CH645892A5 - Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel. - Google Patents

Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel. Download PDF

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CH645892A5
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propoxy
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carbostyril
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Kazuo Banno
Takafumi Fujioka
Kazuyuki Nakagawa
Yasuo Oshiro
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und antihistaminisch wirkende Mittel, die das Carbostyrilderivat als Wirkstoff enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind Carbostyrilderivate sowie deren Säureadditionssalze, Salze mit basischen Verbindungen und deren quaternäre Salze, welche im Patentanspruch 1 definiert sind.
Die Carbostyrilderivate und ihre Salze der allgemeinen Formel (1) haben ausgezeichnete antihistaminische Wirkungen und sind für Antihistaminika geeignet.
Durch die Erfindung werden daher weiterhin antihistaminisch wirkende Mittel zur Verfügung gestellt, die als Wirkstoff mindestens ein Carbostyrilderivat oder ein Salz davon der oben beschriebenen Art enthalten.
Ausgedehnte Tieruntersuchungen haben ergeben, dass die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate ausgezeichnete anti-histaminische Effekte bei weniger Nebenwirkungen, z.B. einer ZNS-dämpfenden Wirkung oder eines ß-adrenergischen Blok-kierungseffekts, haben.
In verschiedenen medizinischen und pharmazeutischen Publikationen, z.B. Goodman-Gilman's «Yakuri Sho» (Textbook of Pharmacology) (erster Band) - «Yakubutsu Chiryo No Kiso To Rinsho» (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), Seiten 781-835 publiziert von HirokawaShoten Co. (1974)]; «Shin-Oyo Yakurigaku» (New Applied Pharmacology) von Hisoshi Uno, Seiten 307-319 [publiziert von Nagai Shoten Co. (1970)] ; «Shin-Yaku To Rinsho» (Journal of New Remedies & Clinic), B and 20, Nr. 11, Seiten 129-133 (1971); und «Kiso To Rinsho» (Labora-tory and Clinic), Band 10, Nr. 10, Seiten 17-27 (1976), wird beschrieben, dass im allgemeinen Antihistaminika die Isolierung der kombinierten histaminaktiven Verbindung, welche bei Allergien durch die Antigen-Antikörper-Reaktion gebildet wird,
nicht hemmen, sondern durch kompetitiven Antagonismus die Kombination einer histaminaktiven Verbindung mit einem Histamin-Akzeptor hemmen und dadurch einen antihistami-nischen Effekt erzeugen. Die erfindungsgemässen antihistaminisch wirkenden Mittel sind daher geeignet zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen und Symptome, die durch die Kombination von Histamin und Histamin-Akzeptor verursacht werden. Beispiele hierfür sind allergische Symptome im Atmungstrakt, z. N. Niesen, Schnupfen, Stechen der Augen, der Nase und der Kehle, Heufieber, Pollinosis, akute Urticaria (Juckreiz, Ödeme, Entzündungen und dergleichen), vaskuläre Ödeme, Pruritus, atopische Dermatitis, Insektenbisse, Kontakt-Dermatitis, z. B. «urushi kabure» (Efeu-Vergiftung), Urticaria und ödemische Störungen bei Serumerkrankungen, allergische Rhinitis, allergische Conjunctivitis oder Corneitis. Weiterhin können die erfindungsgemässen Antihistaminika auch als Ergänzung bei der Behandlung der systemischen Anaphylaxie verwendet werden, bei welcher andere Autacoide als Histamin eine wichtige Rolle spielen können. Weiterhin können die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate auch als Diagnostika zur Bestimmung der Magensaftsekretion verwendet werden.
Einige Carbostyrilderivate mit brauchbaren pharmakologischen Eigenschaften, z.B. anti-inflammatorischer Wirkung,
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Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination, ZNS-dämp-fende und ß-adrenergischem Blockierungseffekt, sind in der Literatur bekannt, z.B. aus den US-PS Nr. 3 994900,4147869; den DE-OS Nr. 2302027 und 2711719; und den JA-AS Nr. 106977/1975 und 142576/1975.
Diese Literaturstellen beschreiben jedoch nicht, dass diese Carbostyrilderivate antihistaminische Effekte hätten.
Andererseits sind andere Carbostyrilderivate mit antihistami-nischen Effekten aus anderen Veröffentlichungen bekannt, z. B. aus der DE-OS 2912105 und den JA-ASen 16478/1979,2693/ 1980,89221/1980,89222/1980. Diese bekannten Carbostyrilderivate mit antihistaminischen Effekten unterscheiden sich j edoch von den erfindungsgemässen Carbostyrilderivaten hinsichtlich des Typs und der Stellung der Substituenten.
Weiterhin haben die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate selektive antihistaminische Effekte, jedoch geringere ZNS-dämpfende Wirkung und ß-adrenergische Nervenblockierungs-effekte im Vergleich zu den bekannten Carbostyrilderivaten.
Nachstehend werden spezielle Beispiele für Gruppen R1, R2, R3, R4, X und Y der allgemeinen Formel (1) angegeben.
Die Bezeichnung «niedere Alkenylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Vinylgruppe, Allyl-gruppe, 2-Butenylgruppe, l-Methyl-2-butenylgruppe, 2-Pente-nylgruppe, 2-Hexenylgruppe und dergl...
Die Bezeichnung «niedere Alkinylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Äthinylgruppe, Propargylgruppe, 2-Butinylgruppe, l-Methyl-2-propargyl-gruppe, 2-Pentinylgruppe, 2-Hexinylgruppe und dergl...
Die Bezeichnung «niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben kann» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben kann. Beispiele hierfür sind die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe, Benzylgruppe, 1-Phenyläthylgruppe, 2-Phenyläthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, l,l-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe, 5-Phenylpentylgruppe, 6-Phenylhexyl-gruppe, Diphenylmethylgruppe und dergl...
Die Bezeichnung «niedere Alkylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und dergl...
Die Bezeichnung «niedere Alkylgruppe mit einer oder mehreren Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n)» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) hat. Beispiele hierfür sind die Benzylgruppe, 1-Phenylgruppe, 2-Phenyläthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe,
4-Phenylbutylgruppe ,1,1 ,-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe,
5-Phenylpentylgruppe, 6-Phenylhexylgruppe, Diphenylmethylgruppe und dergl...
Die Bezeichnung «Halogenatom» bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom.
Die Bezeichnung «niedere Alkoxygruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Methoxygruppe, Äthoxy-gruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, tert.-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe, Hexyloxygruppe und dergl...
Die Bezeichnung «niedere Alkanoylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Formylgruppe, Acetyl-gruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe,
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Pentanoylgruppe, tert.-Butylcarbonylgruppe, Hexanoylgruppe und dergl...
Die Bezeichnung «niedere Alkylengruppe bedeutet eine oder mehrere Hydroxylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben kann» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben kann. Beispiele hierfür sind die Methylengruppe, Äthylengruppe, Tri-methylengruppe, 2-Methyltrimethylengruppe, 1-Methyltri-metylengruppe, Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe, 2-Äthyläthylengruppe, 2,2-Dimethyltri-methylengruppe, 2-Hydroxytrimethylengruppe, 2-Hydroxy-tetramethylengruppe, 2,3-Dihydroxytetramethylengruppe,
3-Hydroxypentamethylengruppe und dergl...
Typische Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) werden nachstehend beispielshaft wie folgt angegeben. Die Bezeichnung «3,4-Dehydro-Verbindung», die am Ende des Namens jeder Verbindung angegeben ist, bedeutet, dass es sich um eine Verbindung mit einer Doppelbindung zwischen der 3- und
4-Stellung im Carbostyril-Skelett handelt.
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-8-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Allyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-(4-Phenylbutyl)-6-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Propargyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Propargyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 6-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-brom-6-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Fluor-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-chlor-8-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Chlor-8-brom-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5,6-dibrom-8-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[2-Hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Propargyl-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyI-l-piperidyI)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-6-chlor-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-6,8-dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarböstyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Allyl-6-chlor-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6,8-Dibrom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-{ 2-Hydroxy-3-[4-(2-phenyläthyl)-l-piperidyl]-propoxy \-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-7"{2-hydroxy-3-[4-(l-phenyläthyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5"j2-hydroxy-3-[4-(4-phenyläthyl)-l-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-(4-Benzyl-l-piperidylmethoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilund seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-(4-Benzyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-(4-Benzyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[4-(4-Benzyl-l-piperidyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[5-(4-Benzyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[6-(4-Benzyl-l-piperidyl)-hexyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Hexyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Allyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Allyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
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l-(l-Methylallyl)-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Propargyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-(Phenylbutyl)-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-{ 3-[4-Phenyläthyl)-l-piperidyl)-propoxy }-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-\ 3-[4-(2-Phenyläthyl)-l-piperidyl)-propoxy }--3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-j 3-[4-(2-phenyläthyl)-l-piperidyl)-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-7-j 3-[4-(l-phenyläthyl)-l-piperidyl)-propoxy 3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-j 3-[4-(4-phenylbutyl)-l-piperidyl)-propoxy \-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-7-i 3-[4-(6-phenylhexyl)-l-piperidyl)-propoxy [•-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-Brom-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-brom-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Fluor-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-6-chlor-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-chlor-8-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-6-chlor-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6,8-Dichlor-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Chlor-8-brom-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
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8-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Propargyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-6-chlor-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6,8-Dichlor-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-6,8-dichlor-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-6-chlor-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
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l-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-Methyl-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Methyl-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2,2-Dimethyl-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[2-methyl-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-Methyl-4-(phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Methyl-4-(phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[2-methyl-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-7-[2-methyl-3-(4-phenyI-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Chlor-5-[2-methyl-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l,4-Dimethyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-4-methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l,4-Dimethyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l,4-Dimethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-(2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Phenyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-4-phenyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-4-phenyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Phenyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-4-phenyl-7-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Phenyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-4-phenyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-Chlor-7--{ 3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
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5"{ 3-[4-(2-Fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy (-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-J 3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-(4-Chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }■-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(2-Fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-(2-Methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-(3-ÄthyIphenyI)-l-piperidyl]-propoxy ^-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j--3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-(4-Methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(2-Äthoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 7-j 3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(2-Chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-(4-Fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-(3-MethylphenyI)-l-piperidyl]-propoxy \-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-\ 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-pipéridyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 2-Hydroxy-3-[4-(2-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 2-Hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }~ 3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 2-Hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 2-Hydroxy-3-[4-(2-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7--{2-Hydroxy-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 2-Hydroxy-3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 4-Methyl-7-j 3-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-5-j 3-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Methyl-7"j2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-(2-Fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(4-Fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-(3-Methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy f-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 2-Hydroxy-3-[4-(2-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7--j2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 2-Hydroxy-3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
4-Phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[3-(l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[3-(l-benzyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-äthylpiperidinium-chlorid
4-Phenyl-l-[3-(l-propargyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-Phenyl-l-[3-(6-chlor-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-(2-Fluorphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidiniiun-chlorid
4-(3-Chlorphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(3,4-Dichlorphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(2-Methylphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(4-Methylphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-(4-Methoxyphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-(2-Methoxyphenyl)-l-[3-(2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-Benzyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Benzyl-l-[3-(2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chIorid
4-Phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-(4-Fluorphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(3-Methylphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(3-Methoxyphenyl)-l-[3-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Benzyl-l-[3-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(l-benzyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(6-chlor-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
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4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(6,8-dibrom-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid 4-(2-Fluorphenyl)-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(2-Methoxyphenyl)-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l ,2,3,4-tetra-hydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid 4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid
4-(3-Chlorphenyl)-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(4-Methoxyphenyl)-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-(2-Methylphenyl)-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Hydroxy-4-phenyl-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid 4-Acetyl-4-phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Hydroxy-4-phenylrl-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
4-Acetyl-4-phenyl-2-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }■-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-{ 3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j>-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5--| 3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-{ 3-[4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-{ 3-[4-Hydroxy-4-(3-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5"{3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [--3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-{ 3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-| 3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy \-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 5-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }~ 3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(5-Phenyl-l,5,7-triazaspiro[4.5]decan-8-on-l-yl) propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[l-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-methoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Hexanoyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }■-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
645 892
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }■-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }■-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6"j3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy \-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }~ 3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 6-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[3-(4-Hexanoyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-fhiorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy \-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy |-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
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7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[3-(4-Hexanoyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[6-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-hexyloxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j3-[4-Hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(3-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-bromphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 8-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-jodphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Propionyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[3-(4-Hexanoyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
8-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-j2-Hydroxy-3-[4-hydroxy-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
6-{2-Hydroxy-3-[4-acetyl-4-(3-methoxyphenyl)-l-piperidyI]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5"j2-Hydroxy-3-[4-acetyl-4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-4-methyl-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyI)-propoxy]-4-phenyl-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-4-methyl-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-4-methyl-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-4-phenyl-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 5-[2-Hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-acetyI-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyI)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
5-[3-Hydroxy-4-(4-acetyl-4-phenyM-piperidyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung
7-[2-Hydroxy-4-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 5 5-j 2-Hydroxy-3-[4-hydroxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxyl-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Methyl-5-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung 10 l-Benzyl-7-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Allyl-5-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Propinyl-7-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-15 3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-(4-Phenylbutyl)-5-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Butyl-7-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-20 3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung l-Crotyl-7-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und seine 3,4-Dehydro-Verbindung.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen nach den Ver-25 fahren gemäss Patentansprüchen 24 bis 29 hergestellt ; diese Verfahren werden im folgenden durch die Reaktionsschemata 1, 4, 6, 7, 8 und 9 erläutert.
30
35
Reaktionsschema 1
h,oc
(3)
40 worin R1, R2, R3, R4, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleichen Bedeutungen, wie oben definiert, haben und X1 für ein Halogenatom steht.
Somit wird die Verbindung der allgemeinen Formel (1) 45 dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einem bekannten Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3) umsetzt. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis etwa 200° C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich 50 von 60 bis 120° C, über mehrere Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Was das inerte Lösungsmittel anbetrifft, bestehen keine besonderen Beschränkungen. Jedes beliebige Lösungsmittel, das keinerlei nachteilige Effekte und die Reaktion ausübt, kann 55 verwendet werden. Beispiele hierfür sind Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Äthylenglykol-dimethyläther, etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc. ; niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, etc. ; und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylform-60 amid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), etc. Die Reaktion kann vorteilhafterweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt werden. Was die basische Verbindung betrifft, bestehen keine spezifischen Beschränkungen. Es können alle beliebigen basischen 65 Verbindungen verwendet werden, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogen-carbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin oder dergl. Die
11
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Reaktion kann auch unter Verwendung eines Alkalimetalljo-dids, z. B. von Kalium- oderNatriumjodid, als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden. Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (2) zu der Menge der Verbindung der Formel (3) bei der obigen Reaktion ist zweckmässigerweise so bemessen, dass die letztgenannte Verbindung in äquimolarer Menge bis zu einer überschüssigen Menge, vorzugsweise einer äquimolaren Menge, bis zu der 5fachen molaren Menge der erstgenannten Verbindung, mehr bevorzugt einer äquimolaren Mengen bis zu der l,2fachen molaren Menge der erstgenannten Verbindung verwendet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2), die als Ausgangsmaterialien bei der Umsetzung gemäss Reaktionsschema 1 verwendet werden, schliessen neue Verbindungen ein. Diese Verbindungen können nach den folgenden Reaktionsschemata 2 und 3 hergestellt werden.
Reaktionsschema 2
(6)
Halogeniortm#
25
Darin haben R1, R2, R4, Xund die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- bis 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen, und R5 steht für eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe, während n' den Wert 1 oder 2 hat.
Reaktionsschema 3
Oll II'
* X'--Y-X (9)
(8)
Darin haben R1, R2, X, X1, Y, nund die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbo-styril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen, und X2 steht für ein Halogenatom.
Bei der Reaktion gemäss Reaktionsschema 2 kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) dadurch erhalten werden, dass man eine Hydroxycarbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (7), hergestellt durch Umsetzung einer Alkoxy- oder Alkanoyloxy-carbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (6) mit einem Halogenierungsmittel hydrolysiert. Die Halogenierungsreaktion kann unter Verwendung bekannter Halogenierungsmittel durchgeführt werden, z.B. von Fluor, Chlor, Brom, Jod, Xenondi-fluorid, Sulfurylchlorid, Natriumhypochlorid, Unterchloriger-säure, Unterbromigersäure, Bleichpulver, Jodchlorid oder dergl. Die Menge an Halogenierungsmittel kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich entsprechend der Halogenatome ausgewählt werden, die in die Ausgangsverbindung (4) oder (6) eingeführt werden sollen. Im Falle der Einführung von 1 5 Halogenatom, wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer äquimolaren oder überschüssigen Menge, vorzugsweise der 1- bis 1,5fachen molaren Menge der Ausgangsverbindung, verwendet. Im Falle der Einführung von 2 Halogenatomen wird das Halogenierungsmittel in der 2fachen molaren Menge bis zu io einem grossen Überschuss, vorzugsweise in der 2- bis 3fachen molaren Menge der jeweiligen Ausgangsverbindungen, verwendet. Die Halogenierungsreaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder einem 15 Gemisch davon, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, doch wird gewöhnlich die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa-20 bis etwa 100° C, bevorzugt bei 0° C bis Zimmertemperatur, durchgeführt. Die Reaktion ist innerhalb eines Zeitraums 20 von etwa 30 Minuten bis etwa 20 Stunden vervollständigt.
Die Hydrolysereaktion der Verbindung der allgemienen Formel (7) variiert entsprechend dem Typ von R5 in der Formel (7). Wenn z. B. R5 eine niedere Alkanoylgruppe ist, dann kann die Hydrolysereaktion bei den Bedingungen einer gewöhnlichen Hydrolysereaktion eines Esters durchgeführt werden. Insbesondere kann die Hydrolyse vorteilhaft in Gegenwart einer basischen Verbindung, z.B. von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat; einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure; einer 30 organischen Säure, wie Essigsäure, einer aromatischen Sulfon-säure, und in Gegenwart eines üblichen inerten Lösungsmittels, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydro-furan oder Benzol, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich Raumtemperatur bis etwa 150° C, 35 bevorzugt 50 bis 100° C. Die Reaktion wird innerhalb von 1 bis etwa 12 Stunden vervollständigt. Wenn alternativ R4 eine niedere Alkylgruppe ist, kann die Hydrolysereaktion bei üblichen Hydrolysebedingungen des Äthers durchgeführt werden. Insbesondere kann die Reaktion unter Verwendung von Aluminium-40 chlorid, Bortrifluorid, Bortribromid, Bromwasserstoffsäure oder Trimethylsilylchlorid als Katalysator und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder dergl., bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 200° C, bevorzugt bei Raumtemperatur 45 bis 120° C, über mehrere Stunden bis etwa 12 Stunden durchgeführt werden. Bei beiden Hydrolysereaktionen ist die Menge des verwendeten Katalysators keinerlei spezifischen Beschränkungen unterworfen. Gewöhnlich wird dieser im Überschuss über die Ausgangs Verbindung, die hydrolysiert werden soll, einge-50 setzt.
Bei der Reaktion gemäss Formelschema 3 kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (2) dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) umgesetzt 55 wird. Die Reaktion kann unter Verwendung einer basischen Verbindung, z. B. eines Dehydrohalogenierungsmittels, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis etwa 200° C, vorzugsweise bei 50 bis 150° C, über mehrere Stunden bis etwa 15 Stunden durchgeführt werden. Hinsichtlich des Lösungs-60 mittels liegen keine besonderen Beschränkungen vor, und alle beliebigen Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinträchtigen , können verwendet werden. Beispiele hierfür sind die obengenannten niederen Alkohole, Ähter, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergl. und 65 Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder dergl. Hinsichtlich des Dehydrohalogenierungsmittels bestehen ebenfalls keinerlei besondere Beschränkungen. Übliche basische Verbindungen können verwendet werden, z. B. die obengenannten basischen
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Verbindungen und weiterhin N atriummethoxid, Natrium-äthoxid, Kaliumäthoxid, metallisches Kalium oder dergl. Bei der obigen Reaktion kann ein Alkalimetalljodid, wie Natriumjodid, Kaliumjodid oder dergl., als Reaktionsbeschleuniger verwendet werden. D as Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (8) zu der Menge an Verbindung der Formel (9) ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, doch ist es zweckmässig, dass letztere in äquimolarer Menge oder in höherer Menge, gewöhnlich in der 1- bis 1,5fachen, vorzugsweise 1- bis 1,2fachen, molaren Menge der erstgenannten Verbindung, verwendet wird. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) kann auf diese Weise erhalten werden, die als Ausgangsmaterial für die Erfindung verwendet wird.
Bei der Reaktion gemäss Formelschemata 2 und 3 schliessen unter Verbindungen der allgemeinen Formeln (4), (6) und (8), die Ausgangsmaterialien für die Reaktionen sind, solche mit Substituentengruppen, bei denen R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, neue Verbindungen ein. Diese Verbindungen können leicht hergestellt werden, indem man ein bekanntes Hydroxycarbostyril, bei dem R1 ein Wasserstoffatom ist, als Ausgangsmaterial verwendet und es mit einem Halogenid in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie eines Alkalimetalls, z. B. von Natriummetall oder Kaliummetall, eines Alkalimetalla-mids, wie von Natriumamid oder Kaliumamid, oder von Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylforma-mid, Hexamethylphosphoryl-triamid, bei einer Temperatur von 0 bis etwa 70° C, vorzugsweise bie 0° C bis Raumtemperatur, während etwa 30 Minuten bis 12 Stunden umsetzt, sodannn die auf diese Weise gebildete Verbindung unter ähnlichen Bedingungen, wie bei der Hydrolyse einer niederen Alkylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (7) gemäss Reaktionsschema 2, hydrolysiert. Bei der obigen Reaktion kann das Verhältnis der Mengen an basischer Verbindung und des Halo-genids zu der Menge der Ausgangsverbindung geeigneterweise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Vorzugsweise wird jedoch die 2- bis lOfache molare Menge, vorzugsweise die 2-bis 4fache molare Menge, des Ausgangsmaterials verwendet.
Reaktionsschema 5
X2-Y-X1 + H-N
(9)
(3)
(10)
Darin haben X1, X2, Y, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen.
10 Die Reaktion kann bei Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich sind wie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) in dem oben angegebenen Reaktionsschema 1.
Weiterhin kann unter den Verbindungen der allgemeinen 15 Formel (1) eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel -ch2-CH-ch2- für Y in folgender Weise nach einer Reaktion
OH
gemäss Formelschema 6 hergestellt werden.
20
25
30
35
Reaktionsschema 6
Oli y""k /°\ 3
i ch2chch2v3 -
(X)..
In c (11) R"
(8)
(12)
UN
(3)
40
Reaktionsschema 4
(la)
Darin haben R1, R2, R3, R4, X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbo-45 styril-Skelett die oben angebenen Bedeutungen; X3 steht für ein Halogenatom und Z für eine Gruppe der Formel
50 -CH - CH2
oder
OH
-CH-CH2X3
(l)
darin haben R1, R2, R3, R4, X, X2, Y, nund die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen.
Durch Umsetzung eines Hydroxycarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel (8) mit einer Verbindung der allgemeinen' Formel (10) kann die gewünschte Verbindung gemäss der Erfindung hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen bei der Reaktion gemäss Formelschema 4 sind ähnlich wie bei der Dehydrohalogenierung bei der Reaktion gemäss Formelschema 4.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (10), die bei der obigen Reaktion gemäss Formelschema 4 verwendet werden, schliessen einige neue Verbindungen ein. Diese Verbindungen können leicht durch eine Reaktion gemäss Formelschema 5 hergestellt werden.
Bei der Reaktion gemäss Reaktionsschema 6 wird die Reaktion der Verbindung der Formel (8) mit einem Epihalogenhydrin der Formel (11) in Gegenwart einer geeigneten basischen Ver-55 bindung,z.B. einer anorganischen basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kalium-carbonat, Natriumäthoxid, Natriumhydrid, Natriummetall, Kaliummetall, Natriumamid oder dergl. ; einer organischen basischen Verbindung, z.B. Piperidin, Pyridin, Triäthylamin oder 60 dergl. ; in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie oben erwähnt, z. B. einem niederen Alkohol, einem Keton, einem Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, Wasser oder dergl., durchgeführt. Bei dieser Reaktion ist das Verhältnis der Menge an Verbindung der 65 Formel (11) zu der Menge an Verbindung der Formel (8) gewöhnlich eine äquimolare oder eine überschüssige Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 5- bis lOfache molare Menge der letzteren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis
13
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150°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt werden. Bei der obigen Reaktion wird ein Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel (8) mit der Hydroxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (11) umgesetzt, wodurch eine (2,3-Epoxy)-propoxy-Gruppe oder eine 3-Halogeno-2-hydroxypropoxy-Gruppe der letztgenannten Verbindung verliehen wird. Im allgemeinen wird das Reaktionsprodukt in Form eines Gemisches erhalten.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann so, wie es ist, z. B. in Form des Gemisches ohne Reinigung zur Trennung der jeweiligen Bestandteile des Gemisches, verwendet werden, um die Umsetzung mit dem Piperidinderivat der Formel (3) durchzuführen. Alternativ wird das Reaktionsprodukt durch übliche Reinigungsmethoden, z. B. fraktionierte Umkristallisation, Säulenchromatographie oder dergl., aufgetrennt, um die Verbindung mit der 2,3-Epoxypropoxy-Gruppe und die Verbindung mit der 3-Halogeno-2-hydroxypropoxy-Gruppe voneinander abzutrennen. Hierauf können die einzelnen, voneinander abgetrennten Verbindungen mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3) umgesetzt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (12) mit einer Verbindung der Formel (3) wird in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 200° C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 120° C, durchgeführt, wobei die Reaktion gewöhnlich innerhalb von mehreren Stunden bis 24 Stunden vervollständigt ist.
Bei dieser Reaktion ist das Lösungsmittel keinen speziellen Beschränkungen unterworfen und alle beliebigen Lösungsmittel können eingesetzt werden, die die Reaktion nicht beeinträchtigen. Beispiele hierfür sind die obengenannten Äther, aromatischen Kohlenwasserstoffe, niederen Alkohole, Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxid oder dergl.
Weiterhin kann die bei der Reaktion erforderlichenfalls eine übliche basische Verbindung zu dem Reaktionssystem zugesetzt werden. Als basische Verbindung können anorganische basische Verbindungen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid oder dergl. ; anorganische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin oder dergl., verwendet werden.
Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (3) zu der Menge der Verbindung der Formel (12) ist gewöhnlich eine äquimolare bis überschüssige Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 5fache molare Menge, am meisten bevorzugt eine äquimolare bis l,2fache molare Menge, der letzteren.
Unter den erfindungsgemässen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (1) kann eine Verbindung, bei der R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, aus einer Verbindung, bei der R1 ein Wasserstoffatom ist, als Ausgangsmaterial nach einem Verfahren gemäss Reaktionsschema 7 hergestellt werden.
Reaktionsschema 7
styril-Skeletts die oben angegebenen Bedeutungen; X4 steht für ein Halogenatom und R1' für eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine nidere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben s kann.
Die Reaktionsbedingungen bei dem Reaktionsprozess gemäss Formelschema 7 sind ähnlich wie bei der Reaktion der Verbindung der Formeln (4), (6) oder (8), wobei R1 ein Wasserstoffa-tom ist, mit einer Halogenidverbindung, mit der Ausnahme, dass io eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) in einer äquimolaren bis etwa 3fachen molaren Menge, vorzugsweise einer äquimolaren Menge, einer Verbindung der allgemeinen Formel (1 b) verwendet wird.
Weiterhin kann unter den erfindungsgemässen Carbostyrilde-15 rivaten der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung, bei der die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Doppelbindung ist, erhalten werden, indem man eine Verbindung, bei der die entsprechende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im 20 Carbostyril-Skelett eine Einfachbindung ist, dehydriert. Alternativ kann ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1), bei dem die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Einfachbindung ist, dadurch erhalten werden, dass man katalytisch eine Verbindung redu-25 ziert, bei der die entsprechende Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Doppelbindung ist. Jedoch ist im letzteren Falle eine Verbindung mit einem oder mehreren Halogenatomen, einer oder mehreren niederen Alkylgruppen oder einer oder mehreren niederen 30 Alkinylgruppen als substituierte Gruppe(n) nicht geeignet, um eine solche katalytische Reduktion durchzuführen.
Zusätzlich zu der obigen Weise können die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate der allgmeinen Formel (1 d) auch nach einem Verfahren gemäss dem folgenden Reaktionsschema 8 . 35 hergestellt werden.
Reaktionsschema 8
_,o
\ 7
CH- - CHCH-X3 + Ilf
40
45
50
Darin habenR *, R2, R3, R4, X3, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedetungen; Z' steht für eine Gruppe der Formel
-'-oc.
55
A
-CH - CH2
oder
OH
-CH-CH2X3
(HO
Darin haben R2, R3, R4, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbo-
60 Bei der Reaktion gemäss Formelschema 8 kann die Reaktion der Verbindung der Formel (8) mit der Verbindung der Formel (14) bei Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich sind wie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (12) mit einer Verbindung der Formel (3) im Reaktionsschema 6. Weiterhin 65 kann die Reaktion der Verbindung der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (11) auch bei Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich sind wie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (8) mit der Verbindung der Formel (11).
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Die so hergestellten erfindungsgemässen Carbostyrilderivate können leichtin ihre Säureadditionssalze durch Umsetzungmit pharmazeutisch annehmbaren Säuren umgewandelt werden. Die vorliegende Erfindung schliesst auch solche Säureadditionssalze ein. Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergl. ; organische Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure und dergl.
Unter den erfindungsgemässen Carbostyrilderivaten bilden Verbindungen, bei denen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Doppelbindung ist, leicht ihre Salze, indem sie mit basischen Verbindungen, wieMetalloxiden, z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder dergl., umgesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate können quater-näre Salze bilden, indem man das Stickstoffatom im Piperidin-ring mit halogeniertem niederem Alkyl umsetzt, wie im Reaktionsschema 9 gezeigt wird.
Reaktionsschema 9
(le)
Darin haben R1, R2, R3, R4, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen; R6 steht für eine niedere Alkylgruppe und Q für ein Halogenatom.
Die Reaktion kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder dergl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl., Äther, wieTetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., Chloroform, Trichloräthylen, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexametaphosphoryltriamid oder dergl. verwendet werden.
Das Verhältnis der Menge an Verbindung der Formel (15) zu der Menge an Verbindung der Formel (1) ist gewöhnlich mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 5fache molare Menge der letzteren Verbindung. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis etwa 200° C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 80° C, und über einen Zeitraum von 1 bis 8 Stunden durchgeführt.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (le), die nach dem Verfahren gemäss Reaktionsschema 9 hergestellt worden sind, kann, wenn Q ein Halogenatom mit einer Atomzahl, die grösser ist als diejenige des Chloratoms, bedeutet, die genannte Verbindungin eine andere Verbindung, in der Q ein Chloratom ist, umgewandelt werden, indem man die Verbindung mit Silberchlorid zur Umsetzung bringt. In ähnlicher Weise kann, wenn Q ein Halogenatom mit einer Anzahl, die grösser ist als diejenige des Bromatoms, bedeutet, die Verbindung in eine andere Verbindung umgewandelt werden, in der Q ein Bromatom ist, indem man die Verbindung mit Silberbromid umsetzt. Eine solche Umwandlungsreaktion des Halogenatoms kann vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines obengenannten niederen Alkohols,
von Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Wasser, durchgeführt werden. Das Verhältnis der Menge an Silberhalogenid zu der Menge an Ausgangsmaterial ist mindestens eine äquimolare Menge, vorzugsweise eine äquimolare bis 6fache molare Menge, 5 der letzteren. Die Reaktionkann bei einerTemperaturvonObis etwa 80° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 50° C, innerhalb eines Zeitraums von 5 bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden.
Die gewünschten Verbindungen, wie sie nach den Verfahren 10 gemäss den obigen Reaktionsschemata hergestellt werden, können leicht durch übliche Trennmassnahmen, wie Lösungsmittelextraktion, Verdünnung, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie etc., isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sollen auch ihre optischen Isomere einschliessen.
Für antihistaminisch wirkende Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit den üblichen, pharmazeutischen annehmbaren Trägern verwendet werden. Beispiele für Träger, die entsprechend der gewünschten Form der pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden, sind Verdünnungsmittel oder Exzipienten, z.B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, 25 Befeuchtungsmittel, Desintegrierungsmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel.
Keine besonderen Beschränkungen bestehen hinsichtlich der Verabreichungsform, und die erfindungsgemässen Verbindungen können in jeder gewünschten Einheitsform als Antihistami-30 nika verwendet werden. Typische Einheitsformen sind z.B. Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionsflüssigkeiten (Lösungen und Suspendionen) und Salben. Zur Verformung in Form von Tabletten können auch Träger, die üblicherweise auf 35 diesem Gebiet weit verwendet werden, eingesetzt werden, z. B. Exzipienten, wie Lactose, Saccharose, Natriumchlorid, Glucose-lösung, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Äthanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose, Stärkelösung, Gelatine-40 lösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Calciumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Desintegrierungsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Agar-Pulver, Laminaliapulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Tween-Netzmittel, Natriumlaurylsulfat, Monoglyce-45 ride der Stearinsäure, Stärke, Lactose; Desintegrierungsinhibi-toren, wie Saccharose, Stearin, Kokosnussbutter, hydriertes Öl; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen; Natriumlaurylsulfat; Befeuchtungsmittel, wie Glycerin oder Stärke; Adsorbierungsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Benso tonit, kolloidale Kieselsäure; Schmiermittel, wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalz, Borsäurepulver, Macrogol, festes Poly-äthylenglykol etc. Im Falle von Tabletten kann weiterhin eine Beschichtung mit den üblichen B eschichtungsmaterialien durchgeführt werden, um zuckerbeschichtete Tabletten, mit Gelatine-55 film beschichtete Tabletten, Tabletten, die mit Filmen beschichtet sind, oder doppelschichtige Tabletten und vielschichtige Tabletten herzustellen.
Zur Verformung zu Pillen können Träger, die bekannt und auf diesem Gebiet weit verbreitet sind, eingesetzt werden, z. B. 60 Exzipienten, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kokosnussbutter, hydrierte Pflanzenöle, Kaolin und Talk; Bindemittel, wie gepulvertes Gummiarabikum, gepulvertes Tragant, Gelatine und Äthanol; Desintegratoren, wie Laminaria und Agar-Agar.
Zur Verformung zu Suppositorien können Träger, die bekannt 65 und auf diesem Gebiet weit verwendet werden, eingesetzt werden, wie z.B. Polyäthylenglykole, Kokosnussbutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine und halbsynthetische Glyceride.
15
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Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen werden Lösungen und Suspensionen sterilisiert. Vorzugsweise sind sie gegenüber Blut isotonisch. Bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen können alle Träger, die üblicherweise hierfür eingesetzt werden, verwendet werden, wiez. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, äthoxylierter Isostearylakohol, poly-oxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit und Sorbitanester. In diesen Fällen können angemessene Mengen von Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zu den gewünschten Zubereitungen zugesetzt werden, um diese isotonisch zu machen. Weiterhin können die üblichen Auflösungsmittel, Puffermittel, Analgetika, Konservierungsmittel zugesetzt werden sowie Färbematerialien, Konservierungsmittel, Aromatisie-rungsmittel, Würzmittel, Süssmittel und andere Arzneimittel.
Zur Herstellung von Pasten und Cremen können hierzu übliche Verdünnungsmittel Verwendetwerden, wiez. B. weisse Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyäthylen-glykole, Silikone und Bentonit.
Die Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder ihrer Säureadditionssalze in den antihistaminisch wirkenden Mitteln ist nicht besonders eingeschränkt. Sie kann geeigneterweise innerhalb eines weiten Bereichs ausgewählt werden.
Jedoch werden üblicherweise 1 is 70 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, bevorzugt.
Die oben erwähnten Antihistaminika und ZNS-dämpfenden Mittel können in verschiedenen Formen, je nach dem Änwen-dungszweck, ohne irgendwelche Beschränkungen verwendet werden. So werden z. B. Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen werden entweder einzeln intravenös verabreicht oder mit Infusionslösungen, wie Glucoselösungen und Aminosäurelösungen, vermischt. Erforderlichenfalls können die injizierbaren Zubereitungen einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden.
Die Dosis der erfindungsgemässen Antihistaminika wird geeigneterweise je nach dem Gebrauch, dem Zweck und dem Symptomenzustand ausgewählt. Gewöhnlich kann ein Arzneimittel, das 40 [ig bis 2 mg/kg/Tag Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder ihres Säureadditionssalzes enthält, 3 bis 4 Mal täglich verabreicht werden.
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten -1 Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt. l-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat 5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg insgesamt 200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 2 Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt. l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat 5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg insgesamt 200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 3 Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt. 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat Lactose insgesamt
18 mg 45 mg 200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 4 Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt. 4-Phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-7-yl-oxy)-propyl]-methyl-
piperidiniumchlorid-semihydrat 5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
15 insgesamt 200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 5 Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt. 20 5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 5 mg
Maisstärke 132 mg
Magnesiumstearat 18 mg
Lactose 45 mg
25 insgesamt 200 mg
30
Pharmakologischer Test 1 Test der antihistaminischen Aktivität Als Methode zur Bestimmung der antihistaminischen Aktivi-35 tät einer Verbindung in vitro wird im allgmeinen eine Methode unter Verwendung des isolierten Meerschweinchenileums verwendet. Der pharmakologische Test der erfindungsgemässen Verbindungen wurde nach dieser Methode wie folgt durchgeführt.
40 Ein männliches Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurde durch Ausblutenlassen getötet. Ein Ileum mit einer Länge von 15 cm wurde aus dem ileozökalen Bereich ausgeschält und in eine Tyrode-Lösung eingetaucht (letztere wurde aus 8,0 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl2, « 1,0 g Glucose, 1,0 g NaHC03,0,065 g NaHP04-2H20 und 0,2135 g MgCl2-6H20 unter Zugabe von Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ml hergestellt). Sodann wurde das Gewebe des Ileums zu einer Länge von 2,5 bis 3,0 cm zugeschnitten und in einem Organbad aufgehängt, das mit 30 ml Tyrode-Lösung 50 gefüllt war. Das Organbad wurde bei einer Temperatur von 36° C gehalten und ein Mischgas, bestehend aus 5 % C02 und 95 % 02, wurde in das Bad eingeblasen. 10 Min nach dem Einblasen wurden IO"6 M Histamin in das Bad gegeben, um die Empfindlichkeit des Gewebes zu untersuchen. Eine Reaktionskurve 55 (Kontrolle) bezüglich der Dosierung an Histamin wurde erhalten. Nachdem die Dosierung der Histamin-Reaktionskurve (Kontrolle) konstant geworden war, wurden 10g/ml der Testverbindung zu dem Bad zugesetzt und weiterhin wurde Histamin 5 Min später zugesetzt, um eine Dosis-Wirkungskurve zu erhal-60 ten. Die Retraktion des Ileums wurde mit einem Schreiber-Aufzeichner durch einen isotonischen Transducer (TD-112S, hergestellt von Nihon Koden) aufgezeichnet. Die antihistaminische Aktivität der Testverbindung wurde als pA2-Wert nach der «Van Rossam»-Methode [J. M. Van Rossam, Arch. Inst. 65 Pharmacodyn., 143,299 (1963)] bestimmt, wobei die maximale Retraktion des Ileums, die durch Histamin gemäss der Kontrollkurve bewirkt wurde, als 100% geschätzt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Testverbindungen [Erfindungsgemässe Verbindungen (Nr. 1 bis Nr. 15)]
Verbindung
Nr. Bezeichnung der Verbindung
1 5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
2 l-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyI)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
3 l-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
4 l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid
5 4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril
6 l-Allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
7 l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
8 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
9 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
10 l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
11 4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-mthylpiperidinium-jodid
12 l-Benzyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat
13 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid
14 5-3-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl)-l-piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril
15 7-3-[4-(4-Acetyl-4-phenyl)-l-piperidyl]-3,4-dihydrocarbostyril
[Referenzverbindungen A und B] A Diphenylhydramin-hydrochlorid B Chlorpheniramin-maleat
Tabelle 1
Pharmakologischer Test 2 Test der akuten Toxizität Die einzelnen Verbindungen gemäss der Erfindung wurden oral männlichen Ratten verabreicht, um die akute Toxizität zu 5 bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
10
15
20
25
T estverbindungen
Akute Toxizität (LD50 mg/kg)
1
>1000
2
>1000
3
> 1000
4
>1000
5
>1000
6
>1000
7
>1000
8
>1000
9
>1000
10
>1000
11
>1000
12
> 1000
13
>1000
14
>1000
15
>1000
Verbindung Nr.
pA2-Wert
(erfindungsgem. Verbindungen)
1
9,52
2
10,70
3
9,73
4
11,00
5
9,59
6
9,54
7
9,65
8
8,39
9
9,89
10
9,62
11
8,23
12
10,70
13
9,73
14
9,30
15
9,92
(Referenzverbindungen)
A
8,15
B
9,00
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Herstellung 30 der Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, wird in den Referenzbeispielen beschrieben. Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den Beispielen erläutert.
Referenzbeispiel 1 35 20,5 g 5-Acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 200 ml Essigsäure aufgelöst. In diese Lösung wurden 16 g Brom, gelöst in 60 ml Essigsäure, tropfenweise unter Wasserkühlung und Rühren im Verlauf von 30 Min zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 Std. bei der gleichen Temperatur weitergeführt. Sodann wur-40 den 300 ml Wasser zu diesem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 3 Std. stehengelassen. In dem Gemisch gebildete Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. 21 g 8-Brom-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten, Fp. 237 bis 239°C. 45 Hierauf wurden 21 g des so erhaltenen 8-Brom-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyrils in 150 ml 8N Salzsäure dispergiertund das Gemisch wurde 3 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden unlösüche Stoffe abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Wasser umkri-50 stallisiert. 14 g 5-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten, Fp. 212 bis 213° C.
Referenzbeispiel 2 35,4 g 7-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 300 ml 55 Essigsäure aufgelöst. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 27 g Sulfurylchlorid, gelöst in 100 ml Essigsäure, tropfenweise zugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 11 Eis-Wasser eingegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. 30 g 6-Chlor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 212° C, wurden in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten.
30 g des so erhaltenen 6-Chlor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbo-styrils wurden in 300 ml einer 47 %igen wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung dispergiert und das Gemisch wurde 4 Std. am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurden die unlöslichen Stoffe durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Chloroform
60
65
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umkristallisiert. 25 g 6-Chlor-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 264 bis 266° C, wurden in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten.
Referenzbeispiel 3 16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 300 ml Essigsäure aufgelöst. Unter Rühren wurden bei Raumtemperatur 80 ml Essigsäure, enthaltend 14 g Chlor, tropfenweise zugesetzt und die Reaktion wurde 3 Std. unter Rühren weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser eingegossen und 1 Std. stehengelassen. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. 16 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten, Fp. 259 bis 260° C.
Referenzbeispiel 4 20,0 g 8-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 18 g Kaliumcarbonat wurden in 160 ml Isopropanol dispergiert. Sodann wurden 40 ml Epichlorhydrin zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Std. bei 80° C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml 2N Natriumhydroxidlösung versetzt und gut durchgeführt. Die gebildeten, unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch rohe Kristalle erhalten wurden. Die Umkristallisa-tion der rohen Kristalle aus Methanol ergab 18,5 g 8-Brom-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 220 bis 222°C.
Referenzbeispiel 5 16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3,7 g Natriumhydroxid wurden in 100 ml Methanol gegeben und das Gemisch wurde 3 Std. bei 40 bis 50° C gerührt. Hierauf wurden 150 ml Epichlorhydrin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Wasser (1:1) umkristallisiert, wodurch 18,5 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 172 bis 173° C, in Form farbloser, amorpher Kristalle erhalten wurden.
Referenzbeispiel 6 16,3 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 9 g Kaliumhydroxid wurden mit 150 ml Isopropanol vermischt und 30 Min bei 70 bis 80° C gerührt. Sodann wurden 25 g 1,3-Bromchlor-propan zugesetzt, und es wurde 6 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml wässrige 2NNatriumhydroxidlösung eingegossen, und die gebildeten, unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen, rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 18,5 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten wurden, Fp 176 bis 178° C.
Referenzbeispiel 7 24 g 4-Phenylpiperidin, 14 g l-Chlor-3-brompropan und 15 g Triäthylamin wurden mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung wurde 1 Std. bei 50 bis 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wässrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (wobei nur das Hauptprodukt am obersten Teil der Säure gewonnen wurde). 15,3 g l-Chlor-3-(4-phenylpiperidinyl)-propan wurden in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten. Hierauf wurde diese ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert, wodurch
11g einer Fraktion eines Destillats mit einem Siedepunkt von 112 bis 115°C/0,1 mmHg erhalten wurden. EinTeil dieses Destillats wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch l-Chlor-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propan-mono-5 hydrochlorid, Fp. 167 bis 169° C, in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle erhalten wurden.
Referenzbeispiel 8 io Nach einer ähnlichen Methode wie im Referenzbeispiel 7 wurde l-Chlor-2-methyl-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propan in Form einer farblosen, öligen Substanz, Kp. 114 bis 116°C/ 0,1 mmHg, erhalten.
15
Referenzbeispiel 9 16,0 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 24 g l-Chlor-3-brom-propan und 15 g Triäthylamin wurden mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 Std. bei 50 bis 60°C 20 gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wässrige gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde 25 durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (wobei nur das Hauptprodukt als oberster Teil in der Säule gewonnen wurde). 14,3 g l-Chlor-3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propan wurden in From einer farblosen, öligen Substanz erhalten. Dann wurde diese ölige Substanz bei vermindertem Druck destilliert, 30 wodurch eine Fraktion des Destillats erhalten wurde. Die Fraktion des Destillats wurde in die Form des Hydrochlorids umgewandelt und das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt l-Chlor-3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propan-monohydrochlorid, Fp. 192 bis 195°C, in Form farbloser, nadel-3f förmiger Kristalle.
Beispiel 1
4,8 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4,2 g 4-Benzylpiperidin wurden mit 40 ml Toluol vermischt und 40 das Gemisch wurde 24 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6,3 g (Ausbeute 76%) 5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilin 45 Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 143 bis 145°C.
Beispiel 2
4,9 g l-Methyl-7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, so 4,2 g 4-Benzylpiperidin und 3 g Triäthylamin wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt. Das Gemisch wurde 8 Std. auf 70 bis 80° C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wässriger 5 %iger 55 Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wurde das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgelöst, und unter Rühren wurde eine 5 %ige wässrige Lösung von Oxalsäure in 60 Aceton zugesetzt, um den pH-Wert auf 4,5 einzustellen. Sodann wurde stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und sodann aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 7,9 g (Ausbeute 86 %) l-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-65 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat in From eines farblosen Pulvers, Fp. 175 bis 177° C.
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 2, wurden die Verbindungen der Beispiele 3 bis 16 wie folgt hergestellt.
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Beispiel 3
l-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat; farblose , nadeiförmige Kristalle (aus Methanol-Äther) ; Fp. 172° C (Zers.).
Beispiel 4
l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
Beispiel 5
l-Hexyl-7-[3-(4-phenyI-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 170°C.
Beispiel 6
l-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 213°C.
15
Beispiel 7
6,8-Dichlor-5-[2-methyl-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 125 bis 126°C.
Beispiel 8
5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 213 bis 215°C.
Beispiel 9
5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 143 bis 145° C.
Beispiel 10
7-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 175 bis 177° C.
Beispiel 11
7-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid; gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 252 bis 254°C.
Beispiel 12
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid-dihydrat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 241 bis 242°C.
Beispiel 13
5-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-hydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 200° C.
Beispiel 14
4-Methyl-6-{ 3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 256 bis 259°C (Zers.).
Beispiel 15
4-Methyl-6-j 3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 265°C.
Beispiel 16
l-Isopentyl-6-{ 2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 17
2,7g 7-(5-Brompentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0g 4-Benzylpiperidin und 1,5 g Triäthylamin wurden mit 30 ml Di-methylformamid vermischt und das Gemisch wurde 6 Std. auf 60 bis 70°Cerhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentiert, der erhaltene Rückstand wurde zu einer wässrigen 5 %igen Natriumhydrogen-carbonatlösung zugesetzt und gerührt. Die unlöslichen Stoffe, die sich bildeten, wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ligroin ergab 3,6 g (Ausbeute 88%) 7-[5-(4-Benzyl-l-piperidyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle, Fp. 100 bis 102°C.
20 Beispiel 18
2,5 g4-Methyl-6-(3-chlorpropoxy)-carbostyril, 1,8 gNatrium-jodid wurden mit 50 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 1 Std. bei 50° C gerührt und mit 50 ml Dimethylformamid 25 versetzt. Aceton wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 1,5 g Triäthylamin und 1,6 g 4-Benzyl-piperidin und erhitzte das Gemisch 7 Std. bei 70 bis 80° C unter Rühren. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene 30 konzentriert und zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml einer wässrigen 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und rührte das Gemisch, um unlösliche Stoffe zu gewinnen. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man 35 erhielt 3,2g (Ausbeute 82%) 4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril in Form gellblicher, primenartiger Kristalle, Fp. 177 bis 178°C.
Nach einer ähnlichen Methode wie der in Beispiel 18 beschriebenen wurden die Verbindungen der Beispiele 19 bis 24 wie folgt 40 erhalten.
Beispiel 19
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 183 bis 184° C.
45 Beispiel 20
4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol-Äther); Fp. 238 bis 241°C.
50
55
60
65
Beispiel 21
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; gelb-braune, prismenartige Kristalle (aus Methanol) ; Fp. 177 bis 178° C.
Beispiel 22
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanol-Aceton-Äther); Fp. 217°C.
Beispiel 23
4-Methyl-6--{ 3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp.256 bis 259°C (Zers.).
Beispiel 24
4-Methyl-6-{ 3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 265°C.
19
645 892
Beispiel 25
2,6 g l-Allyl-5-(2-hydroxy-3-chlor-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,5 g Triäthylamin und 2,0 g 4-Benzylpiperidin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 5 Std. bei 80 bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml einer wässrigen 5 %igen Natriumhydrogen-carbonatlösung eingegossen, die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Ferner wurde eine 5 %ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus Äthanol ergab 4,3 g (Ausbeute 82%) l-Allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-mono-oxalat in From farbloser nadeiförmiger Kristalle, Fp. 178 bis 180° C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 25 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 26 bis 36 wie folgt erhalten.
Beispiel 26
l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 213 bis 214°C (Zers.).
Beispiel 27
l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 169°C.
Beispiel 28
6-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 166°C.
Beispiel 29
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol);
Fp. 207 bis 208°C.
Beispiel 30
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol) ; Fp. 170 bis 171°C.
Beispiel 31
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 150° C.
Beispiel 32
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
Beispiel 33
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrii-monooxalat; gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
Beispiel 34
l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 35
l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
Beispiel 36
l-Isopentyl-6-j2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [--3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
5
Beispiel 37
2,4 g l-Methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,0 g 4-Benzylpiperidin wurden mit 30 ml Methanol ver-
10 mischt. Das Gemisch wurde 3 Std. am Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgelöst und eine 5 %ige Lösung aus Oxalsäure und Aceton wurde bei Zimmertemperatur zur Einstellung des pH-Wertes auf
15 4,5 zugesetzt; dann wurde das Gemisch stehengelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert; man erhielt 3,9g (Ausbeute 78%) l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-mono-
20 oxalat in Form eines farblosen Pulvers, Fp. 150 bis 152°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 37 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 38 bis 47 wie folgt erhalten.
25 Beispiel 38
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 170 bis 171°C.
Beispiel 39
30 l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 169°C.
Beispiel 40
35 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 166°C.
40 Beispiel 41
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 150°C.
Beispiel 42
45 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 207 bis 208°C.
Beispiel 43
so l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
Beispiel 44
55 l-Isopentyl-6-j 2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy |-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat ; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
60 Beispiel 45
l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
65 Beispiel 46
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
645 892
20
Beispiel 47
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
Beispiel 48
3,8 g5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,6 g Natriumhydrid (50 %in Öl) wurden 1 Std. unter Rühren in 60 ml Dimethylformamid vermischt. Dann gab man 1,4 g Propargylbromid zu dem Gemisch hinzu und rührte 2 Std. bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml wässrige gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Salzsäure umkristallisiert; man erhielt 4,1 g (Ausbeute 87 %) l-Propoargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxyl-3,4-dihydrocarbostyril-mono-hydrochlorid-monohydrat in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 172°C (Zers.).
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 48 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 49 bis 54 wie folgt erhalten.
Beispiel 49
l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
Beispiel 50
l-n-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 170°C.
Beispiel 51
l-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 213°C.
Beispiel 52
l-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monooxalat; farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanol-Äther); Fp. 175 bis 177°C.
Beispiel 53
l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143° C.
Beispiel 54
l-Isopentyl-6-j2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy |-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 55
2,4 g 7-Hydroxy-4-phenylcarbostyril und 0,8 g Kaliumhydroxid wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml Dimethylformamid und vermischte gründlich. Hierauf wurde das Gemisch mit 5 g l-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin versetzt und 8 Std. unter Rühren auf 70 bis 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, der erhaltene Rückstand mit 60 ml wässriger 5 %iger Natriumhydrogen-carbonatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde durch Destillation entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 30 ml Methanol sowie 5 ml konzentrierte Salzsäure und konzentrierte das Gemisch unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Äthanol kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g (Ausbeute 58 %) 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid in From farbloser, nadeiförmiger Kristalle; Fp. 238 bis 241°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 55 beschriebenen wurden die Verbindungen der Beispiele 56 bis 76 wie folgt erhalten.
Beispiel 56
l-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monooxalat; farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanol-Äther); Fp. 175 bis 177° C.
Beispiel 57
l-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol-Äther) ; Fp. 172° C (Zers.).
Beispiel 58
l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-.l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
Beispiel 59
l-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 170°C.
Beispiel 60
l-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 213°C.
Beispiel 61
l-Allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 178 bis 180°C.
Beispiel 62
l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 63
l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
Beispiel 64
5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol) ; Fp. 213 bis 215° C.
Beispiel 65
5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 143 bis 145°C (Zers.).
Beispiel 66
7-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 175 bis 177° C.
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Beispiel 67
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
Beispiel 68
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
Beispiel 69
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; gelb-braune, prismenartige Kristalle (aus Methanol) ; Fp. 177 bis 178°C.
Beispiel 70
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanol-Aceton-Äther); Fp.217°C.
Beispiel 71
5-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydro-chlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp.200°C.
Beispiel 72
7- [3- (4-Phenyl- l-piperidyl)-propoxy] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid; gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 252 bis 254°C.
Beispiel 73
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid-dihydrat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 241 bis 242°C.
Beispiel 74
4-Methyl-6--| 3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }--carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 256 bis 259°C (Zers.).
Beispiel 75
4-Methyl-6--| 3-[4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 265°C.
Beispiel 76
l-Isopentyl-6-|2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 77
2,4 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,8 g granuläres Kaliumhydroxid wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde untern vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml Dimethylformamid und vermischte gut. Dann gab man 5 g l-Chlor-2-methyl-3-(4-phenylpiperidyl)-propan zu dem Gemisch zu und erhitzte 8 Std. unter Rühren auf 70 bis 80°C. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne, gab 60 ml einer wässrigen 5 %igen Natriumhydro-gencarbonatlösung zu und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde durch Destillation entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatogra-phie gereinigt und aus Ligroin umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g (Ausbeute 35 %) 6,8-Dichlor-5-[2-mthyl-3-(4-phenyl-l-piperi-dyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in From farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 125 bis 126°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 77 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 78 bis 82 wie folgt erhalten.
Beispiel 78
5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol) ; Fp. 143 bis 145° C.
Beispiel 79
7-[5-(4-Benzyl-l-piperidyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 100 bis 102° C.
Beispiel 80
l-Methyl-6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; gelbliche, prismenartige Kristalle (aus Methanol) ; Fp. 177 bis 178° C.
Beispiel 81
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol) ; Fp. 183 bis 184°C.
Beispiel 82
8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 166°C.
Beispiel 83
1,8 g l-Methyl-5-hydroxy-3,4-dyhydrocarbostyril und 2,3 g 4-Benzyl-l-(2,3-epoxypropyl)-piperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Dann gab man eine 5 %ige Lösung von Oxalsäure in .Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zu und liess das Gemisch stehen. Hierauf wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g (Ausbeute 63 %) l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat in From einer farblosen, pul-verförmigen Substanz, Fp. 150 bis 152°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 83 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 84 bis 95 wie folgt erhalten.
Beispiel 84
l-Benzyl-5-2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanol-Äther); Fp. 213 bis 214°C.
Beispiel 85
l-Äthyl-5-2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 169°C.
Beispiel 86
8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165 bis 166°C.
Beispiel 87
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol);
Fp. 207 bis 208° C.
Beispiel 88
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl- l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol) ; Fp. 170 bis 171°C.
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Beispiel 89
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 150° C.
Beispiel 90
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 178 bis 180°C.
Beispiel 91
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp.92°C.
Beispiel 92
l-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrii-monooxalat; gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C.
Beispiel 93
l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulvrige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 94
5-[2-Hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxaIat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 95
2,0 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 3 g Methyljodid wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 5 Std. bei 50 bis 60° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand mit 50 ml Aceton versetzt und gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert; man erhielt 1,7 g 4-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz, Fp. 242 bis 243°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 95 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 96 und 97 wie folgt erhalten.
Beispiel 96
l-Phenyl-l-[2-hydroxy-3-(l-allyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinoIin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol-Aceton); Fp. 179 bis 180°C.
Beispiel 97
4-Benzyl-l-[2-hydroxy-3-(l-benzyl-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid; gelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther) ; Fp. 135 bis 139° C.
Beispiel 98
2,0 g 4-Phenyl-l-[3-(2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-jodid-semihydrat wurden in 150 ml Methanol und 100 ml Wasser aufgelöst. Dazu gab man 3,0 g Silberchlorid und rührte 24 Std. an einem dunklen und kühlen Ort. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trok-kene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol-Aceton-Äther umkristallisiert; man erhielt 1,0 g 4-Phenyl-l-[3-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-l-methylpiperidinium-chlorid-semihydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle, Fp. 211 bis 213°C.
10
Beispiel 99
2,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4,0 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin wurden mit 150 ml Toluol vermischt und 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des 5 Reaktionsgemisches wurden die gebildeten Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g 7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, flockenartiger Kristalle, Fp. 215° C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 99 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 100 bis 107 wie folgt erhalten.
15
Beispiel 100
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 265 bis 266° C.
Beispiel 101
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy J-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 189 bis 190°C.
25
Beispiel 102
5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; hellgelbliche, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165° C.
Beispiel 103
30 7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol) ; Fp. 159 bis 160° C.
Beispiel 104
35 6-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 158 bis 160° C.
Beispiel 105
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j--40 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 188 bis 189°C.
Beispiel 106
45 7-j 3-[4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-l-piperidyl]-
propoxy j--3,4-dihydrocarbostyriI-monohydrochIorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser) ; Fp. 239 bis 241° C.
Beispiel 107
50 4-Methyl-j 3-[4-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl]-propoxy |-carbostyril; hllgelbliche, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol) ; Fp. 212 bs 213° C.
Beispiel 108
1,43 g l-Methyl-6-(2-bromäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyriI, 55 1,3 g 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin und 1 g Triäthylamin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 5 Std. auf 60 bis 70°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man eine wässrige 5 %ige 60 Natriumhydrogencarbonatlösung und rührte das Gemisch. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhielt 1,3 g l-Methyl-6-[2-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in From farbloser, 65 prismenartiger Kristalle, Fp. 101 bis 103° C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 108 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 109 bis 111 wie folgt erhalten.
Beispiel 109
l-Methyl-8-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 103 bis 105°C.
Beispiel 110
l-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 115 bis 117°C.
Beispiel 111
4-Methyl-{ 3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-carbostyril; hellgelblich-braune, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C.
Beispiel 112
1,65 g 6-Hydroxycarbostyril und 0,75 g granuläres Kaliumhydroxid wurden mit 50 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 50 ml Dimethylformamid und vermischte gut. Dann wurden 2,6 g l-(3-Chlorpropyl)-4-acetyl-4-phenylpiperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Std. unter Rühren auf 50° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, mit 20 ml einer wässrigen 50 %igen Natriumhydrogencarbonat-lösung versetzt und gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der unlöslichen Materialien wurde diese aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1,1g 6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-carbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle, Fp. 192,5 bis 194° C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 112 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 113 bis 123 wie folgt erhalten.
Beispiel 113
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 265 bis 266°C.
Beispiel 114
7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 215°C.
Beispiel 115
5-{ 3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl-l-piperidyl]-propoxy }~ 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 189 bis 190°C.
Beispiel 116
5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; hellgelbliche, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp.165° C.
Beispiel 117
7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 159 bis 160° C.
Beispiel 118
6-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydro-carbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 158 bis 160°C.
Beispiel 119
7-j 3-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-l-piperidyl]-propoxy j--3,4-dihydrocarbostyril; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 188 bis 189° C.
23 645 892
Beispiel 120
7-j3-[4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser) ; Fp. 239 bis s 241° C.
Beispiel 121
l-Methyl-6-[2-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser); Fp. 101 bis 103°C.
10
Beispiel 122
l-Methyl-8-[4-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 103 bis 105°C.
15
Beispiel 123
4-Methyl-j 3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-l-piperidyl]-propoxy }•-carbostyril; hellgelblich-braune, nadeiförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C.
20
Beispiel 124
2,0 g 6-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,25 g Natriumhydrid (50 % in Öl)
25 wurden in 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 Std. gerührt. Dann wurden 0,7 g Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloro-
30 form extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Hexan kristallisiert. Die rohen Kristalle wurden aus Ligroin umkristallisiert; man erhielt 1,7 g l-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-l-piperidyl)-
35 propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle, Fp. 115 bis 117°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 124 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 125 bis 127 wie folgt erhalten.
40 Beispiel 125
l-Methyl-8-[3-(4-acetyl-4-phenyl-4-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 103 bis 105°C.
45 Beispiel 126
l-AHyl-5-j2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-l-phenyl-4-piperidyl]-propoxy {-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 141 bis 142° C.
50 Beispiel 127
l-Propargyl-5-j2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-chlorphenyl)-l-piperidyl]-propoxy ^-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin-Aceton); Fp. 132 bis 134°C.
55 Beispiel 128
2,9 g l-Allyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,3 g 4-Acetyl-4-phenylpiperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 Std. am Rückfluss erhitzt.
60 Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgelöst, dann wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine 5 %ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt und stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus Ligroin-Benzol lieferte 2,72 g l-Allyl-5-j2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle, Fp. 141 bis 142°C.
645 892 24
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 128 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 129 und 130 wie folgt erhalten.
Beispiel 129
l-Propargyl-5-j 2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-(2-chlorphenyl)- 5 l-piperidyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadel-förmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol-Aceton) ; Fp. 132 bis 134°C.
Beispiel 130
10
4-Phenyl-6--j2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-phenyl)-l-piperidyl]-propoxy j-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser); Fp. 177 bis 178°C.
Beispiel 131 15
1,8 g l-Allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2,6 g 4-Acetyl-4-phenyl-l-(2,3-epoxypropyl)-piperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermin- 2o dertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in
30 ml Aceton aufgelöst, dann wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine 5 %ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf4,5 zugesetzt und stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen und dann aus Ligroin-Benzol umkristallisiert. Man erhielt 2,62 g l-Allyl-5--j2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-l-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz; Fp. 141 bis 142° C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 131 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 132 und 133 wie folgt erhalten.
Beispiel 132
l-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-[[4-[4-hydroxy-4-(2-chlorphenyl]-l-piperidyl]]-propoxy |-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadeiförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol-Aceton) ; Fp. 132 bis 134° C.
Beispiel 133
4-Phenyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-phenyl)-piperidyl]-propoxy [-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser); Fp. 177 bis 178°C.
M

Claims (30)

  1. 645 892
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel:
    H*
    R3
    (1)
    10
    15
    sowie deren Säureadditionssalze, Salze mit basischen Verbindungen und quaternäre Salze der Formel:
    +
    ,6
    (le)
    20
    25
    30
    35
    45
    wobei in den Formeln R1 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann, steht; R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht; R3 für eine niedere Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substi-40 tuiert ist, oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen haben kann, steht; R4 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe steht; X für ein Halogenatom steht; Y für eine niedere Alkylengruppe steht, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als Substituent bzw. Substituenten haben kann; R6 für eine niedere Alkylgruppe und Q für ein Halogenatom steht; n den Wert 0,1 oder 2 hat; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit der Massgabe, dass, wenn R3 eine niedere Alkylgruppe mit einer oder mehreren Phenylgruppen als Substituenten ist,
    dann R4 weder eine Hydroxylgruppe noch eine niedere Alkanoylgruppe darstellt.
  2. 2. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1,
    worin R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
  3. 3. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2,
    worin R3 eine Phenylgruppe oder eine Niedrigalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert ist, darstellt.
  4. 4. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3,
    worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  5. 5. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3,
    worin R3 eine Niedrigalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann, darstellt.
  6. 6. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 3,
    worin R1 eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynyl-gruppe darstellt.
  7. 7. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R3 eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen und Niedrig-alkoxygruppen, haben kann, darstellt.
  8. 8. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  9. 9. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, worin R1 eine Niedrigalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann, darstellt.
  10. 10. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 7, worin R1 eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynyl-gruppe darstellt.
  11. 11. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 1, worin R4 eine Hydroxylgruppe oder eine Niedrigalkanoylgruppe darstellt.
  12. 12. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 11, worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  13. 13. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 11, worin R1 eine Niedrigalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert sein kann, darstellt.
  14. 14. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss Anspruch 11, worin R1 eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Niedrigalkynyl-gruppe darstellt.
  15. 15. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss einem der Ansprüche 3,7 und 11, worin Y eine Niedrigalkylengruppe darstellt.
  16. 16. Carbostyrilderivate und deren Salze gemäss einem der Ansprüche 3,7 und 11, worin Y eine Niedrigalkylengruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist, darstellt.
  17. 17. l-Methyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
  18. 18. 7-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril gemäss Anspruch 1.
  19. 19. 7-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril gemäss Anspruch 1.
  20. 20. l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
  21. 21. l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
  22. 22. 7-[2-Hydroxy-3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
  23. 23. l-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-l-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril gemäss Anspruch 1.
  24. 24. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivatender allgemeinen Formel (1)
    50
    55
    60
    (1)
    65 j in der R1, R2, R3, R4,X, Y,n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (2)
    3
    645 892
    0 - y - x
    (2)
    io in der R1, R2, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett die obigen Bedeutungen haben und X1 für ein Halogenatom steht, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3)
    (la)
    ho< .
    x' r"
    in der R1, R2, R3, R4, X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-5 Skelett die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, (3) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxycarbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (8)
    ,2
    in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, >o umsetzt.
  25. 25. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1)
    (1)
    25
    (8)
    30
    in der R1, R2, X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Epihalogenhydrin-Verbindung der allgemeinen Formel (11)
    /Q\
    CH„ - CHCHoX-
    (11)
    35
    in der R1, R2, R3, R4, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxycarbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (8)
    in der X3 für ein Halogenatom steht, umsetzt, um eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (12)
    (8)
    40
    45
    ochoz
    (12)
    in der R1, R2, X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die obigen Bedeutungen haben, mit einer Piperidylverbindung der allgemeinen Formel (10)
    zu erhalten, in der R1, R2, X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett 50 die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z für eine Gruppe .O OH
    /x 1
    der Formel -CH - CH2 oder -CH-CH2X , worin X ein Halogenatom bedeutet, steht, dass man weiterhin die Zwischen-55 Verbindung der Formel (12) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3)
    X2 - Y
    -o<
    R
    R-
    60
    (10)
    ■ckj
    (3)
    in der R3, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und X2 für ein Halogenatom steht, umsetzt.
  26. 26. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (la)
    in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, 65 umsetzt, um das Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (la) zu erhalten.
  27. 27. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (lc)
    645 892
    4
    in der R1, R2, X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben (lc) angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14)
    - ch2- n r
    r-
    .4
    (14)
    10
    in der R2, R3, R4, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett 15 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R1' für eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Phenylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben kann, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen 20 Formel (lb)
    in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z' für eine Gruppe der Formel ,0 OH
    /\ i
    -CH - CH2 oder -CH-ch2-X3, worin X3 ein Halogenatom bedeutet, steht, umsetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (14) dadurch hergestellt ist, dass ein Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel (11)
    / °\ - 3
    CH2 - CHCHgX
    (11)
    (lb)
    in der X3 für ein Halogenatom steht, mit einer Piperidinverbin-dung der allgemeinen Formel (3)
    25
    / \
    R
    (3)
    "LA
    R
    3
    30
    (x)
    n in der R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt worden ist.
  28. 29. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (le)
    in der R2, R3, R4, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (13)
    35
    R - X
    (13)
    in der R1 ' die oben angegebene Bedeutung hat und X4 für ein 40 Halogenatom steht, umsetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel (lc) zu erhalten.
  29. 28. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (ld)
    45
    OH 1
    if
    U
    ,/R'
    r3
    (le)
    och2ckch2 - / xr3
    (1d)
    50
    55
    in der R1, R2, R3, R4, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R6 für eine niedere Alkylgruppe steht und Q für ein Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbostyrilderivat der
    (1)
    in der R1, R2, R3, R4, X, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxylcarbostyril-Verbindung 6Cf der allgemeinen Formel (8)
    (8)
    65
    in der R1, R2, R3, R4, X, Y, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett
    die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15)
    R6Q (15)
    in der R6 für eine niedere Alkylgruppe und Q für ein Halogenatom steht, umsetzt.
  30. 30. Antihistaminisch wirkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens ein Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
CH694080A 1979-09-18 1980-09-17 Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel. CH645892A5 (de)

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