DE3034237C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3034237C2
DE3034237C2 DE3034237A DE3034237A DE3034237C2 DE 3034237 C2 DE3034237 C2 DE 3034237C2 DE 3034237 A DE3034237 A DE 3034237A DE 3034237 A DE3034237 A DE 3034237A DE 3034237 C2 DE3034237 C2 DE 3034237C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
propoxy
piperidyl
dihydrocarbostyril
general formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3034237A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3034237A1 (de
Inventor
Kazuo Banno
Takafumi Tokushima Jp Fujioka
Yasuo Gainsville Fla. Us Oshiro
Kazuyuki Tokushima Jp Nakagawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12045279A external-priority patent/JPS5643280A/ja
Priority claimed from JP12556579A external-priority patent/JPS5649360A/ja
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3034237A1 publication Critical patent/DE3034237A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3034237C2 publication Critical patent/DE3034237C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Description

Die Erfindung betrifft Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, Verfahren zu deren Herstellung und antihistaminisch wirkende Mittel, die die neuen Carbostyrilderivate als Wirkstoff enthalten.
Ausgedehnte Tieruntersuchungen haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate ausgezeichnete antihistaminische Effekte bei weniger Nebenwirkungen, z. B. eines ZNS-Kontrolleffekts oder eines β-adrenergischen Nervenblockierungseffekts, haben.
Einige Carbostyrilderivate mit verwertbaren pharmakologischen Effekten, z. B. anti-inflammatorischen Wirkungen, Hemmwirkungen auf die Blutplättchen-Aggregation, ZNS- Kontrolleffekt und β-adrenergischem Nervenblockierungseffekt, sind in der Literatur bekannt, z. B. aus den US- PS 39 94 900, 41 47 869; den DE-OS 23 02 027 und 27 11 719; und den JA-AS 1 06 977/1975 und 1 42 576/1975.
Diese Literaturstellen beschreiben jedoch nicht, daß diese Carbostyrilderivate antihistaminische Effekte hätten.
Andererseits sind andere Carbostyrilderivate mit antihistaminischen Effekten aus der PT 69 422 (DE-OS 29 12 105) bekannt. Diese bekannten Carbostyrilderivate mit antihistaminischen Effekten unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Carbostyrilderivaten hinsichtlich des Typs und der substituierten Stellungen der substituierten Gruppen.
Weiterhin haben die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate selektive antihistaminische Effekte, jedoch geringere ZNS-Kontrolleffekte und β-adrenergische Nervenblockierungseffekte im Vergleich zu den bekannten Carbostyrilderivaten.
Die Bezeichnung "C₁-C₆-Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, Pentylgruppe und Hexylgruppe.
Die Bezeichnung "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom.
Die Bezeichnung "C₁-C₆-Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, tert.-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe und Hexyloxygruppe.
Die Bezeichnung "C₁-C₆-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert sein kann" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen als substituierte Gruppe(n) haben kann. Beispiele hierfür sind die Methylengruppe, Äthylengruppe, Trimethylengruppe, 2-Methyltrimethylengruppe, 1-Methyltrimethylengruppe, Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe, 2-Äthyläthylengruppe, 2,2-Dimethyltrimethylengruppe, 2-Hydroxytrimethylengruppe, 2-Hydroxytetramethylengruppe, 2,3-Dihydroxytetramethylengruppe und 3-Hydroxypentamethylengruppe.
Pharmakologischer Test 1 Test der antihistaminischen Aktivität
Als Testmethode zur Bestimmung der antihistaminischen Aktivität einer Verbindung in vitro wird im allgemeinen eine Methode unter Verwendung eines herausgeschälten Ileums des Meerschweinchens verwendet. Der pharmakologische Test der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dieser Methode wie folgt durchgeführt.
Ein männliches Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 500 g wurde durch Ausblutenlassen getötet. Ein Ileum mit einer Länge von 15 cm wurde aus dem ileozökalen Bereich ausgeschält und in eine Tyrode-Lösung eingetaucht (letztere wurde aus 8,0 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl₂, 1,0 g Glucose, 1,0 g NaHCO₃, 0,065 g NaHPO₄ · 2 H₂O und 0,2135 g MgCl₂ · 6 H₂O unter Zugabe von Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml hergestellt). Sodann wurde das Gewebe des Ileums zu einer Länge von 2,5 bis 3,0 cm zugeschnitten und in einem Organbad aufgehängt, das mit 30 ml Tyrode-Lösung gefüllt war. Das Organbad wurde bei einer Temperatur von 36°C gehalten und ein Mischgas, bestehend aus 5% CO₂ und 95% O₂, wurde in das Bad eingeblasen. 10 min nach dem Einblasen wurden 10-6 M Histamin in das Bad gegeben, um die Empfindlichkeit des Gewebes zu untersuchen. Eine Reaktionskurve (Kontrolle) bezüglich der Dosierung an Histamin wurde erhalten. Nachdem die Dosierung der Histamin-Reaktionskurve (Kontrolle) konstant geworden war, wurden 10-6 g/ml der Testverbindung zu dem Bad zugesetzt und weiterhin wurde Histamin 5 min später zugesetzt, um eine Dosierungsreaktionskurve zu erhalten. Die Retraktion des Ileums wurde aufgezeichnet. Die antihistaminische Aktivität der Testverbindung wurde als pA₂-Wert nach der "Van Rossam"- Methode [J. M. Van Rossam, Arch. Inst. Pharmacodyn., 143, 299 (1963)] bestimmt, wobei die maximale Retraktion des Ileums, die durch Histamin gemäß der Kontrollkurve bewirkt wurde, als 100% geschätzt wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Testverbindungen [Erfindungsgemäße Verbindungen (Nr. 1 bis 15)]
Verbindung Nr.Bezeichnung der Verbindung
 15-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril  21-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat  31-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid  41-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid  54-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril  61-Allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat  71-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat  97-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l 101-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat 114-Phenyl-1-[2-hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid 121-Benzyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat 134-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- carbostyril-monohydrochlorid 145-3-[4-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril 157-3-[4-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril
166-{3-[4-(4-Methylphenyl)-1- piperidyl]-propoxy}carbostyril 176-{3-[4-(4-Chlorophenyl)-1-piperidyl]- propoxy}carbostyril 187-[5-(4-Benzyl-1-piperazinyl)pentoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril 191-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-1-piperidyl]propoxy}-3,4- dihydrocarbostyril-monooxalat.
[Referenzverbindungen A und B]
ADiphenylhydramin-hydrochlorid BChlorpheniramin-maleat
Tabelle 1
Verbindung Nr.pA₂-Wert
(Erfindungsgem. Verbindungen)
 1 9,52  210,70  3 9,73  411,00  5 9,59  6 9,54  7 9,65  9 9,89 10 9,62 11 8,23 1210,70 13 9,73 14 9,30 15 9,92 16 8,25 17 8,27 18 8,37 19 8,11
(Referenzverbindungen)
A 8,15 B 9,00
Referenzbeispiel 1
20,5 g 5-Acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 200 ml Essigsäure aufgelöst. In diese Lösung wurden 16 g Brom, gelöst in 60 ml Essigsäure, tropfenweise unter Wasserkühlung und Rühren im Verlauf von 30 min zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h bei der gleichen Temperatur weitergeführt. Sodann wurden 300 ml Wasser zu diesem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 3 h stehengelassen.
Pharmakologischer Test 2 Vergleichsversuche hinsichtlich der Halothan-Anästhesie-erhöhenden Wirkung (A) Prüfverfahren
Es wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 g vom DDY-Stamm verwendet. Eine Versuchsgruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wäßrige Gummi arabikum-Suspension der zu prüfenden Verbindung (80 mg einer zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummi arabikum/100 ml physiologische NaCl-Lösung) wird jeder Maus in einer Dosis von 80 mg der Prüfverbindung/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 h nach der Verabreichung wird jede Maus in eine Gasrespirationskammer (13×13×24 cm) gegeben und Sauerstoffgas, enthaltend 4% Halothan (2-Brom-2-chlor-1,1,1- trifluoräthan) wird in die Kammer während 3 min in einer Menge von 2 l/min geblasen. Die anästhesierte Maus wird aus der Kammer genommen und die Zeit zwischen der Einleitung der Anästhesie bis zum Aufwachen wird gemessen. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhielten oral eine 1%ige Gummi arabikum wäßrige physiologische Lösung in einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht (Referenz: M. J. Turnbull und J. W. Watkins: Br. J. Pharmac., 58, 27-35 (1976)).
(B) Geprüfte Verbindungen
(Die Verbindungen 1 bis 15 sind die gleichen Verbindungen wie im vorhergehenden Test 1.)
Die Vergleichsverbindungen A bis S sind die folgenden:
A.5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid B.7-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid C.6,8-Dichloro-5-[2-hydroxy-3-(4- phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid D.7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy[-3,4- dihydrocarbostyril-dihydrochlorid E.1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid F.1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid G.1-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)- piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril H.1-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril I.4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- carbostyril J.7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril K.7-{3-[4-2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril L.7-{3-(3-Methyl-4-(4-chlorophenyl)piperazinyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid M.8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril N.1-(2-Propyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid O.4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- carbostyril P.7-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril Q.5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril-dihydrochlorid R.7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]- propoxy}-carbostyril-dihydrochlorid S.7-{3-[4-(3-Fluorophenyl)piperazinyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril T.Kochsalzlösung
(C) Ergebnisse
Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
Tabelle
Die Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr schwache Halothan-Anästhesie-erhöhende Wirkung im Vergleich zu den Verbindungen gemäß DE-OS 29 12 105 aufweisen. Die Halothan-Anästhesie-erhöhende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der gleichen Größenordnung wie von Kochsalz, und zwar bei niedrigerem Niveau (8 mg/kg) und höherem Niveau (32 mg/kg). Dies zeigt, daß die Halothan-Anästhesie-erhöhende Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen sehr schwach bzw. im wesentlichen gar nicht vorhanden ist.
Die unterschiedliche Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Verbindungen gemäß DE-OS 29 12 105 ist ganz offensichtlich auf die unterschiedlichen heterocyclischen Gruppen in der Seitenkette zurückzuführen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, z. B. nach folgendem Reaktionsschema 1.
Reaktionsschema 1
worin R¹, R², R³, R⁴ und Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X¹ für ein Halogenatom steht.
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis etwa 200°C, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 120°C, über mehrere Stunden bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt werden.
Es können alle beliebigen basischen Verbindungen verwendet werden, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin oder Chinolin. Die Reaktion kann auch unter Verwendung eines Alkalimetalljodids, z. B. von Kalium- oder Natriumjodid, als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden. Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (2) zu der Menge der Verbindung der Formel (3) bei der obigen Reaktion ist zweckmäßigerweise so bemessen, daß die letztgenannte Verbindung in äquimolarer Menge bis zu einer überschüssigen Menge, vorzugsweise einer äquimolaren Menge, bis zu der 5fachen molaren Menge der erstgenannten Verbindung, mehr bevorzugt einer äquimolaren Menge bis zu der 1,2fachen molaren Menge der erstgenannten Verbindung verwendet wird.
Reaktionsschema 2
darin haben R¹, R², R³, R⁴, Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die vorher angegebene Bedeutung und X² steht für ein Halogenatom.
Weiterhin kann unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel
für Y in folgender Weise nach einer Reaktion gemäß Formelschema 3 hergestellt werden.
Reaktionsschema 3
Darin haben R¹, R², R³, R⁴ und die Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung und X³ steht für ein Halogenatom und Z für eine Gruppe der Formel
(worin X³ ein Halogenatom bedeutet).
Unter den erfindungsgemäßen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (1) kann eine Verbindung, bei der R¹ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat, aus einer Verbindung, bei der R¹ ein Wasserstoffatom ist, als Ausgangsmaterial nach einem Verfahren gemäß Reaktionsschema 4 hergestellt werden.
Reaktionsschema 4
Darin haben R², R³, R⁴ und Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Carbostyril-Skeletts die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung. R1′ bedeutet eine Allyl- oder Propargyl-Gruppe, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe. X⁴ bedeutet ein Halogenatom.
Zusätzlich zu der obigen Weise können die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1d) auch nach einem Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschema 5 hergestellt werden.
Reaktionsschema 5
Darin haben R¹, R², R³, R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung. Z′ steht für eine Gruppe der Formel
(worin X³ ein Halogenatom bedeutet).
Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate können quaternäre Salze bilden, indem man das Stickstoffatom im Piperidinring mit halogenisiertem niederem Alkyl umsetzt, wie im Reaktionsschema 6 gezeigt wird.
Reaktionsschema 6
Darin haben R¹, R², R³, R⁴ und die Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett im Anspruch 1 angegebene Bedeutung. R⁶ steht für eine C₁-C₆-Alkylgruppe und Q für ein Halogenatom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den vorhergenannten Verfahren hergestellt werden können, lassen sich durch übliche Trennmaßnahmen wie Extraktion, Umkristallisieren, Chromatographie oder Dünnschichtchromatographie leicht isolieren und reinigen.
Antihistaminisch wirkende Mittel, welche eine Verbindung gemäß der Formel (1) als Wirkstoff enthalten, können in üblichen pharmakologischen Zubereitungen vorliegen. Hierzu werden übliche Träger, Materialien und Zusatzstoffe verwendet. Als Verabreichungsform kommen feste Formen wie Tabletten, Pillen oder Pulver, Suppositorien oder auch Injektionsflüssigkeiten (Lösungen und Suspensionen) sowie auch Salben in Frage.
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 1
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat  5 mg Maisstärke132 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg insgesamt200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 2
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat  5 mg Maisstärke132 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg insgesamt200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 3
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril  5 mg Maisstärke132 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg insgesamt200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 4
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
4-Phenyl-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-oxy)-propyl]-
1-methylpiperidiniumchlorid-semihydrat  5 mg Maisstärke132 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg insgesamt200 mg
Beispiel für die Zubereitung von Tabletten - 5
Nach den üblichen Arbeitsweisen wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril  5 mg Maisstärke132 mg Magnesiumstearat 18 mg Lactose 45 mg insgesamt200 mg
Referenzbeispiel 1
20,5 g 5-Acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 200 ml Essigsäure aufgelöst. In diese Lösung wurden 16 g Brom, gelöst in 60 ml Essigsäure, tropfenweise unter Wasserkühlung und Rühren im Verlauf von 30 min zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 h bei der gleichen Temperatur weitergeführt. Sodann wurden 300 ml Wasser zu diesem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde 3 h stehengelassen. In dem Gemisch gebildete Kristalle wurden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. 21 g 8-Brom-5-acetyloxy- 3,4-dihydrocarbostyril wurden in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten, Fp. 237 bis 239°C.
Hierauf wurden 21 g des so erhaltenen 8-Brom-5-acetyloxy- 3,4-dihydrocarbostyrils in 150 ml 8N Salzsäure dispergiert und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden unlösliche Stoffe abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. 14 g 5-Brom-5- hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten, Fp. 212 bis 213°C.
Referenzbeispiel 2
35,4 g 7-Methoxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 300 ml Essigsäure aufgelöst. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 27 g Sulfurylchlorid, gelöst in 100 ml Essigsäure, tropfenweise zugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 l Eis-Wasser eingegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. 30 g 6-Chlor-7- methoxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 212°C, wurden in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten.
30 g des so erhaltenen 6-Chlor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrils wurden in 300 ml einer 47%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung dispergiert und das Gemisch wurde 4 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wurden die unlöslichen Stoffe durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. 25 g 6-Chlor- 7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 264 bis 266°C, wurden in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten.
Referenzbeispiel 3
16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in 300 ml Essigsäure aufgelöst. Unter Rühren wurden bei Raumtemperatur 80 ml Essigsäure, enthaltend 14 g Chlor, tropfenweise zugesetzt und die Reaktion wurde 3 h unter Rühren weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser eingegossen und 1 h stehengelassen. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. 16 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril wurden in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten, Fp. 259 bis 260°C.
Referenzbeispiel 4
20,0 g 8-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 18 g Kaliumcarbonat wurden in 160 ml Isopropanol dispergiert. Sodann wurden 40 ml Epichlorhydrin zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei 80°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml 2N Natriumhydroxidlösung versetzt und gut durchgeführt. Die gebildeten, unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch rohe Kristalle erhalten wurden. Die Umkristallisation der rohen Kristalle aus Methanol ergab 18,5 g 8-Brom-5-(2,3-epoxypropoxy)- 3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. 220 bis 222°C.
Referenzbeispiel 5
16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 3,7 g Natriumhydroxid wurden in 100 ml Methanol gegeben und das Gemisch wurde 3 h bei 40 bis 50°C gerührt. Hierauf wurden 150 ml Epichlorhydrin zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Wasser (1 : 1) umkristallisiert, wodurch 18,5 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)- 3,4-dihydrocarbostyril, Fp. 172 bis 173°C, in Form farbloser, amorpher Kristalle erhalten wurden.
Referenzbeispiel 6
16,3 g 5-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 9 g Kaliumhydroxid wurden mit 150 ml Isopropanol vermischt und 30 min bei 70 bis 80°C gerührt. Sodann wurden 25 g 1,3- Bromchlorpropan zugesetzt, und es wurde 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml wäßrige 2N Natriumhydroxidlösung eingegossen, und die gebildeten, unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen, rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 18,5 g 5-(3-Chlor- propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten wurden, Fp. 176 bis 178°C.
Referenzbeispiel 7
24 g 4-Phenylpiperidin, 14 g 1-Chlor-3-brompropan und 15 g Triäthylamin wurden mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und die Mischung wurde 1 h bei 50 bis 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (wobei nur das Hauptprodukt am obersten Teil der Säule gewonnen wurde). 15,3 g 1-Chlor-3- (4-phenylpiperidinyl)-propan wurden in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten. Hierauf wurde diese ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 11 g einer Fraktion eines Destillats mit einem Siedepunkt von 112 bis 115°C/0,1 mm Hg erhalten wurden. Ein Teil dieses Destillats wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 1-Chlor-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propan-monohydrochlorid, Fp. 167 bis 169°C, in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle erhalten wurde.
Referenzbeispiel 8
Nach einer ähnlichen Methode wie im Referenzbeispiel 7 wurde 1-Chlor-2-methyl-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propan in Form einer farblosen, öligen Substanz, Kp. 114 bis 116°C/0,1 mm Hg, erhalten.
Referenzbeispiel 9
16,0 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin, 24 g 1-Chlor-3-brompropan und 15 g Triäthylamin wurden mit 100 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 h bei 50 bis 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Hierauf wurde die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (wobei nur das Hauptprodukt als oberster Teil in der Säule gewonnen wurde). 14,3 g 1-Chlor-3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propan wurden in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten. Dann wurde diese ölige Substanz bei vermindertem Druck destilliert, wodurch eine Fraktion des Destillats erhalten wurde. Die Fraktion des Destillats wurde in die Form des Hydrochlorids umgewandelt und das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1-Chlor-3-(4- hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propan-monohydrochlorid, Fp. 192 bis 195°C, in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle.
Beispiel 1
4,8 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4,2 g 4-Benzylpiperidin wurden mit 40 ml Toluol vermischt und das Gemisch wurde 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6,3 g (Ausbeute 76%) 5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelartiger Kristalle, Fp. 143 bis 145°C.
Beispiel 2
4,9 g 1-Methyl-7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 4,2 g 4-Benzylpiperidin und 3 g Triäthylamin wurden mit 60 ml Dimethylformamid vermischt. Das Gemisch wurde 8 h auf 70 bis 80°C erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wäßriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wurde das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgelöst, und unter Rühren wurde eine 5%ige wäßrige Lösung von Oxalsäure in Aceton zugesetzt, um den pH-Wert auf 4,5 einzustellen. Sodann wurde stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen und sodann aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 7,9 g (Ausbeute 86%) 1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1- piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat in Form eines farblosen Pulvers, Fp. 175 bis 177°C.
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 2, wurden die Verbindungen der Beispiele 3 bis 16 wie folgt hergestellt.
Beispiel 3
1-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Äther); Fp. 172°C (Zers.).
Beispiel 4
1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-- monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
Beispiel 5
1-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-- monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 170°C.
Beispiel 6
1-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 213°C.
Beispiel 7
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 213 bis 215°C.
Beispiel 8
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin- Benzol); Fp. 143 bis 145°C.
Beispiel 9
7-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monooxalat; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 175 bis 177°C.
Beispiel 10
7-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid; gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 252 bis 254°C.
Beispiel 11
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril- monohydrochlorid-dihydrat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 241 bis 242°C.
Beispiel 12
5-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- hydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 200°C.
Beispiel 13
4-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 256 bis 259°C (Zers.).
Beispiel 14
4-Methyl-6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 265°C.
Beispiel 15
1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1- piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 16
2,7 g 7-(5-Brompentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,0 g 4-Benzylpiperidin und 1,5 g Triäthylamin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 6 h auf 60 bis 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde zu einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und gerührt. Die unlöslichen Stoffe, die sich bildeten, wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Ligroin ergab 3,6 g (Ausbeute 88%) 7-[5-(4-Benzyl-1-piperidyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, plättchenartiger Kristalle, Fp. 100 bis 102°C.
Beispiel 17
2,5 g 4-Methyl-6-(3-chlorpropoxy)-carbostyril, 1,8 g Natriumjodid wurden mit 50 ml Aceton vermischt und das Gemisch wurde 1 h bei 50°C gerührt und mit 50 ml Dimethylformamid versetzt. Aceton wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 1,5 g Triäthylamin und 1,6 g 4-Benzylpiperidin und erhitzte das Gemisch 7 h bei 70 bis 80°C unter Rühren. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert und zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und rührte das Gemisch, um unlösliche Stoffe zu gewinnen. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3,2 g (Ausbeute 82%) 4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)- propoxy]-carbostyril in Form gelblicher, prismenartiger Kristalle, Fp. 177 bis 178°C.
Nach einer ähnlichen Methode wie der in Beispiel 17 beschriebenen wurden die Verbindungen der Beispiele 18 bis 23 wie folgt erhalten.
Beispiel 18
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 183 bis 184°C.
Beispiel 19
4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril- monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Äther); Fp. 238 bis 241°C.
Beispiel 20
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-carbostyril; gelb-braune, prismenartige Kristalle (aus Methanol); Fp. 177 bis 178°C.
Beispiel 21
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril- monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanol-Aceton-Äther); Fp. 217°C.
Beispiel 22
4-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 256 bis 259°C (Zers.).
Beispiel 23
4-Methyl-6-{3-[4-[4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 265°C.
Beispiel 24
2,6 g 1-Allyl-5-(2-hydroxy-3-chlor-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,5 g Triäthylamin und 2,0 g 4-Benzylpiperidin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 5 h bei 80 bis 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung eingegossen, die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Ferner wurde eine 5%ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus Äthanol ergab 4,3 g (Ausbeute 82%) 1-Allyl-5-[2-hydroxy- (4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monooxalat in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. 178 bis 180°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 24 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 25 bis 34 wie folgt erhalten.
Beispiel 25
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanoläther). Fp. 213-214°C (Zersetzung).
Beispiel 26
1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 169°C.
Beispiel 27
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 207 bis 208°C.
Beispiel 28
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 170 bis 171°C.
Beispiel 29
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 150°C.
Beispiel 30
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
Beispiel 31
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
Beispiel 32
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 33
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
Beispiel 34
1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol), Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 35
2,4 g 1-Methyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,0 g 4-Benzylpiperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt. Das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgelöst und eine 5%ige Lösung aus Oxalsäure in Aceton wurde bei Zimmertemperatur zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt; dann wurde das Gemisch stehengelassen. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert; man erhielt 3,9 g (Ausbeute 78%) 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl- 1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat in Form eines farblosen Pulvers, Fp. 150 bis 152°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 35 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 36 bis 44 wie folgt erhalten.
Beispiel 36
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 170 bis 171°C.
Beispiel 37
1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 169°C.
Beispiel 38
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 150°C.
Beispiel 39
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 207 bis 208°C.
Beispiel 40
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
Beispiel 41
1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 42
1-Methyl-5-[2-(hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 43
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
Beispiel 44
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
Beispiel 45
3,8 g 5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und 0,6 g Natriumhydrid (50% in Öl) wurden 1 h unter Rühren in 60 ml Dimethylformamid vermischt. Dann gab man 1,4 g Propargylbromid zu dem Gemisch hinzu und rührte 2 h bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol-Salzsäure umkristallisiert; man erhielt 4,1 g (Ausbeute 87%) 1-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid- monohydrat in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. 172°C (Zers.).
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 45 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 46 bis 51 wie folgt erhalten.
Beispiel 46
1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-- monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
Beispiel 47
1-n-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l- monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 170°C.
Beispiel 48
1-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 213°C.
Beispiel 49
1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-- monooxalat; farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanol-Äther); Fp. 175 bis 177°C.
Beispiel 50
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
Beispiel 51
1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 52
2,4 g 7-Hydroxy-4-phenylcarbostyril und 0,8 g Kaliumhydroxid wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml Dimethylformamid und vermischte gründlich. Hierauf wurde das Gemisch mit 5 g 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin versetzt und 8 h unter Rühren auf 70 bis 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, der erhaltene Rückstand mit 60 ml wäßriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wurde durch Destillation entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 30 ml Methanol sowie 5 ml konz. Salzsäure und konzentrierte das Gemisch unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Äthanol kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g (58%) 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- carbostyril-monohydrochlorid in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle; Fp. 238 bis 241°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 52 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 53 bis 73 wie folgt erhalten.
Beispiel 53
1-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-- monooxalat; farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanol-Äther); Fp. 175 bis 177°C.
Beispiel 54
1-Propargyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Äther); Fp. 172°C (Zers.).
Beispiel 55
1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-- monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 130 bis 133°C.
Beispiel 56
1-Hexyl-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-- monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 168 bis 170°C.
Beispiel 57
1-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 210 bis 213°C.
Beispiel 58
1-Allyl-5-[2-hydroxy-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 178 bis 180°C.
Beispiel 59
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 60
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 141 bis 143°C.
Beispiel 61
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 213 bis 215°C.
Beispiel 62
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 143 bis 145°C (Zers.).
Beispiel 63
7-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monooxalat; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 175 bis 177°C.
Beispiel 64
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 92°C.
Beispiel 65
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C (Zers.).
Beispiel 66
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; gelb-braune, prismenartige Kristalle (aus Methanol); Fp. 177 bis 178°C.
Beispiel 67
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril- monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Äthanol-Aceton-Äther); Fp. 217°C.
Beispiel 68
5-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 200°C.
Beispiel 69
7-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monohydrochlorid; gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 252 bis 254°C.
Beispiel 70
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril- monohydrochlorid-dihydrat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 241 bis 242°C.
Beispiel 71
4-Methyl-6-{3-[4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 256 bis 259°C (Zers.).
Beispiel 72
4-Methyl-6-{3-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril-monohydrochlorid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 263 bis 265°C.
Beispiel 73
1-Isopentyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 74
2,4 g 6,8-Dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,8 g granulares Kaliumhydroxid wurden mit 60 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 60 ml Dimethylformamid und vermischte gut. Dann gab man 5 g 1-Chlor-2-methyl-3-(4-phenylpiperidyl)- propan zu dem Gemisch zu und erhitzte 8 h unter Rühren auf 70 bis 80°C. Man konzentrierte das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene, gab 60 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung zu und extrahierte mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde durch Destillation entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus Ligroin umkristallisiert. Man erhielt 1,6 g (Ausbeute 35%) 6,8-Dichlor-5-[2-methyl-3-(4-phenyl-1- piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. 125 bis 126°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 74 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 75 bis 78 wie folgt erhalten.
Beispiel 75
5-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 143 bis 145°C.
Beispiel 76
7-[5-(4-Benzyl-1-piperidyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 100 bis 102°C.
Beispiel 77
4-Methyl-6-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; gelbliche, prismenartige Kristalle (aus Methanol); Fp. 177 bis 178°C.
Beispiel 78
4-Methyl-7-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 183 bis 184°C.
Beispiel 79
1,8 g 1-Methyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2,3 g 4-Benzyl-1-(2,3-epoxypropyl)-piperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Dann gab man eine 5%ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zu und ließ das Gemisch stehen. Hierauf wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (Ausbeute 63%) 1-Methyl-5-[2-hydroxy-3- (4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril- monooxalat in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz, Fp. 150 bis 152°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 79 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 80 bis 89 erhalten.
Beispiel 80
1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverförmige Substanz (aus Äthanoläther). Fp. 213 bis 214°C.
Beispiel 81
1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 164 bis 169°C.
Beispiel 82
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 207 bis 208°C.
Beispiel 83
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, plättchenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 170 bis 171°C.
Beispiel 84
7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 149 bis 150°C.
Beispiel 85
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 178 bis 180°C.
Beispiel 86
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 92°C.
Beispiel 87
1-Allyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 208°C.
Beispiel 88
1-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat; farblose, pulverige Kristalle (aus Äthanol-Äther); Fp. 150 bis 152°C.
Beispiel 89
5-[2-Hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbosty-ril- monooxalat; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol; Fp. 199 bis 201°C.
Beispiel 90
2,0 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril und 3 g Methyljodid wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 5 h bei 50 bis 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Aceton versetzt und gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol-Äthanol umkristallisiert; man erhielt 1,7 g 4-Phenyl-1-[2- hydroxy-3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl-oxy)- propyl]-1-methylpiperidinium-jodid in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz, Fp. 242 bis 243°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 90 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 91 und 92 wie folgt erhalten.
Beispiel 91
4-Phenyl-1-[2-hydroxy-3-(1-allyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium- jodid; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol- Aceton); Fp. 179 bis 180°C.
Beispiel 92
4-Benzyl-1-[2-hydroxy-3-(1-benzyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 5-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium- jodid; gelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol- Äther); Fp. 135 bis 139°C.
Beispiel 93
2,0 g 4-Phenyl-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl- oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium-jodid-semihydrat wurden in 150 ml Methanol und 100 ml Wasser aufgelöst. Dazu gab man 3,0 g Silberchlorid und rührte 24 h an einem dunklen und kühlen Ort. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Isopropanol-Aceton-Äther umkristallisiert; man erhielt 1,0 g 4-Phenyl-1-[3-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 7-yl-oxy)-propyl]-1-methylpiperidinium- chlorid-semihydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle, Fp. 211 bis 213°C.
Beispiel 94
2,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 4,0 g 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin wurden mit 150 ml Toluol vermischt und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden die gebildeten Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g 7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-piperidyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, flockenartiger Kristalle, Fp. 215°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 94 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 95 bis 102 wie folgt erhalten.
Beispiel 95
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 265 bis 266°C.
Beispiel 96
7-{3-(4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 189 bis 190°C.
Beispiel 97
5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-; hellgelbliche, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165°C.
Beispiel 98
7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 159 bis 160°C.
Beispiel 99
6-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-carbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 158 bis 160°C.
Beispiel 100
7-{3-(4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 188 bis 189°C.
Beispiel 101
7-{3-[4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 139 bis 241°C.
Beispiel 102
4-Methyl-6-{3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril; hellgelbliche, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C.
Beispiel 103
1,43 g 1-Methyl-6-(2-bromäthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,3 g 4-Acetyl-4-phenyl-piperidin und 1 g Triäthylamin wurden mit 30 ml Dimethylformamid vermischt, und das Gemisch wurde 5 h auf 60 bis 70°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man eine wäßrige 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung und rührte das Gemisch. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Man erhielt 1,3 g 1-Methyl-6-[2-(4-acetyl-4-phenyl-1- piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle, Fp. 101 bis 103°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 103 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 104 und 105 wie folgt hergestellt.
Beispiel 104
1-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin); Fp. 115 bis 117°C.
Beispiel 105
4-Methyl-5-{3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril; hellgelbliche-braune, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C.
Beispiel 106
1,65 g 6-Hydroxycarbostyril und 0,75 g granulares Kaliumhydroxid wurden mit 50 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man 50 ml Dimethylformamid und vermischte gut. Dann wurden 2,6 g 1-(3-Chlorpropyl)-4-acetyl-4-phenylpiperidin zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h unter Rühren auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, mit 20 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der unlöslichen Materialien wurde diese aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 1,1 g 6-[3-(4-Acetyl-4- phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-carbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle, Fp. 192,5 bis 194°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 106 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 107 bis 116 wie folgt erhalten.
Beispiel 107
5-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 265 bis 266°C.
Beispiel 108
7-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri-l; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 215°C.
Beispiel 109
7-{3-[4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 189 bis 190°C.
Beispiel 110
5-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-; hellgelbliche, prismenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 165°C.
Beispiel 111
7-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Isopropanol); Fp. 159 bis 160°C.
Beispiel 112
6-[2-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]-3,4-dihydroxy-carbostyr-il; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 158 bis 160°C.
Beispiel 113
7-{3-[4-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, flockenartige Kristalle (aus Äthanol); Fp. 188 bis 189°C.
Beispiel 114
7-{3-[4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid; farblose, pulverförmige Kristalle (aus Methanol-Wasser); Fp. 239 bis 241°C.
Beispiel 115
1-Methyl-6-[2-(4-acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-äthoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser); Fp. 101 bis 103°C.
Beispiel 116
4-Methyl-7-{3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}- carbostyril; hellgelblich-braune, nadelförmige Kristalle (aus Methanol); Fp. 212 bis 213°C.
Beispiel 117
2,0 g 6-[3-(4-Acetyl-4-phenyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril und 0,25 g Natriumhydrid (50% in Öl) wurden in 30 ml Dimethylformamid vermischt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurden 0,7 g Methyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 80 ml gesättigte Natriumchloridlösung eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wurde das Chloroform durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Hexan kristallisiert. Die rohen Kristalle wurden aus Ligroin umkristallisiert; man erhielt 1,7 g 1-Methyl-6-[3-(4-acetyl-4-phenyl-1- piperidyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, nadelförmiger Kristalle, Fp. 115 bis 117°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 117 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 118 und 119 wie folgt erhalten.
Beispiel 118
1-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-1-phenyl-1-piperidyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Ligroin-Benzol); Fp. 141 bis 142°C.
Beispiel 119
1-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-chlorphenyl)- 1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin-Aceton); Fp. 132 bis 134°C.
Beispiel 120
2,9 g 1-Allyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 2,3 g 4-Acetyl-4-phenylpiperidin wurden mit 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgelöst, dann wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine 5%ige Lösung von Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt und stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Umkristallisation aus Ligroin-Benzol lieferte 2,72 g 1-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl-4-phenyl)-1-piperidyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form farbloser, prismenartiger Kristalle, Fp. 141 bis 142°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 120 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 121 und 122 wie folgt erhalten.
Beispiel 121
1-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-(2-chlorphenyl)- 1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol-Aceton); Fp. 132 bis 134°C.
Beispiel 122
4-Phenyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-phenyl)-1- piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser); Fp. 177 bis 178°C.
Beispiel 123
1,8 g 1-Allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 2,6 g 4-Acetyl-4-phenyl-1-(2,3-epoxypropyl)-piperidin wurden in 30 ml Methanol vermischt und das Gemisch wurde 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 30 ml Aceton aufgelöst. Dann wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine 5%ige Lösung aus Oxalsäure in Aceton zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 zugesetzt und stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann aus Ligroin-Benzol umkristallisiert. Man erhielt 2,62 g 1-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-acetyl- 4-phenyl)-1-piperidyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen, pulverförmigen Substanz; Fp. 141 bis 142°C.
Nach einer Methode, ähnlich der in Beispiel 123 beschriebenen, wurden die Verbindungen der Beispiele 124 und 125 wie folgt erhalten.
Beispiel 124
1-Propargyl-5-{2-hydroxy-3-[[4-[4-hydroxy-4-(2-chlorphenyl)]- 1-piperidyl]]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, nadelförmige Kristalle (aus Ligroin-Benzol- Aceton); Fp. 132 bis 134°C.
Beispiel 125
4-Phenyl-6-{2-hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-4-phenyl)-piperidyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril; farblose, prismenartige Kristalle (aus Äthanol-Wasser); Fp. 177 bis 178°C.

Claims (10)

1. Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) und deren Salze, worin der in der 5-, 6- oder 7-Stellung steht und worin bedeuten:R¹ein Wasserstoffatom, eine Allylgruppe, eine Propargylgruppe, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, R²ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe, R³eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, C₁-C₆-Alkylgruppen und C₁-C₆-Alkoxygruppen tragen kann, R⁴für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acetylgruppe, Yeine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierte C₁-C₆-Alkylengruppe,wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
mit der Maßgabe, daß, wenn R³ eine Benzylgruppe ist, dann R₄ weder eine Hydroxylgruppe noch eine Acetylgruppe darstellt.
2. 1-Methyl-5-[3-(4-benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril.
3. 7-[3-(4-Benzyl-1-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
4. 7-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
5. 1-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
6. 1-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-benzyl-1-piperidyl)-propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril.
7. 7-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril.
8. 1-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril.
9. Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) in der R¹, R² und Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril-Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X¹ für ein Halogenatom steht, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3) in der R³ und R⁴ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder daß man in an sich bekannter Weise eine Hydroxycarbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (8) in der R¹ und R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Piperidylverbindung der allgemeinen Formel (10) in der R³, R⁴ und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X² für ein Halogenatom steht, umsetzt, oder zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1a) in der R¹, R², R³ und R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, eine Hydroxycarbostyril-Verbindung der allgemeinen Formel (8) in der R¹ und R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Epihalogenhydrin- Verbindung der allgemeinen Formel (11) in der X³ für ein Halogenatom steht, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (12) in der R¹ und R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Z für eine Gruppe der Formel (worin R³ ein Halogenatom bedeutet) steht, umsetzt, und daß man weiterhin die Zwischenverbindung der Formel (12) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel (3) in der R³ und R⁴ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1c) in der R², R³, R⁴ und Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R1′ für eine Allyl- oder Propargylgruppe eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel (1b) in der R², R³, R⁴, Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (13)R1′-X4 (13)in der R1′ die oben angegebene Bedeutung hat und X⁴ für ein Halogenatom steht, umsetzt, oder zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1d) in der R¹, R², R³, R⁴ und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise eine Hydroxylcarbostyril- Verbindung der allgemeinen Formel (8) in der R¹, R² und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) in der R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z′ für eine Gruppe der Formel (worin X³ ein Halogenatom bedeutet) steht, umsetzt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (14) dadurch hergestellt worden ist, daß ein Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel (11) in der X³ für ein Halogenatom steht, mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel (3) in der R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt worden ist, oder zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1e) in der R¹, R², R³, R⁴, Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R⁶ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe steht und Q für ein Halogenatom steht, ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1) in der R¹, R², R³, R⁴, Y und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15)R⁶Q (15)in der R⁶ für eine C₁-C₆-Alkylgruppe und Q für ein Halogenatom steht, umsetzt.
10. Antihistaminisch wirkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
DE19803034237 1979-09-18 1980-09-11 Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel Granted DE3034237A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12045279A JPS5643280A (en) 1979-09-18 1979-09-18 Carbostyril derivative
JP12556579A JPS5649360A (en) 1979-09-28 1979-09-28 2-oxoquinoline derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3034237A1 DE3034237A1 (de) 1981-04-16
DE3034237C2 true DE3034237C2 (de) 1988-04-21

Family

ID=26458032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803034237 Granted DE3034237A1 (de) 1979-09-18 1980-09-11 Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4482560A (de)
AR (2) AR230280A1 (de)
AT (1) AT376972B (de)
AU (1) AU518144B2 (de)
CA (1) CA1151172A (de)
CH (1) CH645892A5 (de)
DE (1) DE3034237A1 (de)
DK (1) DK158984C (de)
ES (1) ES495163A0 (de)
FI (1) FI76322C (de)
FR (1) FR2465732A1 (de)
GB (1) GB2063869B (de)
IT (1) IT1129263B (de)
MX (1) MX6806E (de)
NL (1) NL187912C (de)
NO (1) NO154841C (de)
PT (1) PT71810B (de)
SE (1) SE439632B (de)
SU (1) SU1091857A3 (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
GB8426584D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Beecham Group Plc Compounds
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
DE3784401T2 (de) * 1986-07-31 1993-08-12 Otsuka Pharma Co Ltd Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
IT1264816B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Pergam Srl Procedimento per la preparazione di derivati del procedimento per la preparazione di derivati del 3,4-diidrocarbostirile 3,4-diidrocarbostirile
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
AU2003288755C1 (en) † 2003-01-09 2015-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing aripiprazole
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629266A (en) * 1969-03-03 1971-12-21 Miles Lab (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
US3910924A (en) * 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
JPS48103590A (de) * 1972-04-13 1973-12-25
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
JPS5239035B2 (de) * 1972-12-14 1977-10-03
JPS5310986B2 (de) * 1974-02-05 1978-04-18
JPS5310989B2 (de) * 1974-04-25 1978-04-18
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
JPS609501B2 (ja) * 1976-05-07 1985-03-11 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
CH619453A5 (de) * 1976-03-17 1980-09-30 Otsuka Pharma Co Ltd
JPS5919541B2 (ja) * 1976-03-17 1984-05-07 大塚製薬株式会社 新規３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
GB1574665A (en) * 1976-05-08 1980-09-10 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
JPS6019295B2 (ja) * 1977-03-04 1985-05-15 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及びその製造法
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5589222A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
JPS5589221A (en) * 1978-12-28 1980-07-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Antihistaminic agent
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK394080A (da) 1981-03-19
CA1151172A (en) 1983-08-02
AR230059A1 (es) 1984-02-29
GB2063869A (en) 1981-06-10
SU1091857A3 (ru) 1984-05-07
NO154841B (no) 1986-09-22
MX6806E (es) 1986-07-30
PT71810A (en) 1980-10-01
NO154841C (no) 1987-01-07
DE3034237A1 (de) 1981-04-16
ES8200679A1 (es) 1981-11-16
US4482560A (en) 1984-11-13
AU6238180A (en) 1981-05-28
FI802905A (fi) 1981-03-19
IT8068445A0 (it) 1980-09-18
AU518144B2 (en) 1981-09-17
IT1129263B (it) 1986-06-04
ES495163A0 (es) 1981-11-16
PT71810B (en) 1981-07-07
SE8006498L (sv) 1981-03-19
SE439632B (sv) 1985-06-24
NL187912C (nl) 1992-02-17
AR230280A1 (es) 1984-03-01
GB2063869B (en) 1983-05-25
ATA465780A (de) 1984-06-15
DK158984B (da) 1990-08-13
NO802762L (no) 1981-03-19
AT376972B (de) 1985-01-25
NL8005188A (nl) 1981-03-20
FR2465732B1 (de) 1983-06-24
FI76322B (fi) 1988-06-30
DK158984C (da) 1991-01-14
FI76322C (fi) 1988-10-10
CH645892A5 (de) 1984-10-31
NL187912B (nl) 1991-09-16
FR2465732A1 (fr) 1981-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3034237C2 (de)
DE3152880C2 (de)
DE2825048C2 (de)
CH641455A5 (de) Carbostyril-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE2024001B2 (de) Tetrahydrofurfuryloxyphenoxypropanolamine und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0013894B1 (de) Neue Arylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD213920A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen
DE69733427T2 (de) Tetrahydrobezindol derivate
CH625516A5 (de)
AU593844B2 (en) N-substituted diphenylpiperidines
DE60104791T2 (de) Cyclobutendion-Derivate zur Behandlung von Artherosclerose
CH636099A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
DE1964421A1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen AEthern
DD149069A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate
DD223452A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinochinazolinen
DE2434951A1 (de) 3-substituierte diphenylhydantoine
DE2737630C2 (de)
DE1200831B (de) Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten
DE2711719C2 (de) 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2313258A1 (de) Verfahren zur herstellung von butyrophenonderivaten und ihren salzen neue butyrophenonderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2724478C2 (de) 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH616934A5 (en) Process for the preparation of chromone derivatives
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
DE1075620B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazmderivaten
DE60033060T2 (de) Lineare oder zyklische Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee