,3,^-tetrahydro-β-methoxy- 3 ...
25 2-chinolmecarbonzuurhydrochloride en 25 cm 1 N natriumhydroxide werd m . . 3 . .
een. ijsbad gekoeld. 1,7 cm 3-chloorpropionylchlonde en 2 N natriumhydroxide (6 cm^) werden hiema druppelsgewijze in 5 minuten toegevoegd.
Nadat alles was toegevoegd werd de pH met 2 N natriumhydroxide op pH 7,5-8,5 gebracht en nog 1+ uren bij kamertemperatuur nageroerd.
30 De oplossing werd vervolgens in-een ijsbad gekoeld en 6 N zoutzuur toegevoegd tot pH 2 bedroeg. Het resulterende mengsel werd met chlorofom o geëxtraheerd en de extracten gecombineerd waarna gewassen werd met 100 cm water, 100 cm^ pekel, 0,5 N zoutzuur (200 cm^), 100 cm^ water en 100 cm^ pekeloplossing. Na drogen met magnesiumsulfaat en actieve kool werd de 35 oplossing in vacuo tot een viskeuze olie geconcentreerd. Deze olie werd 800 0 β 41 -l6- o opgelost in Uo cm- ïï,N-dimethylformamide en daama 2 g kaliumthiobenzo-. .,. aat toegevoegd, waarna het mengsel nog 20 uren hij kamertemperatuur werd geroerd. Hierna werd de oplossing uitgegoten over 300 g ijs en met ethylacetaat geëxtraheerd. Deze extracten werden gecombineerd en goed 5 met water, pekel en 0,5 H zoutzuur gewassen, gedroogd met magnesium-sulfaat en in vacuo geconcentreerd tot een olievormig residu van (-)- 1- (3-benzoylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,^-tetrahydro-6-methoxy-2-chinoline-carbonzuur. Het dicyclohexylaminezout werd bereid door een toevoeging van. dicyclohexylamine aan een oplossing van het vrije zuur in acetoni- 10 trile; opbrengst 1,6 g; smpt. 158-l60°C.
Voorbeeld XXIV: (- )-1,2,3,H-tetrahydro-1-(3-mercapto-l-oxoprcpyl)-6-methoxy-2-chinoline-carbonzuur._
Door bij voorbeeld XXI i.p.v. het daar genoemde chinolinecarbon-15 zuur het (i)-l-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,^-tetrahydro-é-methoxy- 2- chinolinecarbonzuur toe te passen werd het (^)-1,2,3,k-tetrahydro- 1- (3 ^uer c apt o.-1-ex opr opy 1) -6 -me t hoxy- 2-chinolinec arb on zuur als een olievormig residu verkregen. Het dicyclohexylaminezout hiervan werd bereid door toevoeging van dicyclohexylamine aan een oplossing van het vrije 20 zuur. Het aldus verkregen dicyclohexylaminezout werd uit acetonitrile herkristalliseerd; opbrengst 0,9 g; smpt. 195-197°C.
Voorbeeld XXV: (-)-1,2,3, U-tetrahydro-6,7 -dimethoxy-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride Door bij de werkwijze volgens voorbeeld I i.p.v. het daar ge-25 noemde carbonzuur 6,7-dimethoxy-2-cbinolinecarbonzuur toe te passen werd de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld XXVI: (-) -1- (3-acety Ithi o-1-αχ opr opyl )-1,2,3, h-tetr ahydr o-6,7-dime thoxy-2 -chinolinecarbonzuur__ r 30 Door bij voorbeeld VII het daar genoemde chinolinecarbonzuur- hydrochloride te vervangen door 13,5 g (-)-1,2,3,U-tetrabydro-6,7-di-methoxy-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride werd de titelverbinding verkregen. Dit produkt kon worden gezuiverd door kolauchranatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat:aceton:azijnzuur 35 9:0,5--0,5); opbrengst 2,7 g; smpt. 10^-107°0.
80 0 0 6 41 -17-
Voorbeeld XXVII: 6-methyl-2-chinolinecarbonzuur 100 g 6-methylchinoline werd opgelost. in 840 cm3 methyleenchlo- 3 ride en een oplossing van 136 g kaliumcyanide in 340 cm -water toegevoegd. 5 Het verkregen mengsel -werd geroerd en 1Ö2 cm benzoylchloride druppelsgewijs in 6 uren toegevoegd. Vervolgens werd nog een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Hierna -werd. het mengsel door celiet gefiltreerd en de waterlaag met methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen en extracten werden met water, 1 ET zoutzuur, water, 10 IN natriumhydroxide en wedercm water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot een vast residu. Dit produkt werd herkristalliseerd uit ethanol, opbrengst 155,2 g» smpt. l45-l47°C.
155,2 g van het verkregen (ί)-l-benzoyl-2-cyaan-l,2-dihydro- 3 3 6-methylchinolinewerd toegevoégd aan ITO cm azijnzuur en 170 cm 15 48%' s waterstofbrcmide waarna dit mengsel· werd geroerd en een half· uur gekookt. Na koelen op kamertemperatuur werd het gevormde neerslag afgefiltreerd en bij 80-90°C in water geroerd terwijl geconcentreerde ammonia werd toegevoegd tot de pH 8-9 bedroeg. Na afkoelen pp 50°C werd azijnzuur toegevoegd tot de pH 4-5 had bereikt. Het gevormde 6-20 methyl-2-chinolinecarbonzuur werd afgefiltreerd en daarna herkristalliseerd uit azijnzuur; opbrengst 87 g, smpt. 208°C onder ontleding. Voorbeêld XXVIII: (-)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-chinolinecarbonzuarhydrochloride
Door bij voorbeeld I het 6-methyl-2-chinolinecarbonzuur in een 25 ’ hoeveelheid Van 45 g toe te passen werd het (-)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methy1-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride in een opbrengst van 46 g verkregen.
Voorbeeld XXIX: (-)-1-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,4-tetr ahydr0-6-methyl-2- 30 chinoline c arbonzuur__
Door bij voorbeeld VIII het daar genoemde chinolinecarbon-zuurhydrochloride te vervangen door (-)-1,2,3,4-tetrahydr0-6-methyl-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride in een hoeveelheid van 30 g werd de titelverbinding in de vorm van het dicyclohexylaminezout in een 35 opbrengst van 33,7 g en het vrije zuur in een opbrengst van 3,8 g . % 80 0 0 6 41 -18- met smpt. 118-120°C verkregen,
Voorbeeld XXX: 7 -methyl-2-chinoline carbonzuur
Door bij voorbeeld XXVIII i.p.v. bet 6-methylchinoline 100 g 5 7-methylchinoline toe te passen, werd eerst het l-benzoyl-2-cyaan-l,2-dihydro-7-methylchinoline in een opbrengst van 138 g en een smpt. van l60-l62°C verkregen en daarna het 7-®ethyl-2-chinolinecarbonzuur in een hoeveelheid van 6l,5 g.
Voorbeeld XXXI: 10 (-)-1,2,3,l+-tetrahydro-7 nnethyl-2-chinolinecarbonzunrhydrochloride
Door bij voorbeeld I het 7-methyl-2-ehinolinecarbonzuur in een hoeveelheid van 1+1 g toe te passen, werd aldaar de titelverbinding in een hoeveelheid van 38,1 g verkregen.
Voorbeeld XXXII; 15 (-)-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3, l+-tetrahydro-7-methyl-2-chinoline- carbonzuur_
Door 30 g (-)-1,2,3Λ-tetrahydro-7-methyl-2-chinolinecarbonzuur-hydrochloride bij voorbeeld VIII toe te passen, werd het overeenkomstige dicyclohexylaminezout in een opbrengst van 1+1,9 g en met een smelt-20 punt van 153-157°C verkregen alsmede de titelverbinding in een hoeveelheid van 8,5 g en met een smeltpunt van 119-122°C.
Voorbeeld XXXIII: 6-chloor-2-chinolinecarbonzuur
Bij toepassing van 75 g β-chloorchinoline i.p.v. het 6-methyl-25 chinoline bij de werkwijze volgens voorbeeld XXVIII werd eerst het l-benzoyl-2-cyaan-l,2-dihydro-6-chloorchinoline in een opbrengst van 98 g en met een smeltpunt van 11+0-11+3°C verkregen en daarna het 6-chloor-2-chinolinecarbonzuur in een opbrengst van 51>5 g en met een smeltpunt van 231-232°C (ontl.).
30 -Voorbeeld XXXIV: (t)-6-chloor-1,2,3, l+-tetrahydro-2-chlnolinecarbonzuurhydrochloride Door bij de werkwijze volgens voorbeeld I het 6-chloor-2-chinolinecarbonzuur toe te passen werd de titelverbinding in een hoeveelheid van 31,7 g verkregen.
35 Voorbeeld XXXV: (- )-l- (3-acetylthio-l-oxo-propyl )-6-chloor-l ,2,3, l+-tetrahydro-2-chinoline c arb on zuur 80 0 0 6 41
• V
-19-
Door 20 g (Ï)-6-chloor-l,2,3,k-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur-hydrochloride bij voorbeeld VIII toe te passen werd eerst het overeenkomstige dicyclohexylaminezout in een hoeveelheid van 20,5 g verkregen en daarna de titelverbinding in een hoeveelheid van 1,6 g en met een 5 smeltpunt van 13^-13β°0.
Voorbeeld XXKVI: 6-hydroxy-2-chinolinecarbonzuur 6-methcxy-2-chinolinecarbonzuur in een hoeveelheid van 80,6 g
O
werd 2k uren in ^50 cm s waterstofbranide gekookt. Ha afkoelen 10 op kamertemperatuur wérd het gevormde neerslag afgefiltreerd en opgelost in 1300 cm^ water van 90°C, waarna de pïï van deze oplossing met geconcentreerde ammonia op 8-9 werd gebracht. Ha afkoelen op kamertemperatuur werd de pH van de oplossing met azijnzuur op k-5 gebracht. Het gevormde 6-hydroxy-2-chinolinecarbonzuur werd afgefil-15 treerd en met UOO cnr water gewassen; opbrengst 70 g; smpt. 260-26l°C onder ontleding.
Voorbeeld XXXVII: (* )-1,2,3, ί—tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolinecarbonzuurhydrochloride Door 28 g 6-hydroxy-2-chinolinecarbonzuur bij voorbeeld I 20 toe te passen werd de titelverbinding in een hoeveelheid van 21,5 g en met een smeltpunt van 177-179°C (ontl.) verkregen.
Voorbeeld XXXVIII: (-)-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,H-tetrahydro-6-hydroxy-2- chinolinec arbonzuur_ 25 Door (£)-1,2,3,k-tetrahydro-6-hydroxy-2-chinolinecarbon- zuurhydrochloride in een hoeveelheid van 21,5 g bij voorbeeld VII toe te passen werd de titelverbinding in een hoeveelheid van 2,9 g en met een smeltpunt van 150-152°C verkregen.
80 0 0 6 41
Claims (13)
1. Het dicyclohexylaminezout van l-£(3-benzoylthio)-l-oxopropy]J- 1.2.3, Wtetrahydrochinoline-2-carbonzuur.
2. Het natriumzout van 1-/T 3-tenzoyIth.io)-1-oxopropy 1/-1,2,3 ,^-tetra-hy dr oc hi noli ne -2 - c art on zuur.
3. Het di eye lohexylamine zout van 1,2,3,^-tetrahydro-l-TT3-mercapto)- l-oxopropyl7-chinoline-2-carbonzuur. ll·. . De verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R^ benzoyl, acetyl, waterstof of een groep met de formule 2, Rg 'waterstof, methaxy of methyl, R^ waterstof, methoxy, methyl, chloor 10 -of hydroxy, R^ waterstof, methyl of acetylthiamethyl en m 0 of 1 voorstellen, alsmede de natrium en dicyclohexylaminezouten daarvan. 5. (- )-1-(3-benzoylthio-l-axopropyl)-1,2,3,U-tetrahydro-2-chinoline-carbonzuur.
6. Het dicyclohexylaminezout van (S)(—)-1-( 3-benzoylthio-l-axo-15 propyl)-1,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. T. (S)(-)-l-(3-benzoylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,^-tetrahydro-2- chinolinecarbonzuur.
8. Het natriumzout van (S)(-)-1-(3-benzoylthio-1-αχopropy1)-1,2,3, tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur.
9. Het dicylohexylaminezout van (R)(+)-l-(3-benzoylthio-l-oxo- propyl)-1,2,3,k-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur.
10. Het natriumzout van (R )(+)-l-(3-benzoylthio-l-axopropyl )-1,2,3 tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. 11. (ί) -1-(3-acetylthi o-l-oxopropyl)-1,2,3,U-tetrahydro-2-chinoline-25 carbonzuur.
12. Het natriumzout van (S)(-)-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)- 1.2.3, H-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. 13. (S)(- )-1-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-1,2,3,H-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. 30 lh. (ί)-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-1,2,3Λ-tetrahydro-2- chi noline carbonzuur.
15· Het natriumzout van (i)-l-(3~mercapto-l-oxopropyl)-l,2,3,k- tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. l6. (S)(-)-1-(3-mercapto-l-axopropyl)-l,2,3,k-tetrahydro-2- 35 chinolinecarbonzuur. 800 0 6 41 V -21- 17. (ί )l,l*-/dithiobis(l-oxo-3,l-propaandiyl7-bis-l,2,3,U-tetrahyclro- 2-chinolinecarbonzuur. 18. (-) -1-(3-benzoylthi o-2-methyl-l-axopropyl)-1,2,3,H-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. 5 19· Het dicyclohexylaminezout van (-)-1-(3-ace ty It hi o-2-metbyl-l- αχ opr opyl )-1,2,3, Wtetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. 20. (-)-lc(3-acetylthio-2-methyl~l-axopropyl)-l,2,3 Λ-tetrabydro- 2-chinoline carbonzuur. 21.. (-)-l-(3-acetylthio-2-acety lthiamethyl-1-oxopropyl )-1,2,3, 10 tetrab.ydro-2-chinQlinecarbonzu.ur. 22. (-)-l-Z'(2R)-3-acetylthio-2Hnetbyl-l-oxopropyl7-(2S)-l,2,3,ii-tetrabydro-2-chinolinecarbonzuur. 23. (-) -1-/72S)-3-acetylthio-2-methy1-1-oxopropy17-(2S)-1,2,3,^-tetrabydro-2-chinolinecarbonzuur. 15 2b. (-)-l-(3-mercapto-2-methyl-l-axopropyl)-l,2,3,^-tetrahydro-2- cbinolinecarbonzuur. 25- (i)??l-(2-benzoylthio-l-oxoethyl)-l,2,3 ,H-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur.
26. Het dicyclohexylaminezout van (-)-l-(2-mercapto-l-oxoethyl)- 20 1,2,3,U-tetrabydro-2-chinolinecarbonzuur.
27. Het natriumzout van (-)-l-(2-mercapto-l-oxoethyl)-1,2,3,^-tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. 28. (-)-l-(2-mercapto-l-CKoethyl)-l,2,3,k-tetrahydro-2-chinoline-carbonzuur. 25 29. (-)-l,lf-£Hthiobis(l-oxo-2,l-ethaandiyl]7-bis~l,2,3 tetrahydro-2-chinolinecarbonzuur. 3 0. (-)-1- (2-benzoylthi o-l-oxopropyl )-1,2,3, ^-tetrahydro-2-Γ. chinoli ne carbon zuur. 31. (-)-1-(2-mercapto-l-cacopropyl )-1,2,3,k-tetrahydro-2-chinoline-30 carbonzuur. 32. (i)-1-(3-benzoylthi o-l-oxopropyl)-1,2,3,^-fcetrahydro-6-methoxy- 2-chinolinecarbanzuur.
33. Het dicyclohexylaminezout van (-)-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)- 1,2,3,k-tetrahydro-6-methoxy-2-chinolinecarbonzuur. 35 3^. (-)-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3,U-tetrahydro-6,7- 800 0 6 41 . * « -22- , JLimethoxy-2-chinolinecarbonzuur. 35. (i)-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-l,2,3 ,k-tetrahydro-6-methyl- 2-chinolinecarbonzuur.
36. Het dicyclohexylaminezout van (-)-l-(3-acetylth.io-l-axopropyl )- 5 1,2,3,H-tetrahydro-7-methyl-2-chinolineearbonzuur. 37· (-)-1-(3-acety, thio-l-oxopropyl)-l,2,3 ,l-tetrahydro-7-methyl- 2-chinolinecarbonzuur. 38. (t)-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-6-chloor-l,2,3,^-tetrahydro- 2-chinolinecarbonzuur. 10 39 · (-) —1—"(3 -ace ty lthi o-l-ox opr opyl )-l ,2,3, U-tetrabydro-6-hydraxy- 2-chinolinecarbonzuur. 80 0 0 8 41
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1016579A | 1979-02-07 | 1979-02-07 | |
| US1016579 | 1979-02-07 | ||
| US9086279 | 1979-11-02 | ||
| US06/090,862 US4461896A (en) | 1979-02-07 | 1979-11-02 | 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000641A true NL8000641A (nl) | 1980-08-11 |
Family
ID=26680853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000641A NL8000641A (nl) | 1979-02-07 | 1980-01-31 | Tetrahydrochinoline-2-carbonzuren en hun zouten. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4461896A (nl) |
| AU (1) | AU527887B2 (nl) |
| CH (1) | CH645355A5 (nl) |
| DE (1) | DE3004370A1 (nl) |
| DK (1) | DK152209C (nl) |
| ES (1) | ES8102559A1 (nl) |
| FR (1) | FR2448533A1 (nl) |
| GB (1) | GB2042535B (nl) |
| GR (1) | GR74103B (nl) |
| IE (1) | IE49350B1 (nl) |
| IL (1) | IL59089A (nl) |
| IT (1) | IT1145330B (nl) |
| NL (1) | NL8000641A (nl) |
| NZ (1) | NZ192613A (nl) |
| PT (1) | PT70793A (nl) |
| SE (1) | SE436031B (nl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937779A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3044236A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4599357A (en) * | 1979-12-17 | 1986-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4390700A (en) | 1980-11-10 | 1983-06-28 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyazaalkanoyl-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| US4401818A (en) | 1980-12-24 | 1983-08-30 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids |
| DE3260423D1 (en) * | 1981-02-17 | 1984-08-30 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374246A (en) * | 1981-06-18 | 1983-02-15 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 1-N-[(1-Carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid compounds |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| US5356890A (en) * | 1988-06-15 | 1994-10-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof |
| US5187183A (en) * | 1988-06-15 | 1993-02-16 | Brigham & Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| GB9010394D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| JPH09500113A (ja) * | 1993-06-30 | 1997-01-07 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | エンケファリナーゼ及びａｃｅのインヒビターとして有用な抗高血圧性三環式アゼピン誘導体 |
| ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
| US8916550B2 (en) * | 2005-05-09 | 2014-12-23 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating TRPV3 function |
| WO2006122156A2 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| US9259535B2 (en) | 2006-06-22 | 2016-02-16 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap equipped syringe |
| US11229746B2 (en) | 2006-06-22 | 2022-01-25 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| WO2008033564A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Hydra Biosciences Inc. | Compounds for modulating trpv3 function |
| US9078992B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-07-14 | Pursuit Vascular, Inc. | Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter |
| CN103796704B (zh) | 2011-07-12 | 2016-12-07 | 博讯瓦勒公司 | 用于将抗微生物剂递送到经皮导管中的装置 |
| EP3294404A4 (en) | 2015-05-08 | 2018-11-14 | ICU Medical, Inc. | Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents |
| CA3040277A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Icu Medical, Inc. | Sanitizing caps for medical connectors |
| WO2018204206A2 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Icu Medical, Inc. | Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines |
| US11400195B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-08-02 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties |
| US11541221B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Tubing set with antimicrobial properties |
| US11541220B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Needleless connector with antimicrobial properties |
| US11517732B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-06 | Icu Medical, Inc. | Syringe with antimicrobial properties |
| US11534595B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-27 | Icu Medical, Inc. | Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device |
| WO2020106985A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Pursuit Vascular, Inc. | Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert |
| JP2023512664A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-28 | カマリ ファーマ リミテッド | 皮膚障害の治療に使用するための化合物及び組成物 |
| EP4255552A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-10-11 | ICU Medical, Inc. | Peritoneal dialysis caps, systems and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR837847A (fr) * | 1937-05-13 | 1939-02-21 | Ste Ind Chim Bale | Agents auxiliaires pour l'impression |
| US4104392A (en) * | 1974-11-08 | 1978-08-01 | Mitsubishi Chemical Industries Ltd. | N2 -naphthalenesulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and antithrombotic compositions and methods employing them |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU4091178A (en) * | 1977-10-25 | 1980-04-24 | Merck & Co Inc | Substituted mercapto acid amides |
-
1979
- 1979-11-02 US US06/090,862 patent/US4461896A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-04 IE IE14/80A patent/IE49350B1/en unknown
- 1980-01-07 IL IL59089A patent/IL59089A/xx unknown
- 1980-01-10 SE SE8000209A patent/SE436031B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 GR GR60950A patent/GR74103B/el unknown
- 1980-01-15 NZ NZ192613A patent/NZ192613A/xx unknown
- 1980-01-18 AU AU54727/80A patent/AU527887B2/en not_active Ceased
- 1980-01-28 IT IT47730/80A patent/IT1145330B/it active
- 1980-01-31 NL NL8000641A patent/NL8000641A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-05 GB GB8003806A patent/GB2042535B/en not_active Expired
- 1980-02-06 ES ES488313A patent/ES8102559A1/es not_active Expired
- 1980-02-06 CH CH96180A patent/CH645355A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 DE DE19803004370 patent/DE3004370A1/de active Granted
- 1980-02-06 DK DK051280A patent/DK152209C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 PT PT70793A patent/PT70793A/pt unknown
- 1980-02-06 FR FR8002592A patent/FR2448533A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2448533B1 (nl) | 1983-01-07 |
| IL59089A0 (en) | 1980-05-30 |
| ES488313A0 (es) | 1981-01-16 |
| DK152209B (da) | 1988-02-08 |
| DK51280A (da) | 1980-08-08 |
| DK152209C (da) | 1988-06-20 |
| US4461896A (en) | 1984-07-24 |
| PT70793A (en) | 1980-03-01 |
| DE3004370A1 (de) | 1980-08-14 |
| IT1145330B (it) | 1986-11-05 |
| IE800014L (en) | 1980-08-07 |
| IE49350B1 (en) | 1985-09-18 |
| IL59089A (en) | 1982-08-31 |
| GR74103B (nl) | 1984-06-06 |
| AU527887B2 (en) | 1983-03-31 |
| AU5472780A (en) | 1980-08-14 |
| NZ192613A (en) | 1981-10-19 |
| FR2448533A1 (fr) | 1980-09-05 |
| CH645355A5 (de) | 1984-09-28 |
| SE8000209L (sv) | 1980-08-08 |
| SE436031B (sv) | 1984-11-05 |
| GB2042535A (en) | 1980-09-24 |
| ES8102559A1 (es) | 1981-01-16 |
| GB2042535B (en) | 1983-01-26 |
| DE3004370C2 (nl) | 1989-10-26 |
| IT8047730A0 (it) | 1980-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8000641A (nl) | Tetrahydrochinoline-2-carbonzuren en hun zouten. | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NO179868B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heterocykliske forbindelser | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| US4309545A (en) | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof | |
| FR2465732A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH01503233A (ja) | 製薬活性化合物 | |
| AU597687B2 (en) | Dibenz(b,e)oxepin derivative and pharmaceutical containing the same as active ingredient | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4771047A (en) | Benzazepine derivatives | |
| US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| NL8101163A (nl) | N-(cycloalkyl)aminozuurverbindingen. | |
| AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0686435B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| JPS6023112B2 (ja) | 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類製造用中間体 | |
| EP0308059B1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents | |
| CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| JPS6183179A (ja) | 新規フラボン誘導体 | |
| FR2580646A1 (fr) | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
| US5292751A (en) | 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-(4-(3-hydroxy-1-(1-propyl))piperidinyl)-4H-1-benzopyran-4-one, its preparation and its use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC. |
|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |