CH636099A5 - Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten. Download PDF

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CH636099A5 CH1367177A CH1367177A CH636099A5 CH 636099 A5 CH636099 A5 CH 636099A5 CH 1367177 A CH1367177 A CH 1367177A CH 1367177 A CH1367177 A CH 1367177A CH 636099 A5 CH636099 A5 CH 636099A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinopropanolderivaten der Formel I
in welcher Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkyl-gruppe, eine Niederalkanoyloxyalkylgruppe oder eine Gruppe -CO-Z bedeuten, wobei Z für eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe
-n;
-Ra -R7
20
steht, in der Ró und R? gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxylalkylgruppe darstellen, R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -0-R8 bedeutet, wobei Rs für Wasserstoff, eine niedere Alkanoyl- oder Cycloalkanoylgruppe oder eine Aroyl- 25 gruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkylthio,
Cyano, Nitro oderTrifluormethyl substituiert ist, steht, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine 30 niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Carboxygruppe, eine Benzyloxy-carbonylgruppe oder eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe bedeuten, X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils ein Stickstoffatom oder eine Gruppe 35
-C =
Ri bedeuten, wobei R« für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe -O-Rs, wobei Rs die angegebene Bedeutung hat, substituiert ist, oder eine Gruppe -CO-Z, wobei Z die angegebene Bedeutung hat,
steht, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze. 45
Da die Verbindung der Formel I für den Fall, dass z. B. R3 nicht Wasserstoff ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, können nach der Erfindung auch die optisch aktiven Formen und recemischen Gemische dieser Verbindungen vorliegen. so
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen z. B. bei geringer Toxizität ausgeprägte vasodilatierende Eigenschaften, die sich im wesentlichen in einer Senkung des Blutdrucks äussern; ausserdem wird z. B. eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren beob- ss achtet.
Unter einer niederen Alkylgruppe der Substituenten Ri, r2, R4, Rs, Re, R?, Rs und R9 sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie z. B. Methyl, Ethyl, 60 Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder n-Hexyl. Insbesondere kommt jedoch die Methyl- und Ethylgruppe in Frage.
Hydroxyalkylgruppen der Substituenten Ri, r2, Re und R7 enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, bevorzugt 65 ist die 2-Hydroxyethyl- und die Hydroxymethylgruppe.
Alkoxygruppen der Substituenten R4, Rs, Rs und Z enthalten z. B. 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome,
wie z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pen-tyloxygruppe. Bevorzugt sind jedoch die Methoxy- und Etho-xygruppe.
Als Alkoxycarbonylgruppe der Substituenten R4, Rs und Rs kommen z. B. insbesondere die Methoxy- und Ethoxycar-bonylgruppe in Frage.
Alkylthiogruppen der Substituenten R4, Rs und Rs sind z. B. Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Alkanoylgruppen des Substituenten Rs enthalten z. B. 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei deren Alkylgruppen geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können. Bevorzugt sind der Acetyl- und Pivaloyl-Rest.
Unter einer Niederalkanoyloxyalkylgruppe der Substituenten Ri und r2 sind z. B. Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Acetoxymethyl-Rest.
Aroylgruppen des Substituenten Rs sind vorzugsweise der Benzoyl- und Naphthoyl-Rest, die bevorzugt durch Methyl, Halogen und Methoxygruppen substituiert sein können.
Unter Halogen wird im Sinne der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
och2-a-ch2-b
(XI) ,
in der
X,Y,Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben,
B einen reaktiven Rest darstellt,
AdieGruppe ^:CH2oder ^>C=0oder ^CH-E bedeutet, wobei
E eine Gruppe -O-Rs, worin Rs die angegebene Bedeutung hat, oder auch zusammen mit B ein Sauerstoffatom darstellt und
Rio Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G darstellt, wobei im Falle der tautomeriefähigen Indazole die Schutzgruppe G auch am zweiten Stickstoffatom X stehen kann,
mit einer Verbindung der Formel III
H-(->cH2° 5
(HD ,
r/
in der R4 und Rs die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, dass A die Gruppe ^?C=0 bedeutet, anschliessend zur Hydroxymethylengruppe reduziert, aus der erhaltenen Verbindung eine allfällig vorhandene Schutzgruppe G abspaltet und die erhaltene Verbindung gegebenen
636099
4
falls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Aminopropanolderi-vate der Formel I können nachträglich in andere Verbindungen der Formel I überführt werden, wie es in den Ansprüchen 2 bis 8 angegeben ist.
Reaktive Reste B in Verbindungen der Formel II können insbesondere Säurereste, z. B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren sein.
Verbindungen der Formel II sind, für den Fall, dass X und Y für
-C =
Ro stehen, in Helv. Chim. Acta 54,2418 (1971), für den Fall, dass X ein Stickstoffatom bedeutet und Y für
-C =
I
R9
steht, in der CH-PS 626 351 beschrieben. Verbindungen der Formel III sind aus der CH-PS 624 102 bekannt.
Soweit diese Verbindungen noch nicht explizit hergestellt worden sind, können sie in analoger Weise nach den oben angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann zweckmässig in einem unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Dioxan, Ethylenglykoldimethyl-ester, Ethanol, n-Butanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden.
Die Reduktion der Gruppe ^"C=0 erfolgt beispielsweise mittels komplexer Metallhydride, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren.
Die allfällige Reduktion der Substituenten Ri, R2 und R9 in Verbindungen der Formel I erfolgt z. B. mittels komplexer
Metallhydride, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Hydrierung mittels Edelmetallkatalysatoren oder Raney-Nickel.
Die Hydrolyse der Gruppen Ri, R2 und R9 von Verbin-s düngen der Formel I kann in an sich bekannter Weise sauer oder basisch erfolgen.
Die Veresterung einer für R3 stehenden Hydroxygruppe kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem Säureha-logenid oder Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart 10 eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pyridin, erfolgen.
Als Schutzgruppen G kommen vorzugsweise Niederalka-noylgruppen, z. B. der Acetylrest, Aroylgruppen, z. B. der Benzoylrest, Arylmethylgruppen, z. B. der Benzylrest, oder cyclische Ether, z. B. der Tetrahydropyranylrest in Frage. Die 15 Abspaltung der Schutzgruppen G kann in bekannter Weise entsprechend ihrem Charakter hydrolytisch oder hydrogeno-lytisch erfolgen.
Zur Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese vor-20 zugsweise in einem organischen Lösungsmittel mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Benzoesäure um.
25 Die Verbindungen der Formel I können aber auch auf andere Weise gewonnen werden, zum Beispiel indem man eine Verbindung der Formel IV
30
(IV),
in der X, Y,Ri, r2 und Rio die angegebene Bedeutung haben, 40 mit einer Verbindung der Formel V
b-ch2-a-ch2-i/ )-ch2o
(V),
in der A,B,R4 und Rs die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, dass A die Gruppe ^>C=0 bedeutet, anschliessend zur Hydroxymethylen- oder Methylengruppe reduziert, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X und Y die Gruppe -CH= bedeuten, eine Verbindung der Formel VIII
ch3 \
CI
-ch=ch o2n
- R3
och2-ch-ch2- O" (VIII),
in der Ri bis Rs die angegebene Bedeutung haben, reduziert und cyclisiert.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V kann zweckmässig unter Sauer-stoffausschluss in Gegenwart eines Säureakzeptors erfolgen. Man kann aber auch Alkalisalze der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Verbindungen der Formel IV sind, für den Fall, dass X und Y für -C(Rs)= stehen, in Helv. Chim. Acta 54,2411 (1971), für den Fall, dass X ein Stickstoffatom bedeutet und Y für -C(Rs)= steht, in der DE-OS 26 19 165, für den Fall, dass Y ein Stickstoffatom bedeutet und X für -C(R9)= steht, in Helv.
Chim. Acta 35,1740 (1952), für den Fall, dass X und Y Stickstoffatome bedeuten, in j. Chem. Soc. 1956,569, beschrieben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der 60 Formel I können in Form eines racemischen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen geschieht nach an sich bekannten Methoden über die diastereomeren Salze. Als aktive Säuren können vorwiegend Weinsäure, Apfelsäure, Camphersäure und Camphersulfon-65 säure verwendet werden.
Die Verbindung der Formel I kann zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, wobei sie in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Träger
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substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und bespielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Oel, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden können.
Die erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellu-lose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calci-umphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylen-glykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:
10
20
25
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-tert.-butyl-indol
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]- 30 6-methyl-benzimidazol
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-benzotriazol
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-methyl-indazol 35
Die nachfolgenden Beispielen zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der neuen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-; indol
Die Lösung von 6,0 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 6,0 g 4-Phenoxymethyl-piperidin in 50 ml n-Butanol wird 4-6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in ca. 300-400 ml 0,5 N Essigsäure aufgenommen und die Lösung mit Ether ausgeschüttelt. Die Etherphase wird verworfen und die Wasserphase mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das ausgefallene Öl wird mit Ether/Essigester (1:1) mehrfach extrahiert. Man trocknet die organische Phase, behandelt mit Aktivkohle und dampft die Lösung im Vakuum ein.-Der Rückstand wird in einer Mischung aus 60 ml Ether und 25 ml Essigester gelöst und die Lösung mit 3,0 g Essigsäure versetzt. Man lässt über Nacht kristallisieren und saugt dann ab. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 8.0 g (~ 57% d. Th.) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-indol als Acetat vom Schmp. 127-129°C.
Herstellung des Benzoats: 7,3 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-pro-poxy]-indol werden in 25 ml Essigester gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 2,3 g Benzoesäure in 25 ml Essigester. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus ca. 50 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,4 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol als Benzoat vom Schmp. 146-147°C.
Bei Verwendung von 0,94 g S-4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 0,95 g 4-Phenoxymethyl-piperidin erhält man durch Rückflusskochen in 50 ml Butanol, Einengen, Aufnehmen in Essigester und Versetzen mit 0,44 ml Essigsäure 0,56 g S(-)-4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol als Acetat (26% d. Th.) vom Schmp. 121-124°C. [ajg1 = 8,3 (1,5-proz. Lösung in Methanol)
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
Beispiel 2
Bezeichnung
Ausbeute %
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl]-piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-in-dol aus 95
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-ethoxycabonyl-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin b) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-carbamoyl-indol aus 59
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-carbamoyl-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin c) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-dimethylaminocarbo-nyl-indol aus 93 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-dimethylaminocarbonyl-indoI und 4-Phenoxymethyl-piperidin d) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methoxycarbonyl-indol aus 87
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methoxycarbonyl-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin e) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indol aus 38
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin 0 2-Ethoxycarbonyl-4-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indol-benzoat aus 44
2-Ethoxycarbonyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin
170
(Isopropanol) 182
(Essigester) 178
(Isopropanol)
139-140 (Essigester)
122-123 (Essigester)
189
(Isopropanol)
636099 6
Beispiel 2 (Fortsetzung) In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
Bezeichnung Ausbeute % Schmelzpunkt °C
(Lösungsmittel)
h)
0
j)
k)
I)
m)
n)
o)
P)
q)
s)
t)
u)
V)
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-benzoat aus 21
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin 4-{2-Hydroxy-3-[4-(3-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-benzoat aus 42
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(3-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin 4-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-benzoat aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(4-Chlor-phenoxymethyl)piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-
benzoat aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indoI und 4-(2-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidin 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol~ benzoat aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Methyl-phenoxymethyl)-piperidin
4-(2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-
benzoat aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(3-Methyl-phenoxymethyl)-piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methylmercapto-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-
indol aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Methyl-mercapto-phenoxymethyl)-piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-6-methyl-indol aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und 4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-6-methyl-indol-benzoat aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indol und 4-(3-Methyl-phenoxymethyl)-piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-(2-Benzyloxy-phenoxymethyl)-piperidin 4-{2-Hydroxy-3-[4-(4-benzyloxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und4-(4-Benzyloxy-phenoxymethyl)-piperidin
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl)-piperidino)-propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-
indol aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-pivaloyloxymethyl-indolund 4-(Phenoxymethyl)-piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-2-methyl-indol aus
36
37
39
39
40
20
31
90
71
22
38
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-methyl-indol und 4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenoxymetHyl)-piperidino]-propoxy}-2-methyl-
indol aus
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-methyl-indol und4-(2-chlor-phenoxymethyl)-piperidin
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2,5-dimethyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol aus 44
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und4-(2,5-Dimethyl-phenoxymethyl)-piperidin
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol aus 59
5-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin
140-142 (Essigester)
149-151 (Essigester)
156-158 (Essigester)
115-117 (Essigester)
128-129 (Essigester)
152-154 (Essigester)
108-110 (Essigester)
137-139 (Essigester)
138-140 (Essigester)
Ol 113
(Ether)
130-132 (Essigester)
137-138 (Essigester)
153-155 (Essigester)
121-123 (Ethanol)
7
636099
Beispiel 2 (Fortsetzung)
Bezeichnung
Ausbeute % Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
w) 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol aus
6-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin
144-145 46 (Ethanol)
Beispiel 3
4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol wächst mit vedünntem NaOH und Wasser. Nach dem Ein-Eine Mischung aus 4,0 g 4-(3-Brom-propoxy)-indol, 3,4 g engen der organischen Phase kristallisiert man aus Essigester 4-Phenoxymethylpiperidin, 50 ml Isopropanol und 2,4 g um. Man erhält 2,0 g 4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-N-Ethyl-diisopropylamin erhitzt man 6 Stunden zum Rück- propoxy]-indol (34% d. Th.) vom Schmelzpunkt 118 bis fluss, engt ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und 15 119°C.
Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute % Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a) 5-[3-(Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol aus
5-(3-Chlor-propoxy)-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin b) 6-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol aus
6-(3-Chlor-propoxy)-indol und 4-Phenoxymethyl-piperidin
47
36
107-108 (Essigester)
123-124 (Isopropanol)
Beispiel 5
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethylindol
Zu einer Suspension von 0,95 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml absol. Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C eine Lösung von 4,5 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol in 25 ml absol. Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach, zersetzt unter Kühlung mit NaCl-Lösung, filtriert, wäscht mit Tetrahydrofuran nach und versetzt die vereinigten Filtrate mit 0.01 35 mol Benzoesäure. Nach Umkristallisation des Benzoats aus 25 ml Essigester erhält man 2,5 g-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-indol-ben-zoat (47% d. Th.) vom Schmp. 145-146°C.
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man:
Beispiel 6
Bezeichnung
Ausbeute0/« Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-in-dol-benzoat aus
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methoxycarbonyl-indol b) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-
5-methyl-indol aus
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methoxycarbonyl-
5-methyl-indol
17
153-155 (Essigester)
Beispiel 7
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol-2-carbonsäure
Zu einer Suspension von 2,0 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-2-ethoxycarbonyl-indol in 50 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 0,5 g Kaliumhy-droxid in 25 ml Wasser, rührt 16 Stunden bei 50°C, engt ein, nimmt in Wasser auf und stellt mit verd. Schwefelsäure neutral. Man isoliert 1,8 g4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol-2-carbonsäure (96% d. Th.) vom Schmp. 218-220°C (Zers.).
Beispiel 8
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-60 2-methyl-indol
Eine Mischung aus 5,9 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-hydroxymethyl-indol, 114 ml Essigsäureanhydrid und 55 ml Pyridin wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Den Rück-65 stand nimmt man in Essigester auf, wäscht mit Wasser und engt ein. Die dabei erhaltene Bisacetylverbindung (8,0 g) wird in 100 ml Methanol gelöst und über 2,0 g 10-proz. Palladiumkohle bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert.
636099
8
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird filtriert, auf die Hälfte eingeengt, mit 2 N Natriummethanollösung auf pH 9 eingestellt, 10 Minuten zum Riickfluss erhitzt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man in Essigester auf,
fügt 0,01 mol Benzoesäure zu und kristallisiert das ausfallende Benzoat aus 25 ml Isopropanol um. Man erhält 1,6 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-2-methyl-indol-benzoat (28% d. Th.) vom Schmp. 145-148°C.
In analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhält man :
Beispiel 9
Bezeichnung
Ausbeute % Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indol aus 23
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol b) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-5,6-dimethyl-indol aus
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-
5-methyl-indol
122-123 (Essigester)
Beispiel 10
4-[2-PivaIoyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-pro-poxy]-indol
Eine Mischung aus 4,4 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indoI-acetat, 10,2 g Pivalinsäure und 2,0 g Pivalinsäureanhydrid wird bis zur Auflösung gerührt und darauf 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man giesst auf Eis, stellt mit Ammoniak wasser auf pH 9 ein, extrahiert mit Methylenchlorid, engt den Extrakt ein und verreibt den Rückstand mit Ether. Man isoliert 3,2 g 4-[2-Pivaloyloxy-25 3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol (69% d. Th.) vom Schmp. 103-105°C.
Beispiel 11
In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute 9
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a) 4-{2-Pi valoyloxy-3 -[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol 107 aus 66 (Ether) 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol und Pivalinsäureanhydrid b) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indol 81
aus 70 (Ligroin/Ether)
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indol und
Pivalinsäureanhydrid c) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-pivaloyloxy-
methyl-indol 76-78
aus 23 (Heptan/Ether)
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-hydroxymethyl-indol und Pivaloyl-chlorid d) 4-[2-Benzoyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol 108-110 aus 40 (Ether) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol und
Benzoesäureanhydrid e) 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-pivaloyloxy-
methyl-indol 93-95
aus 24 (Heptan-Ether)
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-2-pivaloyloxymethyl-
indol und Pivalinsäureanhydrid f) 4-{2-Pivaloyloxy-3-<4-(2-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-2-methyl--indol aus
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-2-methyl-indol und Pivalinsäureanhydrid
Beispiel 12
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-phenoxymethyl)-piperi-dino]-propoxy}-indol
Man hydriert 13,8 g 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxy-pheno-xymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol in 250 ml Methanol bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck über 3 g «5 5-proz. Palladiumkohle, filtriert, engt ein und kristallisiert aus Essigester. Man erhält 4,7 g 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol (42% d. Th.) vom Schmp. 119—121 °C.
9 636099
Beispiel 13
In analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhält man:
Bezeichung Ausbeute % Schmelzpunkt °C
(Lösungsmittel)
a) 4-{2-Hydroxy-3-[4-(4-hydroxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol 167
aus 39 (Isopropanol)
4-{2-Hydroxy-3-[4-(4-benzyloxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol b) 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-carboxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol aus
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-benzyloxycarbonyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol
4-[2-PivaloyIoxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-pro-poxy]-benzimidazol
3,8 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-pro-poxy]-benzimidazol und 1,3 g Pivaloylchlorid werden in 25 ml Pyridin 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in
Beispiel 14
100 ml Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich mit 50 ml etherischer Salzsäure 20 versetzt. Nach Einengen kristallisiert aus Ethanol 4-[2-Piva-loyloxy-3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propoxy]-benzimi-dazol-hydrochlorid vom Schmp. 132-134°C.
Beispiel 15
In analoger Weise wie in Beispiel 14 beschrieben erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute ?
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
4-{2-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy)-3-[4-(2-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-benzimidazol aus 32
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-benzimidazoI
und3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid
158-160 (Ethanol)
Beispiel 16 lisiert mit Ammoniakwasser und extrahiert mit Methylen-
4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-pro- chlorid. Nach dem Einengen des Extraktes nimmt man den poxyj-benzotriazol öligen Rückstand in Methanol auf und stellt mit verd. Salz-
Eine Mischung aus 5,1 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl- 40 säure schwach sauer. Beim Verdampfen des Lösungsmittels piperidino)-propoxy]-benzotriazol-hydrochlorid, 6,7 g Piva- erhält man 2,53 g 4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-
linsäureanhydrid und 33,3 g geschmolzener Pivalinsäure piperidino)-propoxy]-benzotriazol-hydrochlorid (38% d. Th.)
rührt man 3 Tage bei Raumtemperatur, giesst auf Eis, neutra- vom Schmp. 131-133°C.
Beispiel 17
In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhält man:
Bezeichnung Ausbeute % Schmelzpunkt °C
(Lösungsmittel)
a) 4-{2-(4-Methyl-benzoyloxy)-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-benzotriazol aus
4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-benzo-triazol und 4-Methyl-benzoesäureanhydrid in Dioxan b) 4-{2-(2-Chlor-benzoyloxy)-3-[4-(3-methyl-phenoxy-methyl)-piperidino]-propoxy}-benzotriazol aus
4-{2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-benzotria-zol und 2-Chlor-benzoesäureanhydrid in Dioxan
Beispiel 18
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
Eine Mischung aus 5,6 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol, 11,2 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 11 ml Dimethoxy-ethan wird 20 Stunden auf 50°C erhitzt, mit 40 ml Ether versetzt, filtriert und der Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,6 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxy-65 methyl-piperidino)-propoxy]-indazol (41% d. Th.) vom Schmp. 142-143°C.
Mit etherischer HCl erhält man ein Hydrochlorid vom Schmp. 220-222°C.
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10
Beispiel 19
In analoger Weise wie in Beispiel 18 beschrieben ist erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute %
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a) 4-{2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indazol 154
aus 45 (Isopropanol)
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol und 4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidin b) 4-{2-Hydroxy-3-[2-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indazol 127-129
aus 38 (Isopropanol)
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol und4-(2-Methyl-phenoxymethyl)-piperidin c) 4-{2-Hydroxy-3-[4-(3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indazol 158-159
aus 46 (Isopropanol)
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol und 4-(3-Methyl-phenoxymethyl)-piperidin d) 4-{2-Hy droxy-3-[4-(2-methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indazol 151-153
aus 54 (Isopropanol)
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-indazol und 4-(2-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidin e) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-5-methyl-indazoI 156-157
aus 53 (Isopropanol)
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-5-methyl-indazoI und 4-Phenoxymethyl-piperidin f) 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-methyl-indazol 152-153
aus 54 (Isopropanol)
4-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-methyl-indazol und 4-Phenoxymethyl-piperidin
Beispiel 20
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol
In 127 g 4-Phenoxymethyl-piperidin trägt man bei 80°C 36,8 g l-Acetyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol ein, rührt 2 Stunden, fügt 400 ml Ether zu und kristallisiert den Niederschlag aus Isopropanol um. Man erhält 34,3 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol (57% d. Th.) vom Schmp. 141-142°C.
Beispiel 21
3-Acetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piper-idino)-propoxy]-indazol-hydrochlorid Eine Mischung von 4,7 g 3-Acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-pro-poxy)-indazol, 3,8 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 35 ml 1,2-Dimethoxyethan wird 20 Stunden auf 50°C erwärmt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ether aufgenommen und mit ethanolischer HCl das Hydrochlorid ausgefällt. Man erhält 2,6 g 3-Acetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-indazol-hydrochlorid (3 0% d. Th.) vom Schmp. 203-204°C (aus Ethanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol kann wie folgt erhalten werden:
2-(2-Hydroxyethyl)-3-nitro-phenyl-benzylether erhält man durch Umsetzung von 2-Methyl-3-nitro-phenyl-benzylether mit Paraformaldehyd und Kaliumtertiärbutylat in Dimethylformamid als gelbes Öl.
2-(2-Hydroxyethyl)-3-amino-phenyl-benzylether wird aus der vorstehenden Verbindung durch Reduktion mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Methanol als grünliches Öl erhalten.
2-(2-Acetoxyethyl)-3-acetamido-phenyl-benzylether entsteht durch Acetylierung der vorstehenden Verbindung mit Acetanhydrid in Toluol; farblose Kristalle, Schmp. 118-119°C.
l-AcetyI-3-acetoxymethyl-4-benzyloxy-indazol wird durch Nitrosierung und anschliessenden Ringschluss bei der Behandlung der vorstehenden Verbindung mit Isoa-mylnitrit, Natriumacetat und Acetanhydrid in Toluol bei 80°C gewonnen; farblose Kristalle, Schmp. 99-100°C.
l-Acetyl-3-acetoxymethyl-4-hydroxy-indazol erhält man durch Hydrogenolyse der vorstehenden Verbindung über 10-proz. Palladiumkohle in Tetrahydrofuran; farblose Kristalle, Schmp. 178-179°C.
l-Acetyl-3-acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol 30 wird durch Reaktion des vorstehenden Produktes mit Epi-bromhydrin und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 60°C erhalten; farblose Kristalle, Schmp. 127-129°C.
3-Acetoxymethyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol entsteht durch partielle Aminolyse des vorstehenden Pro-
35 duktes in verflüssigtem Ammoniak innerhalb 5 Stunden, Schmp. 119-120°C.
Beispiel 22
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-40 3-hydroxymethyl-indazol-dihydrochlorid
Man lässt auf 3-Acetoxymethyl-4-[2-hydroxy-3-(4-phenoxy-methyl-piperidino)-propoxy]-indazol überschüssige ethanolische HCl einwirken, fällt mit Ether und kristallisiert aus Ethanol um. Man isoliert mit 48% Ausbeute 4-[2-Hydroxy-3-4s (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-3-hydroxymethy-lindazol-dihydrochlorid als schwachgelbe Kristalle vom Schmp. 183°C(Z.).
Beispiel 23
so 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-7-methyl-indazol
Eine Mischung aus 4,0 g 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-benzyl-7-methyl-indazol, 2,4 g 4-Phenoxymethyl-piperidin und 10 ml 1,2-Dimethoxyethan wird 20 Stunden auf 60°C erwärmt, ein-55 geengt, der Rückstand in 150 ml Methanol aufgenommen und über 1 g 10-proz. Palladiumkohle in Gegenwart von 20 ml konz. HCl hydriert. Nach Filtration engt man ein, nimmt in verd. Natronlauge auf, extrahiert mit Methylenchlorid und engt ein. Man isoliert 3,9 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phe-60 noxymethyl-piperidino)-propoxy]-7-methyl-indazol (73% d. Th.) vom Schmp. 132-135°C (aus Isopropanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-2-benzyl-7-methyl-indazol kann wie folgt erhalten werden:
2,4-Dimethyl-3-nitro-phenyl-benzylether 65 entsteht bei der Umsetzung von 2,4-Dimethyl-3-nitro-phenol mit Benzylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 80°C; hellgelbe Blättchen, Schmp. 65-67°C.
11
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3-Amino-2,4-dimethyl-phenyl-benzylether gewinnt man durch Reduktion der vorstehenden Verbindung mit Hydrazin und Raney-Nickel in Methanol als dunkles Öle.
3-Acetamido-2,4-dimethyl-phenyl-benzylether wird bei der Acetylierung des vorstehenden Produktes mit Acetanhydrid in Toluol gebildet; farblose Kristalle, Schmp. 160-162°C.
4-Benzyloxy-7-methyl-indazol erhält man durch Nitrosierung und anschliessenden Ring-schluss der vorstehenden Verbindung nach Einwirken von Isoamylnitrit, Natriumacetat und Acetanhydrid in Toluol bei 80-90°C und anschliessende Aminolyse mit Isopropylamin; Nadeln, Schmp. 177-178°C.
2-Benzyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol entsteht bei der Umsetzung des vorstehenden Produktes mit Benzylchlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 80°C im Gemisch mit dem isomeren l-Benzyl-4-benzyloxy-7-methyl-indazol (Schmp. 92-93°C) als durch Chromatographie an Kieselgel abtrennbares Hauptprodukt; farblose Kristalle, Schmp. 87-88°C.
2-Benzyl-4-hydroxy-7-methyl-indazol gewinnt man durch Hydrogenolyse der vorstehenden Verbindung in Gegenwart von Palladiumkohle; bläuliche Kristalle vom Schmp. 201-203°C.
2-Benzyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-7-methyl-indazol erhält man durch Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit p-Toluolsulfonsäure-2,3-epoxy-propylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid bei 60-70°C; farblose Kristalle, Schmp. 85-86°C.
Beispiel 24
4-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol 4,4 g 2-Benzyl-4-[3-(p-toluolsulfonyloxy)-propoxy]-indazol und 3,8 g 4-(Phenoxymethyl)-piperidin werden in 20 ml 1,2-Dimethoxy-ethan 15 Stunden unter Rühren auf 60-70°C erwärmt. Man verdünnt das Gemisch mit 30 ml Ether, saugt ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Behandeln des Filtrat-rückstandes mit 40 ml 2 N HCl führt zu einem kristallinen Hydrochlorid. Man löst dieses in Methanol und hydriert nach Zugabe von Palladium-Kohle bei Normaldruck. Nach Absaugen des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum wird mit 2 N NaOH versetzt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man trocknet mit Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, rührt den kristallinen Rückstand mit Ligroin und kristallisiert aus Methanol um; 2,1 g (57,5% d. Th.) farblose Blättchen, Fp. 160-161 °C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyl-4-(3-p-toluolsulfonyloxy-propoxy)-indazol ist wie folgt erhältlich:
2-Benzyl-4-hydroxy-indazol Das durch Benzylierung von 4-Nitro-indazol entstehende Isomerengemisch von l-Benzyl-4-nitro-indazol und 2-Benzyl-4-nitro-indazol wird mit Hydrazin und Raney-Nickel in Methanol reduziert und anschliessend mit überschüssigem Natriumhydrogensulfit in Wasser erhitzt. Dabei bleibt l-Benzyl-4-amino-indazol (Schmp. 73-75°C) ungelöst. Aus der Lösung scheidet sich beim Ansäuern 2-Benzyl-4-hydroxy-indazol ab; farblose Kristalle, Schmp. 172-174°C.
2-Benzyl-4-(3-hydroxy-propoxy)-indazol Man rührt ein Gemisch aus 24 g 2-Benzyl-4-hydroxy-indazol, 10,4 ml 3-Brompropanol-(l) und 16 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid 30 Stunden bei 70°C. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid saugt man ab, engt das Filtrat ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kie-
.selgel (Laufmittel Methylenchlorid-Essigester 9:1) wobei man ein Öl erhält.
2-Benzyl-4-(3-p-toluolsulfonyloxy-propoxy)-indazol In eine Lösung von 7,3 g 2-Benzyl-4-(3-hydroxy-propoxy)-5 indazol, 3,6 ml Triethylamin und 50 ml Toluol trägt man 4,9 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, ein und rührt ca. 100 Stunden bei Raumtemperatur. Man saugt gebildetes Triethylaminhydrochlorid ab, engt das Filtrat im Vakuum schonend ein und reinigt den Rückstand säulen-io chromatographisch an Kieseigel (Laufmittel Methylenchlorid-Essigester 9:1). Durch Anreiben des zunächst erhaltenen Öls mit Ether werden farblose Kristalle, Fp. 99-100°C, erhalten.
15 Beispiel 25
4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-6-tert.-butyl-indazol
4,2 g l-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol und 11,2 g 4-(Phenoxymethyl)-piperidin werden mit 50 ml 20 1,2-Dimethoxyethan 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man engt ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel Essigester-Ethanol 9:1). Das zunächst erhaltene Öl kristallisiert nach Anreiben mit Ether-Ligroin 1:1. Umkristallisieren (extraktiv) aus Ether:
25 1,8 g (28% d. Th.) farblose Kristalle, Fp. 130-131 °C.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol kann wie folgt erhalten werden:
2-Methyl-3-nitro-5-tert.-butyl-phenyl-benzylether erhält man durch Umsetzung von 2-Methyl-3-nitro-5-tert.-30 butyl-phenol mit Benzylchlorid in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 80°C; gelbliche Kristalle, Schmp. 77-79°C.
2-Methyl-3-amino-5-tert.-butyl-phenyl-benzylether entsteht bei Reduktion der vorstehenden Verbindung mit 35 Hydrazinhydrat und Raney-Nickel in Methanol; hellbraunes Öl.
2-Methyl-3-acetamido-5-tert.-butyl-phenyl-benzylether wird durch Acetylierung der vorstehenden Verbindung mit Acetanhydrid in Toluol hergestellt; farblose Kristalle, 40 Schmp. 170-172°C.
l-Acetyl-4-benzyloxy-6-tert.-butyl-indazol lässt sich durch Nitrosierung und Ringschluss der vorstehenden Verbindung bei der Entwirkung von Isoamylnitrit, Natriumacetat und AcetanhyÜrid in Toluol bei 80°C dar-45 stellen; farblose Kristalle, Schmp. 73-74°C. l-Acetyl-4-hydroxy-6-tert.-butyl-indazol erhält man durch Hydrogenolyse des vorstehenden Produktes in Gegenwart von Palladiumkohle in Methanol; farblose Kristalle, Schmp. 182-184°C. so 1 - Acetyl-6-tert.-butyl-4-(2,3-epoxy-propoxy)-indazol wird durch Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Epibromhydrin und Natriumhydrid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur dargestellt; farbloses Öl.
55 Beispiel 26
4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-pro-poxy]-indazol
Eine Mischung aus 2,2 g 4-[2-Hydroxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol, 1,25 g Pivalinsäureanhydrid 60 und 10 g Pivalinsäure wird auf 40°C erwärmt, darauf in 2 N Natronlauge gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingeengt und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,3 g4-[2-Pivaloyloxy-3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indazol (48% d. Th.) als farblose Kri-65 stalle vom Schmp. 116-118°C.
B

Claims (3)

  1. 636099
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rs eine niedere Alkanoylgruppe
    30 oder eine gegebenenfalls entsprechend substituierte Aroyl-gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die für R3 stehende Hydroxygruppe entsprechend verestert.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-3s düngen der Formel I, worin R3 Hydroxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die für R3 stehende Estergruppe hydrolysiert.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen
    40 Ri, R2 und R9 eine Hydroxymethylgruppe darstellen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkoxycarbo-nylgruppen Ri, R2 und Rs reduziert.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-45 düngen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen
    Ri, R2 und R9 eine Hydroxymethylgruppe darstellen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkanoyloxy-methylgruppen Ri, R2 und Rs hydrolysiert.
    so 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Ri, R2 und Rs eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Hydroxymethylgruppen 55 reduziert.
    7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Ri, R2 und Rs eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung
    60 der Formel I eine oder mehrere Niederalkanoyloxymethyl-gruppen reduziert.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin eine oder mehrere der Gruppen Ri, R2 und R9 eine Methylgruppe darstellen, dadurch
    65 gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere Niederalkoxycarbonyl-gruppen reduziert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinopropanolderivaten der Formel I
    R-
    OCH2-CH-CH2-N ^-^«2
    CHoO—
    *5
    r,
    (I),
    in welcher Ri und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkyl-gruppe, eine Niederalkanoyloxyalkylgruppe oder eine Gruppe -CO-Z bedeuten, wobei Z für eine Hydroxygruppe eine niedere Alkyloxygruppe oder eine Gruppe auch am zweiten Stickstoffatom X stehen kann, mit einer Verbindung der Formel III
    -n:
    -RÖ -rt steht, in der Rô und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Hydroxylalkylgruppe darstellen, R3 Wasserstoff oder eine Gruppe -0-R8 bedeutet, wobei Rs für Wasserstoff, eine niedere Alkanoyl- oder Cycloalkanoylgruppe oder eine Aroyl-gruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Alkylthio, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist, steht, R4 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkyloxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine Carboxygruppe, eine Benzyloxy-carbonylgruppe oder eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe bedeuten, X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils ein Stickstoffatom oder eine Gruppe
    -C =
    Rs bedeuten, wobei Rs für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe -O-Rs, wobei Rs die angegebenen Bedeutung hat, substituiert ist, oder eine Gruppe -CO-Z, wobei Z die angegebene Bedeutung hat, steht, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    H-N"
    ry
    (HD ,
    20'
    OCH2-A-CH2-B (II),
    in der
    X,Y,Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben,
    B einen reaktiven Rest darstellt,
    A die Gruppe ^iCH2 oder ^:C=0 oder ^5CH-E bedeuten, wobei
    E eine Gruppe -O-Rs, worin Rs die angegebene Bedeutung hat, oder auch zusammen mit B ein Sauerstoffatom darstellt, und
    Rio Wasserstoff oder eine Schutzgruppe G darstellt, wobei im Falle der tautomeriefähigen Indazole die Schutzgruppe G
    in der R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, dass A die Gruppe ^:C=0 bedeutet, anschliessend zur Hydroxymethylengruppe reduziert, aus der erhaltenen Verbindung eine allfällig vorhandene'Schutz-25 gruppe G abspaltet, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
  3. 3 636099
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