PT86000B

PT86000B - Processo de preparacao de tetra-hidro-isoquinolinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT86000B
Application number: PT86000A
Authority: PT
Inventors: Andrew Derrick Gribble; Robert Antony Slater; Graham John Durant
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1986-10-28
Filing date: 1987-10-27
Publication date: 1990-08-31
Also published as: US4812573A; AU600992B2; DK160550B; JPH01503233A; ES2036213T3; DE3766472D1; WO1988003137A1; EP0266949B1; DK160550C; CA1296011C; AU8108187A; EP0266949A1; DK351788D0; GR3001267T3; DK351788A; PT86000A

Description

B é um grupo hidrocarboneto acíclico possuindo um a seis átomos de carbono dispostos em cadeia linear, desde que o átomo de carbono ligado ao átomo de azoto seja saturado?

Y é CCgH ou um grupo hidrolisável em CC^H;

r! é fenilo, opcionalmente substituído por um ou mais su bstituintes escolhidos do grupo compreendendo halogeneo alquilo C^_^, acilo Cp alcóxilo ^Cl_4' nitro e trifluorometilo;

,

R é hidrogénio ou um ou mais substituintes alquilo ₄localizados nas posições 1, 3 e 4 do anel isoquinolina; e

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Re f: KRH/AW/1193 2/11946

-23 R é hidrogénio ou alquilo ₆;

e dos seus sais, processo que compreende:

i) fazer reagir um composto de fórmula (III)

em que 3 é amino ou ura grupo SC^L;

G é um grupo protector de amina ou um grupo E-Y;

θ/

L é um grupo removível;

com um composto de fórmula em que M é um grupo ami no ou um grupo SO2L, desde que um de entre 3 e M seja SC^L θ o outro seja amino; e quando G á um grupo protector de aiaina, removê-lo e fazer reagir o composto assim formado com um agente de alquilação adequado para introduzir o grupo B-Y; ou ii) fazer reagir um composto com a fórmula (IIIA)

R

com um agente de alquilação adequado para introduzir o grupo B-Y; e em seguida, quando necessário efectuar a hidrólise de Y para se obter CC^H.

A invenção refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos.

Os compostos preparados pelo processo apresentado são úteis como antagonistas de tromboxano A2·

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Ref; MRH/AW/11932/11946

-3MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se ao processo de pre paração de uma classe de tetra-hidro-isoquinolinas, con tendo um grupo sulfonamido, que têm actividade como antagonistas de tromboxano A₂ e ao processo de preparação de composições farmacêuticas que contêm aqueles compostos .

G tromboxano A₂ (TXA₂) é um potente agente vasoconstrictor e agregador das plaquetas e forma-se nas plaquetas e outros tecidos, como produto da cascata do ácido araquidónico· C TXA₂ é produzido pela conversão da prostaglandina (PGH₂), catalisada pela tromboxano sintetase, sendo a PGH₂, por sua vez, produzida por intermédio da prostaglandina G^ (PGG₂) pela acção da ciclooxigenase no ácido araquidónico. A potência do TXA₂é tão grande que quantidades muito pequenas podem despo letar consequências biológicas graves e ο TXA₂ está implicado na mediação de acções patofisiológicas em desor dens graves, como por exemplo choque circulatório e isquemia miocárdica.

Um processo para inibir os efeitos do tromboxano À₂ é através do antagonismo selectivo de T^A^/PGH^ ao nível do receptor e vários compostos têm sido referidos como sendo antagonistas de TXA₂, ver por exemplo US 4,536,510 e ΞΡ 31954.

Descobriu-se agora uma classe de isoquinolinas substituídas por sulfonamido que têm actividade biológ_i ca indicativa da capacidade de antagonizar receptores de TXA₂· Assim, num primeiro aspecto, o presente invento proporciona o processo de preparação de compostos de fórmula (I):

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Ref: MRH/AN/11932/11946

_4_ e dos seus sais; onde

3

A é um grupo NR S0₂ ou dC^NR ;

B é um grupo hidrocarboneto acíclico com um a seis átomos de carbono lineares, desde que o átomo de carbono ligado ao átomo de azoto seja saturado;

Y é CO₂H ou um grupo hidrolisável a COgH;

R*· é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais su bstituintes escolhidos do grupo compreendendo ha logeneo, alquilo C₁_₄, acilo C₁_₆, alcoxilo C₁_₄, nitro e trifluorometilo;

R é hidrogénio ou um ou mais substituintes alquilo ₄ localizados nas posições 1, 3 e 4 do anel isoquinolina; e

R.3 é hidrogénio ou alquilo θ.

Por átomos cie carbono lineares entendam-se os átomos de carbono que se estendem em cadeia não ramificada entre o átomo de azoto do anel isoquinolina e o grupo Y.

Por saturado entenda-se que o átomo de carbono ligado ao átomo de azoto do anel isoquinolina não forma parte de uma ligação múltipla carbono-carbono.

grupo hidrocarboneto acíclico B pode ser um grupo alquileno ou pode conter grupos alceno e/ou alcino. C grupo pode ser um grupo de cadeia linear ou de ca deia ramificada e é de notar que um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um grupo alquilo ou por grupos alquilo. De preferência, os substituintes alquilo são grupos metilo.

á preferível que o número total de átomos de car bono do grupo hidrocarboneto não exceda oito.

Grupos alquileno particulares são os grupos alquileno C₂ 2 cadeia linear, preferivelmente propano-1,3-diil e butano-l,4-diil, sendo particularmente preferido o grupo propano-1,3-diil.

Quando o grupo hidrocarboneto contém um grupo al

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-5cino ou alceno, de preferência, está presente apenas um grupo insaturado. Um grupo hidrocarboneto particular contendo um grupo alcino é o 1-propino-l,3-diil.

Os grupos alceno podem ter as configurações S ou Z e os compostos possuindo estas configurações estão in cluídos no âmbito da invenção.

Numa concretização da invenção, o átomo de carbo no terminal do grupo hidrocarboneto adjacente ao grupo Y tem um padrão de substituição gem-dimetil.

É preferível que o átomo de carbono adjacente ao azoto do anel isoquinolina forme parte de um grupo metile no (CH₂).

grupo A pode estar localizado em qualquer das posições aromáticas 5-, 6-, 7- ou 8- do anel isoquinoli *

na, De preferência, o grupo A 4 um grupo NR S0₂ e parti cularmente, está localizado na posição 7- do anel isoquinolina.

O grupo Y hidrolisável para C0₂H é, adequadamente, um nitrilo, amida ou éster. Exemplos de éster são os alquil ésteres e benzilésteres opcionalmente su bstituídos. Grupos éster particulares incluem, por exem pio, grupos alcoxi C^_₄carbonil, como etoxicarbonil e metoxicarbonil. Grupos amida Y incluem grupos carbamoílo, mono-alquil-Cj_6~carbamoílo e di-alquil C^__g-carbamoílo como, por exemplo, N-metilaminocarbonilo e N,N-di metilaminocarbonilo.

De um modo adequado representa um grupo fenilo com até dois substituintes. De preferência o grupo fenilo não é substituído ou tem apenas um substituinte. As posições de substituição preferidas são as posições 3- e 4- do anel fenilo.

Exemplos de substituintes acilo são alcanoí lo alcoxi C^_-6-carbonilo e carbamoílo.

Exemplos particulares do grupo R¹ são fenilo não

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-6substituído ou fenilo substituído por cloro, bromo, meti lo, trifluorometilo e metóxi, sendo um exemplo mais particular fenilo substuído com cloro, particularmente com 3-cloro ou 4-cloro.

Exemplos do grupo R são hidrogénio, metilo e eti lo, particularmente hidrogénio.

Adequadamente R é hidrogénio ou metilo, particularmente hidrogénio.

Um grupo particular de compostos do presente invento é o representado pela fórmula geral (II):

R¹—NSO

(II)

2 onde R , R e são definidos como anteriormente.

2

Grupos B, R e R particulares e preferidos para os compostos de fórmula (li) são definidos como anteriormente em relação aos compostos de fórmula (I).

Compostos preferidos do presente invento são: ácido 4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butanóico;

ácido 5-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7pentanóico; e ácido 4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7-l-butinóico.

Os compostos de fórmula (I) podem formar diversos tipos de sais, mas os sais preferidos são os sais de adição de ácido, formados por interacção do átomo de azoto do anel isoquinolina com um ácido com protões apro priados, e sais carboxilato formados por interacção do grupo ácido carboxílico com uma base apropriada, os compostos de fórmula (I) podem existir na forma zwitteriónica e es

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-7tas formas estão também incluídas no âmbito da invenção.

Exemplos de sais de adição de ácido são os formados por interacção dos compostos de fórmula (l) com um ácido seleccionado de entre os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, isetiónico, glucurónico, lactobiónico, toluenossujL fónico, benzenossulfónico, naftalenossulfónico, bromídri co, tartárico, cítrico, maleíco, láctico e canforsulfónico.

Exemplos de sais carboxilato são sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e sais de amónio. Os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos são formados, tipicamente, por interacção de um ácido carboxílico com um alcóxido ou hidróxido de metal enquanto que os sais de amónio são formados, tipicamente, por interacção do ácido carboxílico com a amina apropriada ou com o hidróxido de amónio apropriado.

Prefere-se que os sais sejam farmaceuticamente aceitáveis, embora os sais não farmacêuticos estejam tam bém incluídos no âmbito da invenção. Estes sais podem ser convertidos em sais farmacêuticamente aceitáveis ou na sua base livre ou ácido livre correspondente.

Os compostos de fórmula (i) podem também existir como solvatos, por exemplo, nitratos e alcoolatos e todas estas formas estão incluídas no âmbito da invenção.

Os compostos de fórmula (I) onde Y é COgH ou um grupo alcóxi carbonilo, como etoxicarbonilo, têm actividade como antagonistas do receptor de tromboxano-A£. Outros compostos de fórmula (i) onde Y é um grupo hidrolisável a CC^H são úteis, principalmente, como intermediários químicos, a não ser que sejam metabolizados, por mamíferos, a compostos onde Y é COgH, podendo neste caso funcionar como pró-drogas, presente invento proporciona assim um processo

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-8para preparar compostos de fórmula (I), processo que compreende:

i) fazer reagir um composto de fórmula (III):

onde E é amino ou um grupo S0₉L;

R é definido como anteriormente;

G é um grupo protector de amina ou um grupo B-Y; e L é um grupo removível;

com um composto de fórmula r^m, onde M é amino ou um grupo SOjL, desde que um de entre Ξ e M seja SC^L e o outro seja amino; e quando G á um grupo protector de amina removê-lo e fazer reagir o composto assim formado com um agente de alquilação adequado para introduzir o grupo B-Y; ou ii) fazer reagir um composto de fórmula (illA)j

(IIIA)

2 onde R , R e A são definidos como anteriormente, com um agente de alquilação adequado para introduzir o grupo B-Y;

e em seguida, quando necessário, hidrolisar Y para se obter COjH; e opcionalmente, converter um composto de fórmula (i) noutro composto de fórmula (i).

Exemplos de grupos L removíveis são os halogeneos, particularmente cloro.

Tipicamente, o grupo protector de amina 4 um gru po acilo, por exemplo o resíduo acilo de um ácido alca-

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Refj MRH/AW/11932/11946

-9nóico C. , ou ácido benzóico opcionalmente substituído, l—o

Um grupo protector particular é acetilo.

agente de alquilaçSo é, geralmente, um composto de fórmula L^-B-Y, onde l/ é um grupo removível como halogeneo, particularmente bromo.

Quando é necessário preparar um composto em que B é (CH₂)₂, ° agente de alquilaçSo pode ser seleccionado de entre compostos de fórmula H₂C=CH-Y, onde Y é definido como anteriormente.

A reacção de compostos de fórmula (III) com compostos de fórmula R^M é adequadamente, conduzida num solvente polar, geralmente aprótico e de preferência se co, por exemplo acetona ou diclorometano secos, com aquecimento, quando necessário, por exemplo, à temperatura de refluxo do solvente. A reacção é, tipicamente, conduzida na presença de outra base, por exemplo piridi na ou uma trialquilamina como a trietilamina.

Quando se pretende preparar um composto de fórmu la (I), onde R é um grupo alquilo C^__g, o grupo amino

E ou M no composto de fórmula (III) ou R^M podem ser o 3 grupo NHR . Alternativamente, pode preparar-se um com3 posto de fórmula (I), onde R é alquilo por reacdo composto correspondente, em que é hidrogénio, um agente de alquilaçSo na ção com presença de uma base.

dem

Os compostos de fórmula ser preparados a partir de (III), onde E é SOgL, po compostos de fórmula (IV):

(IV) de acordo com métodos conhecidos ou métodos análogos, ver por exemplo pedido de Patente Europeia ns 0038177.

Assim, por exemplo, o grupo clorossulfonilo pode

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Ref; MRH/AW/11932/11946 ser introduzido na posição 7- de um composto de fórmula (IV) por reacção com ácido clorossulfónico num solvente hldrocarboneto, por exemplo diclorometano. Quando é necessário introduzir um grupo clorossulfonilo numa posição diferente da posição 7-, pode-se formar a mercaptotetra-hidro-isoquinolina apropriada e em seguida fazé-la reagir com cloro em ácido acético glacial.

Os compostos de fórmula (III), onde E é amino, podem ser preparados de acordo com métodos descritos no pedido de Patente Europeia N^s 0049135.

Quando o produto da reacção entre compostos de fórmula (III) e R^M é um composto em que G é um grupo protector de amina, o grupo protector pode ser removido por processos conhecidos per se; por exemplo quando G é acetilo, ele pode ser removido aquecendo com ácido clorídrico num alcanol, por exemplo n-BuOH, adequadamente è temperatura de refluxo da mistura de solventes.

Os compostos de fórmula (IIlA) podem ser prepara dos pela reacção de um composto de fórmula (III), onde G é um grupo protector de amina, com um composto de fór mula rSí, seguida pela remoção, do grupo protector de amina de acordo com métodos descritos anteriormente. AJ. ternativamente, os compostos de fórmula (IIIA) podem ser preparados por redução de um composto de fórmula (IIIB):

(IIIB) por exemplo por hidrogenação num catalisador de metal de transição, como por exemplo um catalisador de óxido de platina.

As tetra-hidro-isoquinolinas resultantes da re66 870

Ref: MRH/AW/11932/11946

-11dução de compostos de fórmula (HIB) ou da reacção de um composto de fórmula (III, G= grupo protector de amina) com um composto R^M, seguida pela remoção do grupo prote ctor de amina, podem ser alquiladas, adequadamente por tratamento com um agente de alquilação num solvente polar como um alcanol, p.e. etanol, acetonitrilo, dimetil formamida ou tetra-hidrofurano. Tipicamente, a reacção de alquilação realiza-se a uma temperatura na gama de temperaturas de 0°C a 100°C, por exemplo a uma temperatu ra entre a temperatura ambiente e 6o°C.

Opcionalmente, pode usar-se uma segunda base por exemplo uma trialquilamina, como a trietilamina, ou piridina ou um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, como por exemplo o carbonato de potássio e o carbonato de sódio.

Quando o grupo Y é um grupo hidrolisável em CO₂H, as condições de hidrólise usadas dependerão da natureza precisa do grupo mas geralmente consegue-se a hidrólise por tratamento com um ácido mineral aquoso, por exemplo com os ácidos clorídrico ou sulfúrico ou com uma base, por exemplo hidróxido de sódio, aquecendo o necessário.

Os compostos de fórmula (i) são úteis no tratamen to de situações e doenças em que o TXA₂ seja um factor a ter em atenção. Assim, por exemplo, eles serão úteis no tratamento de situações e desordens em que tomem parte a agregação de plaquetas sanguíneas e a vasoconstricção.

Indicações clínicas particulares para as quais te rão interesse os presentes compostos incluem o tratamento ou os cuidados post enfarte do miocárdio, tromboses coronárias (p.e. em combinações com activador plasminogé nico de tecido ou outros trombolíticos), angina instável, isquemia transiente, enxertos em by-pass na artéria coronária, recolocação da válvula cardíaca e enxertos peri féricos e vasculares incluindo, por exemplo, transplantes renais.

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-120s compostos de fórmula (I) podem ser administrados sob a forma de compostos puros mas é mais usual admi nistrá-los como parte de uma composição farmacêutica em associação com um veículo e um ou mais excipientes. Num aspecto adicional, o invento proporciona assim um procejs so de preparação de uma composição farmacêutica compreen dendo um composto de fórmula (I) associado a um veículo farmacêuticamente aceitável.

As composições podem ser administradas de modo clássico, por exemplo, oralmente, parenteralmente, trans dermicamente, rectalmente, por inalação ou por administra ção bucal.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis que são activos quando administrados oralmente ou por administração bucal podem ser formulados em xaropes, comprimidos, cápsulas e trociscos. Uma formulação em xarope consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto em sal, num veículo líquido, por exemplo, em etanol, glicerina ou água, com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição está na forma de um comprimido pode ser usado qualquer veículo farmacêutico usado rotineiramente na preparação de formulações sólidas. Exemplos destes veículos incluem ejs tearato de magnésio, amido, lactose e sacarose. Quando a composição está na forma de uma cápsula, pode-se usar qualquer rotina de encapsulação, por exemplo usando os veículos mencionados acima numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma duma cápsula de gelati na mole pode usar-se qualquer veículo farmacêutico utili zado rotineiramente na preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, sendo estes incorporados numa cápsula de gelatina mole.

As composições parenterais típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou sal num veículo está ril, aquoso ou não aquoso, contendo opcionalmente um

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-13óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Estas composições podem ser administradas, por exemplo, por injecção de bolus ou por infusSo.

Uma formulação em supositório típica compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmacêuticemente aceitável que seja activo quando administrado por esta via, com um agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras de baixo ponto de fusão.

As formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo convencional, aquoso ou não aquoso, por exem pio, um creme, unguento, loção ou pasta ou têm a forma de emplastro, penso ou membrana médicos.

As composições típicas para inalação têm a forma de solução, suspensão ou emulsão que pode ser administrada na forma de um aerosol usando um propulsor conven cional, p.e. diclorodifluorometano ou triclorofluorometano.

Preferivelmente, a composição tem a forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, cápsula ou dose de aerosol medida, de modo que o paciente se possa autoadministrar com uma só dose.

Cada uma destas unidades de dosagem contém, adequadamente, entre 1 mg e 1 g, preferivelmente de 5 mg a 500 mg, p.e. 100 mg a 200 mg, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, calcu lado como o próprio composto.

A quantidade de droga administrada por dia ao pa ciente depende da situação ou doença particular a tratar e da sua gravidade e será determinada em última ins tância pelo médico. Contudo, a quantidade administrada será uma quantidade não tóxica, eficaz para a situação

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-14em questão.

Um regime típico de dosagem diária é de 10 mg a 1 g para um ser humano médio pesando aproximadamente 70 Kg# administrado em 1 a 4 unidades de dosagem# preferivelmente em 1 ou 2.

As composições desta invenção# para além de conterem um composto de fórmula (I) podem também conter ou tros agentes: por exemplo um ou mais agentes escolhidos de entre inibidores da fosfodiesterase# agentes hipolipidémicos# inibidores da agregação plaquetária# vasodilatadores# bloqueadores do receptor β-adrenérgico# ini bidores ACE# activadores de tecido plasminogénico e outros trombolíticos e anti-arrítmicos.

As composições da presente invenção são preparadas associando o constituinte activo a um veículo farma cêuticamente aceitável e a outros excipientes e ingredi entes que se definiram anteriormente.

Como se indicou atrás# os compostos de fórmula (I) têm actividade biológica que é indicativa da sua ca pacidade de antagonizar os receptores de TXAg. A activi dade antagonista de TXA₂ foi demonstrada pelos seguintes testes:

(a) ensaio de ligação de plaquetas humanas?

(b) ensaio de agregação de plaquetas humanas.

O ensaio de ligação de plaquetas usado foi essen cialmente o método descrito por Mais et al. j, Pharm. Exp, Ther.# 1985# 235(3), 729-734 onde se usou PTA-OH como ligando receptor.

Os valores de ICj-θ representam a concentração que produz 50% de inibição da ligação específica de Z¹²⁵i7pta-oh.

Ensaio de Agregação de Plaquetas Humanas ensaio de agregação usou plaquetas humanas la66 870

Ref: MRH/AW/11932/11946

-15vadas e baseou-se no ensaio descrito por Born (Nature, 1962, vol. 194, 927-929). 0 ensaio determina uma concentração de composto em teste que inibe em 5o% a agregação submaximal induzida por U46619. 0 U46619 é o agonista de tromboxano (ΙΟ^θ) (9,ll-didesoxi-ll°< , 9ot-epoximetanoprostaglandina ·

As actividades dos compostos da presente invenção nos ensaios anteriores são descritas no Exemplo 17.

Os Exemplos que se seguem são ilustrativos da in venção.

Nos Exemplos, todas as temperaturas estão em °C. Os pontos de fusão não são corrigidos e foram obtidos num tubo capilar aberto usando um Dispositivo de Ponto de Fusão BUchi 510.

Exemplo 1

Acido 3-Z7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-iX7pgopiónico

a) Durante 18 horas aqueceu-se, sob refluxo, uma mistura de hidrocloreto de 7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1,

2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (3,25 g, 9 mmol) (EP

I OO38177-A) e de acetato de etilo (0,91 g, 9 mmol) em

THF (8 ml). Após concentração e cromatografia (silica gel, éter) obteve-se 3-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2,

3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7propionato de etilo, sob a forma de um óleo viscoso (4,09 g, 98,7%).

b) Durante uma hora, agitou-se à temperatura ambiente, uma mistura de 3-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7propionato de eti lo (4,08 g) e uma solução de hidróxido de sódio a lo% (10 ml) em etanol (10 ml). Removeu-se o etanol sob vácuo, adicionou-se água (15 ml) e ajustou-geopH a 6-7 com HC1 2N. Extraíu-se este com acetato de etilo: metanol

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-164:1 (3x50 ml) e secou-se (MgSO₄). Após concentração e cristalização em etanol-metanol, obteve-se ácido 3-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il/propiónico. 1,2H₂O, 0,8NaCl (1,61 g, 59%); p.f. 137-4O°C.

	^C18^H19^C1N	2°4^S·	1,	2H₂O.0,8NaCl
Encontrado:	c	46,24,	H,	4,34,	N	5,88,	Cl	13,40
Necessário:	c	46,67,	H,	4,66,	N	6 _r 0 5 ,	Cl	13,78
Exemplo 2

Ácido 4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-i jabutirico

a) Durante 4h, aqueceu-se a 55-60°, uma mistura de hidrocloreto de 7-(3-clorofenilsulfamoí1)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (3,C5 g, 8 mmol), de 4-bromobu tirato de etilo (1,56 g) e de trietilamina (0,81 g, 8 mmol) em acetonitrilo (35 ml). Filtrou-se a mistura, con centrou-se o filtrado e cromatografou-se (silica gel, éter) para se obter 4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butirato de etilo (0,59 g, 17%) sob a forma de um óleo·

b) Agitou-se durante lh, uma mistura de 4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butirato de etilo (0,59 g, 1,35 mmol) e uma solu ção de NaOH a 10% (4 ml) em etanol (10 ml). Removeu-se o etanol, em vácuo, adicionou-se água (10 ml) e ajustou-se o pH a 6 com HC1 2N. 0 precipitado resultante foi cristã lizado em metanol-água para se obter ácido 4-/7-(3-cloro fenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butírico. O,4H₂O (0,44 g, 80%); p.f. 2O1-2O3°C.

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Ref: MRH/AW/11932/11946 ^C19^H21^C1N2°4^S* °9^4H2°

Encontrado: C 54,67, H 5,16, N 6,59, S 7,66, Cl 8,84

Necessário: C 54,84, H 5,28, N 6,73, S 7,71, Cl 8,52

Seguindo o procedimento do Exemplo 2, mas substi tuindo o 4-bromobutirato de etilo por W-bromoalcanoato de etilo, preparam-se os compostos dos Exemplos 3 e 4.

Exemplo 3

Ácido 5-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-ll/valérico

a) Fez-se reagir 7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1,2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina com 5-bromovalerato de etilo sob condições análogas às descritas no Exemplo

2(a), O produto bruto da reacção de alquilação foi então tratado com HC1 etéreo e obteve-se o seguinte hidro cloreto de éster etílico: hidrocloreto de 5-/7-(3-cloro fenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il/valêrato de etilo; p.f, 178-18o°C (em etanol),

C_?2^H27^C1N2°4^S· ^HC1

Encontrado: C 54,54, H 5,79, N 5,70, Cl 14,47, S 6,4

Necessário: C 54,21, H 5,79, N 5,75, Cl 14,55, S 6,58

b) Ácido 5-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7valérico; p.f. 176-8°C ^C2O^H23^C1R2°4^S

Encontrado: C 56,74, H 5,52, N 6,54, S 7,27, Cl 8,68 Necessário: C 56,80, H 5,48, N 6,62, S 7,58, Cl 8,38

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Ref: MRH/AW/11932/11946

-18Exemplo 4

Acido 6-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7hexan6ico. O/SCgHgOH, O,4H₂O

p.f. 84-85,5°C.

	^C21^H25	C1N₂O^S.	0,5C₂H₅0H. 0,4H₂0
Encontrado:	C	56,65,	H	6,21, N	5,89, S 7,66,	Cl	6,47
Necessário:	C	56,56,	H	6,21, N	6,00, S 7,59,	Cl	6,86
Exemplo 5

Acido 4-(7-feniIsulfamoíI-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il)butírico

a) Durante 4h, aqueceu-se, ao refluxo uma mistura de hidrocloreto de 7-(fenilsulfamoí1)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (3 g, 9,3 mmol), de 4-bromobutira to de etilo (1,8 g, 9,3 mmol) e de trietilamina (1,9 g, 18,6 mmol) em acetonitrilo (45 ml). Filtrou-se a mistura, concentrou-se o filtrado e cromatográfou-se (silica gel, acetato de etilo: amónia metanólica 15:1), obtendo 4-(7-fenilsulfamoí1-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il)butirato de etilo sob a forma de óleo.

b) 0 produto do Exemplo 5(a) foi hidrolisado de acordo com o método descrito no Exemplo 2(b),tendo-se obtido ácido 4-(7-fenilsulfamoíl-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il)butírico. p.f. 190-191°C.

^C19^H22^N2°4^S· °-^4H2°

Encontrado: C 59,44, H 5,64, N 7,02, S 8,31

Necessário: C 59,79, H 6,02, N 7,34, S 8,40

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Ref: MRH/AW/11932/11946

-19Exemplo 6

Ácido 5-(7-fenilsulfamoíl-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il)valérico

Fez-se reagir hidrocloreto de 7-(fenilsulfamoíl)-1, 2, 3_t 4-tetra-hidro-isoquinolina com 5-bromovalerato de etilo sob condições análogas às descritas no Exemplo 5 eo éster etílico resultante foi hidrolisado de acordo com o método descrito no Exemplo 2(b) para se obter ácido 5-(7-fenilsulfamoíl-l, 2_t 3, 4-tetra-hidro-isoquinoli no-2-il)valérico sob a forma de um sólido microcristalino incolor.

p.f. 176-176,5°C (acetonitrilo/etanol).

	^C2C^H24	n₂c₄s. (	5h₂c
Encontrados	C 60,68, H	6,09, N	7,09, S	7,85
Necessário:	C 60,43, H	6,34, N	7,05, S	8,07
Exemplo 7

Ácido 4-/7-(3-trifluorometilfenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il/butírico

Fez-se reagir 2-acetil-7-clorossulfonil-l, 2, 3_t

4-tetra-hidro-isoquinolina com 3-trifluoroanilina em diclorometano, seguindo o método descrito na generalidade na EP 0038177-A. 0 produto resultante foi desacetilado aquecendo-o com ácido clorídrico aquoso em butanol, obtendo-se 7-(3-trifluorometilfenilsulfamoíl)-1, 2, 3,4-tetra-hidro-isoquinolina na forma do sal hidrocloreto.

Fez-se reagir o sal hidrocloreto com 4-bromobutirato de etilo de acordo com o método descrito no Exemplo 5 e o éster resultante foi, por sua vez, hidrolisado de acordo com o método descrito no Exemplo 2(b) para se

870

Ref: MRH/AW/1193 2/11946

-20obter o ácido 4-/7-(3-trifluorometilfenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il/butírico sob a forma de um sólido branco cristalino, p.f· 163-165°C.

^C2O^H21^P3^1,2^O4^S

Encontrado: C 54,16, H 4,76, N 6,24, S 7,11

Necessário: C 54,29, H 4,78, N 6,33, S 7,25

Exemplo 8

4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-iso qulnolino-2-iX7-2-butinoato de sódio

A uma solução de ácido clorotetrólico (1,19 g, mmol) em acetonitrilo seco (20 ml) adicionou-se, gota a gota, uma mistura de hidrocloreto de 7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (3,59 g, 10 mmol) e trietilamina (2,02 g, 20 mmol) em acetonitrilo seco (50 ml). Passadas 18h concentrou-se a mistura sob vácuo, adicionou-se água e ajustou-se o pH para aprox. 10 com solução de hidróxido de sódio. A goma resultante foi cromatografada (sílica gel? 2x metanol: cio rofórmio 1:1) para se obter o produto pretendido, contaminado com o material inicial de amina, em dois lotes (total 1,44 g_r aprox. 33% de rendimento). Após mais uma cromatografia (sílica gel, CH₃0H 10% /CHCl^ lavando com CHgOH 50% / CHCl^) obteve-se um óleo (1 g) que foi tritu rado com isopropanol para dar 4-/7-(3-clorofeniIsulfamoíl)-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7-2-butinoato de sódio (400 mg) que foi mais uma vez purificado por recristalização em n-propanol. p.f. 270°C.

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Ref: MRH/AW/11932/11946

-21C_igH₁₆ClN₂O₄SNa. 1,3H₂O. 0,1

Encontrado: C Necessário: C

Exemplo 9

Hidrocloreto do ácido 4-Zfc-fenilsulfonamido)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro—isoquinolino-S-il/butírico (a) Uma solução de 5-amino-isoquinolina (20 g) em ácido acético glacial (500 ml) foi agitada sob hidrogénio, na presença de um catalisador de óxido de platina (2,0 g), à temperatura ambiente e a uma pressão de aproximadamente 345 quilopascais, até que parasse a toma de hidrogénio. Removeu-se o catalisador, por filtração, e evaporou-se o filtrado, sob pressão reduzida, até ficar um volume pequeno. Removeu-se o solvente residual, por co-evaporação com água e em seguida com álcool isopropílico e recristalizou-se o sólido resultante em álcool isopropílico, obtendo-se 5-amino- 1, 2, 3, 4-tetra-hidro -isoquinolina sob a forma de um sólido branco, 19 g, p.f. 153-154°C.

(b) Durante 24 horas, aqueceu-se sob refluxo uma mistura agitada de 5-amino-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoqui nolina (10,0 g), de acetato de isopropenilo (7,2 g) e de acetato de etilo (150 ml). A solução arrefecida e filtra da foi evaporada sob pressão reduzida, até ficar apenas um pequeno volume. O óleo residual foi purificado por eluição de uma coluna de sílica com misturas de acetato de etilo/metanol seguida de cristalização em acetato de etilo para se obter 2-acetil-5-amino-l, 2, 3, 4-tetra-hi dro-isoquinolina sob a forma de um sólido branco, 6,6 g p.f. 107-108°C.

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Ref: MRH/AW/11932/11946 (c) Durante 15 minutos a uma temperatura de apro ximadamente 5°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de benzenossulfonilo (6,2 g) a uma solução agitada de 2-

-acetil-5-amino-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (6,6 g) numa mistura de piridina seca (3 g) e diclorome tano (45o ml). Agitou-se a solução cor de laranja, durante a noite e à temperatura ambiente, e em seguida la vou-se várias vezes com água, secou-se e evaporou-se en tão o solvente, obtendo-se um óleo cor de laranja escuro. A cristalização em 2-propanol deu 2-acetil-5-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina sob a forma de um sólido cor de rosa pálido (9,5 g), p.f, 131 -132°c.

(d) Durante 6 horas, aqueceu-se ao refluxo uma mistura agitada de 2-acetil-5-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (9,4 g), de ácido clorídrico (140 ml, 3,0 l·') e de n-butanol (14 ml). Evaporaram-se os solventes, sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em etanol obtendo-se hidrocloreto de 5-fenilsul fonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina sob a forma de um sólido branco (7,8 g), p.f. 2O9-21°C.

(e) Fez-se reagir hidrocloreto de 5-fenilsulfona mido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (2,7 g) com 4-bromobutirato de etilo, da maneira descrita no Exemplo 2(a). Após eluição de uma coluna de sílica, com misturas de acetato de etilo: metanol, recristalizou-se o produto em etanol, obtendo-se 4-/5-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butirato de etilo sob a forma de um sólido branco (2,0 g).

(f) Hidrolisou-se 4-(5-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il)butirato de etilo com uma solução de hidróxido de sódio, usando o método descrito no Exemplo 2(b) e recristalizou-se o produto em metanol: acetato de etilo, obtendo-se o composto do ti66 870

Ref: MRH/AW/11932/11946 tulo (0,6 g), p.f. 187,5-188,5°C.

Exemplo 10

Hidrocloreto do ácido 5-ZI5-fenilsulfonamido)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-iI7valérico (a) Fez-se reagir hidrocloreto de 5-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (2,2 g) com

5-bromovalerato de etilo, usando o modo descrito no Exemplo 2(a), para se obter, após eluição duma coluna de sílica com misturas de acetato de etilo: metilo, 5-(5-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il)valerato de etilo sob a forma de um óleo amarelo viscoso (1,7 g).

(b) Usando o método descrito no Exemplo 2(b), hi drolisou-se, com uma solução de hidróxido de sódio, 5-(5-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinoliηο-2-il) valerato de etilo (1,6 g) e recristalizou-se o produto em isopropanol: metanol, obtendo-se o composto do título (0,4 g), p.f. 217-218°C.

Exemplo 11 (a) Durante 15 minutos adicionou-se gota a gota, com agitação, uma solução de formaldeído (20%) (50 g) a 3-metoxifeniletilamina (50 g, O,33M). Em seguida aqueceu-se a reacção durante 1 hora num banho de vapor. Adi. cionou-se ácido clorídrico concentrado em excesso e eva porou-se então a mistura, sob vácuo, até à secura. 0 só lido residual foi recristalizado em MeOHí isopropanols éter, obtendo-se hidrocloreto de 6-metóxi-l, 2, 3, 4-te tra-hidro-isoquinolina (41 g, 61%), p.f. 234-5°C (lit.* 233-4°C).

*Helfer/ Helv. Chim. Acta. 1924, 7, 945-50

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Ref: MRH/AW/11932/11946 (b) Dissolveu-se hidrocloreto de 6-metóxi-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (41 g) em H₂0, basificou-se com solução aquosa de KOH e extraíu-se com CHCl^· Os extractos de CHCl^ foram secos em MgSO^ e evaporados até à secura para se obterem 33 g de base 6-metóxi-l,2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (0,2M). A base (33 g, 0,2M) e o Negro de Paládio (1,5 g) foram misturados e aquecidos a uma temperatura entre 16o e 190°C durante 6 horas. A mistura reaccional depois de fria foi extraída com MeOH e filtrou-se o Negro de Paládio. Evaporou-se o MeOH até à secura e cromatografou-se o resíduo em CHClg numa coluna de sílica gel. Conbinaram-se as fracções con tendo produto e evaporaram-se, tendo-se obtido 6-metóxiisoquinolina sob a forma de um óleo (16 g, 50%).

(c) Durante 6 horas refluxou-se em conjunto 6-metoxiisoquinolina ¢16 g, O,1M) e HBr aquoso a 48% (600 ml) e em seguida evaporou-se a mistura até à secura, sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em Η,,Ο e basificado com NajCO^ sólido. 0 sólido precipitado resultante foi filtrado e recristalizado em isopropanol para se obter 6-hi droxiisoquinolina (12 g, 82%), p.f. 218-2O°C (lit.* 22O°C).

*0sborn et al., J. Chem. Soc,, 1956, 4203 (d) Suspendeu-se 6-hidroxiisoquinolina C12 g, 0,083m) em 180 ml de H₂0 e fez-se passar S0₂ gasoso atra vés da suspensão até que tenham sido absorvidos 12 g. Adicionou-se então 0,880NH^0H (240 ml) e aqueceu-se a mistura num vaso de pressão de Berghof durante 15 horas a 150°C (pressão de aproximadamente 730 Kilopascal). Depois de o produto arrefecer e cristalizar, filtrou-se e recristalizou-se era benzeno/éter de petróleo 60-80 pa ra se obter 6-amino-isoquinolina (7,98 g, 67%), p.f. 217-8°C (lit.* 217-8°C).

*Manske & Kulka, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 4997

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Ref: MRH/AW/11932/11946 (e) Durante 10 minutos adicionou-se, gota a gota, cloreto de benzenosulfonilo a uma mistura agitada e fria de 6-amino-isoquinolina (4,0 g, O,O28M) e piridina (2,37 g, 0,03M) em CHgC^ (150 ml). Durante a noite agi tou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e la vou-se com H₂0. Secou-se a solução de CH₂C1₂ sobre MgSO^ seco e em seguida cromatografou-se numa coluna de sílica gel. Depois da evaporação, recristalizou-se o re síduo em isopropanol obtendo-se 6-feniIsulfonamido-isoquinolina (2,28 g, 33%), p.f. 2O4-6°C.

(f) Durante 3 horas hidrogenou-se uma solução de

6-fenilsulfonamido-isoquinolina (2,11 g, 0,0074M) em ácido acético (5o ml), sobre um catalisador de óxido de platina (0,5 g) a uma pressão de 345 Kilopascal e à tem peratura ambiente (observou-se a incorporação teórica de hidrogénio)· Adicionou-se um pequeno volume de J^O para dissolver o produto e filtrou-se o catalisador. Evaporou-se o filtrado até à secura para se obter um óleo que cristalizou sob éter para dar 6-fenilsulfonami do-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (1,63 g, 76%).

(g) Durante 1 hora adicionou-se, gota a gota, a uma solução refluxante do produto de (f) (0,8 g, 0,0028M) e de trietilamina (0,3 g, O,OC28K) em CH^CN (30 ml) uma mistura de bromobutirato de etilo (0,55 g, O,OO28M) e de trietilamina (0,3 g, O,OC28E) em CH₃CN (10 ml). Refluxou-se a mistura reaccional durante mais duas horas e em seguida deixou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. Depois de se evaporar até à secura, cromatografou-se o resíduo em acetato de etilo numa coluna de sílica gel. A evaporação do eluente origina 4-/6-feniisulfonamido-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il/butirato de etilo (0,5g, 46%) sob a forma de um óleo.

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Ref: MRH/AW/11932/11946 (h) Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma mistura do produto de (g) (0,5 g, 0,0012M), NaOH 10% (10 ml) e 20 ml de etanol e em seguida evaporou -se até à secura. Dissolveu-se o resíduo num pequeno volume de H₂0 e adicionou-se HC1 diluído até pH 6; em seguida a mistura foi extraída com CH₂C1₂· Os extractos de CH₂C1₂ foram combinados e secos sobre MgSO^. e em seguida evaporaram-se até à secura. Cristalizou-se o resíduo numa mistura de isopropanol: éter para dar o composto do título (0,14 g, 30%), p.f. 198-2OO°C.

Exemplo 12

Ácido 5-Z7-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7valérico (a) Dissolveu-se 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquino lina (50 g, O,376m) em H₂SO^ (180 ml) com arrefecimento. Adicionou-se nitrato de potássio sólido (40,4 g, 0,4m) em porções, mantendo a temperatura abaixo de 5°C, durante 4 horas. Deixou-se a mistura reaccional repousar durante a noite à temperatura ambiente e em seguida verteu -se em gelo, basificou-se com NH^OH e em seguida extraiu -se com CHClg. Após evaporação, dissolveu-se o resíduo em etanol e adicionou-se HC1 concentrado. 0 sal hidroclo reto precipitado resultante foi filtrado e recristalizado em metanol para se obter hidrocloreto de 7-nitro-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (31,5 g, 39%), p.f. 268-269°C.

(b) Durante 3 horas, refluxou-se uma mistura do produto de (a) (31,5 g, O,147M) e acetato de sódio (12,0 g, 0,147m) em anidrido acético (150 ml). Após arrefecimento verteu-se a mistura em gelo e extraiu-se com CHClg. Após evaporação do CHClg, recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo: éter para se obter 2-acetil-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (24,4 g; 81%), p.f. 8366 870

Refs MRH/AW/11932/11946

-4°C.

(c) Durante 5,5 horas hidrogenou-se uma solução do produto de (b) (24,4 g, 0,119M) em etanol (400 ml) sobre catalisador de Paládio em carvão activado a 1%, a uma pressão de aproximadamente 345 Kilopascal e à tempe ratura ambiente. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo em CHCl^ numa co luna de sílica gel. A evaporação do solvente originou um óleo que cristalizou e que foi lavado com éter para dar 2-acetil-7-amino-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (18,39 g, 88%) p.f. 1O8-9°C (lit* 1O7-9°C).

*Ajao & Bird, J.Het, Chem., 1985, 22, 329 (d) Durante 15 minutos, adicionou-se com arrefecimento cloreto de benzenossulfonilo (8,0 g, 0,046m) ao produto de (c) (8,0 g, O,O46M) e piridina (6,8 g, O,O86m) em Cl^C^ (400 ml) . Durante a noite deixou-se a mistura sob agitação e em seguida lavou-se várias vezes com HgO. Secou-se a solução de C^Clg © evaporou-se e lavou-se o resíduo com H₂0 para se obter 2-acetil-7-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (13,2 g, 91%)/ P.f. 182-2°C.

(e) Durante 3 horas, refluxou-se uma mistura do produto de (d) (13,0 g, 0,041M), HC1 3N (150 ml) e n-bu tanol (5o ml) e em seguida evaporou-se até à secura. Re cristalizou-se o resíduo em isopropanol para se obter hidrocloreto de 7-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina (11,57 g, 87%), p.f. 227-8°C.

(f) Durante 3 horas, adicionou-se a uma mistura, em refluxo, do produto de (e) (3,25 g, 0,01M) e trietila mina (1,01 g, 0,01M) em CH^CN (150 ml), uma mistura de bromovalerato de etilo (2,09 g, 0,01M), trietilamina (1,01 g, 0,01M) em CHjCN (10 ml). A mistura reaccional foi de novo refluxada durante mais 2 horas e em seguida

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Ref: MRH/AW/11932/11946

-28foi evaporada até à secura.

O resíduo foi cromatografado em Ne OH

10:1 numa coluna de sílica gel. Da evaporação das fracções resultantes obteve-se um sólido que foi recristali zado em isopropanol: éter de petróleo 40-60 para dar 5-/7-fenilsulfonamido-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7valerato de etilo (1,8 g, 43%), p.f. 12O-121°C.

(g) Ácido 5-/~(7-fenilsulfonamido)-!, 2, 3, 4-tetra-isoquinolino-2-ilZvalérico

Durante 1 hora refluxou-se, à temperatura ambien te, uma mistura do produto de (f) (1,5 g, 0,0036m), NaOH 10% (10 ml) e etanol (25 ml). A mistura reaccional foi em seguida evaporada até à secura e dissolveu-se o resíduo numa quantidade mínima de H^O. Ajustou-se o pH a 6 com HC1 diluído provocando deste modo a precipitação de um sólido. Filtrou-se o sólido e recristalizou-se em metanol para dar o composto do título (o,69 g, 49,6%), p.f. 179-18O°C.

Exemplo 13

Hidrocloreto do ácido 2-/~(7-fenilsulfonamido)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7acético

Usando o método descrito em 12 (f), fez-se reagir o produto do Exemplo 12(e) (1,5 g, 0,0046M) com bromoace tato de etilo (0,77 g, O,OO46M) na presença de trietilamina (0,93 g, 0,009M) em CH^CN (50 ml) para se obter um éster etílico do composto do título sob a forma de um óleo, 0,4 g (24%). 0 éster foi convertido no composto do título pelo processo descrito no Exemplo 12(g) usando 5 ml de NaOH a 10% em 10 ml de etanol. Obteve-se/composto do título (0^35 g, 83%), p.f. 165-7°C.

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Refí MRH/AW/11932/11946

-29Exemplo 14

Hidrocloreto do ácido 2-/77-fenilsulfonamido)-1, 2, 3, 4-ίβίΓβ-ΗίάΓο-ί5οςυίηο1ίηο-2-ί17θ5ρΓ<5ίοο

Usando o método descrito no Exemplo 12(f), fez-se reagir o produto do Exemplo 12(e) (1,7 g_f O,OO53m) com bromo-hexanoato de etilo (1,2 g, O,OC53m) e trietilamina (1,07 g, Ο,ΙΟβΜ) em CH₃CN (75 ml) para se obterem 1,44 g (63%) do éster etílico que foi hidrolisado no composto do título pelo método descrito no Exemplo 12(g), usando 10 ml de NaOH a 10% em 25 ml de etanol. Obtiveram-se assim 0,75 g do composto do título, rendimento de 58%, p.f. 210-3°C.

Exemplo 15

Acido 4-Z7-(4-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3,4-tetra-hidro-isoquinoiino-2-il7butírico (a) Usanao o métoao descrito no 3xemp±o 7, fez-se reagir 2-acetil-7-clorossulfonil-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolina com 4-cloroanilina e desacetilou-se | o produto para se obter 7-(4-clorofenilsulfamoíl)-1, 2,

3, 4-tetra-hidro-isoquinolina sob a forma do sal hidrocloreto.

(b) A forma de sal hidrocloreto (a) foi feita reagir com 4-bromobutirato de etilo, de acordo com o mé todo descrito no Exemplo 2(a) e purificou-se o produto por eluição de uma coluna de sílica, usando misturas de acetato de etilos metanol, obtendo-se 4-/7-(4-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il/ butirato de etilo sob a forma de um áleo amarelo.

(c) Hidrolisou-se 4-/7-(4-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butirato de etilo

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Ref: MRH/AW/11932/11946

-30com solução de hidróxido de sódio, utilizando o método descrito no Exemplo 2(b), e recristalizou-se o produto em etanol para se obter o composto do título, p.f. 210-210,5°C.

Exemplo 16

Acido 2,2-dimetil-4-Z7-(3-clorofenilsulfamoíl)-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butanóico

Seguindo o método do Exemplo 2(a) mas usando 2,2-dimetil-4-bromobutanoato de metilo (J. L. Bass et al. Tetrahedron, 1966, 22, 285) obteve-se uma mistura de 2,£ -dimetil-4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butanoato de metilo e l-oxo-2,2 -dimetil-l,4-bis-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butano que foram separados por cromatografia (sílica gel, éter). 0 primeiro com posto foi hidrolisado pelo método do Exemplo 2(b) substj. tuindo o etanol por metanol e realizando a reacção duran te 24 horas, para se obter, após recristalização em etanol, ácido 2,2-dimetil-4-Z7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butanóico. 1,1 C_oH_e0H.

□ 0,8H₂0, p.f. aprox. 120 C.

^C21^H25^C1N2°4-^S· ¹/^1C2^H5^OH· ^o'^8H2°

Encontrado: C 55,33 H 6,25 N 5,81

Necessário: C 55,60 H 6,66 N 5,59

Exemplo 17

Actividade Biológica

Os compostos dos Exemplos 1 a 16 foram testados em ensaios de agregação de plaquetas humanas e de ligação de plaquetas humanas do modo descrito anteriormente e na Tabela abaixo apresentam-se os resultados obtidos:

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Ref: MRH/AW/1193 2/11946

Composto do Exemplo N^s	ICgQ da agregação de Plaquetas Humanas ... . . Gum)	IC₅₀ da ligação de Plaquetas Humanas (Mm)
1	103	49,3
2	9,3	1,02
3a	-	3,1
3b	3,9	1,06
4	34	3,8
5	-	3,75
6	—	9,2
7	—	2,8
8	—	0,7
9	—	79
10	—	134
11	—	232
12	-	40,7
13	-	84
14	M»	98
15	-	7,8
16	--	—

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Ref: MRH/AW/11932/11946

-32REIVINDICÂÇÔES

1- Processo de preparação de um composto de fórmula (I)

(I) em que

3

A é um grupo NR S0₂ ou SO₂NR ;

B é um grupo hidrocarboneto acíclico possuindo um a seis áromos de carbono dispostos em cadeia linear# des de que o áuomo de carbono ligado ao átomo de azoto seja saturado;

Y é ^{ou um} 9^ruP° hidrolisável em CO₂H;

•j

R é fenilo# opcionalmente substituído por um ou mais su bstituintes escolhidos do grupo compreendendo halogeneoi alquilo Cj_₄# acilo C^g# alcóxilo C^_₄# nitro e trifluorometilo;

R² hidrogénio ou localizados um ou mais substituintes alquilo C, .

1—4 nas posições 1, 3 e 4 do anel isoquinolina; e

R³ hidrogénio ou é

e dos seus sais# alquilo C processo

1-6* que compreende:

i) fazer reagir um composto de fórmula (III)

(III) em que E é amino ou um grupo so₂L;

R é definido como anteriormente;

G é um grupo protector de amina ou um grupo B-Y; e

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Ref: MRH/AW/11932/11946

-33L é um grupo removível;

Claims

com um composto de fórmula R^M, em que M é um grupo ami no ou um grupo SO₂L, desde que um de entre m e E seja SO₂L e o outro seja amino; e quando G é um grupo protector de amina, efectuar a sua remoção e fazer reagir o composto assim formado com um agente de alquilação adequado para introduzir o grupo B-Y ou ii) fazer reagir um composto de fórmula (IIIA) (IIIA)

1 2 em que R , R e A são definidos como anteriormente, com um agente de alquilação adequado para introduzir o grupo B-Y; e em seguida, quando necessário, efectuar a hidrólise de Y para se obter CC^H,
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que Y é CO₂H ou um seu derivado alquil éster.
3 - Processo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto em que A é NHSO₂·
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por se preparar um composto com a fórmula geral (II) (II) em que R , R e B são definidos como na reivindicação 1.

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Ref: MRH/AW/11932/11946
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 a 4, caracterizado por se preparar um composto em que é escolhido de entre fenilo não substituído ou fenilo substituído com cloro, bromo, metilo, trifluorometilo e metóxilo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, ca racterizado por se preparar um composto em que R^d é fenilo possuindo só um substítuinte que é 3-cloro.
7 - Processo de acordo com qualquer das reivindi cações 1 a 6, caracterizado por se preparar um composto em que B é seleccionado de entre propano-1,3-diil, buta no-l,4-diil e 1-propino-l,3-diil.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por se preparar um composto seleccionado do grupo constituído por:

ácido 4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7butanóico;

ácido 5-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7pentanóicoí e ácido 4-/7-(3-clorofenilsulfamoíl)-1, 2, 3, 4-tetra-hidro-isoquinolino-2-il7-l-butinóico.
9 - Processo de preparação de uma composição far macêutica, processo que compreende associar um composto preparado de acordo com as reivindicações 2 a 8, a um veículo farmacêuticamente aceitável.

Lisboa, 27. OGT. -Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED

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