FR2465732A1 - Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DE NOUVEAUX DERIVES DE CARBOSTYRILE, A LEURS SELS, A UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION, AINSI QU'A UNE COMPOSITION ANTIHISTAMINIQUE CONTENANT LESDITS DERIVES DE CARBOSTYRILE COMME INGREDIENTS ACTIFS. LES DERIVES DE CARBOSTYRILE ET LEURS SELS SUIVANT LA PRESENTE INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALE I:
Description
La présente invention est relative à de nouveaux déri-
vés de carbostyrile, à leurs sels, à un procédé pour leur préparation, ainsi qu'à une composition antihistaminique contenant lesdits dérivés de carbostyrile comme ingrédients actifs. Les dérivés de carbostyrile et leurs sels suivant la présente invention répondent à la formule générale (I): R3
N 4 (I)
\ R2
(X) 0
dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe
alcoyle inférieur pouvant porter un ou plusieurs grou-
pes phényle comme substituant(s); R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle; R représente un groupe aleoyle inférieur portant un ou plusieurs groupes phényle comme groupes substituants, ou un groupe phényle pouvant porter de 1 à 3 groupes substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les
groupes alcoyle inférieur et les groupes alcoxy infé-
rieur; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; X représente un atome d'halogène; Y représente un groupe alcoylène inférieurpouvant porter un ou plusieurs groupes hydroxyle comme substituant (s)
n = O, 1 ou 2; la liaison carbone-carbone entre les posi-
tions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison; sous réserve que lorsque R3 représente un groupe alcoyle inférieur portant un
ou plusieurs groupes phényle R ne représente ni un grou-
pe hydroxyle ni un groupe alcanoyle inférieur.
Les dérivés de carbostyrile et leurs sels répondant à la formule générale (I) suivant la présente invention
ont d'excellents effets antihistaminiques et sont utilisa-
bles notamment comme agents antihistaminiques.
La présente invention a pour objet des agents antihis-
taminiques contenant, à titre de principe actif, au moins
un dérivé de carbostyrile ou un de ses sels précités.
Les études poussées effectuées sur animaux ont démon-
tré que les dérivés de carbostyrile suivant la présente invention ont d'excellents effets antihistaminiques, et présentent moins d'effets secondaires, notamment sur le système nerveux central, ou d'effets bloquants. Il est décrit, dans divers articles parus dans des publications médicales et pharmaceutiques, par exemple dans Goodman- Gilman "YAKURI SHO" (Textbook of Pharmacology
(volume 1) -"YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Funda-
mental and Clinic of Pharmacotherapy), pages 781-835 (pu-
blié par Hirokawa Shoten Co., (1974); "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharmacology) par Hisoshi Uno, pages 307 à 319 (publié par Nagai Shoten Co., (1970); "SHIN-YAKU TO RINSHO# (Journal of New Remedies & Clinic), Vol.20, n 11, pages 129)133 (1971); et "KISO TO RINSHO" (Laboratory and Clinic), Vol.10, n 10, pages 17-27 (1976) que, d'une façon générale, un agent antihistaminique n'inhibe pas l'isolement d'une histamine de type combiné formée par la réaction antigène-anticorps dans les allergies, mais inhibe la combinaison (un antagonisme compétitif) d'une histamine de type actif avec un accepteur d'histamine en présentant un effet antihistaminique. Il s'ensuit que les agents antihistaminiques suivant la présente invention
sont efficaces comme agents pour le traitement et la pro-
phylaxie de diverses maladies et symptomes allergiques
provoqués par la combinaison d'une histamine et d'un accep-
teur d'histamine, par exemple des symptômes d'allergie
dans l'appareil respiratoire tels que: éternuements, reni-
flements, larmoiement, irritation du nez et de la gorge, rhume des foins, pollinose, urticaire aigu (démangeaisons, oedème, erythème, etc..), oedème vasculaire, prurit, dermatites atopiques, piqûres d'insectes, dermatites de type contact telles que "urushi kabure" (empoisonnement
par le sumac vénéneux), urticaire et oedèmes dans les màla-
dies sériques, rhinite allergique, conjonctivite ou corné-
ite allergique. En outre, les agents antihistaminiques suivant l'invention peuvent également être utilisés comme agents complémentaires pour le traitement d'anaphylaxies générales dans lesquelles des antacoldes autres
que l'histamine peuvent jouer un rôle important.
Les dérivés de carbostyrile suivant la présente in-
vention peuvent aussi être utilisés comme réactifs de diagnostic, pour mesurer l'activité de la sécrétion du
suc gastrique.
Certains dérivés de carbostyrile ayant des effets phar-
macologiques intéressants: notamment des effets anti-
inflammatoires, un effet inhibiteur de l'agrégation pla-
quettaire,des effets sur le système nerveux central ainsi que des effets fP-bloquants ont déjà été décrits dans la littérature, par exemple dans les brevets des E.U.A. no
3994900, 4147869; les DOS n0 2302027, 2711719; les deman-
des de brevet japonais kokai n0 106977/1975 et 142576/1975.
Toutefois, ces documents antérieurs n'indiquent pas que
ces dérivés de carbostyrile ont des effets antihistamini-
ques. D'autre part, d'autres dérivés de carbostyrile ayant
une activité antihistaminique ont été décrits dans d'au-
tres documents antérieurs, par exemple dans DOS 2912105, les demandes de brevet japonais kokai n0 16478/1979,
2693/1980, 89221/1980 et 89222/1980. Toutefois ces déri-
vés de carbostyrile ayant une activité antihistaminique décrits dans les documents antérieurs sont différents des dérivés de carbostyrile suivant la présente invention des
points de vue typé et position des groupes substituants.
En outre, les dérivés de carbostyrile suivant la pré-
sente invention ont une activité antihistaminique sélec-
tive, mais ont moins d'effets sur le système nerveux cen-
tral et d'effets /3-bloquants que les dérivés de carbosty-
rile décrits dans la littérature.
Dans la formule générale (I), on indiquera ci-dessous
des exemples particuliers des groupes représentés respec-
tivement par R1, R2, R3, R4, X et Y. Par "groupe alcényle inférieur" on veut désigner un
groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exem-
ple un groupe vinyle, allyle, 2-butényle, 1-méthyl-2-buté-
nyle, 2-pentényle, 2-hexényle, etc..
Par "groupe alcynyle inférieur" on veut désigner un
groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exem-
ple un groupe éthynyle, propargyle, 2-butynyle, 1-méthyl-
2-propargyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, etc..
Par "groupe alcoyle inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupes phényle comme substituants" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes phé-
nyle, par exemple, les groupes: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, benzyle,
1-phényléthyle, 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phényl-
butyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 5-phénylpentyle, 6-
phénylhexyle, diphénylméthyle, etc..
Par "groupe alcoyle inférieur" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6, par exemple: les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,
tert-butyle, pentyle, hexyle, etc..
Par "groupe alcoyle inférieur portant un ou plusieurs groupes phénylecoame substituants" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6 portant un ou plusieurs
groupes phényle comme substituants, par exemple les grou-
pes benzyle, 1-phényléthyle, 2-phényléthyle, 3-phénylpro-
pyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 5-phé-
nylpentyle, 6-phénylhexyle, diphénylméthyle, etc..
Par "atome d'halogène" on veut désigner un atome de
fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par "groupe alcoxy inférieur" on veut désigner un groupe alcoxy linéaire ou ramifié en C1 à C6, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc..
Par "groupe alcanoyle inférieur" on veut désigner un
groupe alcanoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6, par exem-
ple un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, iso-
butyryle, pentanoyle, tert-butylcarbonyle, etc..
Par "groupe alcoylène inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupe(s) hydroxyle comme substituant(s)" on veut désigner un groupe alcoylène linéaire ou ramifié en Cl à C6 éventuellement substitué par des groupes hydroxyle, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, triméthylène, 2méthyltriméthylêne, 1-méthyltriméthylène, tétraméthylène,
pentaméthylène, hexaméthylène, 2-éthyléthylène, 2,2-dimé-
thyltriméthylène, 2-hydroxytriméthylène, 2-hydroxytétra-
méthylène, 2,3-dihydroxytétraméthylène, 3-hydroxypenta-
méthylène, etc..
On trouvera ci-dessous des exemples représentatifs de dérivés de carbostyrile répondant à la formule générale (I). Par "dérivé 3,4déhydro" on veut désigner un dérivé présentant une double liaison entre les positions 3 et 4
du squelette carbostyrile.
Le 5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propox7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
6-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/2-hydroxy-
3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile
et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-/2-hydroxy-3-
(4-phényl-1-pipéridyl)propoxi/-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-7-/2-hydroxy-3-(4-
phényl-l-pipéridyl).propoxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-8-/2-hydroxy-3-(4-
phényl-l-pipéridyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le l-allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxyr-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
1-allyl-7-/2-hydroxy-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1- -
benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy/-3,4-
dihydrocarbostyrile et son -dérivé 3,4-dihydro; le 1-(4-
phénylbutyl)-6-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-
benzyl-7-Z2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxx7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
- le 1-propargyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-propargyl-7-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propox7/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro
le 6-chloro-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-
méthyl-5-bromo-6-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propox7y/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 6-fluoro-7-L2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-5-chloro-8-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 6,8-dichloro-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy73,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 6-chloro-8-bromo-7-/2-hydroxy-3-(4-phényl-
1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-méthyl-5,6-dibromo-8-/2-hydroxy-3-(4-
phényl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le 6-Z2--hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-ú2-
hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/2-hydroxy-3-(4-
benzyl-l-pipéridyl)propox/y7-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-5-L2-hydroxy-(3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxX/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 8-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxz7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-
-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-7-/2-
hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxX7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-propargyl-7-/2-
hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-allyl-5-/2-
hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 8-bromo-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-méthyl-6-chloro-7-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propoxX/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-6,8-dichloro-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-allyl-6-chloro-7-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 6,8-dibromo-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxXl-3,4-dihydrocarbostyrile et son composé 3,4-déhydro;
le 5-i2-hydroxy-3-/4-(2-phényléthyl)-1-pipéridyl/7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-méthyl-7-f2-hydroxy-3-/4-(1-phényléthyl)-1-pipéridylA-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-5-f2-hydroxy-3-/4-(4-phénylbutyl)-1-pipéridyl_-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-(4benzyl-1-pipéridylméthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le 5-/2-(4-benzyl-1-pipéridyl)éthoxx7-3,4-dihydrocar-
bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/2-(4-benzyl-1-
pipéridyl)éthoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4
dihydrocarbostyrile-et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-
benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro; le 7-/_3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox 7 3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 8-/3--(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxz7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/4-(4-benzyl-1-
pipéridyl)butoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 7-/5-(4-benzyl-1-pipéridyl)pentylox/7--3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/6- (4-benzyl-1pipéridyl)hexyloxX7-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-/3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-méthyl-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propox7/--3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-hexyl-7-/3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propox^/-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-allyl-5-/3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propoxz7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-allyl-
7-/3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propoxz7-3,4-dihydrocarbostyrie
et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-(1-méthylallyl)-7-F3-(4-
benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro; le 1-propargyl-7-/3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxz7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-propargyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-(4-
phénylbutyl)-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox_7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-
7-/3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile
et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-[3-/4-(2-phényléthyl)-1-
pipéridyi7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 7-f3-/4-(2)phényléthyl)-1-pipéridyl/7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son composé 3,4-dehydrc
le 1-benzyl-5-f3-/4-(2-phényléthyl)-1-pipéridyl7propoxy3 -
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
1-benzyl-7-f3-/4- (1-phényléthyl)-1-pipéridyl_7propoxy)-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-
5-f3-L4-(4-phénylbutyl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-7-
I3-L4-(6-phénylhexyl)-1-pipéridyl7propoxy3-3,4-dihydrocar-
bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-bromo-5-/3-(4-
benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-bromo-6-/3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propox7/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-fluoro-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)pro- poxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le l-benzyl-6-chloro-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
éthoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-5-chloro-8-/3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
l-benzyl-6-chloro-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)éthoxX7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6,8-
dichloro-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-chloro-8-
bromo-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxx7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 5-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy73,4-dihydrocar-
bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 7-/_s-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxi7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son composé 3,4-déhydro; le 8-/3-
(4-phényl-1-pipéridyl)propoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-/3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-benzyl-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)pro-
poxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-5-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-
7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxx7-3,4-dihydrocarbostyrie
et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-propargyl-7-/3-(4-phényl-
1-pipéridyl)propox 7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-benzyl-6-chloro-5-/3-(4-phényl-1-pipé-
ridyl)propox7/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 6,8-dichloro-5-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)pro-
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-6,8-dichloro-5-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)pro-
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-méthyl-6-chloro-7-/3-(4-phényl-l-pipéridyl)propox7/-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
1-hexyl-7-/3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
* carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-(3-phényl-
propyl)-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy73,4-dihydrocar-
bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/2-méthyl-3-(4-
benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro; le 7-/2-méthyl-3-(4-benzyl-1-pipéridy) propoxy7-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydrc
le 7-/2,2-diméthyl-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy/-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
1-méthyl-5-/2-méthyl-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-
7-/2-méthyl-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/2-mnéthyl-
4-(phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/2-méthyl-4-(phényl-1-pipéri-
dyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 1-méthyl-5-/2-méthyl-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-7-/2-méthyl-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxx7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 6-chloro-5-/2-méthyl-3-(4-phényl-1-pipéridyl)pro-
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 4-méthyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-
6-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox_7-3,4-dihydrocarbostyrile
et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-7-/3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1,4-diméthyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propox7/--3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydrc
le 1-benzyl-4-méthyl-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-
méthyl-5-/3-(4-phényl-l-pipéridyl)propox/-7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-7-/3-
(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-ihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le 1,4-diméthyl-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl -5-/2-hydroxy3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4-dihydro
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-7-/2-
hydroxy-3-(4-benzyl)l-pipéridyl)propoxz/7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1,4-diméthyl-5-/2-
hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxz7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/2-hydroxy-3-(4-
phényl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro; le 4-phényl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl) propoxX7-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro
le 1-benzyl-4-phényl-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)pro-
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-méthyl-4-phényl-5-/3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-
phényl-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocar-
bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-phényl-5-/2-
hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxx7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-4-phényl-
7-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-phényl-7-/2-
hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-benzyl-4-phényl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipé-
ridyl)propoxX/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
d6hydro; le 6-chloro-7-L3-/4-(2,3-diméthylphényl)-1-
pipéridyi7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 5-{3-/4- (2-fluorophényl)-1-pipéridyl7-
propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 7-{3- - (3-chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-j3-L4-
(4-chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty-
rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4-(3,4-dichloro-
phényl)-l-pipéridyl_/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4-(2-fluorophényl)-1-
pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 5-f3-/4-(2-méthylphényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6f-3-/4-
(3-éthylphényl)-l-pipéridyl7propoxyj1-3,4-dihydrocarbosty-
rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4-(4-méthyl-
phényl)-1-pipéridyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 7-'3-/4-(2,3-diméthylphényl)-
1-pipéridylpropoxy -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 5-f3-/4-(4-miéthoxyphényl)-l-pipéridyl7-
propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 7-{3-/4- (2-éthoxyphényl)-1-pipéridyl/propoxy}-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8%-3-/4-
(3-méthoxyphényl)-1-pipéridyl_/propoxy}-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-.3-/4-(3-méthoxyphényl)-1pipéridyl/propoxyl,-3,4
-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4-
(3,4-diméthoxyphényl)-1-pipéridyl/propoxy}-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-l-pipéridylpropoxy}-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-f3-/4-(2-chloro-
phényl)-1-pipéridyl/propoxy3--3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/4-(4-fluorophényl)-1-
pipéridyllpropoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 5-f3-/4-(3-méthylphényl)-1-pipéridyl/-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 7- 3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipéridyllpropoxy}-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-2-
hydroxy-3-/4-(2-fluorophényl)-1-pipéridyl/7propoxyj-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{2-
hydroxy-3-/4-(4-chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy- -3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-2-
hydroxy-3-/4-(2-méthoxyphényl)-1-pipéridylpropoxy_-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-[2-
hydroxy-3-/4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1-pipéridyl_7propoxe -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-[2-hydroxy-3-/4-(2méthylphényl)-1-pipéridyl_/propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{2-hydroxy-3-/4-(2,3-diméthylphényl)-1pipéridyl7propoxj -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
7-[2-hydroxy-3-/4-(3-méthylphényl)-1-pipéridyi7propoxy}-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
4-méthyl-7-f3-/4-(2-chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxyl-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-
méthyl-5-{3-/4-(3-méthoxyphényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-
7-{2-hydroxy-3-/4-(2-méthoxyphényl)-l-pipéridyî7propoxy}-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
5-{3-/4-(2-fluorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-f3-/4-(4-
fluorophényl)-I-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
Le 5-{3-/4-(3-méthylphényl)-1-pipéridyl7propoxyj-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-i3-/4-
(3-méthoxyphényl)-1-pipéridyl7propoxyj-3,4-dihydrocarbosty-
rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-L2-hydroxy-3-/4-(2-
fluorophényl)-l-pipéridyl7propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{2-hydroxy-3-/4-(2-méthoxy phényl)-1-pipéridyl7propoxy}3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{2-hydroxy-3-/4-(3-chlorophé-
- nyl)-l-pipéridyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
l'iodure de 4-phényl-l-/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétrahydro- quinolin-7-yloxy)propyl7/-1-méthylpipéridinium;l'iodure de
4-phényl-1-/3-(2-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinolin-5-yloxy)-
propyl/-l-mx.thylpipéridinium; l'iodure de 4-phényl-1-/3-
(1-méthyl-2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl/-
1-méthylpipéridinium; l'iodure de 4-phényl-1-/3-(1-allyl-
2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-méthyl-
pipéridinium; le chlorure de 4-phényl-1-/3-(1-benzyl-2-ox-
1,2,3,4-tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl7-1-éthylpipéridi-
nium; le chlorure de 4-phényl-1-/3-(1-propargyl-2-oxo-1,2, 3,4tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl/-1-méthylpipérid/nium;
le chlorure de 4-phényl-1-/3-(6-chloro-2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-méthylpipéridinium; le
chlorure de 4-(2-fluorophényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-méthylpipéridinium;
l'iodure de 4-(3-chlorophényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-7-yloxy)propyi7-1-méthylpipéridinium;
l'iodure de 4-(3,4-dichlorophényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-
tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-méthylpipéridinium;
l'iodure de 4-(2-méthylphényl)-1-13-(2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-5-yloxy)propyl7-1-méthylpipéridinium; le
chlorure de 4-(4-méthylphényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-méthylpipéridinium; le
chlorure de 4-(2,3-diméthylphényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-
tétrahydroquinolin-7-yloxy)propy7l/-1-méthylpipéridinium; le chlorure de 4-(4-méthoxyphényl)-l-L3-(2-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinolin-5-yloxy) propyl7/-1-méthylpipéridinium;
l'iodure de 4-(2-méthoxyphényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-méthylpipéridinium; l'io-
dure de 4-(3,4-diméthoxyphényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium; le chlorure de 4-(3,4, 5-triméthoxyphényl)-1-/3-(2-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinolin-7-yloxy) propyl/-1-méthylpipéridinium;
l'iodure de 4-benzyl-1-L3-(2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquino-
lin-5-yloxy)propy7l/-1-méthylpipéridinium; le chlorure de
4-benzyl-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)-
propyl7-l-méthylpipéridinium; l'iodure de 4-phényl-1-/3-
(2-oxo-l,2-dihydroquinolin-7-yloxy)propyi7-1-méthyl-
pipéridinium;
l'iodure de 4-(4-fluorophényl)-1-/3--(2-oxo-1,2-
dihydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium;l'io-
dure de 4-(3-méthylphényl)-1-/3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-
-yloxy)propy7/--1-méthylpipéridinium; le chlorure de 4-(3-
méthoxyphényl)-1-13-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yloxy)-
propyl/--1-méthylpipéridinium; l'iodure de 4-benzyl-1-/3-
(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-méthylpipéri-
dinium; l'iodure de 4-phényl-1-/2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3, 4tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium;
le chlorure de 4-phényl-1-/2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3,4-
tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium;
l'iodure de 4-phényl-1-/2-hydroxy-3-(1-méthyl-2-oxo-1,2,3,4-
tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium; l'iodure de 4phényl-1-/2-hydroxy-3-(1-benzyl-2-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinolin-5-yloxy) propyl/-1-méthylpipéridinium; l'iodure de 4-phényl-1-/2-hydroxy-3-(6chloro-2-oxo-1,2,3, 4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1méthylpipéridinium;
le chlorure de 4-phényl-1-/2-hydroxy-3-(6,8-dibromo-2-oxo-
1,2,3,4-tétrahydroquinolin-5-yloxy)propy7/-1-méthylpipéri-
dinium; l'iodure de 4-(2-fluorophényl)-1-/2-hydroxy-3-(2-
oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl7-1-méthyl-
pipéridinium; le chlorure de 4-(2-méthoxyphényl)-1-/2-
hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)pro-
pyl7- 1-méthylpipéridinium;
le chlorure de 4-(2,3-diméthylphényl)-1-/2-hydroxy-
3-(2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-
méthylpipéridinium; l'iodure de 4-(3-chlorophényl)-1-/2-
hydroxy-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-
méthylpipéridinium; l'iodure de 4-(4-méthoxyphényl)-1-/2-
hydroxy-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yloxy)propyl/-1-
méthylpipéridinium; l'iodure de 4-(2-méthylphényl)-1-/2-
hydroxy-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-
méthylpipéridinium; l'iodure de 4-hydroxy-4-phényl-1-/2-
hydroxy-3)(2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl7
- 1 -méthylpipéridinium; l'iodure de 4-acétyl-4-phényl-1-
/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl/-1-
méthylpipéridinium; l'iodure de 4-hydroxy-4-phényl-1-/2-
hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)pro-
py/l7- 1-méthylpipéridinium;
l'iodure de 4-acétyl-4-phényl-1-/3-(2-oxo-1,2,3,4-
tétrahydroquinolin-7-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium;
le 5-/3-(4-hydroxy-4-phényl-l-pipéridyl)propoxz7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5- 3-/4-
hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1-pipéridyi/propoxy}-3,4-dihydro
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-3-/4-hydroxy-
4-(4-fluorophényl)-1-pipéridylpropoxy}-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-43-/4-hydroxy-4-
(2-fluorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 5-f3-/4-hydroxy-4-(2-chlorophényl)-l-pipéridyl/7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 5-{ 3-/4-hydroxy-4-(3-chlorophényl)-1-pipéridyl7pro-
poxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-ú3-/_4hydroxy-4-(4-bromophényl)-1-pipéridyilpropoxy}- 3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le -{3-/4-hydroxy-4-(2,6-dichlorophényl) -1pipéridyl/-pro- poxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5- 3-/4-hydroxy-4-(3-fluorophényl)-1-pipéridyl7propoxyj -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le - 3-/4-hydroxy-4-(3bromophényl) -1-pipéridyl/propoxyJ-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 5-f3-/4-hydroxy-4-(2-bromophényl)-1-pipéridyl/-
propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 5--3-/4-hydroxy-4-(4-iodophényl)-1-pipéridyl7propoxy3--
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/3-
(5-phényl-1,5,7-triazaspiro/4,5/-décan-8-on-1-yl)propoxi/-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/i-
(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)méthoxy7- 3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/2-(4-hydroxy-4-
phényl-l-pipéridyl)éthoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro; le 5-/3- (4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl) propoxy7-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 5-/3- (4-propionyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/3-
(4-hexanoyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy73,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-5-/2-(4-
hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)éthoxy/-3,4-dihydrocarbosty-
rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/4-(4-hydroxy-4-
phényl-1-pipéridyl)butoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéri-
dyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 6-f3-/4-hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1-pipé-
ridyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 6- [3-/4-hydroxy-4-(4-fluorophényl)-1-pipéridyf propoxyY-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 6- {3-/4-hydroxy-4-(2-fluorophényl)-1-pipéridyl7propoxy-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-t
3-/4-(2-chlorophényl)-l-pipéridyl7propoxyj-3,4-dihydrocar-
bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-ú3-/4-hydroxy-
4-(3-chlorophényl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-(3-/4-hydroxy-4-
(4-bromophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4- dihydrocarbosty-
rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/4-hydroxy-4-(2,6-
dichlorophényl)-l-pipéridyi7propoxy3-3,4-dihydrocarbosty-
rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/T-hydroxy-4-(3-
fluorophényl)-î-pipéridyl_7propoxy--3,4-dihydrocarbostyrile
et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-j3-/4-hydroxy-4-(3-bromo-
phényl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le 6-(3-/4-hydroxy-4-(2-bromophényl)-l-pipéridyi/7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 6-{3-/4-hydroxy-4-(4-iodophényl)-1-pipéridyl/7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 6-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
6-/3-(4-propionyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4- di-
hydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-
hexanoyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/_-(4-hydroxy-4-
phényl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le 7-{3-/4-hydroxy-4-(4-chlorophényl)-î-pipéridyî7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 7-{3-/4-hydroxy-4-(4-fluorophényl)-1-pipéridyl/7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4hydroxy-4-(2-fluorophényl)-1-pipéridyi7propoxy} _ -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-L4-hydroxy-4-(2chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,
4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7{-3-
/'4-hydroxy-4-(3-chlorophényl)-1-pipéridyi7propoxy}-3,4-
* dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-i3-/4-
hydroxy-4-(4-bromophényl)-1-pipéridyl7propoxy33,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 6-/2-(4-acétyl-4-phényl-l-pipéridyl)éthoxXr-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-f3-/4-hydroxy
-4-(2,6-dichlorophényl)-1-pipéridy7l/propoxy3-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-<3-L4-hydroxy -4-(3fluorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-:dihydrocarbo-
styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4-hydroxy-4-
(3-bromophényl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty-
rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-i3-/4-hydroxy-4-(2-
bromophényl)-l-pipéridyl7propoxy>-3,4-dihydrocarbostyrile
et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/4-hydroxy-4-(4-iodo-
phényl)-l-pipéridyl7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le 8-/3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)propox_/-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-[3-/4-
hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1-pipéridyi/7propoxy}-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-(3-/4-
hydroxy-4-(4-fluorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihy-
drocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{3-/4-
hydroxy-4-(2-fluorophényl)-1-pipéridyl7propoxy--3,4-dihy-
drocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{3-/4-
hydroxy-4-(2-chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihy-
drocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-C3-/4-
hydroxy-4-(3-chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy_-3,4-dihy-
drocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{3-/4-
hydroxy-4-(4-bromophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 7-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/3-
(4-propionyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxX7-3,4-dihydrocar-
bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/3-(4-hexanoyl-
4-phényl-1-pipéridyl)propoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/2-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipé-
ridyl)éthoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 7-/6-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)hexylox/7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-ú3-/4-hydroxy-4(2,6-dichlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-f3-/4-hydroxy-4-(3-fluorophényl)-1pipéridyl/propox -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8[3-/4-hydroxy-4-(3-bromophényl)-1-pipéridylpropoxy -3,
4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{3-
/4-hydroxy-4-(2-bromophényl)-1-pipéridyl7propoxy}--3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-f3-/4-
hydroxy-4-(4-iodophényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydro-
carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-/3-(4-acétyl-
4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 8-/3-(4-propionyl-4-phényl-1-
pipéridyl)propoxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 8-/3-(4-hexanoyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy/-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/2
-hydroxy-3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-/2-
hydroxy-3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-[2-
hydroxy-3-/4-hydroxy-(4-chlorophényl)-1l-pipéridyl7propox. -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
1-benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 6-{2-hydroxy-3-/4-acétyl-4-(3-méthoxyphényl)-
1-pipéridy_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 5-.2-hydroxy-3-/4-acétyl-4-(2,3-diméthyl-
phényl)-l-pipéridyi/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4déhydro;
le 5-/2-hydroxy-3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy7-4-méthyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 7-/2-hydroxy-3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipé-
ridyl)propoxy7-4-phényl-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro; le 5-/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phényl-
1-pipéridyl)propoxy7-4-méthyl-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/3-(4-hydroxy-4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy/-4-méthyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro: le 7-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéri-
dyl)propox_-4-phényl-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro; le 5-/2-hydroxy-3-(4-acétyl-4-phényl-
1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-acétyl-4-phényl-
1-pipéridyl)propoxz/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-7-/2-hydroxy-3-(4-acétyl-4-phényl- 1-pipéridyl)propoxz7-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-'/2-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-
phényl-1-pipéridyl)propoxÉ7-3,4-dihydrocarbostyrile et son
dérivé 3,4-déhydro; le 5-/3-hydroxy-4-(4-acétyl-4-phényl-
1-pipéridyl)butoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 7-/2-hydroxy-4-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipé-
ridyl)butoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro;
le 5-i2-hydroxy-3-/4-hydroxy-4-(2,6-dichlorophényl)-
1-pipéridyl7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé
3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-/3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipé-
ridyl)propox7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 1-benzyl-7-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-allyl-5-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
le 1-propinyl-7-/3-(4-hydroxy-4-phényl-1l-pipéridyl)-
propox/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-(4phénylbutyl)-5-/3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)
propoxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 1-butyl-7-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 1-crotyl-7-/3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)
propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro.
Les composés suivant la présente invention peuvent être préparés par divers procédés, par exemple comme représenté par le schéma réactionnel 1 suivant dans lequel R1, R R R4, X, Y, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations définies plus haut; et X1 représente un
atome d'halogène.
Schéma réactionnel 1 y X1 O - Y - N R4
R2 R3
R4
+HNZ<3 ----
(X)n (II R N (II)X) (X)n R (I)
C'est ainsi qu'on prépare un composé répondant à la formu-
le générale (I) en faisant réagir un composé répondant à
la formule générale (II) avec un dérivé de pipéridine con-
nu (III). On peut mener la réaction à bonne fin en l'absen-
ce ou la présence d'un solvant inerte, à une température comprise entre la température ambiante et 200 C environ, de préférence à une température de 60 à 120 C, pendant
un laps de temps de plusieurs heures à 24 heures.
La nature du solvant inerte n'est pas particulière-
ment limitée et on peut utiliser tout solvant n'affectant
pas défavorablement la réaction, par exemple: un ether com-
me le dioxannne, le tétrahydrofuranne (THF), l'éther dimé-
thylique de l'éthylère glycol, etc..; un hydrocarbure aro-
matique comme le benzène, le toluene, le xylène, etc..; un
alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopro-
panol, etc..; et un solvant polaire aprotique comme le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), etc. On peut avantageusement effectuer la réaction en utilisant un composé basique comme agent de déshalohydratation. Le composé basique n'est pas particulièrement limité et on peut utiliser n'importe quel composé basique, par exemple:
le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydro-
xyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, une amine tertiaire comme
la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la qui-
noléine, etc.. On peut également effectuer la réaction
en utilisant un iodure de métal alcalin, par exemple l'io-
dure de potassium ou l'iodure de sodium, comme accéléra-
teur de la réaction. Dans la réaction ci-dessus, il est
habituellement souhaitable que le composé (III) soit uti-
lisé en une proportion équimolaire ou en excès par rapport au composé (II) , de préférence en une proportion comprise
entre une proportion équimolaire et 5 fois la quantité mo-
laire du composé (II), et, mieux, en une proportion de 1
à 1,2 fois la quantité molaire du composé (II).
Les composés de formule (II) utilisés comme substan-
ces de départ dans le schéma réactionnel 1 englobent des composés nouveaux qu'on peut préparer comme illustré
par les schémas réactionnels 2 et 3 suivants.
Schéma réactionnel 2
OH R2 OR R
R(IV) R (VI)
{ Halogénation Halogéna-
tion
2 5 2
OH R2 OR5 R
i Hydrolyse, N (X)nt R (X)nW R
-(V) - (VII)
R,- R, R, X et la liaison carbone-carbone entre les po-
sitions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant les signifi-
cations précitées; R5 représentant un groupe alcoyle infé-
rieur ou un groupe alcanoyle inférieur et n' = 1 ou 2.
Schéma réactionnel 3 OH R2 0 Y y X +vX2_y-x1 \ R2 (Ix) (X)n R (x) R n
(VIII) (II)
i.2 1 R1, R, X, X, Y, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant les significations précitées; et x2 représentant un atome d'halogène. Lorsqu'on opère conformément au schéma réactionnel 3,
on peut obtenir un composé de formule (V) en faisant réa-
gir un composé d'hydrocarbostyrile de formule (IV) avec un agent. d'halogénation, ou en hydrolysant un composé de formule (VII) obtenu en faisant réagir un composé d'alcoxy ou d'alcanoyloxy-carbostyrile de formule (VI) avec un
agent d'halogénation. On peut effectuer la réaction d'ha-
logénation ci-dessus en utilisant un agent d'halogénation connu, par exemple: du fluor, du chlore, du brome, de l'iode, du difluorure de xénon, du chlorure de sulfuryle, de l'hypochlorite de sodium, de l'acide hypochloreux, de l'acide hypobromeux, du chlorure de chaux, du chlorure
d'iode, etc...
La quantité d'agent d'halogénation est très variable, suivant le nombre d'atomes d'halogène à introduire dans
le composé de départ (IV) ou (VI). Lorsqu'on veut intro-
duire un atome d'halogène, on utilise habituellement l'agent d'halogénation en une proportion équimolaire ou en excès, de préférence en une proportion de 1 à 1,5 fois la quantité molaire du composé de départ. Lorsqu'on veut
introduire 2 atomes d'halogène, on utilise l'agent d'halo-
génation en une proportion de 2 moles à un gros excès, de préférence de 2 à 3 moles par mole des composés de départ
respectifs. On effectue habituellement la réaction d'ha-
logénation dans un solvant approprié, par exemple: l'eau, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique ou leurs-mélanges. La tempé- rature de réaction n'est pas particulièrement limitée,
mais on effectue habituellement la réaction à une tempéra-
ture de -20 à 1000C environ, de préférence entre 00C et la température ambiante. La réaction est menée à bonne fin
en un laps de temps d'environ 30 minutes à 20 heures.
La réaction d'hydrolyse du composé (VII) varie sui-
vant le type de R dans la formule (VII); par exemple, lorsque R représente-un groupe alcanoyle inférieur, on peut effectuer la réaction d'hydrolyse dans les conditions habituelles d'hydrolyse d'un ester. Notamment, on peut avantageusement effectuer l'hydrolyse en présence d'un composé basique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde
de potassium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de so-
dium, l'hydrogénocarbonate de potassium; d'un acide miné-
ral comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique; d'un
acide organique comme l'acide acétique, un acide sulfoni-
que aromatique, en présence d'un solvant inerte habituel
comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxan-
ne, le tétrahydrofuranne ou le benzène. La température de réaction est habituellement comprise entre la température
ambiante et 150'C environ, de préférence entre 50 et 1000C.
La réaction est menée à bonne fin en un laps de temps de une à 12 heures environ. Lorsque R représente un groupe
alcoyle inférieur, on peut effectuer la réaction d'hydro-
lyse dans les conditions habituelles d'hydrolyse d'un
éther. Notamment, on peut effectuer la réaction en utili-
sant du chlorure d'aluminium, du trifluorure de bore, du tribromure de bore, de l'acide bromhydrique ou. du chlorure de triméthylsilyle comme catalyseur, et en opérant dans un solvant approprié comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, le
benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc..
à une température d'environ 0 à 200'C, de préférence à une température comprise entre la température ambiante et 'C, pendant un laps de temps de quelques heures à 12 heures environ. Dans les deux réactions d'hydrolyse, la
quantité de catalyseur C utiliser n'est pas particulière-
ment limitée et représente habituellement un excès par
rapport à la quantité de composé de départ à hydrolyser.
Dans le schéma réactionnel 3, on peut obtenir le
composé (II) cherché en faisant réagir un composé de for-
mule (VIII) avec un composé de formule (IX). On peut effec-
tuer la réaction en utilisant un composé basique comme agent de déshalohydratation, dans un solvant approprié, à une température comprise entre la température ambiante et 2000C environ, de préférence à une température de 50 à 1500C, pendant un laps de temps de quelques heures à 15
heures environ. Le solvant n'est pas particulièrement limi-
té et on peut utiliser n'importe quel solvant n'affectant pas la réaction; comme exemples de solvants utilisables, on citera les alcanols inférieurs, éthers, hydrocarbures aromatiques précités, le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, etc.., ainsi que des cétones comme l'acétone,
la méthyléthylcétone, etc. La nature de l'agent de déshalo-
hydratation n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser un composé basique habituel comme les composés basiques précités ainsi que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, du potassium
métallique, etc.. Dans la réaction ci-dessus, on peut uti-
liser un iodure de métal alcalin comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, etc.. comme accélérateur de la
réaction. Le rapport quantitatif de composé (VIII) à com-
posé (IX) n'est pas particulièrement limité, mais il est
souhaitable d'utiliser le second en une proportion équimo-
laire ou en excès, habituellement en une proportion de 1 à 1,5 fois et, de préférence, de 1 à 1,2 fois la proportion
molaire du premier.- On peut ainsi obtenir un composé ré-
pondant à la formule générale (Il) utilisable comme subs-
tance de départ suivant la présente invention.
Dans les schémas réactionnels 2 et 3, parmi les com-
posés répondant aux formules générales (IV), (VI) et (VIII qui sont les substances de départ utilisées dans les réactions, ceux portant un groupe substituant dans lequel R1 ne représente pas un atome d'hydrogène comprennent des
composés nouveaux.
On peut aisément préparer ces composés, en utilisant comme substance de départ un hydroxycarbostyrile connu
dans lequel R = H, et en le faisant réagir avec un halo-
génure en présence d'un composé basique, par exemple un métal alcalin comme le sodium métallique ou le potassium métallique, un amidure de métal alcalin comme l'amidure de sodium ou l'amidure de potassium, ou l'hydrure de sodium,
dans un solvant approprié comme le benzène, le tétrahydro-
furanne, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le diméthyl-
formamide, l'hexaméthylphosphoro- triamide, à une tempé-
rature de 0 à 70 C environ, de préférence comprise entre 0 C et la température ambiante, pendant un laps de temps d'environ 30 minutes à 12 heures, puis en hydrolysant le composé résultant dans des conditions similaires à celles de l'hydrolyse du groupe alcoyle inférieur du composé de
formule (VII), comme indiqué dans le schéma réactionnel 2.
Dans la réaction ci-dessus, le rapport molaire de composé basique et d'halogénure à substance de départ peut être choisi dans une gamme étendue, mais il est habituellement de 2 à 10 moles et, de préférence, de 2 à 4 moles par mole
de substance de départ.
Schéma réactionnel 4 4
OH R2 O-y-
OR2fR R2 (x)x R( vII (X)n (VIII) l, (X)n (1) Dans le schéma ci-dessus, R1, R2, R R4, X, X2, Y, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du
squelette carbostyrile ont les significations précitées.
On peut préparer le composé souhaité, suivant la présente invention, en faisant réagir un dérivé d'hydroxy- carbostyrile (VIII) avec un composé(X). Les conditions réactionnelles, en ce qui concerne le schéma réactionnel
4, sont similaires à celles utilisées dans la déshalo-
hydratation du schéma réactionnel 1.
Parmi les composés représentés par la formule géné-
rale (X) utilisés dans le schéma réactionnel 4, certains sont des produits nouveaux. On peut aisément les préparer comme illustré au schéma réactionnel 5 suivant: Schéma réactionnel 5 R4 x2-y-xl + H-N jKQR 2Y1J R3
(IX) (III) (X)
i 2 3 4
dans lequel X, X, Y, R et R ont les significations pré-
citées.
On peut effectuer la réaction dans des conditions si-
milaires à celles utilisées pour faire réagir un compose
(II) avec un composé (III) dans le schéma réactionnel 1.
En outre, parmi les composés répondant à la formule générale (I), on peut préparer un composé dans lequel Y représente un groupe -CH2-CH-CH2- comme illustré dans le
OH
schéma réactionnel 6G Lorsqu'on opère suivant le schema réactionnel 6, on fait réagir un composé (VIII) avec une épihalohydrine (XI) en présence d'un composé basique approprié, par exemple d'un composé basique minéral comme l'hydroxyde de sodium,
l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbo-
nate de potassium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le sodium métallique, le potassium métallique,
l'amidure de sodium, etc..; ou d'un composé basique orga-
nique comme la pipéridine, la pyridine, la triéthylamine, Schéma réactionnel 6
1 2 3 4
dans lequel,R R, R R, X, n et la liaison carbo-
ne-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette
carbostyrile ont les significations précitées; X3 re-
présente un atome d'halogène et Z représente un groupe O OOH - C H-\ o 3 CH - CH2- ou -CH - CH2X
OH R2
O /o%
CH2CHCH2X3
(XI)
(VIII)
OCH Z R2
2xI
*(X) I R
(XII) HNy R3 (III) OH OCH2 CHCH2-Nl,<RR3 X)n R (Ia) [X) R1 (ta)
etc.; en l'absence ou la présence d'un solvant inerte ap-
proprié comme indiqué pr=cedemnent, par exemple un alcool in-
férieur, une cétone, un éther, un hydrocarbure aromatique, l'eau, etc.. Dans cette réaction le rapport de composé (XI) à composé (VIII)est habituellement compris entre un rapport équimolaire et un excès, le composé (XI) étant
utilisé en une proportion équimolaire ou pouvant représen-
ter de 5 à 10 moles par mole de composé (VIII).
On peut effectuer la réaction à une température de 0 à 150 C, de préference de 50 à 100 C. Dans la réaction ci-dessus, on fait réagir une épihalohydrine (XI)
groupe hydroxyle du composé(VIII)afin d'introduire un grou-
pe (2,3-époxy)propoxy ou 3-halo-2-hydroxypropoxy dans ce dernier. D'une façon générale, le produit de réaction est
obtenu sous la forme d'un de leurs mélanges.
On peut utiliser le produit de réaction résultant, tel quel, sous la forme d'un mélange, sans le purifier afin dé séparer les ingrédients respectifs du mélange,
pour le faire réagir avec un dérivé de pipéridine (III).
On peut également purifier le produit de réaction de façon classique, par exemple par recristallisation fractionnée, chromatographie sur colonne, etc.. afin de séparer le composé contenant un groupe 2,3-époxypropoxy du composé contenant un groupe 3-halo-2-hydroxypropoxy, puis faire réagir chacun des composés ainsi séparés avec un dérivé
de pipéridine de formule (III).
On fait réagir un composé de formule (XII) avec un composé de formule (III) en l'absence ou la présence d'un solvant inerte approprié, à une température comprise entre la température ambiante et 200'C environ, de préférence à une température de 60 à 1200C, la réaction étant menée à bonne fin en un laps de temps habituellement compris entre
quelques heures et 24 heures.
Dans cette réaction, la nature du solvant n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser tout solvant n'affectant pas la réaction. Comme exemples de solvants
utilisables, on se référera aux éthers, hydrocarbures aro-
matiques, alcools inférieurs, diméthylformamide, diméthyl
sulfoxyde, etc.. précités.
On peut éventuellement, si nécessaire, additionner le système réactionnel d'un composé basique courant. Comme exemples de composés basiques utilisables, on citera: des composés basiques minéraux comme le carbonate de potassium
le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogéno-
carbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, etc..; des amines tertiaires organiques comme la
triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quino-
léine, etc..
Le rapport molaire de composé (III) à composé (XII) est compris entre 1/1 et un excès, de préférence entre
1/1 et 5/1 et, mieux, entre 1/1 et 1,2/1.
Parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'invention répondant à la formule générale (I), on peut préparer un
composé dans lequel R1 ne représente pas un atome d'hydro-
gène à partir d'un composé dans lequel R1 représente un
atome d'hydrogène, comme illustré par le schéma réaction-
nel 7: Schéma réactionnel 7
4 4
_Y-N K3 0 -yY - NI R
R2 R X2
+ R1 X-.-4-
(x)n xI)X) Lot N o
X) R
M(Ib) c(Ic) Dans le schéma réactionnel 7, R2,, R R4, X, Y, n et la
liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du sque-
lette carbostyrile ont les significations précitées; X4 représente un atome d'halogène; R1 représente un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué par un
ou plusieurs groupe(s) phényle.
Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 7, les
conditions réactionnelles sont similaires à celles utili-
sées pour faire réagir un composé de formule (IV), (VI) ou (VIII) dans lequel R = H avec un halogénure, à cela près
qu'on utilise un composé de formule (XIII) en une propor-
tion molaire de 1/1 à 3/1 environ et, de préférence, de
1/1 par rapport au composé (Ib).
En outre, parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'invention répondant à la formule générale (I), on peut obtenir un composé dans lequel la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est
une double liaison en déshydrogénant un composé dans le-
quel la liaison carbone-carbone correspondante entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple. D'autre part, on peut obtenir un dérivé de carbostyrile
(I) dans lequel la liaison carbone-carbone entre les posi-
tions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison sim-
ple, par réduction catalytique d'un composé dans lequel la liaison carbone-carbone correspondante entre les positions
3 et 4 du squelette carbostyrile est une double liaison.
Toutefois, dans ce dernier cas, on ne peut effectuer cette réduction catalytique sur un composé contenant un ou
plusieurs atome(s) d'halogène, groupe(s) alcényle infé-
rieur ou groupe(s) alcynyle inférieur comme substituants.
On peut, en outre, préparer un dérivé de carbostyrile
suivant l'invention répondant à la formule (Id) comme il-
lustré par le schéma réactionnel 8: Schéma réactionnel 8 R4 _bHCH X3 + Hz7'C
CH2 - 2 CHCHS3 22X +N.R3
(XI) (III) (XIV)
OH oH R2 I "k1
OCH2CHCH2-N---/R3
RV)
R R2
(Xn R1 (VIII) On (X)n (Id)
1 2 3 4 3
Dans le schéma réactionnel 8, R, R, R3, R, X3, n et la liaison carbonecarbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées;et Z' représente un groupe -CH-CH2 ou -CH-CH2X3
0 OH
Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 8, on peut faire réagir un composé (VIII) avec un composé (XIV) dans des conditions similaires à celles utilisées pour faire réagir un composé (XII) avec un composé (III) dans le schéma réactionnel 6. En outre, on peut également faire réagir un composé (III) avec un composé (XI) dans des conditions similaires à celles utilisées pour faire réagir
un composé (VIII) avec un composé de formule (XI).
Les dérivés de carbostyrile suivant l'invention ainsi
préparés peuvent aisément être convertis en sels d'addi-
tion avec des acides, par réaction avec des acides pharma- ceutiquement acceptables. Ces sels d'addition avec des
acides entrent dans le cadre de la présente invention.
Comme exemples de ces acides, on citera: des acides miné-
raux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, etc..; des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique,
l'acide malonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide ben-
zoïque, etc..
Parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'invention, on obtient aisément des composés dans lesquels la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une double liaison à partir de leurs sels
par réaction avec des composés basiques tels que des oxy-
des métalliques, notamment l'hydroxyde de potassium, l'hy-
droxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium, etc..
Les dérivés de carbostyrile suivant l'invention peu-
vent donner des sels quaternaires, en faisant réagir
l'atome d'azote du noyau pipéridine avec un alcoyle infé-
rieur halogéné, comme illustré à l'aide du schéma réaction nel 9: Schéma réactionnel 9 R2 R2 | y - ND<3 0 i
R2 R2
Q(xv A (XV) l W(Xn ()n R (x)n (te (I) (Ie) Dans le schéma réactionnel 9, Ri, 2, R3, R4, Y, n et la double liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les définitions précitées; R6 représente un groupe alcoyle inférieur; et Q représente un atome d'halogène. On peut avantageusement effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple: dans un alcanol inférieur
comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc.; un hydro-
carbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylè-
ne, etc.; un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne etc.; le chloroforme, le trichloréthylène, le diméthyl formamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), 1'hexaméthyl
phosphoryl triamide, etc..
Le rapport de composé (XV) à composé (I)est au moins équimolaire et de préférence compris-entre 1/1 et 5/1. La réaction est habituellement effectuée à une température de O à 2000C environ, de préférence entre la température
ambiante et 80'C, en un laps de temps de 1 à 8 heures en-
viron. Parmi les composés suivant l'invention répondant à la formule (le) préparés comme illustré au schéma réactionnde
9, lorsque Q représente un atome d'halogène ayant un numé-
ro atomique supérieur à celui du chlore, les composés peuvent être convertis en un autre composé dans lequel Q représente un atome de chlore, par réaction avec du chlorure d'argent. De même, lorsque Q représente un atome d'halogène ayant un numéro atomique supérieur à celui du brome, on peut convertir le composé en un autre composé dans lequel Q représente un atome de-brome, par réaction avec du bromure d'argent. Cette réaction de conversion de l'atome d'halogène peut avantageusement être effectuée
en présence d'un solvant, notamment l'un des alcools infé-
rieurs précités, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxy-
de ou l'eau. Le rapport molaire d'halogénure d'argent à substance de départ est d'au moins 1/1 et, de préférence, compris entre 1/1 et 6/1. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la température ambiante
et 50C, en un laps de temps de 5 à 24 heures, environ.
Les composés cherchés, tels que préparés par les mo-
des opératoires illustrés par les divers schémas réaction-
nels ci-dessus, peuvent aisément être isolés et purifiés par les modes de séparation habituels, par exemple par
extraction au solvant, dilution, recristallisation, chro-
matographie sur colonne, chromatographie préparative en
couche mince.
Les isomères optiques des composés suivant l'inven-
tion entrent également dans le cadre de l'invention.
Aux fins d'utilisation comme agents antihistaminique.% les composés répondant à la formule générale (I) peuvent
être utilisés sous la forme d'une composition pharmaceuti-
que, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable usuel. Comme exemples de véhicules utilisables, on citera, suivant la forme souhaitée pour la composition
pharmaceutique: des diluants ou excipients comme des char-
ges, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des agents tensio-actifs, des
lubrifiants.
Les formes unitaires convenant aux diverses voies d'administration ne sont pas particulièrement limitées et
les composés peuvent être présentés comme agents antihis-
taminiques sous n'importe quelle forme de dose unitaire souhaitée, par exemple sous forme de comprimés, de pilules, de poudres, de liquides, de suspensions, d'émulsions, de
granules, de capsules ou gélules, de suppositoires, d'in-
jections (solutions et suspensions) et de pommades. Afin
de donner aux comprimés une forme appropriée, on peut éga-
lement utiliser des véhicules courants dans ce domaine, par exemple des excipients comme le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, des solutions de glucose, l'amidon, l'urée, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, l'acide silicique; des liants comme l'eau, l'éthanol, le propanol, des sirops simples, le glucose,
des solutions d'amidon, des solutions de gélatine, la car-
boxyméthylcellulose, la gomme laque, la méthyl cellulose, le phosphate de calcium, et la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration comme l'amidon séché, l'alginate
de sodium, la poudre d'agar-agar, la poudre de lami-
naires, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, les Tweens, le laurylsulfate de sodium, le mono- glycéride de l'acide stéarique, l'amidon, le lactose; un
inhibiteur de désintégration comme le saccharose, la stéa-
rine, le beurre de coco, l'huile hydrogénée; un accéléra-
teur d'absorption comme une base d'ammonium quaternaire; le laurylsulfate de sodium; un agent mouillant comme la
glycérine ou l'amidon; des agents adsorbants comme l'ami-
don, le lactose, le kaolin, la bentonite, l'acide silicique; des lubrifiants comme le talc purifié, les sels d'acide stéarique, l'acide borique pulvérulent, le Macrogol, le polyéthylèneglycol solide. Les comprimés peuvent en outre être enrobés à l'aide des matériaux d'enrobage habituels permettant d'obtenir des comprimés enrobés de sucre, d'une pellicule de gélatine, des comprimés à enrobage entérique, des comprimés à enrobage pelliculaire, ou des comprimés
comprenant deux ou plus de deux couches.
Pour présenter la composition sous la forme de pilu-
les, on peut également utiliser des véhicules classique-
ment utilisés dans ce domaine, par exemple des excipients comme le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de coco, les huiles végétales hydrogénées, le kaolin et le talc; des liants comme la gomme arabique pulvérulente, la gomme
adragante, la gélatine et l'éthanol; des agents de désin-
tégration comme lesjaminaires et l'agar-agar.
Pour présenter la composition sous la forme de suppo-
sitoires, on peut utiliser des véhicules classiques dans ce domaine, notamment: des polyéthylène glycols, le beurre de coco, les alcanols supérieurs, les esters d'alcanols
supérieurs, la gélatine ainsi que les glycérides semi-
synthétiques. Pour présenter la composition sous la forme d'une préparation injectable, on stérilise des solutions et
suspensions de préférence sous forme isotonique au sang.
Pour la préparation de compositions injectables, on peut utiliser tout véhicule classique dans ce domaine, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le propylène glycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, l'alcool isostéarylique polyoxyéthylé, le polyoxyéthylène sorbitol, les esters de sorbitan. Dans ces cas, on peut rendre les préparations
isotoniques en les additionnant des proportions appro-
priées de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine.
En outre, on peut également, si nécessaire, additionner les préparations des agents de dissolution, agents tampon, agents analgésiques, conservateurs habituels, ainsi que de colorants, conservateurs, parfums, agents aromatisants,
agents édulcorants et d'autres médicaments.
Pour préparer des pâtes et crèmes, on peut également utiliser des diluants classiques comme la vaseline blanche, la paraffine, la glycérine, des dérivés de cellulose, des
polyéthylène glycols, des silicones et la bentonite.
La proportion de composés de formule (I) ou leurs sels d'addition avec des acides à inclure dans les agents antihistaminiquesn'est pas particulièrement limitée et peut être très variable, mais représente de préférence de
1 à 70% du poids total de la composition.
Les agents antihistaminiques et agents ayant une acti-
voté sur le système nerveux central précités peuvent être
utilisés sous des formes variables, sans aucune restric-
tion, suivant les buts recherchés. Par exemple, pour l'ad-
ministration par voie orale, on utilisera des comprimés, des pilules, des solutions, des suspensions, des émulsions, des granulés et des gélules; les préparations injectables
seront administrées individuellement par voie intraveineu-
se ou mélangées avec des produits à administrer par per-
fusion comme des solutions de glucose et des solutions
d'acides aminés; si nécessaire, les préparations injecta-
bles seront administrées isolément par voie intramusculai-
re, intradermique, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Les suppositoires sont administrés par voie rectale et les
pommades sont administrées par administration topique.
La posologie des agents antihistaminiques suivant l'invention est fonction de leur mode d'utilisation, du but cherché et des symptômes à traiter et, habituellement,
on peut administrer une composition pharmaceutique con-
tenant de 40 Fg a 2 mg/kg /jour de composé de formule (I) ou un de ses sels d'addition avec un acide, à raison de
3 à 4 fois par jour.
Exemple de préparation de comprimés - 1
En opérant de façon habituelle, on prépare des com-
primés ayant la composition suivante:
Monooxalate de 1-méthyl-7-/3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile 5 mg Amidon de mais 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mq Total Exemple de préparation de comprimés - 2 En opérant de façon habituelle, on prépare primés ayant la composition suivante:
Monooxalate de 1-méthyl-5-/3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxi/-3,4-
dihydrocarbostyrile Amidon de mais Stéarate de magnésium Lactose Total Exemple de préparation de comprimés - 3 En opérant de façon habituelle, on prépare des ayant la composition-suivante:
7-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile Amidon de mais Stéarate de magnésium Lactose Total Exemple de préparation de comprimés - 4 En opérant de façon habituelle, on prépare des ayant la composition. suivante: mg
des com-
mg 132 mg 18 mg mg mg comprimés mg 132 mg 18 mg mg mg comprimés
Chlorure de 4-phényl-1-/3-(2-oxo-
1,2,3,4-tétrahydroquinolin-7-yloxy)-
propyl/-l-méthylpipéridinium hémi-hydraté 5 mg Amidon de mais 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Exemple de préparation de comprimés - 5 En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante: -/3-(4-Hydroxy-4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy/-3,4-di-
hydrocarbostyrile 5 mg Amidon de mals 132 mg Stearate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg Total 200 mg Test pharmacologique 1 Test d'activité antihistaminique
Pour déterminer l'activité antihistaminique d'un com-
posé in vitro, on fait généralement appel à un protocole
opératoire utilisant un iléon de cobaye =isolé-.
Les tests pharmacologiques des composés suivant la présente invention sont effectués suivant ce protocole opératoire, comme suit: On sacrifie, en le saignant, un cobaye mâle de 300 à 500 g. On prélève, dans la région iléocoecale, un iléon de 15 cm de long qu'on plonge dans une solution de Tyrode (préparée à partir de 8,0 g de NaCl, 0,2 g de KCl, 0,2 g de CaC12, 1,0 g de glucose, 1,0 g de NaHCO3, 0,065 g de NaHPO4.2H20 et 0,2135 g de MgC12.6H20, amenée à un volume total de 1000 ml par addition d'eau). On découpe ensuite le tissu de l'iléon sur une longueur de 2,5 à 3,0 cm et on le suspend dans un bain pour organes rempli à l'aide de 30
ml de solution de Tyrode. On maintient le bain à une tem-
pérature de 36 C et on fait barboter dans le bain un mé-
lange de gaz constitué par 5% de CO2 et 95% de 02. 10 mi-
nutes après le barbotage, on ajoute 10-6M d'histamine au
bain, afin d'étudier la sensibilité tissulaire et on ob-
tient une courbe de réaction (témoin) en fonction de la dose d'histamine. Lorsque la courbe de réaction en fonction d'histamine (témoin) est devenue constante, on additionne le bain de 10 -6g/ml d'un composé à tester et
on ajoute une quantité supplémentaire d'histamine 5 minu-
tes plus tard, afin d'obtenir une courbe de réaction en
fonction de la dose. La rétraction de l'iléon est enregis-
trée à l'aide d'un enregistreur graphique par l'intermédiaire d'un transducteur isotonique (TD-112S produit par Nihon Koden). L'activité antihistaminique du composé à tester
est déterminée en valeur de pA2 suivant le protocole opé-
ratoire "Van Rossam" /J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharma-
codyn., 143, 299 (1093)7 en attribuant une valeur de 100%
à la rétraction maximale de l'iléon provoquée par l'hista-
mine indiquée sur la courbe témoin. Les résultats obtenus
sont rapportés au tableau 1.
Composés testés (Composés 1 à 15 suivant la présente invention) Composé n Nom du composé
i 5-/3-(4-Benzvl-l-pipéridvl)propoxv7-3,4-
dihydrocarbostyrile
2 Monooxalate de 1-méthyl-7-/3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile
3 Monochlorhydrate de 1-propargyl-5-/3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxz/-3,4-dihydrocarbostyrile
4 Monochlorhydrate de 1-méthyl-5-/3-(4-benzyl)-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile 4-Méthyl-7-/3-(4-benzyl-1pipéridyl)propoxz7- carbostyrile
6 Monooxalate de 1-allyl-5-/2-hydroxy-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propox7/-3,4-dihydrocarbostyrile
7 Monooxalate de 1-éthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile
8 8-Bromo-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propox/7-3,4-dihydrocarbostyrile
9 7-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile
Monooxalate de 1-méthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile 11 Iodure de 4-phényl-1-/2hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3,
4-tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyi7-1-méthyl-
pipéridinium
12 Monooxalate de 1-benzyl-5-/2-hydroxy-(4-benzyl-
1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile
13 Monochlorhydrate de 4-phényl-7-/3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propox/y7carbostyrile
14 5-f3-F4-(4-Hydroxy-4-phényl)-1-pipéridyi7pro-
poxy}-3,4-dihydrocarbostyrile
7-13-/4-(4-Acétyl-4-phényl)l-pipéridyi7propoxy}-
3,4-dihydrocarbostyrile (Composés de référence A et B) -A Chlorhydrate de diphénhydramine B Maleate de chlorphéniramine
TABLEAU 1
Composé n (Composés (composés A B PA2 suivant la présente invention) 9, 52 ,70 9,73 11,00 9,59 9,54 9,65 8,39 9,89 9,62 8,23 ,70 9,73 9,30 9,92 de référence) 8,15 9,00 Test Pharmacologique 2 Test de toxicité aigUe On administre chacun des composés suivant la présente
invention à des rats mâles, par voie orale, afin de déter-
miner leur toxicité aig e.
TABLEAU 2
Composés testés Toxicité aigUe Composé n' (DL50 mg/kg)
1 >1000
2 >1000
*3 >1000
4 >1000
> 1000
6 >1000
7 > 1000
8 > 1000
9 > 1000
> 1000
11 > 1000
12 >1000
13 > 1000
14 > 1000
> 1000
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. La préparation des composés à utiliser comme substances de départ est décrite dans les exemples de référence, et les composés
suivant l'invention sont décrits dans les exemples.
Exemple de référence 1
On dissout 20,5 g de 5-acétyloxy-3,4-dihydrocarbosty-
rile dans 200 ml d'acide acétique; on ajoute goutte à goutte, dans la solution, 16 g de brome dissous dans 60 ml d'acide acétique, en refroidissant à l'eau et en agitant,
en 30 minutes, puis on poursuit la réaction pendant 2 heu-
res à la même température. On additionne le mélange réac-
tionnel de 300 ml d'eau, on laisse reposer 3 heures, puis on recueille par filtration les cristaux résultants qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 21 g de 8-bromo-5-acétyloxy-3,4- dihydrocarbostyrile sous la forme
d'aiguilles incolores. P.f. = 237-239 C.
On disperse 21 g du 8-bromo-5-acétyloxy-3,4-dihydro-
carbostyrile obtenu ci-dessus dans 150 ml d'acide chlor-
hydrique 8N et on chauffe au reflux pendant 3 heures.
Apres refroidissement du mélange réactionnel, on filtre l'insoluble, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise
dans un mélange méthanol-eau, obtenant ainsi 14 g de 5-
bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme
d'aiguilles incolores. P.f. = 212-213 C.
Exemple de référence 2 On dissout 35,4 g de 7-méthoxy-3,4dihydrocarbostyrile dans 300 ml d'acide acétique et, tout en refroidissant sur de la glace, on ajoute goutte à goutte et en agitant 27 g
de chlorure de sulfuryle dissous dans 100 ml d'acide acéti-
que, après quoi on abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un litre d'eau glacée, on sépare le précipité par filtration, on
lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans le métha-
nol, obtenant ainsi 30 g de 6-chloro-7-méthoxy-3,4-dihydro carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
212 C.
On disperse 30 g du 6-chloro-7-méthoxy-3,4-dihydro-
carbostyrile ainsi obtenu dans 300 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 47 C et on chauffe au reflux
pendant 4 heures. Après refroidissement du mélange réac-
tionnel, on filtre l'insoluble, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme,
obtenant ainsi 25 g de 6-chloro-7-hydroxy-3,4-dihydrocar-
bostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
264-266 C.
Exemple de référence 3 On dissout 16,4 g de 5-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile dans 300 ml d'acide acétique, puis on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et en agitant, 80 ml d'acidb acétique contenant 14 g de chlore, puis on poursuit la réaction pendant 3 heures, tout en agitant. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau et onlaisse reposer pendant une heure. On filtre le précipité résultant qu'on lave à l'eau, sèche et recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 16 g de 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydro-
carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 259-
260 C.
Exemple de référence 4
On disperse 20,0 g de 8-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydro-
carbostyrile et 18 g de carbonate de potassium dans 160ml d'isopropanol, puis on ajoute 40 ml d'épichlorhydrine et on fait réagir à 80 C pendant 6 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on additionne le résidu résultant de 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N, et on agite soigneusement. On filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau et sèche, obtenant ainsi des cristaux bruts. Par recristallisation des cristaux bruts dans le méthanol on
obtient 18,5 g de 8-bromo-5-(2,3-époxypropoxy)-3,4-dihydro-
carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores; p.f. =
220-222 C.
Exemple de référence 5 On ajoute 17,4 g de 5-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile et 3,7 g d'hydroxyde de sodium à 100 ml de méthanol et on agite à 40-500C pendant 3 heures, puis on ajoute 150 ml
d'épichlorhydrine et on chauffe au reflux pendant 5 heures.
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, à sec, et on recristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange méthanol-eau (1/1), obtenant ainsi 18,5 g de -(2,3-époxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile fondant à
172-173 C, sous la forme de cristaux amorphes incolores.
Exemple de référence 6 On mélange 16,3 g de 5-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile et 9 g d'hydroxyde de potassium avec 150 ml d'isopropanol et on agite à 70-80 C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 25 g de 1,3-bromochloropropane et on chauffe au reflux pendant 6 heures. Une fois la réaction terminée, on verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N (solution aqueuse), on filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi des cristaux bruts qu'on recristallise dans l'éthanol, ce qui fournit 18,5 g de -(3-chloropropoxy)3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 176178 C. Exemple de référence 7
On mélange 24 g de 4-phénylpipéridine, 24 g de 1-
chloro-3-bromopropane et 15 g de triéthylamine avec 100 ml de diméthylformamide et on agite à 50-60 C pendant une heure. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on extrait la couche organique au chloroforme. On lave la couche chloroformique à-l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice (obtenant ainsi seulement le produit principal à la partie
supérieure de la colonne). On obtient 15,3 g de 1-chloro-
3-(4-phénylpipéridinyl)propane sous la forme d'une subs-
tance huileuse incolore. On distille la substance huileuse sous pression réduite, ce qui fournit 11 g d'une fraction de distillat bouillant à 112115 C (0,1 mm de Hg). On convertit une partie du distillat en chlorhydrate et on
recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi du monochlor-
hydrate de 1-chloro-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propane ayant un point de fusion de 167-169 C sous la forme d'aiguilles incolores. Exemple de référence 8 En opérant comme décrit à l'exemple de référence 7,
on obtient du 1-chloro-2-méthyl-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propane sous la forme d'une substance huileuse incolore
bouillant à 114/116 C/0,1 mm de Hg.
Exemple de référence 9 On mélange 16,0 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, 24 g de 1-chloro-3-bromopropane et 15 g de triéthylamine avec 100 ml de diméthylformamide et on agite à 50-60 C pendant une heure. On verse le mélange réactionnel sur ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de
sodium et on extrait la couche organique au chloroforme.
On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (obtenant uniquement le produit principal à la partie supérieure de la colonne). On obtient 14,3 g de 1-chloro-3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)propane sous la forme d'une substance huileuse incolore. On distille la substance huileuse sous pression réduite, obtenant ainsi une fraction de distillat qu'on convertit en chlorhydrate
et recristallise dans l'éthanol, ce qui fournit du mono-
chlorhydrate de 2-chloro-3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéri-
dyl)propane sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
192-195 C.
Exemple 1
On mélange 4,8 g de 5-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydro-
carbostyrile et 4,2 g de 4-benzylpipéridine avec 40 ml de
toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heu-
res. Apres refroidissement du mélange réactionnel, on fil-
tre le précipité résultant qu'on lave à l'eau et recris-
tallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 6,3 g (rendement:
76%) de 5-/g-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxi/-3,4-dihydro-
carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
143-145 C.
Exemple 2
On mélange 4,9 g de 1-méthyl-7-(3-chloropropoxy)-3,4-
dihydrocarbostyrile, 4,2 g de 4-benzylpipéridine et 3 g de triéthylamine avec 60 ml de diméthylformamide. On chauffe
le mélange à 70-80 C pendant 8 heures. Une fois la réac-
tion terminée, on concentre le mélange réactionnel à sec, sous pression réduite. On additionne le résidu résultant d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à % et on extrait au chloroforme. On lave la couche chlo-
roformique à l'eau et on sèche, puis on élimine le chloro-
forme par distillation. On dissout le résidu dans 30 ml
d'acétone et, en agitant, on ajoute une solution acétoni-
que d'acide oxalique à 5% afin d'amener à un pH de 4,5, et on laisse reposer. On filtre le précipité ainsi obtenu qu'on lave à l'acétone, puis recristallise dans un mélange éthanol-éther, ce qui fournit 7,9 g (rendement de 86%) de
monooxalate de 1-méthyl-7-L3-(4-benzyl-1-pipéridyl)pro-
poxi7-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'une poudre
incolore fondant à 175-177 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient les composés des exemples 3 à 16, comme suit:
Exemple 3
Monochlorhydrate de 1-propargyl-5-L3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile monohydraté.
Cristaux incolores en aiguilles (méthanol-éther), fondant
à 172 C (décomposition).
Exemple 4
Monochlorhydrate de 1-méthyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéri-
dyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(éthanol-éther), p.f. 130-133 C.
Exemple 5
Monooxalate de 1-hexyl-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxX/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(isopropanol). P.f. = 168-170 C.
Exemple 6
Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-7-/3-(4-phényl-1-pipéri-
dyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(méthanol-eau). P.F.= 210-213 C.
Exemple 7
6,8-Dichloro-5-Z2-méthyl-3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxï/-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux incolores en
aiguilles. P.f. = 125-126 C.
Exemple 8
Monochlorhydrate de 5-13-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propox73L,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(méthanol). P.f. = 213-215 C.
Exemple 9
5-/3-(4-Benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbo-
styrile. Aiguilles incolores (ligroine-benzène) fondant à
143-145 C.
Exemple 10
Monooxalate de 7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox/7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol).
P.f.= 175-177 C.
Exemple il
Monochlorhydrate de 7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)pro-
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (étha-
nol) fondant à 252-254 C.
Exemple 12
Monochlorhydrate de 4-méthyl-7-/3-(4-benzyl-1-pipé-
ridyl)propoxy7carbostyrile dihydraté.
Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241-242 C.
Exemple 13
Monochlorhydrate de 5-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxi7-3,4-dihydrocarbostyrile.
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 200 C.
Exemple 14
Monochlorhydrate de 4-méthyl-6-{3-/4-(4-méthylphényl)-
1-pipéridyl7propoxy}-carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 256-259 C (décom.)
Exemple 15
Monochlorhydrate de 4-méthyl-6-{3-/4-(4-chlorophényl)-
1-pipéridylpropoxy)-carbostyrile.
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 263-265 C.
Exemple 16
Monooxalate de 1-isopentyl-6-(2-hydroxy-3-/4-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-l-pipéridyl7propoxy -3,4-dihydrocarbo-
styrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-
201 C.
Exemple 17
On mélange 2,7 g de 7-(5-bromopentoxy)-3,4-dihydro-
carbostyrile, 2,0 g de 4-benzylpipéridine et 1,5 g de tri-
éthylamine avec 30 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange à 60706C pendant 6 heures. On concentre le
mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on addi-
tionne le résidu d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbona-
te de sodium à 5% et on agite. On filtre l'insoluble, on on lave à l'eau et on sèche. Par recristallisation dans la
ligroine, on obtient 3,6 g (rendement: 88%) de 7-/5-(4-
benzyl-l-pipéridyl)pentoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la
forme de plaquettes incolores, p.f. 100-102 C.
Exemple 18
On mélange 2,5 g de 4-méthyl-6-(3-chloropropoxy)carbo-
styrile et 1,8 g d'iodure de sodium avec 50 ml d'acétone, et on agite le mélange à 50 C pendant une heure, puis on ajoute 50 ml de diméthylformamide et on élimine
l'acétone par distillation sous pression réduite. On addi-
tionne le résidu ainsi obtenu de 1,5 g de triéthylamine et
1,6 g de 4-benzylpipéridine et on chauffe le mélange à 70-
C pendant 7 heures, en agitant. On concentre ensuite le
mélange à sec sous pression réduite, on additionne le rési-
du de 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de
sodium à 5% et on agite. On obtient ainsi un produit inso-
luble qu'on filtre, lave à l'eau erecristallise dans le
méthanol, ce qui fournit 3,2 g (rendement 82%) de 4-méthyl-
6-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7carbostyrile sous la forme de cristaux jaunâtres en forme de prismes fondant à
177-178 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 18, on obtient les composés des exemples 19 à 24, comme suit:
Exemple 19
4-Méthyl-7-/3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propoxy7carbostyrile
Aiguilles incolores (méthanol), p.f. 183-184 C.
Exemple 20
4-Phényl-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)propox/y7carbostyrile
monochlorhydrate. Aiguilles incolores (méthanol-éther).
P.F. 238-241 C.
Exemple 21
4-Méthyl-6-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxi7carbostyrile
Prismes marron-jaune(méthanol), p.f. 177-178 C.
Exemple 22
4-Méthyl-6-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxi7carbosty-
rile, monochlorhydrate. Cristaux pulvérulents incolores (éthanol-acétoneéther), p.f. 217 C;
Exemple 23
Monochlorhydrate de 4-méthyl-6-{3-/4-(4-méthylphényl)-
l-pipéridyl7propoxy3,-carbostyrile. Aiguilles incolores (mé-
thanol). P.f. 256-259 C (déc.).
Exemple 24
Monochlorhydrate de 4-méthyl-6-{3-L4-(4-chlorophényl)-
l-pipéridyl7propoxy}-carbostyrile. Aiguilles incolores (mé-
thanol). P.f. = 263-265 C.
Exemple 25
On mélange 2,6 g de 1-allyl-5-(2-hydroxy-3-chloro-
propoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile, 1,5 g de triéthylamine et 2,0 g de 4benzylpipéridine avec 30 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 80-90 C pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel sur 80 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, on extrait la couche
organique au chloroforme et on lave la couche chloroformi-
que à l'eau et on sèche. On élimine le chloroforme par dis-
tillation, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone, on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5, on recueille les cristaux résultants
par filtration et on lave à l'acétone. Par recristallisa-
tion dans l'éthanol, on obtient 4,3 g (rendement: 82%) de
monooxalate de 1-allyl-5-/2-hydroxy - (4-benzyl-1-pipéri-
dyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'ai-
guilles incolores fondant à 178-180 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 25, on obtient les composés des exemples 26 à 36 suivants:
Exemple 26
Monooxalate de 1-benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pul-
vérulents incolores (éther) fondant à 213-214 (déc)
Exemple 27
Monooxalate de l-éthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxX/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles inco-
lores (éthanol) fondant à 164-169 C.
Exemple 28
8-Bromo-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fon-
dant à 165-166 C.
Exemple 29
-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxx7-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant
à 207-208 C.
Exemple 30
6-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxi7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant
à 170-171 C.
Exemple 31
7-/2--Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxx7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol),
fondant à 149-150 C.
Exemple 32
1-Allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxx7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroine)
fondant à 92 C.
Exemple 33
Monooxalate de 1-allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxX/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jau-
nâtres (méthanol) fondant à 208 C (déc.).
Exemple 34
Monooxalate de 1-méthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxx7-3,4-dihydrocarbostyrile.Poudre cristalline
incolore (éthanol-éther) fondant à 150-152 C.
*Exemple 35
1-Benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxx7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fon-
dant à 141-143 C.
Exemple 36
Monooxalate de 1-isopentyl-6- 2-hydroxy-3-/4-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty-
rile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-201 C.
Exemple 37
On mélange 2,4 g de 1-méthyl-5-(2,3-époxypropoxy)-3,4-
dihydrocarbostyrile et 2,0 g de 4-benzylpipéridine avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu ainsi obtenu dans 30 ml
d'acétone et on ajoute une solution acétonique d'acide oxa-
ligue à 5% en agitant, à température ambiante, afin d'ame-
ner le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le pré-
cipité résultant par filtration, on le lave à l'acétone et on recristallise dans un mélange éthanol-éther, obtenant
ainsi 3,9 g (rendement: 78%) de monooxalate de 1-méthyl-5-
/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocar-
bostyrile sous la forme d'une poudre incolore fondant à
-152 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 37, on obtient les composés des exemples 38 à 47 suivants:
Exemple 38
6-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant
à 170-171 C.
Exemple 39
Monooxalate de 1-éthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipé-
ridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(éthanol) fondant à 164-169 C.
Exemple 40
8-Bromo-5-/2-hydroxy-3)(4)benzyl-1-pipéridyl)propoxy/-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fon-
dant à 165-166 C.
Exemple 41
7-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
fondant à 149-150 C.
Exemple 42
-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxXl-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant
à 207-208 C.
Exemple 43
1-Benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile.Aiguilles incolores (éthanol) fon-
dant à 141-143 C.
Exemple 44
Monooxalate de 1-isopentyl-6-2-hydroxy-3-/4-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty-
rile. Paillettes incolores (éthanol), p.f. 199-201 C.
Exemple 45
Monooxalate de 1-méthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile. Poudre cristal-
line incolore (éthanol-éther)fondant à 150-152 C.
Exemple 46
1-Allyl -5-L2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propox7/-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroine)
fondant à 92 C.
Exemple 47
Monooxaldte de 1-allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jau-
nâtres (méthanol) fondant à 2080C (déc.).
Exemple 48
On mélange 3,8 g de 5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxi7 -3,4dihydrocarbostyrile et 0,6 g d'hydrure de sodium (à % dans de l'huile) avec 60 ml de diméthylformamide en agitant pendant une heure, puis on additionne le mélange de 1,4 g de bromure de propargyle et on agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur. 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de
sodium et on extrait la couche organique au chloroforme.
On sèche la couche chloroformique et on élimine le chloro-
forme par distillation. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol-acide chlorhydrique, obtenant ainsi 4,1 g
(rendement: 87%) de monochlorhydrate de 1-propargyl- 5/3-(4-
benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile mono-
hydraté sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 172 C
avec décomposition.
En opérant comme décrit à l'exemple 48, on obtient les composés des exemples 49 à 54 suivants:
Exemple 49
Monochlorhydrate de 1-méthyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl) propoxx/-3,4dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(éthanol-éther) fondant à 130-133 C.
Exemple 50
Monooxalate de 1-n-hexyl-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propox/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (iso-
propanol) fondant à 168-170 C.
Exemple 51
Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-7-/3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxf7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles inco-
lores (méthanol-eau) fondant à 210-213 C.
Exemple 52
Monooxalate de 1-méthyl-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propoxx7-3,4-dihydrocarbostyrile. Substance pulvérulente
incolore (éthanol-éther) fondant à 175-177 C.
Exemple 53
1-Benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox/7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fon-
dant à 141-143 C.
Exemple 54
Monooxalate de 1-isopentyl-6-'2-hydroxy-3-/4-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty-
rile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-201 C.
Exemple 55
On mélange 2,4 g de 7-hydroxy-4-phénylcarbostyrile et 0,8 g d'hydroxyde de potassium avec 60 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne le
résidu de 60 ml de diméthylformamide, on mélange soigneuse-
ment, puis on ajoute 5 g de 1-(3-chloropropyl)-4-phényl-
pipéridine et on chauffe à 70-80 C pendant 8 heures tout en agitant. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on additionne le résidu de 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à
l'eau,'on sèche et on élimine le chloroforme par distilla-
tion. On additionne le résidu de 30 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éthanol, puis on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi
2,8 g (58%) de monochlorhydrate de 4-phényl-7-/3-(4-phényl-
1-pipéridyl)propoxy/carbostyrile sous la forme d'aiguilles
incolores fondant à 238-241 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 55, on obtient les composés des exemples 56 à 76 suivants:
Exemple 56
Monooxalate de 1-méthyl-7-L3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Substance pulvérulente
incolore (éthanol-éther) fondant à 175-177 C.
Exemple 57
Monochlorhydrate de 1-propargyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipé-
ridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile monohydraté. Aiguil-
les incolores (méthanol-éther) fondant à 172 C (déc.).
Exemple 58
Monochlorhydrate de 1-méthyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridy) propoxX7-3,4dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(éthanol-éther) fondant à 130-133 C.
Exemple 59
Monooxalate de 1-hexyl-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)pro-
pox/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (iso-
propanol) fondant à 168-170 C.
Exe.mple 60
Monooxalate de 1-(3-phénylpropyl)-7-/3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles inco-
lores (méthanol-eau) fondant à 210-213 C.
Exemple 61
Monooxalate de 1-allyl-5-/2-hydroxy-(4-benzyl-1-pipéri-
dyl)propoxy7-3t,4-dhydrocarbostyrile. Aiguil11s incolores
(éthanol) fondant à 178-180 C.
Exemple 62
Monooxalate de 1-méthyl-5-/3-hydroxy-3-(4)benzyl-1-
pipéridyl)propox/7-3,4-dihydrocarbostyrile. Poudre cristal-
line incolore (éthanol-éther) fondant - 150-152 C.
Exemple 63
1-Benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores, p. 141-143 C.
Exemple 64
Monochlorhydrate de 5-/_3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7 -3,4dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol),
fondant à 213-215 C.
Exemple 65
Monooxalate de 5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox_7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroïne-benzene)
fondant à 143-145 C (décomp.).
Exemple 66
Monooxalate de 7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy/-3,4-
dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) fondant à
-177 C.
Exemple 67
1-Allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroine)
fondant à 92 C.
Exemple 68
Monooxalate de 1-allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jau-
nâtres (méthanol) fondant à 208 C (décomp.).
Exemple 69
4-Méthyl-6-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7carbosty-
rile. Prismes marron-jaune (méthanol) fondant à 177-178 C.
Exemple 70
Monochlorhydrate de 4-méthyl-6-/3-(4-benzyl-1-pipéri-
dyl)propoxy7carbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (éthanolacétone-éther)
fondant à 217 C.
Exemple 71
Monochlorhydrate de 5-/3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxy7 carbostyrile.
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 200 C.
Exemple 72
Monochlorhydrate de 7-/3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxy/
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (éthanol) fon-
dant à 252-254 C.
Exemple 73
Monochlorhydrate de 4-méthyl-7-/_-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxi7carbostyrile dihydraté.
Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241-242 C.
Exemple 74
Monochlorhydrate de 4-méthyl-6-{3-_4-(4-méthylphényl)-
1-pipéridyl7propoxy}carbostyrile. Aiguilles incolores (mé-
thanol) fondant à 256-259 C (décomp.).
Exemple 75
Monochlorhydrate de 4-mêthyl-6-{3-/4-(4-chlorophényl)-
1-pipéridyî7propoxy}-carbostyrile.
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 263-265 C.
Exemple 76 -
Monooxalate de 1-isopentyl-6-{2-hydroxy-3-/4-(3,4,5-
triméthoxyphényl)-1-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo-
styrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-201 C.
Exemple 77
On mélange 2,4 g de 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydro-
carbostyrile et 0,8 g d'hydroxyde de potassium granulaire avec 60 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression
réduite. On additionne le résidu de 60 ml de diméthylforma-
mide et on mélange soigneusement, puis on ajoute 5 g de
1-chloro-2-méthyl-3-(4-phénylpipéridyl)propane et on chauf-
fe à 70-80 C pendant 8 heures tout en agitant. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on ajoute 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme. on lave la couche
chloroformique à l'eau et on sèche. On élimine le chlorofor-
me par distillation; on purifie le résidu par chromatogra-
phie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans
la ligrolne, obtenant ainsi 1,6 g (rendement: 35%) de 6,8-
dichloro-5-/2-méthyl-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxW/-3,4-
dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fon-
dant à 125-126 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 77, on obtient les composés des exemples 78 à 82 suivants:
Exemple 78
-/3-(4-Benzyl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbo-
styrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant a 143-145 C.
Exemple 79
7-15-(4-Benzyl-l-pipéridyl)pentoxX7-3,4-dihydrocarbo- styrile. Plaquettes incolores (ligroine) fondant à 100-1020C
Exemple 80
4-Méthyl-6-/3- (4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-
carbostyrile. Prismes jaunatres (méthanol) fondant à
177-178 C.
Exemple 81
4-Méthyl-7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxW7-
carbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol), p.f. 183-184 C
Exemple 82
8-Bromo-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox/7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol)
fondant à 165-166 C.
Exemple 83
On mélange 1,8 g de 1-méthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocar-
bostyrile et 2,3 g de 4-benzyl-1-(2,3-époxypropyl)pipéridine avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous
pression réduite, on dissout le résidu dans 30 ml d'acéto-
ne, puis on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5%, en agitant, à température ambiante afin d'amener le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité
résultant par filtration, on lave à l'acétone et on recris-
tallise dans un mélange éthanol-éther, obtenant ainsi 3,5
g (rendement: 63%) de monooxalate de 1-méthyl-5-/2-hydroxy-
3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile
sous la forme d'une substance pulvérulente incolore fon-
dant à 150-152 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 83, on obtient les composés des exemples 84 à 94 suivants:
Exemple 84
Monooxalate de 1-benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile. Substance pul-
vérulente incolore ( éther) fondant à 213-214 C.
Exemple 85
Monooxalate de 1-éthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles inco-
lores (éthanol) fondant à 164-169 C.
Exemple 86
8-Bromo-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol)
fondant à 165-166 C.
Exemple 87
-/2-Hydroxy-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propoxX7-3,4- dihydrocarbostyrile.Aiguilles incolores (éthanol) fondant
à 207-208 C.
Exemple 88
6-/2-Hydroxy-3)(4-phényl-1-pipéridyl)propoxX7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant
à 170-171 C.
Exemple 89
7-L2-Hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxX7-3,4-
* dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
fondant à 149-150 C.
Exemple 90
Monooxalate de 1-allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxx/-3,4-dihydrocarbostyrile.Aiguilles incolo-
res (éthanol) fondant à 178-180 C.
Exemple 91
1-Allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propoxz7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol)
fondant à 92 C.
Exemple 92
Monooxalate de 1-allyl-5-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jau-
natres (méthanol) fondant à 208 C.
Exemple 93 -
Monooxalate de 1-méthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile.Poudre cristalline
incolore (éthanol-éther) fondant à 150-152 C.
Exemple 94
Monooxalate de 5-/2-hydroxy-3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-
propox_7-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores
(éthanol) fondant à 199-201 C.
Exemple 95
On mélange 2,0 g de 5-/2-hydroxy--3-(4-phényl-1-pipéri-
dyl)propox/y7-3,4-dihydrocarbostyrile et 3 g d'iodure de
méthyle avec 30 ml de diméthylformamide et on agite le mé-
langeà 50-60 C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on additionne le résidu de 50 ml d'acétone et on agite. On recueille par filtration
le précipité résultant qu'on lave à l'acétone puis recris-
tallise dans un mélange méthanol-éthanol, obtenant ainsi
1,7 g d'iodure de 4-phényl-1-/2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3,4-
tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium sous la forme d'une substance pulvérulente incolore fondant
à 242-243 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 95, on obtient les composés des exemples 96 et 97 suivants:
Exemple 96
Iodure de 4-phényl-1-/2-hydroxy-3-(1-allyl-2-oxo-1,2,3, 4tétrahydroquinolin-5-yloxy)propyl/-1-méthylpipéridinium sous la forme d'aiguilles incolores (isopropanol-acétone)
fondant à 179-180 C.
Exemple 97
Iodure de 4-benzyl-1-/2-hydroxy-3-(1-benzyl-2-oxo-1,2, 3,4tétrahydroquinolin-5-yloxy)propy7/-1-méthylpipéridinium sous la forme d'aiguilles jaunâtres (éthanol-éther) fondant
à 135-139 C.
Exemple 98
On dissout 2,Og d'iodure de 4-phényl-1-/3-(2-oxo-1,2,3, 4tétrahydroquinolin-7-yloxy-propyl7-1-méthylpipêridinium hémi-hydraté dans 150 ml de méthanol et 100 ml d'eau, puis
on ajoute 3,0 g de chlorure d'argent et on agite à l'obscu-
rité et au frais pendant 24 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre à sec, sous pression réduite, la liqueur-mère ainsi obtenue. On recristallise le résidu dans un mélange isopropanol-acétone-éther, obtenant ainsi
1,0 g de chlorure de 4-phényl-1--/3-(2-oxo-1,2,3,4-tétra-
hydroquinolin-7-yloxy)propyl7-1-méthylpipéridinium hémi-
hydraté sous la forme de cristaux pulvérulents incolores fondant à 211213 C.
Exemple 99
On mélange 2,4 g de 7-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydro-
carbostyrile et 4,0 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine avec
ml de toluene et on chauffe au reflux pendant 24 heures.
Apres refroidissement du mélange réactionnel, on recueille
le précipité par filtration, on lave à l'eau et on recrist-
tallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,8 g de 7-/3-(4-
hydroxy-4-phényl-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile
sous la forme de paillettes incolores fondant à 215 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 99, on obtient les composés des exemples 100 à 107 suivants:
Exemple 100
-/3-(4-Hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)propoxX/-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant
à 265-266 C.
Exemple 101
7- 3-/4-Hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1-pipéridyl7/pro-
poxy}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (étha-
nol) fondant à 189-190 C.
Exemple 102
-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Prismes jaunAtre clair (éthanol) fon-
dant à 165 C.
Exemple 103
7-/3--(4-Acétyl-4-phényl-l-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
fondant à 159-160 C.
Exemple 104
6-/2-(4-Acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)éthox/7-
carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à
158-160 C.
Exemple 105
7-3-/4-Hydroxy-4-(4-méthylphênyl)-1-pipéridyl/7-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores
(éthanol) fondant à 188-189 C.
Exemple 106
Monochlorhydrate de 7- 3-/4-(4-hydroxy-(2-méthoxy-
phényl)-l-pipéridyl/7propoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (méthanol-eau) fondant à
239-241 C.
Exemple 107
4-Méthyl-43-/4-(4-acétyl-4-phényl)-l-pipéridyl/-
propoxy}-3,4-carbostyrile. Aiguilles jaunatre clair
(méthanol) fopdant à,212-213 C.
Exemple 108
On mélange 1,43 g de l&méthyl-6-(Z-bromoéthoxy)-3,4-
dihydrocarbostyrile, 1,3 g de 4-acétyl-4-phénylpipéridine et 1 g de triéthylamine avec 30 ml de diméthylformamide et
on chauffe le mélange à 60-70 C pendant 5 heures. On con-
cente le mélange réactionnel a sec spus pression réduite,
on additionne le résidu d'une solution aqueuse d'hydrogéno-
carbonate de sodium à 5% et on agite. On recueille l'inso-
luble par filtration, on laveà l'eau, on sèche, et on recristallise dans un mélange éthanol-eau, obtenant ainsi
1,3 g de 1-méthyl-6-/2-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)-
éthox7y/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de prismes
incolores fondant à 101-103 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 108, on obtient les composés des exemples 109 à 111 suivants:
Exemple 109
1-Méthyl-8-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propox/7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroine)
fondant à 103-105 C.
Exemple 110
1-Méthyl-6-/3-(4-acétyl-4-phényl-l-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile.
Aiguilles incolores (ligroine) fondant à 115-117 C.
O
Exemple 111
4-Méthyl- 3-/4-(4-acétyl-4-phényl) 1-pipéridyl7/-
propoxyj-carbostyrile. Aiguilles marron-jaunatre clair
(méthanol) fondant à 212-213 C.
Exemple 112
On mélange 1,65 g de 6-hydroxycarbostyrile et 0,75 g d'hydroxyde de potassium granulaire avec 50 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne
le résidu de 50 ml de diméthylformamide et on mélange soi-
gneusement, puis on ajoute 2,6 g de 1-(3-chloropropyl)-4-
àcétyl-4-phényl pipéridine et on chauffe à 50 C pendant 6 heures tout en agitant. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On recueille l'insoluble par filtration et
on lave à l'eau. Après séchage, on recristallise l'insolu-
ble dans l'éthanol, obtenant ainsi 1,1 g de 6- 3-(4-
acétyl-4-phényl-1-pipéridyl) propoxy - carbostyrile
sous la forme de prismes incolores fondant à 192,5-194,0C.
En opérant comme décrit à l'exemple 112, on obtient les composés des exemples 113 à 123 suivants:
Exemple 113
-L3-(4-Hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4- dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant
à 265-266 C.
Exemple 114
7-/3-(4-Hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)propox/W-3,4-
dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanolY fon-
dant à 215 C.
Exemple 115
7- 3-/4-Hydroxy-4-(4-chlorophényl)-1-pipéridyl7propoxy} -3,4dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol)
fondant à 189-190 C.
Exemple 116
5-/3-(4-Acétyl-4-phênyl-l-pipéridyl)propoxX7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Prismes jaunâtre clair (éthanol)
fondant à 165 C.
Exemple 117
7-/- -(4-Acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
fondant à 159-160 C.
Exemple 118
6-12-(4-Acétyl-4-phényl-l-pipéridyl) éthox7/-3,4-dihydro-
carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol)fondant à 158-160 C.
Exemple 119
7- 3-/4-Hydroxy-4-(4-méthylphényl)-1-pipéridyl_7pro-
poxy 3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (étha-
nol) fondant à 188-189 C.
Exemple 120
Monochlorhydrate de 7- 3-/4-hydroxy-4-(2-méthoxyphényl)-
1-pipéridy_/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pul-
vérulents incolores (méthanol-eau) fondant à 239-241 C.
Exemple 121
1-Méthyl-6-/2-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)éthox/7-
3,4-dihydrocarbostyrile.Prismes incolores (éthanol-eau)
fondant à 101-103 C.
Exemple 122
1-Méthyl-8-/4-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéridyl)propoxy7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroine)
fondant à 103-105 C.
Exemple 123
4-Méthyl- 3-/4-(4-acétyl-4-phényl)-1-pipéridyllpropoxy} -carbostyrile. Aiguilles marron-jaunâtre clair (méthanol)
fondant à 212-213 C.
Exemple 124
On mélange 2,0 g de 6-/3-(4-acétyl-4-phényl-1-pipéri-
dyl)propoxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,25 g d'hydrure de
sodium (à 50% dans de l'huile) avec 30 ml de diméthylforma-
mide et on agite pendant une heure, puis on ajoute 0,7 g
d'iodure de méthyle et on agite à température ambiante pen-
dant 12 heures. On verse le mélange réactionnel sur 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait la couche organique au chloroforme, puis on lave la couche
chloroformique à l'eau et on sèche. On élimine le chloro-
forme par distillation et on cristallise le résidu dans
l'hexane. On recristallise les cristaux bruts dans la li-
groine, obtenant ainsi 1,7 g de 1-méthyl-6-/3-(4-acétyl-
4-phényl-1-pipéridyl)propoxX/-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 115-117 C. En opérant commé décrit à l'exemple 124, on obtient les composés des exemples 125 à 127 suivants:
Exemple 125
1-Méthyl-8-/3--(4-acétyl-4-phényl-4-pipéridyl)propoxi7-
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroine)
fondant à 103-105 C.
Exemple 126
1-Allyl-5-{2-hydroxy-3-/4-(4-acétyl-1-phényl)-1-pipé-
ridyl/propoxyY-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores
(ligroine-benzàne) fondant à 141-142 C.
Exemple 127
1-Propargyl-54 2-hydroxy-3-/4-(4-hydroxy-4-chloro-
phényl)-l-pipéridyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile.
Aiguilles incolores (ligroine-acétone) fondant à 132-134 C.
Exemple 128
On mélange 2,9 g de 1-allyl-5-(2,3-époxypropoxy)-3,4-
dihydrocarbostyrile et 2,3 g de 4-acétyl-4-phénylpipéridine avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone puis, tout en agitant, on ajoute à température ambiante une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5, et on laisse reposer. On recueille le précipité
résultant par filtration et on lave à l'acétone. Par recris-
tallisation dans un mélange ligroine-benzène on obtient
2,72 g de 1-allyl-5- 2-hydroxy-3-/4-(4-acétyl-4-phényl)-1-
pipéridyl7propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme
de prismes incolores fondant à 141-142 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 128, on obtient les composés des exemples 129 et 130 suivants:
Exemple 129
1-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-/4-(4-hydroxy-4-(2-chloro-
phényl)-l-pipéridyl7propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligroine-benzène-acétone) fondant à
132-134 C.
Exemple 130
4-Phényl-6-{2-hydroxy-3-/4-(4-hydroxy-4-phényl)-1-
pipéridy17propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolo-
res (éthanol-eau), fondant à 177-178 C.
Exemple 131
On mélange 1,8 g de 1-allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-
styrile et 2,6 g de 4-acétyl-4-phényl-1-(2,3-époxypropyl)-
pipéridine dans 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange
au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réac-
tionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans
ml d'acétone. Puis, tout en agitant à température ambi-
ante, on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à % afin d'amener le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité par filtration, on lave à l'acétone et on recristallise dans un mélange ligroine-benzène,
obtenant ainsi 2,62 g de 1-allyl-5-{2-hydroxy-3-/_4-(4-
acétyl-4-phényl)-l-pipéridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty-
rile sous la forme d'une substance pulvérulente incolore
fondant à 141-142 C.
En opérant comme décrit à l'exemple 131, on obtient les composés des exemples 132 et 133 suivants:
Exemple 132
1-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-4-/4-hydroxy-4-(2-chloro-
phényl)_7-1-pipéridyf]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne-benzène-acétone) fondant à
132-134 C.
Exemple 133
4-Phényl-6-ú2-hydroxy-3-/4-(4-hydroxy-4-phényl)pipé-
ridyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile.
Prismes incolores (éthanol-eau) fondant à 177-178 C.
Claims (30)
1. Dérivés de carbostyrile et leurs sels répondant à la formule générale (I): R4
\: - (I)R2
\1 I
(xn R'.
dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un grou-
pe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur pouvant porter un ôu plusieurs groupes
phényle comme substituant:(s) représente un atome d'hydro-
gène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle; R3 représente un groupe alcoyle inférieur portant un ou plusieurs groupes phényle come substituant(s),ou un groupe phényle pouvant
porter de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'ha-
logène, les groupes alcoyle inférieur et les groupes alcoxy inférieur; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; X représente un
atome d'halogène; Y représente un groupe alcoylène inféri-
eur pouvant porter un ou plusieurs groupes hydroxyle come substi-
tuant (s) n = 0, 1 ou 2; la liaison carbone- carbone entre
les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une li-
aison simple ou une double liaison; sous réserve que lors-
que R3 représente un groupe alcoyle inférieur portant un ou plusieurs groupes phényle R ne représente ni un
groupe hydroxyle ni un groupe alcanoyle inférieur.
2. Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en
ce que R4 représente un atome d'hydrogène.
3. Dérivés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que R3 représente un groupe phényle ou un groupe alcoyle
inférieur portant un ou plusieurs groupes phényle.
4. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en
ce que R représente un atome d'hydrogène.
5. Dérivés de carbostyrile suivant la revendication 3, caractérisés en ce que R représente un groupe alcoyle
inférieur pouvant porter un ou plusieurs grou-
pes phényle.
6. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alcényle inférieur ou un
groupe alcynyle inférieur.
7. Dérivés suivant la revendication 2, caractérisés en
ce que R représente un groupe phényle portant éventuelle-
ment de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halo-
gène, les groupes alcoyle inférieur et les groupes alcoxy inférieur.
8. Dérivés suivant la revendication 7, caractérisés en
ce que R représente un atome d'hydrogène.
9. Dérivés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alcoyle inférieur
pouvant porter un ou plusieurs groupes phényle.
10. Dérivés suivant la revendication 7, caractérisés en ce que R représente un groupe alcényle inférieur ou un
groupe alcynyle inférieur.
11. Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en
ce que R4 représente un groupe hydroxyle ou un groupe alca-
noyle inférieur.
12. Dérivés suivant la revendication 11, caractérisés en
ce que R représente un atome d'hydrogène.
13. Dérivés suivant la revendication 11, caractérisés en
ce que R représente un groupe alcoyle pouvant por-
ter un ou plusieurs groupes phényle.
14. Dérivés suivant la revendication 11, caractérisés en ce que R représente un groupe alcényle inférieur ou un
groupe alcynyle inférieur.
15. Dérivés suivant la revendication 3, 7 ou 11, caracté-
risés en ce que Y représente un groupe alcoylène inférieur.
16. Dérivés suivant la revendication 3, 7 ou 11, caracté-
risés en ce que Y représente un groupe alcoylène por-
tant un ou plusieurs groupes hydroxyle.
17. Le 1-méthyl-5-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propox/y7-3,4-
dihydrocarbostyrile.
18. Le 7-/3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydro-
carbostyrile.
19. Le 7-/3-(4-phényl-i-pipéridyl)propoxy/-3,4-
dihydrocarbostyrile.
20. Le 1-benzyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propoxz7-3,4-dihydrocarbostyrile.
21. Le 1-éthyl-5-/2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile.
22. Le 7-/2-hydroxy-3-(4-phényl-1-pipéridyl)propox/7-
3,4-dihydrocarbostyrile.
23. Le 1-(3-phénylpropyl)-7-/3-(4-phényl-1-pipéridyl)-
propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile.
24. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (I) définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale (II): È _-Y-_ xl Y (II) R2 (X)n R dans laquelle Ri, R2, X, Y, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile sont tels que définis à la revendication 1, et X1 représente un atome d'halogène, avec un dérivé de pipéridine répondant à la formule (III)
/--\ - R4
HN
H 3 (III)
dans laquelle R et R sont tels que définis à la revendica-
tion 1.
25. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule (I) définie à la revendication 1,
caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé d'hydroxyoar-
bostyrile répondant à la formule (VIII)
OH R2
(VIII)
(X)n R dans laquelle R1 R2, X, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de pipéridyle répondant à la formule (X) : R3 x2 y --Nô R3 (X)
dans laquelle R3, R et Y sont tels que définis à la reven-
dication 1 et X2 représente un atome d'halogène.
26. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule générale (Ia): OH, 4
R
1OCHCHCH2 -N A R3 (Ia) R2 Mn (X)n R.
dans laquelle R1, R2, R3 R4, X, n et la liaison carbone-
carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile sont tels que définis à la revendication 1, caractérisé en
ce qu'on fait réagir un composé d'hydroxycarbostyrile ré-
pondant à la formule générale (VIII) telle que définie à la revendication 25, avec une épihalohydrine répondant à la formule (XI) O
CH2 - HCCH2X3 (XI)
dans laquelle X3 représente un atome d'halogène, afin d'ob-
tenir un composé intermédiaire répondant à la formule géné-
rale (XII)
OCH2Z R2
(XII) (X)n dans laquelle R1, R2 X, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile sont tels que définis à la revendication 1; Z représente un groupe de formule -CH -'CH2ou -CH-CH2X3 dans lequel X
\--"O/ OH
représente un atome d'halogène; on fait ensuite réagir le composé intermédiaire (XII) avec un dérivé de pipéridine de formule (III) tel que défini à la revendication 24, obtenant ainsi le dérivé de carbostyrile cherché de formule (la).
27. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule générale (Ic): - -Y-: R (Ic)
-0 - YN R3
\t2 *,X - (X) 'n -n R
dans laquelle R, R, R, X, Y, n et la liaison carbone-
carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile
sont tels que définis à la revendication 1; et R représen-
te un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inféri-
eur.ou un groupe alcoyle inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupes phényle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (Ib) OY - NJ<(3 (1b) R2 (X)n H
dans laquelle R2, R3, R4, X, Y, n et la liaison carbone-
carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbosty-
rilesont tels que définis à la revendication 1, avec un composé répondant à la formule générale (XIII)
R1' - X4 (XIII)
dans laquelle R1' a la signification précitée et X4 repré-
sente un atome d'halogène, obtenant ainsi le composé cher-
ché répondant à la formule générale (Ic).
28. Procédé de préparation d'un dérivé de carbosty-
rile répondant à la formule générale (Id) OH
OCH2CHCH2 - N/ <R3
2O 2
R2 (Id)
N
(X)n R
R' 2 3 4
dans laquelle R1, R, R4, X, n et la liaison carbone-
carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbosty-
rile sont tels que définis à la revendication 1, caracté-
risé en ce qu'on fait réagir un hydroxycarbostyrile répon-
dant à la formule (VIII)
OH R2
J (VIII)
(X)n R1 dans laquelle R1, R2, X, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile sont
tels que définis à la revendication 1 avec un composé ré-
pondant à la formule générale (XIV)
-R4 (XIV)
Z ' - ó2 È-/ C2R3
dans laquelle R3 et R ont les significations précitées et Z' représente un groupe répondant à la formule - -CH2 ou
OH O
3 3 3
-CH-CH2-X, X representant un atome d'halogène, le compo-
sé de formule (XIV) étant préparé en faisant réagir une épihalohydrine répondant à la formule générale (XI) O o\ 3
CH2 - CHCH2X (XI)
2 (XI)
dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec une pipéridine répondant à la formule générale (III)
HNJ / '
LXL (III)
3 4
dans laquelle R et R ont les significations précitées.
29. Procédé de préparation d'un dérivé de carbosty-
rile répondant à la formule générale (Ie)
'R6 +
0 - y --
2O - Y />\R3 l | (Ie) R2
<I Q
(xR -
dans laquelle R1, R, R, X, Y, n et la liaison carbo-
ne-carbone entre les positions 3 et 4 de squelette carbo-
styrile sont tels que définis à la revendication 1, R6 représente un groupe alcoyle inférieur, et Q représente un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de carbostyrile de formule (I) telle que définie à la revendication 1, avec un composé répondant à la formule générale (XV)
RQ (XV)
dans laquelle R6 représente un groupe alcoyle inférieur
et Q représente un atome d'halogène.
30. Agent antihistaminique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un ou plusieurs dérivés de carbostyrile de formule générale (I) telle que
définie à la revendication 1.
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