Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminopropanolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa albo grupe —CO—Z, przy czym Z oznacza grupe wodorotlenowa, niz¬ sza grupe alkoksylowa albo grupe o wzorze 4, w którym R6 i R7 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja kazdorazowo atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa albo hydroksyalkilowa, R8 oznacza atom wodoru albo grupe —O—R8, przy czym R8 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa albo aroilowa, ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza alkoksylowa, alkoksykarbonylowa, wodorotlenowa, grupe alki- lotio, nitrylowa, nitrowa albo trójfluorometylowa, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kaz¬ dorazowo atom wodoru, chlorowca, grupe wodoro¬ tlenowa, benzyloksylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, karbo¬ ksylowa, benzyloksykarbonylowa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom azotu albo grupe o wzorze 5, przy czym R9 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa ewentualnie pod¬ stawiona grupe —O—R8, przy czym R8 ma wyzej podane znaczenie, albo grupe —CO—Z, przy czym Z ma wyzej podane znaczenie, oraz ich farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli. 10 15 20 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w przypadku gdy R8 nie oznacza atomu wodoru posiadaja asyme¬ tryczny atom wegla, wobec tego przedmiotem wy¬ nalazku sa na"stepnie optycznie czynne formy i ra- cemiczna mieszanina tych zwiazków.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole posiadaja przy malej toksycznosci wyrazne wlasciwosci poszerzania na¬ czyn, które wyrazaja sie istotnym obnizeniem cis¬ nienia krwi, oraz wykazuja dzialanie hamujace adrenergiczne (3-receptory.Jako nizsze grupy alkilowe podstawników Ri, R2, R4, R5, Re, R7, Rs i Rfl ^rozumie sie grupy o prostym albo rozgalezionym lancuchu o 1—6 zwlaszcza 1—4 atomach wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, propylowa, bu- tylowa, izobutylowa, Ill-rzed.-butylowa albo n-he- ksylowa, zwlaszcza grupa metylowa i etylowa.Grupy hydroksyalkilowe podstawników Ri, R2, R6 i R7 zawieraja 1—4 atomy wegla, korzystnie sa to grupa 2-hydroksyetylowa i hydroksymety- lowa.Grupy alkoksylowe podstawników R4, R5, R8 i Z zawieraja 1—6, korzystnie 1—4 atomy wegla, jak np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propo- ksylowa, butoksylowa albo pentyloksylowa. Ko¬ rzystnymi jednakze sa grupa metoksylowa i eto¬ ksylowa.Jako grupy alkoksykarbonylowe podstawników 110782t 110 3 R4, RB i Ra stosuje sie zwlaszcza grupe metoksy- karbonylowa i etoksykarbonylowa.Grupami alkilotio podstawników R4, R5 i Re sa grupy zawierajace 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów wegla, korzystnie jest to grupa metylotio.Grupy alkanoilowe podstawnika Rs zawieraja 1—8, zwlaszcza 1—6 atomów wegla, przy czym ich grupy alkilowe sa o lancuchu prostym, albo roz¬ galezionym albo cykliczne. Korzystnie sa to grupy acetylowa albo trójmetyloacetylowa. x Jako nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa pod¬ stawników Ri i R2 stosuje sie grupy o 1—6 ato¬ mach .wegla zwlaszcza grupe acetoksymetylowa.Grupami aroilowymi podstawnika Rs sa zwlasz¬ cza 4grupy banzoilowa i naftóiiowa, ewentualnie 15 korzystnie podstawione grupa metylowa, atomem chlorowca i- grupami metoksylowymi.Jako chlorowiec, w mysl wynalazku stosuje sie atom fluoru, chloru, bromu i jodu, zwlaszcza atom fluoru, chloru ibromu. ^ Wytwarzanie sposobem wedlug wynalazku no¬ wych zwiazków o wzorze ogólnym 1, polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y, Ri i Re maja wyzej podane' znaczenie, B oznacza reaktywna grupe, A oznacza grupe ^ CH2 albo C=Q, albo CH—E, przy czym E oznacza grupe —O—Rio, albo takze razem z B ewentualnie atom tlenu nL Rio oznacza atom wo¬ doru albo grupe ochronna G, przy czym w przy¬ padku indazolu -zdolnego do taumerii grupa ^ ochronna G znajduje sie ewentualnie przy drugim atomie azotu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wy¬ zej podane znaczenie, a w przypadku, gdy A ozna¬ cza grupe C=0 nastepnie redukuje sie, albo ^ w przypadku, gdy Rg oznacza grupe alkanoilowa . albo ewentualnie podstawiona grupe aroilowa, ewentualnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa oznaczajaca Rg, albo w przypadku gdy Rs oznacza atom wodoru, hydrolizuje sie estrowa grupe ozna- 40 czajaca R8 i ewentualnie obecna grupe zabezpie¬ czajaca G odszczepia sie, albo w przypadku, gdy jedna albo kilka grup Hi, R2 i R9 oznacza grupe hydroksymetylowa, to otrzymuje sie je redukujac grupe alkoksykarbonylowa, albo hydrolizujac gru- ^ pe alkanoiloksymetylowa, albo grupe metylowa otrzymuje sie, redukujac grupe hydroksymetylowa, acyloksymetylowa alkoksykarbonylowa i otrzyma¬ ne zwiazki przeprowadza ewentualnie w ich far¬ makologicznie dopuszczalnesole. ^ Reaktywnymi resztami B w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 sa zwlaszcza reszty kwasowe np. kwa¬ sów chlorowcowódorowych i sulfonowych.Zwiazki o wzorze 2, w którym Xi Y oznacza grupe o wzorze 6 opisano w Helv. Chim. Acta 54, 55 2418 (1971), a zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom azotu a Y oznacza grupe o wzorze 5 opisano w zgloszeniu patentowym RFN P 26 19 164.0. Zwiazki o wzorze 3 sa znane z oglo¬ szeniowego opisu patentowego RFN 25 4999. ^ Zwiazki te, o ile nie wyjasniono ich wytwarza¬ nia mozna otrzymywac analogicznie do sposobów podanych wyzej.Sposobem wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie w obojetnym, w warunkach reakcji rozpusz- « 2 czalniku organicznym np. toluenie, dioksanie, ete¬ rze dwumetylowym glikolu etylowego, etanolu, n-butanolu albo dwumetyloformamidzie, ewentu¬ alnie w obecnosci srodka wiazacego kwas.Ewentualna redukcje grupy C=0 prowadzi sie na przyklad za pomoca kompleksowych wodor¬ ków metali, takich jak borowodorek sodowy, albo katalitycznego uwodornienia za pomoca kataliza¬ torów metali szlachetnych albo niklu Raney'a.Ewentualna redukcja grup Ri, Rf i R9 zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie za pomoca kom¬ pleksowych wodorków metali, jak np. wodorku litowo-glinowego, albo katalistycznego uwodornie¬ nia za pomoca katalizatorów metali szlachetnych albo niklu Raney'a.Hydrolize grup Ri, R2 i Rfl zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna prowadzic w znany sposób w srodowisku zasady albo kwasu.Estryfikacje grupy hydroksylowej podstawnika Rs prowadzi sie na ogól przyjetymi metodami w reakcji" halogenku kwasowego albo bezwodnika kwasowego ewentualnie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas jak np. pirydyny.Jako grupy ochronne' G stosuje sie nizsze grupy alkanoilowe np. acetylowa, grupy aroilowe np. benzoilowa, grupy arylometylowe np. benzylowa albo cykliczne etery np. grupe czterowodoropira- nylowa. Grupy ochronne G odszczepia sie zanymi sposobami i odpowiednio do ich charakteru hydro- litycznie albo hydrogenolitycznie.W celu przeprowadzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w ich farmakologicznie dopuszczalne sole, poddaje sie je reakcji, korzystnie w orga¬ nicznym rozpuszczalniku z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami takimi jak: kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, cy¬ trynowy, maleinowy albo benzoesowy.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 mozna otrzymywac jako mieszaniny racemiczne. Rozdzial racematów na formy optycznie czynne prowadzi sie znanymi me¬ todami poprzez diastereoizomeryczne sole. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie przewaznie kwas winowy, jablkowy, kamforowy i kamforo- sulfonowy.W celu okreslenia skutecznosci nowych produk¬ tów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku przeprowadzono nizej opisana serie badan testo¬ wych.Dawkowanie leków w celu obnizenia cisnienia krwi jest calkowicie zalezne od stanu pacjenta, np. czlowieka lub ssaka, jego reakcji na leczenie oraz od tego czy jest leczony ambulatoryjnie czy w szpitalu. Leczenie nalezy zaczynac od malych da¬ wek (100 mg) i stopniowo zwiekszac dawki odpo¬ wiednio do reakcji pacjenta. Dawke mozna zwiek¬ szyc w odstepach 5—7 dniowych, az do osiagnie¬ cia sredniej dawki dziennej rzedu 100 do 300 mg.Dzialanie podtrzymujace zapewniaja zwykle dwie do czterech dawek dziennie. Dawki stosowane w celu zblokowania 0-receptorów adreneogicznych sa zasadniczo takie same.Aktywnosc blokowania p-receptorów przez ba¬ dane zwiazki okreslono przez pomiar hamowania czestoskurczów wywolanych izoprenalina oraz »110782 przez pomiar obnizenia cisnienia krwi charakte¬ ryzujacego rozszerzenie naczyn krwionosnych.Stosujac miejscowe znieczulenie wprowadzono kateter czuwajacym królikom do tetnicy ucha srodkowego oraz do zyly brzegowej ucha.W drugim doswiadczeniu dokonano^ pomiarów tetniczego cisnienia krwi za pomoca katetera i elektromechanicznego przetwornika (Statham P 23 Db) z bezposrednim wydrukiem (Firma.Schwarzer, Monachium). Czestosc^ skurczu serca wyliczano z pomiaru 20 skurczów stosujac do za¬ pisu szybki przesuw papieru.Kazdemu zwierzeciu badane zwiazki wprowa¬ dzono przez kateter, w dawkach 0,3, 1,0 i 3,0 mg na kilogram (4,3 mg/kg lacznia), w postaci roz¬ tworu w izotonicznym chlorku sodowym, w razie potrzeby z dodatkiem np. dwumetyloformamidu jako rozpuszczalnika posredniegor Rozszerzenie naczyn krwionosnych wyrazono w postaci procentowego spadku cisnienia krwi w ciagu 30 minut po ostatnim wstrzyknieciu bada¬ nych zwiazków. Wobec tego czym wyzsza wartosc znajduje sie w lewej kolumnie tablicy tym wiek¬ szy efekt dzialania badanej substancji.Blokowanie (3-receptorów badano w oparciu 0 efekt antagonistyczny do dzialania izoprenaliny.Izoprenaline wstrzykiwano dozylnie w dawce 1 ng/kg. Wplyw na czestosc skurczów serca okre¬ slano w 30 sekund od injekcji. Dzialanie blokuja¬ ce |3-receptory przejawia sie w blokadzie dziala¬ nia izoprenaliny, która podnosi czestoskurcz do 340 uderzen na minute wtedy gdy nie ma bada¬ nych zwiazków. Zatem czym nizsza wartosc wy¬ stepuje w prawej kolumnie tablicy, tym silniej¬ sze jest dzialanie blokujace p-receptory.Objetosc wstrzykiwanego preparatu dla wszyst¬ kich srodków wynosila 0,1 ml/kg.. W tablicy podano wartosci srednie, i odchyle¬ nia srednie otrzymane z 4—6 pojedynczych po¬ miarów.Substancje porównawcze wykazujace dzialanie Alokujace (J-receptory i rozszerzajace naczynia krwionosne nie sa znane, wobec tego w przepro¬ wadzonych badaniach dla porównania zastosowa¬ no znany srodek blokujacy |3-receptory proprano- lol czyli l-(izopropyloamino)-3-(l-naftyloksy)-2-pro- panol.W celu wytworzenia srodków leczniczych, sub¬ stancje o wzorze 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednim nosnikiem farmaceutycznym, sub¬ stancja zapachowa, smakowa i barwnikiem i na przyklad tabletkuje albo drazetkuje po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych zawiesza albo rozpuszcza w wodzie albo oleju jak np. ole¬ ju z oliwek.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki i ich sole mozna stosowac w cieklej albo sta¬ lej postaci dojelitowo albo pozajelitowe ; Jako medium iniekcyjne stosuje sie korzystnie wode zawierajaca dodatki uzywane zwykle do roz¬ tworów iniekcyjnych jak stabilizatory, substancje tilatwiajace rozpuszczanie albo bufory. Tego ro¬ dzaju dodatkami: sa, np. bufor octanowy albo wi-, mianowy, etanol, substancje^tworzace zwiazki kom¬ pleksowe takie jak kwas etylenodwuaminocztero- Aktywnosc przy podaniu 4,3 mg/kg dozylnie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Substancja 1 czynna z przykladu nr kontrolna: 10% DMF-NaCl Propranolol I II (a) II (h) II (m) V VIII X [ XI (a) XVI XVIII i XX XIX (a) XIX (b) XIX (c) XIX (f) 1 xxiii % spadek o cisnienia krwi —6±6 4±3 . 14±3 12±5 ¦'** 18±2 5±4 15±6 12±4 5±8 *7±4 13±4 14±3 8±4 - 27±8 16±3 12±3 10±2 blokada p-receptorów 381±7 210±6 213±13 331±13 244±20 201 ±'17 226±9 191±11 260±6 233±18 236±22 204±14 180±8 183±20 226±15 230±17 183±16 1 €5 octowy i jego nietoksyczne sole, wysokoczastecz- kowe polimery jak ciekly politlenek etylenu, do regulowania lepkosci. Jako stale nosniki stosuje i sie np. skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloza, talk, wysoko zdyspergowane kwasy krzemowe, wy¬ zej-czasteczkowe kwasy tluszczowe takie, jak kwas stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapnio¬ wy, stearynian magnezowy, tluszcze zwierzece i roslinne, stale wysokoczasteczkowe polimery ta¬ kie, jak poliglikole etylenowe. Preparaty odpo¬ wiednie do stosowania doustnego zawieraja ewen¬ tualnie substancje smakowe i slodzace.Wytworzone * sposobem wedlug wynalazku poza wymienionymi w przykladach korzystne sa naste¬ pujace zwiazki: 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)- -propoksy]-6-III-rzed. butyloindolobenzoesan o tem¬ peraturze topnienia 166—167°C po krystalizacji z octanu etylu, wytwarzany z 33% wydajnoscia 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)- -propoksy]-6-metylobenzimidazol o temperaturze topnienia 243^244°C po krystalizacji z etanolu chlorowodorek 4- [2-hydroksy-3-(4-fenoksymety- lopiperydyno)-propoksy]-6-metylobenzotriazolu o temperaturze topnienia 138—140°C, po krystaliza¬ cji z etanolu, wytwarzany z 40% wydajnoscia.Ponizsze przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy-3- -(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-indolu Roztwór 6,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-indolu i 6,0 g 4-fenoksymetylopiperydyny w 50 ml n-bu- tanolu ogrzewa sie do wrzenia w czasie 4—6 gaz¬ dzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze¬ nosi sie do ok. 300—400 ml 0,5 N kwasu octowego i roztwór wytrzasa z eterem. Faze eterowa od¬ rzuca sie, a faze wodna alkalizuje roztworem we¬ glanu potasowego.Wytworzony olej ekstrahuje sie kilkakrotnie110782 mieszanina eter/octan etylu w stosunku 1:1. Fa¬ ze organiczna suszy sie, traktuje weglem aktywo¬ wanym i roztwór zageszcza pod zmniejszanym ci¬ snieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszani¬ nie skladajacej sie z 60 ml eteru i 25 ml octanu etylu i do roztworu dodaje sie 3,0 g kwasu octo¬ wego. Calosc pozostawia sie przez noc do krysta¬ lizacji i nastepnie saczy.Po przekrystalizowaniu z izopropanolu otrzy¬ muje sie 8,0 g, co stanowi okolo 57% wydajnosci teoretycznej, 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymetlopipe- rydyno)-propoksy]-indolu w postaci octanu, o tem¬ peraturze topnienia 127—129°C.Wytwarzanie benzoesanu: 7,3 g 4-[2-hydroksy- -3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-indolu rozpuszcza sie w 25 ml octanu etylu. Do tego do¬ daje sie roztwór 2,3 g kwasu benzoesowego w 25 ml octanu etylu.Wypadajacy osad odsacza sie i przekrystalizo- wuje z okolo 50 ml izopropanolu. Otrzymuje sie 4,4 g 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymetylopiperydy- no)-propoksy]-indolu w postaci benzoesanu, o tem¬ peraturze topnienia 146—147°C.Przy stosowaniu 0,94 g S-4-(2,3-epoksypropoksy)- -indolu i 0,95 g 4-fenoksymetylopiperydyny otrzy¬ muje sie, po ogrzewaniu we wrzeniu pod chlodni¬ ca zwrotna w 50 ml butanolu, zageszczeniu, prze¬ niesieniu do octanu etylu i dodaniu 0,44 ml kwa¬ su octowego, 0,56 g S-(-)-4-[2-hydroksy-3-(4-feno-~ ksymetylopiperydyno)-propoksy]-indolu w postaci octanu, co stanowi 26*/a wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 121—124°C.[ Przyklad II. W sposób analogiczny jaki opi¬ sano w przykladzie I otrzymuje sie: Nazwa | 1 a) 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy/-2-etoksykar- bonylo-indol z 4-/2,3- -(epoksyproposy/ -2-etoksykarbonyIo-indolu i 4-fenoksymetylopipc- 1 rydyny 1 b) 4-[2-hydroksy-3-/4-fenoksy- metylopiperydyno/-pro- poksy]-2-karbamylo-indol z 4-/2,3-epoksypropoksy/- -2-karbamylo-indolu i 4- -fenoksymetylopiperydyny c) 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-2-dwumetyloa- minokarbonyloindol z 4-(2,3-epoksypropoksy/- -2-dwumetyloaminokar- bonyloindolu i 4-fenoksy¬ metylopiperydyny | Wy¬ daj¬ nosc % 2 *, 95 59 93 1 Temperatura 'topnienia °C (rozpuszczalnik) 3 1 - 170 (izopropanol) 182 (octan etylu) 183 (izopropanol) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 1 1 d) 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-6-metoksykar- bonylo-indol z 4-/2,3-epo- 1 ksy/-6-metoksykarbonylo- -indolu i 4-fenoksymety¬ lopiperydyny e) 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-6-metyloindol z 4-(2,3-epoksypropoksy)-6- -metyloindolu i 4-fenoksy- metyiópiperydyny 1 f) benzoesan 2-etoksykarbo- nylo-4-[2-hydroksy-3-/4- fenokymetylopiperydyno/- -propoksy]-6-metyloindohi z 2-etoksykarbonylo-4-/233- -epoksypropoksy/-6-mety- loidolu i 4-fenoksymety- lo-piperydyny g) benzoesan 4-{2-hydroksy- -3-[4-/2-chlorofenoksy- metylo/-piperydyno]-pro- poksy} -indolu z 4-(2,3-epoksypropoksy)- -indolu i 4-/2-chlorofeno- ksymetyIo/-piperydyny 1 h) benzoesan 4-{2-hydroksv- l 3-[4-/3-chlorofenoksymety- lo/-piperydyno]-propoksy}- -indolu z 4-(2,3-epoksypropoksy/- -indolu i 4-/3-chlorofeno- ksymetylo/-piperydyny 1 i) benzoesan 4-{2-hydro- ksy-3-[4-/4-chlorofenoksy- mety!o/-piperydyno]-pro- poksy}-indolu "z 4-/2,3-epoksypropoksy/- -indolu i 4-/4-chlorofeno- ksymetylo/-piperydyny 1 j) benzoesan 4-{2-hydroksy- -3-[4-(2-metoksyfenoksy- metylo)-piperydyno]- -proksy}-indolu z 4-/2,3- -epoksypropoksy/-indolu i 4-/2-metoksyfenoksyme- tylo/-piperydyny 1 k) benzoesan 4-{2-hydroksy- 1 -3-[4-/2-metylofenoksyme- tyio/-piperydynoJ-propok- 1 sy}-indolu z 4-/2,3-epo- ksy/-indolu i 4-/2-mety- lofenoksymetylo/-pipery- dyny 1 1) benzoesan 4-{2-hydroksy- 1 -3-[4-/3-metylofenoksymety- -lo/-piperydyno]-propoksy}- | -indolu z 4-/2,3-epoksy- | | 2 ; 3 | 87 38 44 21 42 36 36 39 39 139—140 (octan etylu) 122—123 (octan etylu) 189 „ (izopropanol) 140—142 (octan etylu) 149—151 (octan etylu) ?_ i 156—158 (octan etylu) 115—117 (octan etylu) 126—129 (octan etylu) 1 152—154 (ostan etylu) |110 782 10 I 1 propoksy/-indolu i 4-/3- -metylofenoksymetylo/- piperydyny 1 m) 4-{2-hydroksy-3-[4/2-me- tylotiolofenoksymetylo/- -piperydynoj-propoksy}- -indol z 4-/2,3-epoksypropoksy)-in- dolu i 4-/2-metylotioIo- -fenoksymetylo/-pipery- dyny n) 4-{2-hydroksy-3-[-4-fluo- rofenoksymetylo/-pipery- dyno]-propoksy}-6-mety- loidol z 4-/2,3-epoksypropoksy/-6- -metyloidolu i 4-/4-fluoro- fenoksymetylo/-piperydyny o) benzoesan 4-{2-hydroksy- -/3-[4-3/-metylofenoksy- metylo/-piperydyno]-pro- poksy}-6-metyloindolu z 4-/2,3-epoksypropqksy/- -6-metyloindolu i 4-/3- -metylofenoksymetylo)-pi- perydyny p) 4-{2-hydroksy-3-[4-/2-ben- zyloksy-fenoksymetylo/- -piperydyno]-propoksy}- -indol z 4-/233-epoksypropoksy/- -indolu i 4-/2-benzyloksy- fenoksymetylo/-piperydy- ny 1 q) 4-{2-hydroksy-3-[4-ben- zyloksyfenoksymetylo/- -piperydyno]-propoksy}- -indol z 4-/233-epoksypropoksy/ /indolu i 4-/4-benzyloksy- fenoksymetylo/-piperydyny r) 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylo^-piperydyno/- -propoksy]-2-piwaloilo- ksymetylo-indol z I 4-/2,3-epoksypropoksy/- -2-piwaloiIoksymetylo- -indolu i 4-fenoksymetylo/- -piperydyny s) 4-{2-hydroksy-3-[4-/2-me- toksyfenoksymetylo/-pi- perydyno]-propoksy}4- -2-metyloindol z -2,3-epoksypropoksy/-2- -metyloindolu i 4-/2-meto- -ksyfenoksymetylo/-pipe- rydyny | t) 4-{2-hydroksy-3-[4-/2- -chlorofenoksymetylo/-pi- 1 perydyno]-propoksy}-2- -metyloindol z ] 1 2 40 . 20 31 90 71 22 38 14 1 3 108—110 (octan etylu) 137—139. (octan etylu) 138—140 (octan etylu) * olej 113 (eter) ,130—132' (octan etylu) 137—138 (octan etylu) 143—145 (etanol) 1 1 1 2 | 3 | 4-/2,3-epoksypropoksy/- -2-metyloindolu i 4-/2- -chlorofenoksymetylo/- -piperydyny u) 4-{2-hydroksy-3-[4-/2,5- -dwumetylofenoksymetylo/- -piperydyno]-propoksy} indol z 4-/2,3-epoksypropoksy/- -indolu i 4-/2,5-dwume- tylofenoksymetylo/-pipe- rydyny v) 5-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- propoksy]-indol z 5-/2,3- -epoksypropoksy/-indoIu i 4-fenoksymetylo-pipe- rydyny w) 6-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-indol z 6-/2?3- -epoksypropoksy/-indolu i 4- fenoksymetylo-pipe- | rydyny 44 59 46 153—155 . (octan etylu) 121—123 (etanol) 144—145 (etanol) s Przyklad III. Wytwarzanie 4-[3-(4-fenoksy- metylopiperydyno)-propoksy]-indolu. Mieszanine 4,0 g 4-(3-bromopropoksy)-indolu, 3,4 g 4-fenoksy- metylopiperydyny, 50 ml izopropanolu i 2,4 g N- -etylo-dwuizopropyloaminy ogrzewa sie w czasie 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, zageszczona, pozostalosc przenosi do chlo¬ roformu i przemywa rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i woda. Po zageszczeniu fazy organicznej, pozostalosc krystalizuje sie z oc¬ tanu etylu.Otrzymuje sie 2,0 g, co stanowi 34% wydajnos¬ ci teoretycznej 4-[3-(4-fenoksymetylopiperydyno)- -propoksy]-indolu o temperaturze topnienia 118— —119°C.Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie III otrzymuje sie: Nazwa a) 5-[3-/4-fenoksymetylopi- perydyno]-propoksy-in- dol z 5-/3-chloropropo- ksy/-indolu i 4-fenoksy- metylopiperydyny b) 6-[3-/4-fenoksymetylopi- perydyno/-propoksy]-in¬ dol z 6-/3-chloropropok- sy/-indolu i 4-fenoksyme- tylopiperydyny Wy¬ daj¬ nosc ¦ % 47 36 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 107—108 (octan etylu) 123—124 (izopropanoi)• 110782 11 12 Przyklad V. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy-3- -(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-2-hydro- ksymetyloindolu Do zawiesiny 0,95 g wodorku litowo-glinowego w 45 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrap- la sie w temperaturze 0°C roztwór 4,5 g 4-[2-hy- droksy-3-(4-fenoksymetylbpiperydyno)-propoksy]- -2-etoksykarbonyloindolu w 25 ml absolutnego czterowodorofuranu, miesza 1. godzine w tempera¬ turze pokojowej, dodaje przy chlodzeniu roztwór soli kuchennej,- saczy, przemywa czterowodorofu- ranem i do polaczonych przesaczy dodaje 0,01 mo¬ la kwasu benzoesowego.Po przekrystalizowaniu benzoesanu z 25 ml oc¬ tanu etylu otrzymuje sie 2,5 g, co stanowi 47% wydajnosci teoretycznej benzoesanu 4-[2-hydro- ksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-2- -hydroksymetyloindolu, o temperaturze topnienia 145—146°C.Przyklad VI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie V otrzymuje sie: 10 15 Nazwa benzoesan 4-[2-hydroksy- -3-/4-fenoksymetylopipery- " dyno/-propoksy]-6-hydro- ksymetyloindolu z 4-[2- -hydroksy-3-/4-fenoksy metylopiperydyno/-propoksy- -6-metoksykarboinyloidolu Wy¬ daj¬ nosc /o 17 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) l r 153—155 (octan etylu) Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 4-[2-hy* droksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]- -indolo-2-karboksylowego Do zawiesiny 2,0 g 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksy- metylopiperydyno)-propoksy]-2-etoksykarbonyloin- dolu w 50 ml dioksanu dodaje sie roztwór 0,5 g wodorotlenku potasowego w 25 ml wody, miesza w czasie 16 godzin, w temperaturze 50°C, zagesz¬ cza, przenosi do wody i neutralizuje pH roztwo¬ ru rozcienczonym kwasem siarkowym.Izoluje sie 1,8 g, co stanowi 96% wydajnosci te¬ oretycznej kwasu 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymety- lopiperydyno)-propoksy]-indolo-2-karboksylowego, o temperaturze topnienia 218—220°C z rozkladem.Przyklad VIIL Wytwarzanie 4-[2-hydroksy- -3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-2-roety- loindolu. Mieszanine 5,9 g 4-[2-hydroksy-3-(4-fe- noksymetylopiperydyno)-propoksy]-2-hydroksyme- tyloindolu, 114 ml bezwodnika kwasu octowego i 55 ml pirydyny miesza sie w czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej i zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc " przenosi sie do octanu etylu, przemywa woda i zageszcza.Otrzymany przy tym zwiazek bisacetylowy w ilosci 8,0 g rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i uwodornia wodorem przy cisnieniu 1 baru nad 2,0 g 10 procentowego palladu na weglu.Pb pochlonieciu wyliczonej ilosci wodoru calosc 25 30 35 40 45 50 55 60 saczy sie, zageszcza do polowy objetosci* i usta¬ wia jego wartosc pH na 9, roztworem 2N meta- nolanu sodowego, ogrzewa w czasie 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, wylewa do wo¬ dy i ekstrahuje chloroformem. Po zageszczeniu ekstraktu pozostalosc przenosi sie do ^octanu ety¬ lu dodaje 0,01 mola kwasu benzoesowego i prze- krystalizowuje wypadajacy benzoesan z 25 ml izopropylanu.Otrzymuje sie 1,6 g, co stanowi 28% wydajnosci teoretycznej benzoesanu 4-[2-hydroksy-3-(4-feno- ksymetylopiperydyno)-propoksy]-2-metyloindolu, o temperaturze topnienia 145—148°C.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi- ' sanego w przykladzie VIII otrzymuje sie: Nazwa 4-[2-hydroksy-3-/4-fenoksy- metylopiperydyno/-propoksy]- -6-metyIoindol z 4-/2-hydroksy-3-/4-fenoksy- metylopiperydyno/-propoksy]- -6-hydroksymetyloindolu Wy- ¦ daj- nosc % 23 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 122—123 (octan etylu) Przyklad X. Wytwarzanie 4-[2-piwoloiloksy- -3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-indolu Mieszanine 4,4 g octanu 4-[2-hydroksy-3-(4-feno- ksymetylopiperydyno)-propoksy]-indolu, 10,2 g kwa¬ su piwalinowego i 2,0 g bezwodnika kwasu piwa- linowego miesza sie do rozpuszczenia i pozosta¬ wia na okres 2 dni w temperaturze pokojowej.Nastepnie calosc wylewa na lód, ustawia wartosc pH na 9 woda amoniakalna, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt zageszcza a pozostalosc roz¬ ciera z eterem.Otrzymuje sie 3,2 g, co stanowi 69% wydajnosci teoretycznej, 4- [2-piwaloiloksy-3-(4-fenoksymetylo- piperydyno)-propoksy]-indolu, o temperaturze top¬ nienia 103—105°C.Przyklad X. Wytwarzanie 4-[2-piwaloiloksy- sanego w przykladzie X otrzymuje sie: . Nazwa 1 a) 4- 2-piwaloiloksy-3-[4-/ 2-metoksyfenoksymetylo/- -piperydyno]-propoksy}- . -indol z . 4-{2-hydroksy-3-[3-/2-me- toksyfenoksymetylo/-pipe- rydyno]-propoksy]-indo¬ lu i bezwodnika kwasu | piwalinowego Wy¬ daj¬ nosc % 2 66 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 3 | 107 (eter)110782 13 14 1 x 1 2 1 3 1 b) 4-[2-prwaloiloksy-3-/4-fe- noksymetylopiperydyno/- -propoksy]-6-metyloindol 2 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-6-metyloindo- lu i bezwodnika kwasupi- walinowego 1 c) 4-[2-piwaloiloksy-3-/4- -fenoksymetylopiperydyno/- -propoksy]-6-piwalioloksy- metyloindol z 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-6=Kydroksy- metyloindolu i chlorku piwaloilu d) 4-[2-benzoiloksy-3-/4- -fenoksymetylopiperydyno/- -propoksy]-indol z 4-[2- -hydroksy-3-/4 fenoksyme- tylopiperydyno/-propo- ksy]-indolu i bezwodnika kwasu benzoesowego 1 e) 4-[2-piwaloiloksy-3-/4-fe- noksymetylopiperydyno/- -propoksy]-2-piwaloilo- ksyindol z *4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-2-piwaloiloksy- metyloindolu i bezwodnika | kwasu piwalinowego 70 23 40 24 81 (ligroina/eter) • 76—78 (heptan/eter) 108—110 (eter) 93—95 (heptan/eter) Przyklad XII. Wytwarzanie 4-{2-hyroksy- -3-[4-(2-hydroksyfenoksymetylo)-piperydyno]-pro- poksy} -indolu Uwodornia sie 13,8 g 4-{2-hydroksy-3- [4-(2-ben- zylooksyfenoksymetylo)-piperydyno]-propoksy}-in- dolu w 250 ml metanolu wodorem przy cisnieniu 1 baru w temperaturze pokojowej nad 3 g 5 pro¬ centowego palladu na weglu, saczy, zageszcza i krystalizuje z octanu etylu.Otrzymuje sie 4,7 g, co stanowi 42% wydajnosci teoretycznej 4-{2-hydroksy-3-[4-(2-hydroksyfeno- ksymetylo)-piperydyno]-propoksy} -indolu, o tem¬ peraturze topnienia 119—121°C.Przyklad XIII.W analogiczny sposób do opi¬ sanego w przykladzie XIII otrzymuje sie: Nazwa | 1 a) 4-{2-hydroksy-3-[4-/4-hy- droksyfenoksymetylo/- -piperyaynol-porpoksy}- | indol z Wy¬ daj¬ nosc % 2 39 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 3 ' 1 \ 1 167 (izaopropanol) | 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 4-{2-hydroksy-3-[4-/4- -benzyloksyfenoksymetylo/- -piperydyno]-propoksy}- -indolu b) 4-{2-hydroksy-3-[4-/2-kar- boksyfenoksymetylo/-pi- perydyno]-propoksy}- -indol z 4-{2-hydroksy-3-[4-/2-bezny- loksykarbonylofenoksyme- tylo/-piperydyno/-propo- ksy}-indolu 2 62 3 | 211—213 (woda) Przyklad XIV. Wytwarzanie 4-[2-piwaloilo- ksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-ben- zimidazolu 3,8 'g 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymetylopiperydy- no)-propoksy]-benzimidazolu i 1,3 g chlorku piwa¬ loilu w 25 ml pirydyny ogrzewa "sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin. Po od¬ ciagnieciu rozpuszczalnika, pozostalosc przenosi sie do 100 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy przemywa sie dokladnie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i nastepnie dodaje 50 ml etero¬ wego kwasu solnego.Po zageszczeniu krystalizuje z etanolu chloro¬ wodorek 4-[2-piwaloiloksy-3-(4-fenoksymetylopipe- rydyno)-propoksy]-benzimidazolu o temperaturze topnienia 132—134°C.Przyklad XV. W analogiczny sposób do opisywanego w przykladzie XIV otrzymuje sie: Nazwa 4-{2-/3,4a5-trójmetoksybenzo- iloksy-3-[4-/2-chlorofenoksy- metylo/-piperydyno]-pro- poksy}-benzimidazol z 4-{2-hydroksy-3-[4-/2-chloro- fenoksymetylo/-piperydy- no]-propoksy]-benzimida- zolu i chlorku 3,4,5-trój- metoksybenzoilu Wy¬ daj¬ nosc % 32 Terifperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 158—160 (etanol) Przyklad XVI. Wytwarzanie 4-[2-piwaloilo- ksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-ben- zotriazolu Mieszanine 5,1 g chlorowodorku 4-[2-hydroksy- -3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-benzo- triazolu, 6,7 g bezwodnika kwasu piwalinowego i 33,3 g stopionego kwasu piwalinowego miesza sie w czasie 3 dni w temperaturze pokojowej, wyle¬ wa na\ lód, neutralizuje woda amoniakalna i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu. Po zageszczeniu eks¬ traktu, przenosi sie oleista pozostalosc do meta¬ nolu i lekko zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. , Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2,53 g co stanowi 38% wydajnosci teoretycz-110782 15 16 nej chlorowodorku 4-[2-piwaloiloksy-3-(4-fenoksy- metylopiperydyno)-propoksy]-benzotriazolu, o tem- -peraturze topnienia 131—133°C.Przyklad XVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI otrzymuje sie: Nazwa a) 4-{2-/4-metylobenzoilo- ksy1-3-[4-/2-metoksyfeno- ksymetylo/piperydyno]- -propoksy}-benzotriazol z 4-{2-hydroksy-3-[4-/2- -metoksyfenoksymetylo/- -piperydyno]-propoksy}- -benzotriazolu i bezwodnika kwasu 4-me- tylobenzoesowego w dio¬ ksanie 1 b) 4-{2-/2-chlorobenzoilo- ksy1-3-[4-/3-metylofeno- ksymetylo/piperydyno]- -própoksy/-benzotriazol z 4-{2-hydroksy-3-[4-/3-me- tylofenoksymetylo/-pipe- rydyno]-propoksy}-benzo- trialzolu i bezwodnika kwasu 2-chlorobenzoe- | sowego w dioksanie Wy¬ daj- "hosc % 23 '* Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik),. 143—146 (etanol) amorficzny Przykjad XVIII. Wytwarzanie 4-[2-hydro- ksy-3-(4-fenoksy-metylopiperydyno)-propoksy]-in- dazolu Mieszanine 5,6 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-indazolu, 11,2 g 4-fenoksymetylopiperydyny i 11 ml dwu- metoks^etanu ogrzewa sie w czasie 20 godzin, w temperaturze 50°C, dodaje 40 ml eteru, saczy i osad przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzy¬ muje sie 4,6 g, co stanowi 41% wydajnosci teore¬ tycznej, 4-[2-hydrol^sy-3-(4-fenoksymetylopipery dy¬ no)-propoksyindazolu, o temperaturze topnienia 142—143°C.Dzialajac eterowym chlorowodorem otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze topnienia 220— —222°C.Przyklad XIX. W sposób analogiczny opisanego w przykladzie XVIII otrzymuje sie: do ¦ Nazwa 1 . a) 4-{2-hydroksy-3-[4-/2- -chlorofenoksymetylo/-pi- perydyno]-propoksy}- indazol z | 4-/2,3-epoksypropoksy/- Wy- daj- nosc % 2 45 Temperatura topnienia °C (rozpuszczalnik) 3 154 (izopropanol) 10 15 20 25 35 40 45 50 55, CO «5 1 1 1 -indazolu i 4-/2-chloro- fenoksymetylo/-pipcrydy- ny b) 4-{2-hydroksy-3-[4-/2-me- tylofenoksymetylo/-pipe- rydyno]-propoksy}-inda- I zol z 4-/2,3-epoksypropoksy/- -indazolu i 4-/2-metyio- fenoksymetylo/-pipedrydy- ny c) 4-{2-hydroksy-3-[4-/3- -metylofenoksymetylo/pi- perydyno]-propoksy}- -indazol z 4-/2,3-epoksypropoksy/- -indazolu i 4-/3-metylo- fenoksymetylo/-piperydy- ny d) 4-{2-hydroksy-3-/2-me-. toksyfenoksymetylo/-pi- v perydyno]-propoksy}- -indazol z 4-/2j3-epoksypropoksy/- -indazolu i 4-/2-metoksy- metyio/-piperydyny 1 e) 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-5-metyIo-in- dazol z 4-/2,3-epoksypropoksy/- -5-metyloindazolu i 4-fenoksymetylopipery- dyny f) 4-[2-hydroksy-3-/4-feno- ksymetylopiperydyno/- -propoksy]-6-metyloinda- zol z 4-/233-epoksypropoksy/- -6-metyIoindazolu i 4-fe- | noksymetylopiperydyny 2 38 46 54 53 54 3 -1 " v " 127—129 (izoporpanol) 158—159 (izopropanol) 151—153 (izopropanol) 156—157 (izopropanol) 152—153 (izopropanol) Przyklad XX. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy- -3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-inda^o- lu Do 127 g 4-fenoksymetylopiperydyny dodaje sie w temperaturze 80°C 36,8 g l-acetylo-4-(2,3-epo- ksypropoksy)-indazolu, miesza w czasie 2 'godzin, dodaje do tego 400 ml eteru i osad krystalizuje z izopropanolu.Otrzymuje sie 34,3 g, co stanowi 57*7* wydaj¬ nosci teoretycznej 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymety- lopiperydyno)-propoksy]-indazolu, o temperaturze topnienia 141—142°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku. 3-acetoksymetylo-4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymety- lopiperydyno)-propoksy]-indazolu Mieszanine 4,7 g 3-acetoksymetylo-4-(2,3-epoksy- propoksy)-indazolu, 3,8 g 4-fenoksymetylopipery¬ dyny i 35 ml 1,2-dwumetoksyetanu ogrzewa sie w czasie 20« godzin, w temperaturze 50°C, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc prze-110782 17 18 nosi do eteru i wytraca chlorowodorek etanolo- wym roztworem chlorowodoru. Otrzymuje sie 2,6 g, co stanowi 30% wydajnosci teoretycznej, chloro¬ wodorku acetoksymetylo-4-[2-hydroksy-3-(4-feno- ksymetylopiperydyno)-propoksy]-indazolu, o tempe¬ raturze topnienia 203—204°C po krystalizacji z eta¬ nolu. 3-acetoksymetylo-4-(2,3-epoksypropoksy)-in- dazol stosowany jako surowiec wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: 2-(2-hydroksyetylo)-3-nitrofenylo-benzyloeter o- trzymuje sie w reakcji 2-metylo-3-nitrofenyloben- zyloeteru z paraformaldehydem i III-rzed. butano¬ lem potasowym w dwumetyloformamidzie, jako zólty olej, 2^(2-hydroksyetylo)-3-aminofenylo-benzyloeter otrzymuje sie poddajac poprzedni zwiazek w re¬ akcji redukcji wodzianem hydrazyny i niklem Ra- ney'a, w metanolu, jako zielonkawy olej, 2-(2-acetoksyetylo)-3-acetamidofenylo-benzyloe- ter otrzymuje sie w reakcji acetylacji poprzed¬ niego zwiazku bezwodnikiem kwasu octowego w toluenie, jako bezbarwne krysztaly, o temperatu¬ rze topnienia 118—119°C, l-acetylo-3-acetoksymetylo-4-benzyloksyindazol wytwarza sie w reakcji nitrozowania i nastepnie zamkniecia pierscienia, dzialajac na poprzedni zwiazek azotynem izoamylowym, octanem sodo¬ wym i bezwodnikiem octowym w toluenie w tem¬ peraturze 80°C. Otrzymuje sie bezbarwne krysz¬ taly, o temperoturze topnienia 99—100°C, l-acetylo-3-acetoksymetylo-4-hydroksyindazol otrzymuje sie w reakcji hydrogenolizy poprzed¬ niego zwiazku prowadzonej nad 10 procentowym palladem na weglu w czterowodorofuranie, w po¬ staci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze top¬ nienia 178—179°C, l-acetylo-3-acetoksymetylo-4-(2,3-epoksypropo- ksy)-indazol otrzymuje sie w postaci bezbarwnych krysztalów, • o temperaturze topnienia 127—129°C dzialajac na poprzedni produkt epibromohydryna i weglanem potasu w dwumetyloformamidzie w temperaturze 60°C, 3-acetoksymetylo-4-(2,3-epoksypropoksy)indazol 6 temperaturze topnienia .119—120°C powstaje w reakcji czesciowej aminolizy poprzedniego produk¬ tu prowadzonej cieklym amoniakiem w czasie 5 godzin.Przyklad XXII. Wytwarzanie dwuchlorowo- dor^u 4- [2-hydroksy-3-(4-fenoksymetylopiperydy- no)-propoksy]-3-hydroksymetyloindazolu 3-acetoksymetylo-4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksyme- tylopiperydyno)-propoksy]-indazol poddaje sie dzialaniu nadmiarem etanolowego roztworu chlo¬ rowodoru, wytraca eterem i przekrystalizowuge z etanolu. Otrzymuje sie z 4& procentowa wydaj¬ noscia dwuchlorowodorek 4-[2-hydroksy-3-(4-feno- ksymetylopiperydyno)-propoksy]-7-metyloindazolu jako lekko zólte krzysztaly o temperaturze topnie¬ nia 183°C z rozkladem.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy- -3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]-7-mety- loinzdazolu Mieszanine -4,0 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-ben- zylo-7-metyloindazolu, 2,4 g 4-fenoksymetylopipe- rydyny i 10 ml 1,2-dwumetoksyetanu ogrzewa sie 10 15 20 25 30 35 40 50 55 65 w czasie 20 godzin w temperaturze 60°C, zagesz¬ cza, pozostalosc przenosi do 150 ml metanolu i wodoruje nad 1 g 10 procentowego palladu na weglu w obecnosci 20 ml stezonego kwasu sol¬ nego. Po przesaczeniu zageszcza sie, przenosi sie do rozcienczonego lugu sodowego, ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu i zageszcza. Otrzymuje sie 3,9 g, co stanowi 73% wydajnosci teoretycznej 4-[2-hy- droksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]- -7-metyloindazol, o temperaturze topnienia 132— —135°C po krystalizacji z izopropanolu, 4-(2,3-epoksypropoksy)-2-benzylo-7-metyloinda- zol, stosowany jako surowiec wyjsciowy wytwa¬ rza sie nastepujaco: 2,4-dwumetylo-3-nitrofenylo-benzyloeter wytwa¬ rza sie w reakcji 2,4-dwumetylo-3-nitrofenolu i chlorku benzylu prowadzonej w obecnosci wegla¬ nu potasu w dwumetylofomamidzie w temperatu¬ rze 80°C, w postaci jasnozóltych platków, o tem¬ peraturze topnienia 65—67°C. 2,4-dwumetylo-3-aminofenylo-benzyloeter uzysku¬ je sie w reakcji poprzedniego zwiazku prowadzo¬ nej hydrazyna i niklem Reney'a w metanolu, w postaci ciemnego oleju, 2,4-dwumetylo-3-acetamido-fenylo-benzyloeter wytwarza sie w reakcji acetylacji poprzedniego produktu prowadzonej bezwodnikiem kwasu octo¬ wego w toluenie, w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 160—162°C, 4-benzyloksy-7-metyloindazol otrzymuje sie w reakcji nitrozowania i nastepnym zamknieciu pier¬ scienia, dzialajac na poprzedni zwiazek azotynem izoamylu, octanem sodu i bezwodnikiem octowym w toluenie w temperaturze 80—90°C, a potem w reakcji aminolizy izopropyloamina, w postaci igiel, o temperaturze topnienia 177—178°G, 2-benzylo-4-benzyloksy-7-metyloindazol otrzymu¬ je sie w reakcji poprzedniego ziwazku z chlor¬ kiem benzylu prowadzonej w obecnosci weglanu potasu w dwumetyloformamidzie w temperaturze 80°€![ w mieszaninie z izomerem l-benzylo-4-ben- zyloksy-7-metyloindazolem o temperaturze topnie¬ nia 92—93°C. Glówny produkt oddziela sie chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym w postaci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnie¬ nia 87—§8°C. 2-bezylo-4-hydroksy-7-metyloindazol uzyskuje sie w reakcji hydrogen*lizy poprzedniego zwiaz¬ ku prowadzonej w obecnosci palladu na weglu, w postaci niebieskawych krysztalów, o tempera¬ turze topnienia 201—203°C, 2-belizylo-4-(2,3-epoksypropoksy)-7-metyloindazol otrzymuje sie w reakcji poprzedniego zwiazku z estrem 2,3-epoksypropylowym kwasu p-toluenoful- fonowego, prowadzonej w obecnosci weglanu po¬ tasowego w dwumetyloformamidzie w temperatu¬ rze 60—70°C, w postaci bezbarwnych krysztalów,, o temperaturze topnienia 85—86°C.Przyklad XXIV. Wytwarzanie 4-[3-(4-feno- ksymetylopiperydyno)-propoksy]-indazolu 4,4 g 2-benzylo-4-[3-(p-tóluenosulfonyloksy)-pro- poksyj-indazolu i 3,8 g 4-(fenoksymetylopiperydyny w 20 ml 1,2-dwumetoksyetanu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 60—70°C przy mieszaniu w czasie 15 go¬ dzin.110732 19 Mieszanine rozciencza sie 30 ml eteru, odsa¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po saczeniu traktuje sie 40 ml 2N HC1 i otrzymuje krystaliczny chlorowodorek. Rozpuszcza sie go w metanolu i uwodófnia nad palladem na weglu, pod normalnym cisnieniem. Po odsaczeniu katali¬ zatora i zageszczeniu przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem dodaje sie 2n-wodorotlenek sodowy i przenosi do chlorku metylenu.Calosc suszy sie siarczanem sodowym, oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, miesza krystaliczna pozostalosc z ligroina i prze- krystalizowUje z metanolu. Otrzymuje -sie 2,1 g co stanowi 57,5°/o wydajnosci teoretycznej, bez¬ barwnych platków, o temperaturze topnienia 160— —161°C.Z-benzylo-4-(3-p-toluenosulfonyloksypropoksy)- indazol, stosowany jako surowiec wyjsciowy, o- trzymuje sie nastepujaco: * Wytwarzanie 2-benzylo-4-hydroksyindazolu Mieszanine izomerów l-benzylo-4-nitroindazolu i 2-benzylo-4-nitroindazolu powstajaca przy benzylo- waniu 4-nitroindazolu redukuje sie hydrazyna i niklem Reney'a w metanolu i nastepnie ogrzewa sie z nadmiarem wodorosiarczynu sodowego w wo¬ dzie. l-benzylo-4-aminoindazol, o temperaturze topnie¬ nia 73—75°C pozostaje przy tym nierozpuszczony.Z roztworu natomiast wytraca sie ^)rzy zakwasze¬ niu 2-benzylo-4-hydroksyindazol w postaci bez¬ barwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 172—174°C.Wytwarzanie 2-benzylo-4-(3-hydroksypropoksy)- -indazolu. Mieszanine 24 g 2-benzylo-4-hydroksy- indazolu, 10,4 ml 3-bromopropanolu-(l) i 16 g we¬ glanu potasu w 100 ml dwumetyloformamidu miesza sie w tempetraturze 70°C w czasie 30 go¬ dzin.Po rozcienczeniu chlorkiem metylenu saczy sie, przesacz zageszcza, a pozostalosc oczyszcza chro¬ matograficznie na zelu krzemowym stosujac jako eluent mieszanine chlorek metylenu-octan etylu 9:1. Otrzymuje sie przy tym- olej.Wytwarzanie 2-benzylo-4-(3-toluenosulfonyloksy- propoksy)-indazolu. Do roztworu 7,3 g 2-benzylo- -4-(3-hydroksypropoksy)-indazolu, 3,6 ml trójety- loaminy i 50 ml toluenu dodaje sie 4,9 g chlorku p-toluenosulfonowego rozpuszczonego w 20 ml to¬ luenu i miesza w temperaturze pokojowej w cza¬ sie 100 godzin. Odsacza sie utworzony chlorowo¬ dorek trójetyloaminy, przesacz delikatnie zageszcza ppd zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczysz¬ cza sie chromotografia kolumnowa na- zelu krze¬ mionkowym stosujac jako eluent mieszanine chlo¬ rek metylenu-octan etylu 9:1. Nastepnie przez rozcieranie otrzymanego oleju z eterem otrzymuje sie bezbarwne krysztaly, o temperaturze topnie¬ nia 99—100°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie 4-[2-hydroksy- -3-(4-ienoksymetylopiperydyno)-propoksy]-6-III- -rzed.butyloindazolu 4,2 g l-acetylo-6-III-rzed.butylo-4-(2,3-epoksy- propdksy)-indazolu i 11,2 g 4-fenoksymetylopipe- rydyny w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu ogrzewa sie 65 15 20 25 30 35 40 45 55 60 20 we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 2 go¬ dzin.Nastepnie zageszcza sie a pozostalosc oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako eluent mieszanine octan etylu-etanol 9:1. Otrzymany olej nastepnie krystalizuje przez rozcieranie z mieszanina, eter-ligroina 1:1. Po krystalizacji ekstrakcyjnej z eteru otrzymuje sie 1,8 g, co stanowi 28% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnie¬ nia 130—131°C. i l-acetylo-6-III-rzed.butylo-4-(2,3-epoksyproi,o- ksy)-indazol stosowany jako surowiec wyjsciowy mozna wytwarzac nastepujaco: 2-metylo-3-nitro-5-III-rzed.butylofenylo-benzylo- -eter wytwarza sie w reakcji 2-metylo-3-nitro- -5-III-rzed.butylofenolu z chlorkiem benzylu pro¬ wadzonej w dwumetyloformamidzie w obecnosci weglanu potasowego w temperaturze 80°C, w po¬ staci zóltawych krysztalów, o temperaturze topnie¬ nia 77—79°Cr 2-metylo-3-amino-5-III-rzed.butylofenylo-benzy- loeter otrzymuje sie w reakcji redukcji poprzed¬ niego zwiazku wodzianem hydrazyny i niklem Raney'a w metanolu, w postaci jasnobrazowego oleju, 2-metylo-3-acetamido-5-III-rzed.butylofenylo- benzyloeter wytwarza sie przez acetylacje poprzed- • niego zwiazku bezwodnikiem octowym w tolue¬ nie, w postaci bezbarwnych krysztalów, o tempe¬ raturze topnienia 170—172°C, l-acetylo-4-benzyloksy-6-III-rzed.tutyloindazol otrzymuje sie poddajac poprzedni zwiazek reakcji nitrozowania i zamkniecia pierscienia dzialaniem azotynu izoamylowego, octanu sodu i bezwodnika octowego w toluenie w temperaturze 80°C, w po¬ staci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze to¬ pnienia 73—74°C l-acetylo-4-hydroksy-6-III-rzed.butyloindazol o- trzymuje sie poddajac poprzedni' zwiazek reakcji hydrogenolizy prowadzonej w metanolu w obec¬ nosci palladu na weglu, w postaci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze 182—184°C. l-acetylo-6-III-rzed.butylo-4-(2,3-epoksypropo- ksy)-indazol otrzymuje sie poddajac poprzedni zwiazek reakcji z epibromohydryna i wodorkiem sodowym w dwumetyloformamidzie prowadzonej w temperaturze pokojowej, w postaci bezbarwne- . go oleju.Przyklad XXVI. Wytwarzanie 4-[2-piwalo- iloksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)-propoksy]- -indazolu Mieszanine 2,2 g 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksyme- tylopiperydyno)-propoksy]-triazolu, 1,25 g bezwod¬ nika kwasu piwalinowego i 10 g kwasu piwali- nowego ogrzewa sie w temperaturze 40°C, wy¬ lewa nastepnie do 2n-lugu sodowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt zageszcza sie i po¬ zostalosc krystalizuje z mieszaniny izopropanol/ /woda. Otrzymuje sie 1,3 g, co stanowi 48°/§ wy¬ dajnosci teoretycznej 4-[2-piwaloiloksy-3-(4-feno- ksymetylopiperydyno)-propoksy]-indazolu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 116—118°C.110782 21 22 W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymetylopiperydyno)- -propoksy]-2-etoksykarbonyloindol, o temperatu¬ rze topnienia 168—17^°C, dwuchlorowodorek 4-[3-(4-fenoksymetylopipery- dyno)-propoksy]-benzimidazolu, o temperaturze to¬ pnienia 144^146°C chlorowodorek 4-[2-hydroksy-3-<4-fenoksymetylo- piperydyno)-propoksy]benzotriazolu, o temperatu¬ rze topnienia 187—189°C dwuchlorowodorek 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksy- metylopiperydyno)-propoksy]-benzimidazolu o tem¬ peraturze topnienia 123—125°C (etanol) dwuchlorowodorek. 4- {2-hydroksy-3-[4-(metoksy- fenoksy-metylo)-piperydyno] -propoksy} -benzimida- zolu o temperaturze topnienia 144—145°C. (etanol) dwuchlorowodorek 4-{2-hydroksy-3-[4-(3-metylo- fenoksym^ylo)-piperydyno]-propoksy }-benzimida- zolu o temperaturze topnienia 118—120°C (etanol) dwuchlorowodorek 4-{2-hydroksy-3-[4-(2-chloro- fenoksymetylo)-piperydyno]-propoksy}-benzimida- zolu o temperaturze topnienia 140—142°C (etanol) chlorowodorek 4-{2-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfe- noksymetylo)-pirjerydyno]propoksy}-benzimidazolu o temperaturze topnienia 161—162°C chlorowodorek 4-{2-hydroksy-3- [4-(3-metylofeno- ksymetylo)-piperydyno]-propoksy}-benzotriazolu o temperaturze topnienia 206—208°C chlorowodorek 4-[3-(4-fenoksymetylopiperydyno)- -propoksy]-benzotriazolu o temperaturze topnie¬ nia 259—260°C chlorowodorek 4-{2-hydroksy-3-(4-fenoksymety- lopiperydyno)-propoksy]-7-metylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 138—140°C po krystalizacji z metanolu, z wydajnoscia 30% chlorowodorek 4-{2-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfe- noksymetylo)-piperydyno]-propoksy}-7-metyloben¬ zimidazolu, o temperaturze topnienia 205—207°C po krystalizacji z metanolu, z wydajnoscia 35% chlorowodorek 4- [2-hydroksy-3-(4-fenoksymety- lopiperydyno)-propoksy] -7-metylobenzotriazolu, o temperaturze 209—211°C po krystalizacji z izopro- panolu, z wydajnoscia 48% chlorowodorek 4-[2-hydroksy-3-(4-fenoksymetylo- piperydyno)-propoksy]-6,7-ctwumetylobenzimidazo- lu o temperaturze topnienia 168—170°C po krysta¬ lizacji z mieszaniny metanol/etanol, z wydajnos¬ cia 21% chlorowodorek 4-f2-hydroksy-3-[4-(2-metoksyfe- noksymetylo)-piperydyno]-propoksy}-7-metyloben¬ zotriazolu o temperaturze topnienia 194—196°C, po krystalizacji z etanolu z wydajnoscia 16% chlorowodorek 4- [2-hydroksy-3-(4-fenoksymety- lopiperydyno)-propoksy]-6,7-dwumetylobenzotria- zolu o temperaturze topnienia 104—106°C, po kry¬ stalizacji z mieszaniny izopropanol/octan etylu, z wydajnoscia 9% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopropanolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i Rf sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdo¬ razowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, hy- 10 15 20 30 35 45 50 60 65 droksylowa, nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa al¬ bo grupe ^-CO—Z, przy czym Z oznacza grupe wodorotlenowa, riizsza grupe alkoksylowa albo grupe o wzorze 4, w którym R6 i R7 sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa albo hydroksyalkilo- lowa, R8 oznacza atom wodoru albo grupe o wzo¬ rze ' —O—R8, przy czym R8 oznacza atom wodo¬ ru, nizsza grupe alkanoilowa albo aroilowa, ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza alkoksylowa, alkoksykar- bonylowa, wodorotlenowa, grupa alkilotio, nitry¬ lowa, nitrowa albo trójfluorometylowa, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, chlorowca, grupe wodorotlenowa, benzyloksylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza al¬ koksylowa, nizsza grupe alkilotio, karboksylowe benzyloksykarbonylowa albo nizsza grupe alko- ksykarbonylowa, X i Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom azotu albo grupe o wzorze 5, za wyjatkiem przypadku kiedy X i Y oznaczaja grupe o wzorze 5, przy czym R9 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa e- wentualnie podstawiona grupa —O—R8, przy czym R8 ma wyzej podane znaczenie, albo grupe —CO—Z, przy czym Z ma wyzej podane znacze¬ nie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych so¬ li, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym X, Y, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, B oznacza reszte kwasowa kwasów chlorowco¬ wych i sulfonowych, A oznacza grupe CH* albo C=0, albo CH—E, przy czym E oznacza gru¬ pe —O—Rio albo takze razem z B ewentualnie atom tlenu i Ri0 oznacza atom wodoru albo gru¬ pe ochronna G, przy czym w przypadku indazolu zdolnego do tautomerii grupa ochronna G znajdu¬ je sie ewentualnie przy drugim atomie azotu, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a w przypadku gdy A oznacza grupe C=0 nastepnie redtfkuje sie, i potem w przypadku, gdy Ra ozna¬ cza grupe alkanoilowa albo ewentualnie podsta¬ wiona grupe aroilowa, ewentualnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa oznaczajaca R8 albo w przy¬ padku gdy R8 oznacza atom wodoru, hydrolizuje sie grupe estrowa oznaczajaca R8 i ewentualnie obecna grupe zabezpieczajaca G odszczepia sie, albo w przypadku, gdy jedno- albo kilka grup Ri, Rf i R9 oznacza grupe hydroksymetylowa to otrzymuje sie je redukujac grupe alkoksykar- bonylowa albo hydrolizujac grupe alkanoiloksy- metylowa albo grupe metylowa otrzymuje sie re¬ dukujac grupe hydroksymetylowa, acyloksymety- lowa albo grupe alkoksykarbonylowa i otrzymane zwiazki przeprowadza ewentualnie w ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych a- minopropanolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdo¬ razowo nizsza grupe alkilowa, hydroksyalkilowa, nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa albo grupe —CO—Z, przy czym Z oznacza grupe wodorotle¬ nowa, nizsza grupe alkoksylowa albo grupe o wzo¬ rze 4, w którym R6 i R7 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo* atom wodoru, nizsza gru-110782 23 24 pe alkilowa albo hydroksyalkilowa, Rs oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze —O—Rs, przy¬ czyni Ra oznacza nizsza grupe alkanoilowa albo aroilowa, ewentualnie podstawiona atomem chlo¬ rowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza alkoksylo- wa, alkoksykarbonylowa, wodorotlenowa, grupa alkilotio, nitrylowa, nitrowa albo trójfluoromety- lowa, R4 i Rg sa jednakowe lub rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, chlorowca, grupe wo¬ dorotlenowa, benzyloksylowa, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, karboksylowa, benzyloksykarbonylowa albo niz¬ sza grupe alkoksykarbonylowa, X i Y sa jedna¬ kowe i oznaczaja grupe o wzorze 5, przy czym R9 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa ewentualnie podstawiona grupa —O—R8, przy czym R8 ma wyzej podane znaczenie, albo gru¬ pe —CO—Z, przy czym Z ma wyzej podane zna¬ czenie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, B oznacza reszte kwasowa kwasów chlo¬ roweowodórowyeh i sulfonowych, A oznacza gru¬ pe CH2 albo C=0, albo CH—E, przy czym E oznacza grupe —O—Ri0 albo takze razem z B ewentualnie atom tlenu i Ri0 oznacza atom wodo¬ ru albo grupe ochronna G, przy czym w przy¬ padku indazolu zdolnego do tautomerii grupa ochronna G znajduje sie ewentualnie przy drugim atomie azotu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a w przypadku gdy A oznacza gru¬ pe C=0 nastepnie redukuje sie, i potem w przypadku, gdy R8 oznacza grupe alkanoilowa albo ewentualnie podstawiona grupe aroilowa, e- wentualnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa o- 10 20 30 35 znaczajaca Rg albo w przypadku gdy Es oznacza atom wodoru, hydrolizuje sie grupe estrowa ozna¬ czajaca R8 i ewentualnie obecna grupe zabezpie¬ czajaca G odszczepia sie, albo w przypadku, gdy jedno- albo kilka grup Ri, R2 i Rg oznacza gru¬ pe hydroksymetylowa to otrzymuje sie je redu¬ kujac grupe alkoksykarbonylowa albo hydrolizu- jac grupe alkanoiloksymetylowa albo grupe me¬ tylowa otrzymuje sie redukujac grupe hydroksy- metylowa, acyloksymetylowa albo grupe alkoksy¬ karbonylowa i otrzymane zwiazki przeprowadza ewentualnie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ami- nopropanolu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe i oznaczaja atom wodoru, Rf oznacza grupe o wzorze —O—Rg, przy czym Rg oznacza atom wodoru, R4 i Rs sa jednakowe i o- znaczaja atom wodoru, X i Y sa jednakowe i o- znaczaja grupe o wzorze 5, przy czym Rg oznacza atom wodoru, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym X, Y, Rlt R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, B oznacza reszte kwasowa kwasów chlorowcowodorowych i sulfonowych A oznacza grupe C=0 albo CH—E, przy czym E oznacza grupe —O—Rio i Rio oznacza atom wo¬ doru, albo takze razem z B ewentualnie atom tlenu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, a w przypadku gdy A oznacza grupe C=0 nastepnie redukuje sie i ewentualnie tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole.110782 *2 I3 /-\ ,-CH—CH--N )-CH,0- \ A^T°CH2"CH"CH2-NX ACH2° WZÓR 1 ^10 WZÓR 2 M-N^y-CM^^O'1 R4 WZtffi 3 R7 WZCiR 4 R9 WZÓR 5 PL