JPH01503233A

JPH01503233A - 製薬活性化合物

Info

Publication number: JPH01503233A
Application number: JP62501623A
Authority: JP
Inventors: デュラント，グラハム・ジョン; グリブル，アンドリュー・デリック; スレイター，ロバート・アントニイ
Original assignee: スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
Priority date: 1986-10-28
Filing date: 1987-10-26
Publication date: 1989-11-02
Also published as: ES2036213T3; PT86000B; DK160550C; CA1296011C; EP0266949B1; AU8108187A; EP0266949A1; DK351788D0; AU600992B2; DK351788A; DE3766472D1; US4812573A; DK160550B; PT86000A; WO1988003137A1; GR3001267T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】製薬活性化合物本発明は、トロンボキサンＡ、拮抗物質としての活性を有するスルホンアミド基を含有する一群のテトラヒドロイソキノリン化合物、医薬における該化合物の使用、それらを含有する医薬組成物およびその製造法に関する。

トロンボキサンＡ　＊（Ｔ　Ｘ　Ａ　ｔ）は、「アラキドン酸カスケード」の産生物として血小板および他の組織にて形成される強力な血管収縮および血小板凝集剤である。ＴＸＡＩは、アラキドン酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用により、プロスタグランジンＧ　＊（Ｐ　Ｇ　Ｇ　ｔ）の中間体を介して、順次産生されるプロスタグランジンＨｔ（ｐｃＨＳ）のトロンボキサンシンターゼ触媒変換により産生される。ＴＸＡ、の効力は、非常に少量が重大な生物学的結果を引き起こし得、かつ、それが、循環ジーツクおよび心筋虚血のような重電な疾患において６１生理学的作用を伝達する結果を及ぼすようなものである。

トロンボキサンＡ！の作用を抑制する１つの方法は、該受容体水準にてＴ　Ｘ　Ａ　ｔ　／　Ｐ　Ｇ　Ｈｔの選択的拮抗作用を介するものであり、種々の化合物がＴ　Ｘ　Ａ　を受容体拮抗物質として報告されている。例えば、米国特許第４５３６５１０号およびヨーロッパ特許第３１９５４号参照。

この度、一群のスルホンアミド置換イソキノリンがＴ　Ｘ　Ａ　＊受容体を拮抗する能力を示す生物活性を有するという知見を得た。従って、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ａは基ＮＲ”ＳＯ，またはＳ　Ｏｔ　Ｎ　Ｒ ”　；　Ｂは１〜６個の線状炭素原子を有する非環式炭化水素基、但し、該窒素原子に結合した炭素原子は飽和である：ＹはＣＯ＊　ＨまたはＣＯ，Ｈに加水分解可能な基、　Ｒｌは、所望により、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜６のアシル、炭素数１〜４のアルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されてもよいフェニル：Ｒ２は水素まにはζイソキノリン環の１，３および４位に位置する１個またはそれ二上の炭素数１〜４のアルキル置換基：およびＲ８は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する］で示される化合物またはその塩を提供するものである。

線状炭素原子により、該イソキノリン環の窒素原子および基Ｙの間に非分岐鎖で伸長しているそれらの炭素原子を意味する。

飽和により、該イソキノリン環の窒素原子に結合している炭素原子が炭素−炭素多重結合の一部を形成しないことを意味する。

非環式炭化水素基Ｂはアルキレン基であり得、またはそれはアルケンおよび／またはアルキン基を包含し得る。該基は直鎖または分岐鎖であり得、およびいずれもの１個またはそれ以上の線。状炭素原子は１個のアルキル基または２個以上のアルキル基により置換され得ると考えられる。好ましくは、いずれものアルキル基置換基はメチル基である。

該炭化水素基の炭素原子の総数が８を越えないことが好ましい。

代表的なアルキレン基は、炭素数２〜５の直鎖アルキレン基、好ましくはプロパン−１，３−ジイルおよびブタン−１，４−ジイルであり、特に好ましい基はプロパン−１，３−ジイルである。

該炭化水素基がアルキンまたはアルケン基を含有する場合、好ましくは、ただ１つの不飽和基のみが存在する。アルキン基を含有する代表的炭化水素基はプロパー１−イン−１，３−ジイルである。

アルケン基はＥおよびＺ配置を有し得、かつ、共にそのような配置を有する化合物も本発明の範囲内である。

本発明の１つの態様において、基Ｙに隣接する炭化水素基中の末端炭素原子は、ｇｅｍ−ジメチル置換パターンを有する。

好ましくは、該イソキノリン環窒素に隣接する炭素原子は、メチレン（ＣＨ、）基の一部を形成する。

基Ａは、該イソキノリン環の芳香族５−．６−、？−または８−位のいずれか１つに位置し得る。好ましくは、基Ａは基ＮＲ’ＳＯＩであり、特に、それは、該イソキノリン環の７−位に位置する。

Ｃ０１Ｈに加水分解可能な基Ｙはニトリル、アミドまたはエステルである。エステルの例は、炭素数１〜６のアルキルエステルおよび所望により置換されてもよいベンジルエステルである。代表的なエステル基は、例えば、エトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのような炭素数ｌ〜４のアルコキシカルボニルを包含する。アミド基Ｙは、Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ　、　Ｎ−ジメチルアミノカルボニルのようなカルバモイル、モノ−炭素数ｌ〜６のアルキルカルバモイルおよびジー炭素数１〜６のアルキルカルバモイルを包含する。

好適には、Ｒ１は、２個までの置換基を有するフェニル基を表す。

好ましくは、該フェニル基は無置換であるか、ただ１つの置換基が存在する。置換基の好ましい位置は、該フェニル環の３−および４−位である。　炭素数１〜６のアシル置換基の例は、炭素数ｌ〜６のアルカノイル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルおよびカルバモイルである。

基Ｒ′の代表的な例は、無置換フェニルまたはクロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシで置換されたフェニルであり、最も代表的な例は、クロロ、特に３−クロロまたは４−クロロで置換されたフェニルである。

基Ｒ１０例は、水素、メチルおよびエチルであり、特に水素である。

好適には、Ｒｓは、水素またはメチルであり、特に水素である。

本発明の化合物の１つの代表的な群は、式（■）：［式中、Ｒ１，Ｒ１およびＢは前記と同意義である］で示される。

式（ＩＩ）の化合物の代表的かつ好ましい基Ｂ、Ｒ’およびＲ８は、前記式（１）と同じである。

本発明の好ましい化合物は、４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル） −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル〕酪酸、５−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸および４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコブター１−イノイックアシッドである。

式ＣＩ）の化合物はいくつかの異なる種類の塩を形成し得るが、好ましい塩は、イソキノリン環の窒素原子と適当なプロトン酸の相互作用により形成される酸付加塩およびカルボン酸基と適当な塩基の相互作用により形成されるカルボン酸塩である。式（Ｉ）の化合物は双極イオン形態にて存在し得、かつ、そのような形態も本発明の範囲内である。

酸付加塩の例は、式（１）の化合物と塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、グルクロン酸、ラクトビオン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、臭化水素酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸およびカンファースルホン酸から選択される酸の相互作用により形成される塩である。

カルボン酸塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩である。アルカリおよびアルカリ土類金属塩は、代表的には、カルボン酸と金属アルコキシドま１；は水酸化物の相互作用により形成され、一方、アンモニウム塩は、代表的には、該カルボン酸と適当なアミンまたは適当な水酸化アンモニウムの相互作用により形成される。

好ましくは、該塩は医薬上許容されるが、医薬上許容されない塩も本発明の範囲内である。そのような塩は、医薬上許容される塩または対応する遊離塩基もしくは酸に変換され得る。

式（１）の化合物は、また、溶媒和物、例えば、水和物およびアルコラードとして存在し得、そのような形態も全て本発明の範囲内である。

ＹがＣＯ，Ｈまたはエトキシカルボニルのような炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基である式（１）の化合物は、トロンボキサンＡ、受容体拮抗物質としての活性を有する。ＹがＣＯ＊　Ｈに加水分解可能な基である式（Ｉ）の他の化合物は、代謝された場合にそれらがプロドラッグとして作用し得るＹがＣＯ，Ｈである化合物に哺乳類により代謝されないならば、主に、化学的中間体として有用である。

本発明は、また、ｉ）式（■）：［式中、Ｅはアミノまたは基ＳＯル；Ｒ′は前記と同意義；Ｇはアミン保護基または基Ｂ−Ｙ、およびＬは脱離基を意味するコで示される化合物と式：［式中、Ｍはアミノまたは基５ｏｔｔ、を意味する；但し、ＥおよびＭの一方はＳＯ，Ｌおよびもう一方はアミノを意味する］で示される化合物を反応し、Ｇがアミン保護基である場合、これを除去し、かくして形成した化合物を基Ｂ−Ｙの導入に適したアルキル化剤と反応するか、ｉｉ）式（ＩＩ［Ａ）：［式中、Ｒ１、Ｒ１およびＡは前記と同意義である］で示される化合物と基Ｂ− Ｙの導入に適したアルキル化剤を反応し、かつ、その後、要すれば、Ｙを加水分解してＣＯ，Ｈを得、および、所望により、式（１）の化合物の１つを式（Ｉ）の他の化合物に変換することを特徴とする式（１）の化合物の製造法を提供するものである。

脱離基りの例はハロゲン、特に塩素である。

代表的には、該アミン保護基はアシル基、例えば、炭素数１〜６のアルカン酸または所望により置換された安息香酸のアシル残基である。代表的な保護基はアセチルである。

代表的なアルキル化剤は、Ｌｌがハロゲン、特に臭素のような脱離基である式Ｌ ’−Ｂ−Ｙで示される化合物である。

Ｂが（ｃＨｔ）ｔである化合物を製造する必要がある場合、アルキル化剤は、また、式Ｈｔ　ｃ　＝　ｃ　Ｈｙ　（ｙは前記と同意義）の化合物から選択され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物と式Ｒ’Ｍの化合物の反応は、好適には、無水アセトンまたは塩化メチレンのような、通常、非プロトン性で好ましくは無水の極性溶媒中、要すれば、例えば溶媒の還流温室に加熱して行う。該反応は、代表的には、ピリジンまたはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンのようなもう１つの塩基の存在下に行なわれる。

Ｒ３が炭素数１〜６のアルキル基である式（１）の化合物の製造を所望する場合、式（Ｉｎ）またはＲ’Ｍの化合物中のアミノ基ＥまたはＭは、基ＮＨＲ”であり得る。別法として、Ｒ’が炭素数ｌ〜６のアルキルである式（１）の化合物は、塩基の存在下、Ｒ３が水素である対応する化合物とアルキル化剤を反応することにより製造し得る。

Ｅが５Ｏ１Ｌである式（Ｉ［Ｉ）の化合物は、公知の方法またはそれに類似した方法により式（■）：の化合物から製造できる。例えば、ヨーロッパ特許出願第００３８１７７号参照。

かくして、例えば、クロロスルホニル基は、塩化メチレンのようなハロ炭素溶媒中、クロロスルホン酸との反応により式（■）の化合物の７−位に導入され得る。７−位置外の位置にクロロスルホニル基を導入することが必要な場合、これは、適当なメルカプトテトラヒドロイソキノリンを形成し、ついでそれを木酢酸中塩素と反応することにより好適に行なわれ得る。

Ｅがアミノである式＜ｍ＞の化合物は、ヨーロッパ特許出願第００４９１３５号に記載された方法により製造できる。

式（Ｉ［［）の化合物とＲ’Ｍの間の反応の生成物が、Ｇがアミン保護基である化合物である場合、該保護基は、それ自体公知の方法により除去できる。例えば、Ｇがアセチルである場合、それは、好適には、ｎ−ＢｕＯＨのようなアルカノール中、塩酸とともに該溶媒混合物の還流温度に加熱することにより行い得る。

式（ＩＩ［Ａ）の化合物は、Ｇがアミン保護基である式（ＩＩ［）の化合物と式Ｒ’Ｍの化合物を反応し、ついで前記の方法によりアミン保護基を除去することにより製造できる。別法として、式（Ｉ［ＩＡ）の化合物は式（Ｉ［ＩＢ）：の化合物の還元、例えば酸化白金触媒のような遷移金属触媒で水素化することにより製造できる。

式（■Ｂ）の化合物の還元または式（Ｉ［ＩＸＧはアミン保護基）の化合物と式Ｒ’Ｍの化合物の反応、ついでアミン保護基の除去から得られｈテトラヒドロイソキノリンは、好適には、アルカノール、例えばエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒中アルキル化剤により処理することによりアルキル化され得る。代表的には、該アルキル化反応は、θ℃〜１００℃の範囲の温度、例えば室温〜６０℃にて行なわれる。

所望により、もう１つの塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンまたはピリジンまたは炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩を用い得る。

基ＹがＣＯ，Ｈに加水分解可能な基である場合、用いる加水分解条件は該基の正確な性質に依存、するが、通常、該加水分解は、要すれば加熱しながら塩酸または硫酸のような鉱酸水溶液または水酸化ナトリウムのようなアルカリのいずれかで処理することにより行なわれる。

式（１）の化合物は、Ｔ　Ｘ　Ａ　ｔが要因である症状および疾患の治療に有用である。従って、例えば、それらは血小板の凝集および血管収縮がある役割を果たしている症状および疾患の治療に有用である。

本化合物が重要である代表的臨床適応症は、心筋梗塞後の治療および管理、冠血栓症（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよび他の血栓崩壊剤と組み合わせて）、不安定アンギナ、一時的虚血、冠動脈バイパス移植、心臓弁代替ならびに、例えば、腎臓移植を包含する末梢および管移植を包含する。

式（１）の化合物は純粋な化合物として投与し得るが、より通常は、それらを担体およびｌまたはそれ以上の賦形剤と共に医薬組成物の一部として投与する。従って、もう１つの態様において、本発明は式（１）の化合物および医薬上許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物を提供するものである。

該組成物は、標準的方法、例えば、経口的、非経口的、経皮的、経直腸的または吸入もしくはバッカル投与により投与できる。

経口的またはバッカル投与した場合に活性である式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方し得る。シロップ処方は、通常、液体担体、例えば、エタノール、グリセリンまたは水中の該化合物または塩とフレーバーまたは着色剤の懸濁液または溶液からなる。該組成物が錠剤の形態である場合、固体処方の調製に通常用いられるいずれもの担体が用いられ得る。その上うな担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびシロ糖を包含する。該組成物がカプセルの形態である場合、例えば、ハードゼラチンカプセル殻中に前記の担体を用いるいずれの通常のカプセル化も適当である。該組成物がソフトゼラチン殻カプセルの形態である場合、分散系または懸濁液の製造に通常用いられるいずれもの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイルが考えられ、ソフトゼラチンカプセル殻中に処方される。

代表的な非経口組成物は、所望により、医薬上許容されるオイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有する滅菌水性または非水性担体中の該化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。そのような組成物は、例えば、ポーラス注射または点滴注射により投与し得る。

代表的な座剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩と結合および／または滑沢剤、例えば、重合グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物ワックスまたは脂肪からなる。

代表的な経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまたはメンブレンの形態である。

代表的な吸入処方は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴射剤を用いエアロゾルの形態にて投与し得る溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。

好ましくは、該組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル用量であり、その結果、患者は単一用量を自分に投与し得る。

それぞれのそのような投与単位は、好適には、１１１７〜１ｇ、好ましくは、５ｍ９〜５００１９、例えば、１００肩９または２００巧の式（Ｉ）の化合物または該化合物自体として計算したその医薬上許容される塩を含有する。

！日当たり患者に投与する薬剤の量は、治療する特定の症状および疾患ならびにその重篤度により、結局は、医師の指示による。しかしながら、投与する量は、問題の症状を治療するのに有効な非毒性量である。

代表的な１日の投与量は、約７０ｋｇの体重の標準的なヒトについて１０１９〜１ｇであり、ｌ〜４投与単位、好ましくは、！または２投与量位を投与する。

本発明の組成物は、式（１）の化合物の含有に加えて他の薬剤、例えば、ホスホジェステラーゼ抑制剤、低脂肪血症剤、血小板凝集抑制剤、血管拡張剤、β−アドレナリン受容体抑制剤、ＡＣＥ抑制剤、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよび他の血栓崩壊剤ならびに抗不整脈剤から選択されるｌまたはそれ以上の薬剤を含有し得る。

本発明の組成物は、該活性成分を医薬上許容される担体および、所望により、他の賦形剤および前記の成分と共に導入することにより調製できる。

前記のごとく、式（１）の化合物は、Ｔ　Ｘ　Ａ　！受容体を拮抗する能力を示す生物活性を有する。該Ｔ　Ｘ　Ａ　を拮抗活性は、つぎのテストにて測定した：ａ）ヒト血小板結合検定；ｂ）ヒト血小板凝集検定用いたヒト血小板結合検定は、実質的に、［”ＪＩＰＴＡ−ＯＨを受容体リガンドとして用いるマイスら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・エクスペリメンタル・セラビューティクス（Ｍａｉｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ　、Ｐ　ｈａｒｍ、Ｅ　ＸＰ、　Ｔ　ｈｅｒ、）、２３５（３）、７２９〜７３４（１９８５）に記載されている方法であった。

ＩＣ５ｏ値は、比［”’Ｉ］ＰＴＡ−ＯＨ結合０）　５０　％抑制ヲ生Ｌニル濃度を表す。

ヒト血小板凝集検定該凝集検定は洗浄ヒト血小板を用い、ホルン（ＢｏｒｎＸネイチャー、１９６２、ｖｏｌ、　１９４．９２７〜９２９）により記載された検定を用いた。該検定は、５０％Ｕ　Ｃｓ。）までの最大以下のＵ４６６１９誘発凝集を示すテスト化合物の濃度を測定した。Ｕ４６６１９はトロンボキサンＡ、拮抗剤である（９．１１−ジデオキシ−１１α、９α−エポキシメタノプロスタグランジンＦ、α）。

前記検定における本発明の化合物の活性を実施例１７に記載する。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例において、温度は全て℃にて示す。融点は未補正であり、ビューヒ（Ｂｉ３ｃｈｉ）５１０融点装置を用いて開放キャピラリーチューブにて測定した。

実施例１３−［７−＜３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］プロピオン酸（ａ）７−（３−りｏロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３．２５９（９ミリモルＸＥＰ　００３８１７７−Ａ）およびアクリル酸エチル０．９１９（９ミリモル）のＴＨＦ８ｘｆ７中混合物を還流下に１８時間加熱した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）に付して粘稠油状物の３−［７ −（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコブロピオン酸エチル４．０９ｇ（９８゜７％）を得た。

（（ｂ）３−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３゜４− テトラヒドロイソキノリン−２−イル］プロピオン酸エチル４゜０８９および１０％水酸化ナトリウム溶液１０ｘｉ２のエタノール１０１ｉＱ中混合物を室温にて１時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、水１５ｉＱを加え、２Ｎ塩酸でｐＨを６〜７に調整した。これを酢酸エチル／メタノール（４：１）５０ｊ＋（！で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、エタノール／メタノールから結晶化して３−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコブロピオン酸・１．２Ｈ，０・０゜８ＮａＣ１を１．６１９（５９％）得た。融点１３７〜１４０℃元素分析、Ｃ＋ｓＨ＋５ＣＩＮｔＯ＊Ｓ　’　１．２ＨｔＯ”　０．８ＮａＣ１として、実測値（％）：Ｃ，４６，２４、Ｈ，４，３４、Ｎ、５．８８　、ＣＩ、　１３．４０計算値（％）＋Ｃ，４６，６７；Ｈ，４，６６；Ｎ、６．０５　：Ｃ１，１３，７８実施例２４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸（ａ）７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３．０５９（８ミリモル）、４−ブロモ酪酸エチル１．５６９およびトリエチルアミンｏ、５ｔ９（ｓミリモル）のアセトニトリル３５１１Ｑ中混合物を５５〜６０℃にて４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル１、エーテル）に付して油状物の４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル） −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコ酪酸エチル０．５９９（１７％）を得た。

（ｂ）４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸エチル０．５９９（１゜３５ミリモル）および１０％水酸化ナトリウム溶液４ｚ（ｌのエタノール１０ｚＱ中混合物を１時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、水ｌＯ村を加え、２Ｎ塩酸にてｐＨを６に調整した。得られた沈澱をメタノール／水から結晶化して４−［７−（３ −クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸・０．４Ｈ，Ｏを０．４４９（８０％）得た。融点２０１〜２０３℃元素分析、Ｃ，ＩＨ□ＣＩ　Ｎ　ｔ　Ｏ４Ｓ・０．４ＨｔＯとして、実測値（％）：Ｃ，５４，６７；Ｈ，５，１６；Ｎ、６．５９；Ｓ、７．６６；Ｃ１，８，８４計算値（％）：Ｃ，５４，８４：Ｈ，５，２８、Ｎ、６．７３　、Ｓ、７，７１　。

ＣＩ、８．５２４−ブロモ酪酸エチルの代わりに適当なω−ブロモアルカン酸エチルを用いる以外、実施例２の方法に従って、実施例３および４の化合物を製造した。

実施例３５−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸（ａ）７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと５−ブロモ吉草酸エチルを前記実施例２（ａ）と同様の条件下に反応した。ついで、アルキル化反応の粗生成物をエーテル性塩酸で処理し、っぎのエチルエステル塩酸塩を得た；５− ［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸塩酸塩。融点１７８〜１８０℃（エタノールから）元素分析、Ｃｚ＊Ｈ＊ｔＣＩＮｔＯ４Ｓ−ＨＣＩとして、実測値（％）：Ｃ，５４，５４：Ｈ，５，７９：Ｎ、５．７０；Ｃ１，１４，４７；Ｓ、６．４計算値（％）：Ｃ，５４，２１；Ｈ，５，７９；Ｎ、５．７５：Ｃ１，１４，５５：Ｓ、６．５８（ｂ）５　Ｅ７　（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸；融点１７６〜１７８℃ 元素分析、ＣｘｏＨｔｓＣＩＮ＊ＯｍＳとして、実測値（％）：Ｃ，５６，７４；Ｈ，５，５２；Ｎ、６．５４：Ｓ、７．２７；Ｃ１，８，６８計算値（％）：Ｃ，５６，８０；Ｈ，５，４８；Ｎ、６．６２；Ｓ、７．５８；Ｃ１，８，３８実施例４６−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコカプロン酸・０．５ＣｔＨｓＯＨ・０．４Ｈ１Ｏ；融点８４〜８５．５℃元素分析、ＣｔＩＨｔｓＣＩＮ！０４Ｓ　”　０．５ＣｔＨｓＯＨ・０．４ＨｚＯとして、実測値（％）：Ｃ，５６，６５；Ｈ，６，２１；Ｎ、５．８９；Ｓ、７．６６；Ｃ１，６，４７計算値（％）：Ｃ，５６，５６；Ｈ，６，２１：Ｎ、６　、ｏ　Ｏ：Ｓ、７．５９　：Ｃ１，６，８６実施例５４−（７−フェニルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）酪酸（’ａ）　７−　（フェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３９（９，３ミリモル）、４−ブロモ酪酸エチル１゜８９（９，３ミリモル）およびトリエチルアミン１．９９（１８，６ミリモル）のアセトニトリル４５ｊＩＱ中混合物を４時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール性アンモニア（１５：１））に付して油状物の４−（７−フェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）酪酸エチルを得た。

（ｂ）実施例５（ａ）の生成物を、実施例２ｂ）に記載した方法に従って加水分解して４−（７−フェニルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）酪酸を得た。融点１９０〜１９１”Ｃ元素分析、Ｃ、、Ｈ□Ｎ！Ｏ，Ｓ・０．４Ｈ，Ｏとして、実測値（％）：Ｃ，５９，４４、Ｈ，５，６４：Ｎ、７．０２　；Ｓ、８．３１計算値（％）：Ｃ，５９，７９、Ｈ，６，０２、Ｎ、？、３４　、Ｓ、８．４０実施例６５−（７−フェニルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）吉草酸７−（フェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩と５−ブロモ吉草酸エチルを前記実施例５と同様の条件下に反応し、得られたエチルエステルを前記実施例２（ｂ）の方法に従って加水分解して無色微結晶固体の５−（７−フェニルスルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）吉草酸を得た。融点１７６〜１７６．５℃（アセトニトリル／工タノール）元素分析、Ｃ２゜Ｈ＊　４Ｎ　ｔ　Ｏ−Ｓ・０．５ＨｔＯとして、計算値（％）：Ｃ，６０，６８；Ｈ，６，０９；Ｎ、７．０９：Ｓ７．８５計算値（％）：Ｃ，６０，４３；Ｈ，６，３４；Ｎ、７．０５　；Ｓ、８．０７実施例７４−［７−（３−）リフルオロメチルフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコ酪酸ＥＰ　００３８１７７−Ａに一般的に記載されている方法に従って、２−アセチル−７−クロロスルファモイル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと３−トリフルオロメチルアニリンを塩化メチレン中で反応した。得られた生成物をブタノール中塩酸水溶液と共に加勢することにより脱アセチル化し、７−（３−）リフルオロメチルフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを塩酸塩として得た。

該塩酸塩を前記実施例５の方法に従って４−ブロモ酪酸エチルと反応し、得られたエステルをついで前記実施例２（ｂ）の方法に従って加水分解して白色結晶固体の４−［７−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルニ酪酸を得た。融点１６３〜１６５℃元素分析、Ｃ３゜Ｈｘ＋ＦｓＮ＊Ｏ，Ｓとして、実測値（％）：Ｃ，５４，１６，Ｈ，４，７６、Ｎ、６．２４．Ｓ、７．１１計算値（％）：Ｃ，５４，２９；Ｈ，４，７８；Ｎ、６．３３；Ｓ、７．２５実施例８ナトリウム　４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコブター２−イノエート７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３．５９ｇ（１０ミリモル）およびトリエチルアミン２．０２９（２０ミリモル）の無水アセトニトリル５０ｘ（：中温合物にクロロテトロール酸ｔ、１９ｇ（１０ミリモル）の無水アセトニトリル２０ｒ、Ｑ中溶液を滴下し乙。１８時間後、該混合物を減圧濃縮し、水を加え、水酸化ナトリウム溶液にてｐｉ−１を約１０に調整した。得られたガムをクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／クロロホルム（１：１）、２回）に付してアミン出発物質を不純物として含む２バツチの所望の生成物（全１．４４９、収率３３％）を得た。

さらにクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ，ＯＨ／Ｃ）（、ＣＩ、から５０％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｃＩｓに濃度勾配）に付して油状物１９を得、それをイソプロパツールでトリチュレートしてナトリウム４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコブター２−イノエート４００ｚ９を得、それをさらにｎ−プロパツールから再結晶して精製した。

融点〉２７０℃ 元素分析、Ｃ＋ｓＨ＋５ＣＩＮｔＯａＳＮａ・１．３ＨｔＯ・０．１プロパツールとして、実測値（％）：Ｃ，５０，７０，Ｈ，４，００，Ｎ、６．１３計算値（％）：Ｃ，５０，７７、Ｈ，４，２８，Ｎ、６．１３実施例９４−［５−（フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコ酪酸塩酸塩（ａ）５−アミノイソキノリン２０９の氷酢酸５００　ｒｔＱ中溶液を酸化白金触媒２．０９の存在下、水素の吸収が停止するまで室温および約３４５キロパスカルの圧力にて水素下で振盪した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に少量まで蒸発した。残留溶媒を水、ついでイソプロピルアルコールと共に共蒸発して除去し、残留固体をイソプロピルアルコールから再結晶して白色固体の５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１９９を得た。融点１５３〜１５４℃（ｂ）５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０゜０ｇ、酢酸イソプロペニル７．２ｇおよび酢酸エチルｌ５０ｊ１１２の撹拌混合物を還流下に２４時間加熱した。冷却し、濾過した溶液を減圧下で少量まで蒸発した。残留油状物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル／メタノール混液で溶出し、ついで酢酸エチルから結晶化して白色固体の２−アセチル−５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．６９を得た。融点１０７〜１０８℃（ｃ）約５℃にて、２−アセチル−５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン６．６ｇの無水ピリジン３ｆおよび塩化メチレン４５０ｘｆｆの混液中の撹拌溶液にベンゼンスルホニルクロリド６゜２９を１５分に亙って滴下した。橙色溶液を室温にて一夜撹拌し、ついで水で数回洗浄し、乾燥し、ついで溶媒を蒸発して暗橙色油状物を得た。２−プロパツールから結晶化して淡桃色固体の２−アセチル−５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン９．５９を得た。融点１３１−１３２℃（ｄ）２−アセチル−５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン９．４９、塩酸１４０ｉＣ（３，０Ｍ）およびｎ−ブタノール１４ｘ（ｌの撹拌混合物を還流下に６時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発し、残渣をエタノールから再結晶して白色固体の５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩７．８９を得た。融点２０９〜２２１ ”Ｃ（ｅ）５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２．７９と４−ブロモ酪酸エチルを実施例２（ａ）に記載した方法で反応した。酢酸エチル／メタノール混液でシリカゲルカラムから溶出した後、生成物をエタノールから再結晶して白色固体の４−［５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルニ酪酸エチル２．０９を得た。

ｆ）前記実施例２（ｂ）の方法により４−（５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）酪酸エチルを水酸化ナトリウムで加水分解し、生成物をメタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物０．６９を得た。融点１８７．５〜１８８．５９実施例１０５−［（５−フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸塩酸塩（ａ）５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２．２９と５−ブロモ吉草酸エチルを前記実施例２（ａ）の方法により反応し、シリカゲルカラムから酢酸エチル／メタノール混液で溶出した後、粘稠黄色油状物の５−（５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）吉草酸エチル１．７９を得た。

（ｂ）前記実施例２（ｂ）の方法により５−（５−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）吉草酸エチル１．６９を水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、生成物をイソプロパツール／メタノールから再結晶して表記化合物を０．４９得た。

融点２１７〜２１８℃ 実施例１１４−［６−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸（ａ）撹拌下、２０％ホルムアルデヒド溶液５０９を３−メトキシフェネチルアミン５０ｇ（０，３３Ｍ）に１５分に亙って滴下した。ついで、反応物を蒸気浴で１時間加熱した。過剰の濃塩酸を加え、ついで混合物を減圧下で蒸発乾固した。残留固体をメタノール／イソプロパツール／エーテルから再結晶して、６−メドキシー１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩４１９（６１％）を得た。融点２３４〜２３５℃（文献値＊２３３〜２３４℃）＊ヘルファー、ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｆｅｒ、Ｈｅ１ｖ。

ＣｈｉｔＡｃｔａ）、１９２４、工、９４５〜９５０（ｂ）６−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩４１ｇを水に溶解し、水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して６−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン塩基（０，２Ｍ）３３ｇを得た。該塩基３３ｇ（０，２Ｍ）およびパラジウム黒１．５９を一緒に混合し、１６０〜１９０℃にて６時間加熱した。冷却反応混合物をメタノールで抽出し、パラジウム黒を濾別した。メタノールを蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出した。生成物含有フラクションを合し、蒸発して油状物の６−メドキシイソキノリン１６９（５０％）を得た。

（ｃ）６−メドキシイソキノリン１６９（０，１Ｍ）および４８％ＨＢｒ水溶液６００１１２を一緒に６時間還流し、ついで混合物を減圧下に蒸全乾固した。残渣を水に溶解し、固体炭酸ナトリウムで塩基性にした。得られた沈澱固体を濾別し、イソプロパツールから再結晶して６−ヒドロキシイソキノリン１２９（８２％）を得た。融点２１８〜２２０℃（文献値＊２２０℃）＊オズボーンら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ−（Ｏ５ｂｏｒｎ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ　、　Ｃｈｅ＋ａ、　Ｓ　ｏｃ、）、１９５６．４２０３（ｄ）６−ヒトロキシイソキノ１）、ン１２９（０，０８３Ｍ）を水１８０峠中に懸濁し、Ｓ　Ｏｔガスを１２ｇ吸収するまで通じた。ついで、０゜８８ＯＮＨ，０Ｈ２４０ｚＣを加え、混合物をベルボッ（Ｂ　ｅｒｇｈｏｆ）圧力容器中、１５０℃、１５時間加熱した（圧力約７３０キロパスカル）。冷却後、析出した生成物を濾別し、ベンゼン／６０〜８０石油エーテルから再結晶して６−アミノイソキノリン７．９８９（６７％）を得た。融点２１７〜２１８℃（文献値＊２１７〜２１８℃）＊マンスケおよびクル力、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ４−（Ｍａｎｓｋｅ＆Ｋｕｌｋａ、　Ｊ　、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、（ｅ）塩化メチレン１５ｘ（！中のベンゼンスルホニルクロリド４．９ｇ（０，０２８Ｍ）を６−アミノイソキノリン４．０９（０，０２８Ｍ）およびピリジン２，３７９（０，０３Ｍ）の塩化メチレン１５０吋中冷却撹拌混合物に１０分間に亙って滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで水で洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ついでシリカゲルカラム上クロマトグラフィーに付した。

蒸発後、残渣をイソプロパツールから再結晶して６−フェニルスルホンアミドイソキノリン２．２８９（３３％）を得た。融点２０４〜２０６℃ （ｆ）６−フェニルスルホンアミドイソキノリン２．１１９（０，００７４Ｍ）の酢酸５０ｉｆｆ中溶液を酸化白金触媒０．５９上約３４５キロパスカル圧および室温にて３時間水素化した（水素の理論吸収が観察された）。少量の水を加えて生成物を溶解し、ついで触媒を濾別した。濾液を蒸発乾固して油状物を得、それをエーテルにて結晶化して６−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．６３９（７６％）を得た。

（ｇＸｆ）の生成物０．８９（０，００２８Ｍ）およびトリエチルアミン０．３９（０，００２８Ｍ）のアセトニトリル３０１ＡＱ中還流溶液にブロモ酪酸エチル０．５５９（０，ｏ　０２８Ｍ）およびトリエチルアミン０゜３９（０，００２８Ｍ）のアセトニトリルｌＯ！ｌｌｅ中混合物を１時間に亙って滴下した。反応混合物をさらに２時間還流し、ついで室温にて４８時間放置した。蒸発乾固後、残渣をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出した。溶出液を蒸発して油状物の４−［６−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸エチル０．５９（４６％）を得た。

（ｈ）　（ｇ）の生成物０．５９（０，００１２Ｍ）、１０％水酸化ナトリウム１０ｘＣおよびエタノール２０籾の混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで蒸発乾固した。残渣を少量の水に溶解し、希塩酸を加えてｐＨ６にし、ついで混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで蒸発乾固した。

残渣をイソプロパツール／エーテル混液から結晶化して表記化合物０．１４９（３０％）を得た。融点１９８〜２００℃実施例１２５−［７−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル〕吉草酸（ａ）　１　、２　、３　、４−テトラヒドロイソキノリン５０９（０，３７６Ｍ）を濃硫酸１８０ｍ１２に冷却しながら溶解した。温度を５℃以下に維持しながら４時間に亙って固体硝酸カリウム４０．４９＜０．４Ｍ＞を少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて一夜放置し、ついで氷上に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ついでクロロホルムで抽出した。蒸発後、残渣をエタノールに溶解し、濃塩酸を加えた。。生じた沈澱塩酸塩を濾別し、メタノールから再結晶して７−二トロー１．２．３゜４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３１．５９（３９％）を得た。融点２６８〜２６９℃ （ｂ）　（ａ）の生成物３１．５９（０，１４７Ｍ）および酢酸ナトリウム１２．０９（０，１４７Ｍ）の無水酢酸１５０１１２中混合物を３時間還流した。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発後、残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶して２−アセチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２４．４ｇ（８１％）を得た。融点８３〜８４℃（ｃ）　（ｂ）　ノ生成物２４．４９（０，，１１９Ｍ）＋７）＋４／− ル４００ｚ１２中溶液を、約３４５キロパスカル／室温にて炭素上１％パラジウム触媒により５．５時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発した。

残渣をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出した。溶媒を蒸発して油状物を得、それを結晶化し、エーテルで洗浄して２−アセチル−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１８．３９９（８８％）を得た。融点１０８〜１０９℃（文献値＊１０７〜１０９℃）＊アジャオおよびバード、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ａｊａｏ　＆　Ｂｉｒｄ、Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、）、１９８５．２２．３２９（ｄ）冷却下、ベンゼンスルホニルクロリド８．（１９（０，０４６Ｍ）を塩化メチレン４００ＩＩｇ中ノ（ｃ）（７１）生成物８．０９（０，０４６Ｍ）およびピリジン６．８９（０，０８６Ｍ）に１５分間に亙って加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌放置し、ついで水で数回洗浄しに。塩化メチレン溶液を乾燥し、蒸発し、残渣を水で洗浄して２−アセチル−７−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ：／　１３．２９（９１％）を得た。融点１８０−１８２℃（ｅ）　（ｄ）の生成物１３．０９（０，０４１Ｍ）、３Ｎ塩酸１５０ｒＯおよびｎ−ブタノール５０ｘＱの混合物を３時間還流し、ついで蒸発乾固した。残渣をイソプロパツールから再結晶して７−フェニルスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１１．５７９ＣＢ７％）を得た。融点２２７〜２２８℃（ｆＸｅ）の生成物３．２５９（０，０１Ｍ）およびトリエチルアミン１゜０１９（０，０１Ｍ）のアセトニトリル１５０πＱ中還流混合物にブロモ吉草酸エチル２，０９９＜０．０１Ｍ）およびトリエチルアミン１．０１９（０，ＯＩＭ）のアセトニトリル１０ｘＱ中混合物を３時間に亙って加えた。ついで、反応混合物をさらに２時間還流し、ついで蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／メタノール（１０：１）にて溶出した。得られたフラクションを蒸発して固体を得、それをイソプロパツーシフ４０〜６０石油エーテルから再結晶して５−［７−フェニルスルホンアミド−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸１．８９（４３％）を得た。融点１２０〜１２１”Ｃ（ｇ）５−［（７−フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸（ｆ）の生成物１．５９（０，００３６Ｍ）、１０％水酸化ナトリウムｌＯ峠およびエタノール２５１１２の混合物を室温にて１時間撹拌した。

惧゛１で反応混合物を蒸発乾固し、残渣を最少量の水に溶解した。希塩酸でｐ）（を６に調整し、それにより固体を析出させた。固体を濾別し、メタノールから再結晶して表記化合物０．６９９Ｃ４９，６％）を得た。融点１７９〜１８０℃ 実施例１３２−［（７−フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコ酢酸塩酸塩前記１２（ｆ）の方法を用い、実施例１２（ｅ）の生成物１．５９（０，００４６Ｍ）とブロモ酢酸エチル０．７７９（０，００４６Ｍ）をアセトニトリル５０Ｈａ中トリエチルアミン０．９３９（０，００９Ｍ）の存在下に反応して、表記化合物のエチルエステルを油状物として０．４９（２４％）得た。該エステルを、エタノール１０πＱ中の１０％水酸化ナトリウム５ｘ１２を用い、前記実施例１２（ｇ）の方法により表記化合物に変換した。

これは、表記化合物０．３５９（８３％）を生じた。融点１６５〜１６７℃ 実施例１４２−［（７−フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコカブロン酸塩酸塩前記実施例１２（ｆ）の方法を用い、アセトニトリル７５ｚｆｆ中、実施例１２（ｅ）の生成物１．７ｇ（０，００５３Ｍ）とブロモカプロン酸エチル１．２９（０，００５３Ｍ）およびトリエチルアミン１．０７９（０゜１０６Ｍ）を反応して該エチルエステル１．４４９（６３％）を得、それをエタノール２５ｘＱ中の１０％水酸化ナトリウム１０ｘＱを用いて前記実施例１２　（ｇ）により表記化合物に加水分解した。これは表記化合物０．７５ｆ（収率５８％）を得た。融点２１０〜２１３℃実施例１５４−［７−（４−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸（ａ）実施例７の方法を用い、２−アセチル −７−りクロスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと４−クロロアニリンを反応し、生成物を脱アセチル化して７−（４−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを塩酸塩として得た。

（ｂ）　（ａ）からの塩酸塩と４−ブロモ酪酸エチルを前記実施例２（ａ）の方法に従って反応し、生成物をシリカゲルカラムから酢酸エチル／メタノール混液で溶出して精製し、黄色油状物の４−［７−（４−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸エチルを得た。

（Ｃ）前記実施例２（ｂ）の方法により、４−［７−（４−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸エチルを水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、生成物をエタノールから再結晶して表記化合物を得た。融点２１０〜２１Ｏ１５℃ 実施例１６２．２−ジメチル−４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル’）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸実施例２（ａ）の方法に従って、２．２−ジメチル−４−ブロモ酪酸メチル［ジェイ・エル・バスら、テトラヘドロン（Ｊ、Ｌ、Ｂａ５ｓ　ｅｔａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９６６．２２．２８５］に代え、２．２−ジメチル−４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−２− イル］酪酸メチルおよびｌ−オキソ−２，２−ジメチル−１，４−ビス−［７− （３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルコブタンの混合物を得、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル）により分離した。エタノールをメタノールに代え、かつ、反応を２４時間行いながら実施例２（ｂ）の方法により前者の化合物を加水分解し、エタノールから再結晶後、２．２−ジメチル−４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸・１．ＩＣ，ＨｓＯＨ・Ｏ５８Ｈｔ　Ｏを得た。融点約１２０℃ 元素分析、Ｃ□Ｈｔ　ｓ　ＣＩ　Ｎ　＊　０−　Ｓ・１．ＩＣ！ＨｓＯＨ・０．８ＨｔＯとして、実測値（％）：Ｃ，５５，３３：Ｈ，６，２５，Ｎ、５．８１計算値（％）：Ｃ，５５，６０；Ｈ，６，６６：Ｎ、５．５９簀施例１７生物活性実施例ｔ−１５の化合物を前記のごときヒト血小板凝集およびヒト血小板結合検定にてテストした。得られた結果を以下の表に示す。

国際調査報告国際調査報告Ｇｉ！　８７００７５７ＳＡ　１９：２９

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａは基ＮＲ３ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ３；Ｂは１〜６個の線状炭素原子を有する非環式炭化水素基、但し、該窒素原子に結合した炭素原子は飽和である；ＹはＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈに加水分解可能な基；Ｒ１は、所望により、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜６のアシル、炭素数１〜４のアルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されてもよいフェニル；Ｒ２は水素または該イソキノリン環の１、３および４位に位置する１個またはそれ以上の炭素数１〜４のアルキル置換基：およびＲ３は水素または炭素数１〜６のアルキルを意味する〕で示される化合物またはその塩。
（２）ＹがＣＯ２Ｈまたはその炭素数１〜４のアルキルエステル誘導体である前記第（１）項の化合物。
（３）ＡがＮＨＳＯ２である前記第（１）または（２）項のいずれかの化合物。
（４）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＢは前記と同意義である］で示される前記第（１）項の化合物。
（５）Ｒ１が無置換フェニルまたはクロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシで置換されたフェニルから選択される前記第（１）〜（４）項のいずれか１つの化合物。
（６）Ｒ１が３−クロロである単一置換基を有するフェニルである前記第（５）項の化合物。
（７）Ｂがプロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイルおよびブロパ− １−イン−１，３−ジイルから選択される前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの化合物。
（８）４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］酪酸；５−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］吉草酸および４−［７−（３−クロロフェニルスルファモイル）−１，２，３，４− テトラヒドロインキノリン−２−イル］ブタ−１−イノイックアシッドからなる群から選択される化合物。
（９）前記第（２）〜（８）項のいずれか１つの化合物および医薬上許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。
（１０）医薬に用いる前記第（２）〜（８）項のいずれか１つの化合物。
（１１）トロンボキサンＡ２伝達疾患の治療に用いる前記第（２）〜（８）項のいずれか１つの化合物。
（１２）ｉ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｅはアミノまたは基ＳＯ２Ｌ；Ｒ２は前記と同意義；Ｇはアミン保護基または基Ｂ−Ｙ；およびＬは脱離基を意味する］で示される化合物と式：Ｒ１Ｍ［式中、Ｍはアミノまたは基ＳＯ２Ｌを意味する；但し、ＥおよびＭの一方はＳＯ２Ｌおよびもう一方はアミノを意味する］で示される化合物を反応し、Ｇがアミン保護基である場合、これを除去し、かくして形成した化合物を基Ｂ−Ｙの導入に適したアルキル化剤と反応するか、ｉｉ）式（ＩＩＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩＡ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記と同意義である〕で示される化合物と基Ｂ−Ｙの導入に適したアルキル化剤を反応し、かつ、その後、要すれば、Ｙを加水分解してＣＯ２Ｈを得ることを特徴とする前記第（１）〜（８）項のいずれか１つの化合物の製造法。