NO771610L - Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivaterInfo
- Publication number
- NO771610L NO771610L NO771610A NO771610A NO771610L NO 771610 L NO771610 L NO 771610L NO 771610 A NO771610 A NO 771610A NO 771610 A NO771610 A NO 771610A NO 771610 L NO771610 L NO 771610L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- dimethoxy
- quinazoline
- propylenediamine
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 quinazoline ester Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLWBCIUNCAMPH-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound NCC(C)N(C)C WNLWBCIUNCAMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- QXPKZNLNDCZYPI-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-n-methylbenzamide Chemical compound N#CCCN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 QXPKZNLNDCZYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer on fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolin-derivater.
De amerikanske patentskrifter 3.511.386, 3.635*979°S 3.663.706 beskriver forskjellige<1>+-amino-6,7-dimetoksy-2-Z<!>+-heterocyklisk-ringstruktur-2-karbonyl)pipera2;in-i-yl/kinazoliner. En av disse forbindelser, nemlig 2-i7<l>+-(2-furoyl)-piperazin-1-yl/-lf-amino-6,7-dimetoksy-kinazolin eller også benevnt prazosine, er et antihypertensivt middel som er markedsfort, men frembyr generende bivirkninger. Den foreliggende oppfinnelse tar sikte på å unngå slike ulemper.
Den foreliggende oppfinnelse vedrorer således en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolin-éferivater med den generelle formel (I)
hvori
A representerer et amin-radikal hvori n er 2, 3 eller h- og R2og R^ uavhengig av hverandre hver står for et hydrogenatom eller alkyl med 1 til k karbonatomer, og
R står for et fenylradikal som kan bære en eller flere substituenter valgt mellom alkyl og alkoksy med 1 til h karbonatomer, eller metylendioksy, furyl, tienyl eller 5-alkyltio-1,3,<1>+-oksodiazol-2-.yl.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at kinazolinet med formel (II)
kondenseres med forbindelsen HA-CO-R-(III), eller.når A er et radikal hvori N, R^ og R^har den ovennevnte betydning, ved reaksjon mellom kinazolinet med formel (IV)
hvori H, R2og R^har den ovennevnte betydning, med et syreklorid RC0C1 (V), hvori R har den ovennevnte betydning.
Kondenseringen gjennomfores ved oppvarming ved tilbakel5ps-temperaturen for et polart løsningsmiddel, som f.eks. en alkohol, f.eks. isoa&ylalkohol, i en blanding av. omtrent stokiometriske mengder av de to reaksjonskomponenter. Man kan imidlertid anvende et lite overskudd (opptil 15$) av det substituerte 2-halogen-kinazolin og, i enkelte tilfeller, kan man tilsette et spor av natriumjodid som katalyaator.
Temperaturen for oppvarmingen er 2 til 10 timer, vanligvis 2-§-
til 7 timer, alt etter de tilstedeværende forbindelser.
Den annen reaksjon gjennomfores ved tilsetning av et syrehalogenid, ved en temperatur mellom 0 og 50°C, til en opplosning av forbindelsen IV i et ikkepolart 15sningsmiddel som f.eks. kloroform eventuelt i fravær av en syreakseptor som KaOH, trletylamin eller pyridin.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Spektralundersokelser IR og MNR såvel som mikroanalyser har bekreftet strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1
^-amino-6,7-dime t oksy-2-A-3»^-lue ty lendioksy-benzoyl)-piperidinV-kinazolin og dets hyroklorid*
R = Sj^-metyleiidioksy-fenyl J
I lopet av 5 timer bringes en blanding av 0,950 g (0,00^ mol) 3,^-metylendioksy-fenyl-^piperidyl-keton, 0,950 g (0,00** mol) 1+Tamino-2-klor-6,7~<3imetoksy-kinazolin og 50 ml isoamylalkohol til koking tinder tilbakelop.
Det dannes et bunnfall som frafiltreres ved 30°C. Dette bunnfall omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid, metanol og isopropanol. Man vasker deretter med eter og det torkes ved 80°C under redusert trykk. Om nodvendig omkrystalliseres en ytterligere gang på samme måte.
Det oppnås da 1,1 g (utbytte 58$) av hydrokloridet av H-amino-6,7~dimetoksy-2-^f-3 ^metylen-dioksy-benzoyD-piperidin^-kinazolin som smelter ved mer enn 270°C.
Eksempe,!, 2
^-amino-6,7-dimetoksy-2-Z^-3-sietoksy-benzoyl)-piperidinQ7-kinazolin og dets metansulfonat.
Man opprettholder tilbakelopstemperaturen i en dags tid for blandingen av 6,8 g (0,031 mol) ^«-(3-metoksy-benzoyl)-piperidin og 6,69 g (0,0279 mol) lf-amino-6,7-dimetoksy-2-klor-kinazolih i 60 ral isopropylalkohol. Bunnfallet avsuges på filter og vaskes med isoamylalkohol og eter og tSrkes i tbrkeskap.
Det oppnås da 12,3 S av hydxokloridet av den nevnte forbindelse.
Basen gjenvinnes ved reaksjon av saltet med natriumhydroksyd i ktøoform. Etter omkrystallisering fra eter smelter ^amino-é,?-dimetoksy-2-^+-G-metoksy~benzoyl)-piperidino7-kinazolin ved 217°C.
Metansulfonatet fremstilles ved reaksjon mellom den ovennevnte base og syren i en blanding av metanol og etanol.
Saltet smelter ved 257°C (smelting plutselig ved 216°C, fornyet storkning og total smelting ved 257°C på Kofler-benk).
N-j-(*f-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl~2) N1 Ng-dimetyl-N2-(2-furoyl)propylendiamin og dets hydroklorid
a) I^-(lf-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazol|rl-2-) N2-benzyl-N^N2-dimetyl-propylendiamin.
I 1 time ved 135-lVo°C oppvarmes en blanding av *f,80 g (0,02 mol) lf-amino-2-klor-6,7-i<3imetoksy-kinazolin, 7,7 g (0,0*+ mol) N^-benzyl-N^Ng-dimetyl-propylendiamin og 1,6 g (0,02 mol) pyridin.
Etter avkjoling tilsettes 200 ml metylenklorid, det avsuges på filter og resten vaskes med eter. Det omkrystalliseres to ganger fra. isopropylalkohol inneholdende litt etanol og saltsyre.
Det oppnås ^,6 g (utbytte 53$) av hydrokloridet av N1-(l+-amino-6^7-diiaetoksy-2~kinazolyl) K^benzyl-N^N^ dimetyl-propylendianiin'som smelter ved 198°C.
Basen oppnådd ved konvensjonell metode smelter ved 128°C.
b) H1-(2-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazol|rl)-iJ^N^-dimetyl-propylendiamin og fets hydroklorid.
I en 500.ml autoklav innfores 8 g (0,0176 mol) av monohydrokloridet'av N^-(lf-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl) Ng"benzy 1-N^I^-dimetyl-propylendiamln, 250 ml metanol, 5?2 ml saltsyre 3,^ N i etanol og 3 g palladium 10$ på karbon»
Det hydrogeneres under et trykk på 20 kg/cm ved hO C. Absbrbsjonen av hydrogen er meget hurtig.
Etter avkjoling ekstraheres med metanol 70$ i vann og katalysatoren frafiltrerés. Losningsmidlet avdampes og resten opptas på nytt 2 ganger i suspensjon i kokende etanol.
Man oppnår dihydrokloridet av (2-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyD-IJ^Ng-dimetyl-propylendiamin som smelter ved 2^-0 °C (base smp. = 173°C). c) N1-(l+~amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl)-N1N2"'dim6tyl-K2-(2-fui!yl)propylendiamin og dets hydroklorid.
Til en losning av 5»7g (0,015 *aol) av dihydrokloridet av N1 - (2- amino- 6,7- d ime t oksy- 2-kinaz ol#l) -N1 Ng- dimety1-propylendiamin i 30 ml vann og 30 ml metanol, tilsettes 3 ml natriumhydroksyd 10N (0,03 mol). Losningsmidlene avdampes, resten bringes i suspensjon i 50 ml kloroform og det tilsettes 2,1 g (0,016 mol) 2-furoylklorid. Man omrorer i 3 timer ved 20°C, deretter tilsettes 50 ml etanol og blandingen settes bort over natten. Etter avdamping av løsningsmidlene opptas resten i kloroform og det tilsettes natriumhydroksyd 5N> Den vandige fase separeres og ekstraheres 2 ganger med kloroform*
Kloroformekstraktene forenes og tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter.
Det oppnås derved I^-(^amino-6,7~dimetoksy-2-kinazolyl)-N^H2-dimetyl-N2-(2-furoyl)propylendiamin som ikke krystalliserer. Man overforer det til dets hydroklorid ved omsetning med saltsyre i oppløsning i etanol og isopropylalkohol. Det oppnådde salt omkrystalliseres fra en blanding av etanol og metylenklorid.
Man oppnår monohydrokloridet med et utbytte på 78$. Saltet smelter ved 163°C.
Eksempel k
H^-(^-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl)N2-benzoyl-N1N2«
dimetyl-propylendiamin og dets monoklorid
I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe, utstyrt med elektromagnetisk roreverk, oppvames under tilbakélop i 6 timer en blanding av 5?9g (0,02^7 mol) lf-amino-2-klor-6,7-dimetoksy-kinazolin,
10,2 g (0,0^9^ mol) N^-benzoyl-N^Ng-dimetyl-propylendiamin og 150 ml isoamylalkohol. Løsningsmidlet avdampes til tørrhet under redusert trykk, resten behandles med surt natriumkarbonat i oppløsning i vann, og denne oppløsning behandles med kloroform. Etter flere etterfølgende behandlinger med vann og kloroform tørkes kloroformekstrakten over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdampes.
Det oppnås da N^-(<1>+-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl)N2-ben2oyl-F^N2~dlmetyl-propylendiamin som omdannes til.dets monohydroklorid. Etter to omkrystalliseringer fra isopropylalkohol oppnås 5,8 g av saltet (utbytte 52,7$) som smelter ved 218-220°C.
E^s.empe^ 5
!I1-(^amino-6,7-dimetoksy-2--kinazolyl)l?2-benz!oyl-N2-metyl--propylendiamin og dets hydroklorid
a) 3-(N-benzoyl-N-metyl-amino)-propionitril.
Til en oppløsning av 9^ g (0,^2 mol) benzosyreanbydrid i 100 ml
metylénklorid tilsettes ved 20°C 35,2 g (0,<*>+2 mol) H-metyl-3-amino-propionitril (fremstilt i henhold til J. Chem. Soc,
19^ 5« 399-<1>+02) i 100 ml av det samme løsningsmiddel. Temperaturen stiger til 50°C idet reaksjonen er eksotermisk. Etter omrøring i. omtrent 1-|- time behandles blandingen med en isblandet løsning av natriumhydroksyd, og deretter vaskes den organiske fase med vann og tørkes over NagSO^. Man inndamper under' redusert trykk.. Det oppnås 68 g nitril ( utbytte 87$). " Kokepunkt = 1^)0C/
0,06 mmHg.
b) K-bensoyl-H-metyl-propylendiamin.
I en beholder på 125 al sota tåler trykk, anbringes 15?1 g
(0,08 mol) av det ovennevnte nitril i ko ml metanol.
Oppløsningen mettes i kulden med amonlakk og det hydrogeneres
ved 100°C under et utgangstrykk av hydrogen på 80 atm. under anvendelse av Raney-nikkel som katalysator. Hår absorbsjonen av hydrogen er avsluttet fra"filtreres katalysatoren og vaskes med alkohol. Reaksjonsproduktet.fraksjoneres under vakuum..
Det oppnådde amid koker ved 155-158°C/0,1 mmHg. Det oppnås
5,8 g (utbytte 38$). Denne forbindelse gir et hydroklorid som smelter ved 102°C. c) N.j - ( k-amino-6,7-dimetoksy-2-kinazoly 1) Ng- benzoy 1-Wg-metyl-propylendiamin.
Ved tilbakelopstemperaturen oppvarmes i k- timer 5,6 g
(0,029 mol) av det foregående amid og 6,25 g (0,026 mol)<1>+-amino-<l>+-klor-6,7-dimetoksy-kionazolin i 50 ml isoamylalkohol. Etter henstand over natten aysuges 9,9 g av hydrokloridet av N1-(^amino-6,7-dimetoksy-2-kinazolyl)N2-benzoyl Ng-mety1-propylendiamin som omkrystalliseres fra abs. etanol. Saltet smelter ved 168,2°C.
Basen oppnås ved omsetning av hydrokloridet med natriumhydroksyd i kloroform, tørking av oppløsningen over NagSO^ og avdamping av løsningsmidlet under redusert trykk.
Basen smelter ved 171°C.
Eksempel, 6
lT-amino-6,7-dimetoksy-2-^f-(5-metyltio-1,3,iH-oksadiazol-2-karbonyl)-piperidin/-kinazolin
Under £ilbakeløp oppvarmes i 8 timer under omrøring 2,13 g ^(5-met<y>ltio-l ,3,lf-oksadiazol-2-karbonyl)-piperidin og 2,V g 2-klor-lf-amino-6,7-dimétoksy-kinazolin i 50 cm^ isoamyl-
alkohol. Etter avkjøling og konsentrering isoleres 3,9 g av produktet som renses ved omkrystallisering fra etanol.
Det oppnås 3,1 g hydroklorid, dvs. et utbytte på 68$;<Smp*>>270°C
Eksempel ?
N1~Z^-amino-6,7-dimetoksy-kinazolyl-27N2-/T5-iaetyltio-1 ,3»^oksadiazol-2-karbonyl7 iOU-dimetyl-propylendiamin
Til en opplosning av 3,05 g E^Ng-dimetyl (^f-amino-6,7-dimetoksy-kinazolyl-2)-propylendiamin, i 30 cm^ kloroform tilsettes 1,8 g 5-Eietyltio-1,3,lf-oksadiazol-2-karbonylklorid i opplosning i 10 cm^ kloroform. Det omrores ved 0°C i 1 time, deretter avsluttes med en forsiktig oppvarming ved 50°C Etter avkjoling av den oppnådde losning omrores med bikarbonatholdig vann. Det organiske lag dekanteres og torkes. Etter avdamping opptas resten i isopropanol og gjennom Ibsningen ledes saltsyregass.
Man oppnår 2,9 g av monohydrokloridet, dvs. et utbytte på 60$, etter rensing ved omkrystallisering fra etanol. Smp. 168°C.
Basen smelter ved 136°C.
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen- er.underkastet en rekke farmakologiske prover som viser deres interessante antihypertensive egenskaper.
. Akutt giftighet
PorsSkene gjennomfares med mus CD 1 med gjennomsnittsvekt
20 g.
Forbindelsene tilfores oralt og letal dose 50% (LD 50)
beregnes grafisk.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen viser seg mindre giftige.
LD 50 er mer enn 500 mg/kg for de fleste av produktene.
Ån, titøy. pertensiv virkning, r
Man gjennomfarer forsøk med hanrotter som er gjort spontant hypertensive (Okamoto-stammen) med alder minst 1^- uker. Det systoliske trykk måles ved hjelp av den teknikk som er beskrevet av Gerold et Tschirky (Arzneim.-Forsch. 1968, 18, 1285). Forbindelsene tilfares oralt i doser på 1 eller 10 mg/kg.
Den fSigende tabell II viser de oppnådde resultater som er uttrykt som % variasjon av utgangstrykket, 2 timer, h timer og 2h timer etter tilførsel av forbindelsen (D Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen har en markert antihypertensiy virkning som generelt er meg6t langvarig. De har videre fordelen at de ikke i merkbar grad modifiserer hjerterytmen ved doser som er aktive mot hypentensjon. Deres terapeutiske indeks er folgelig fordelaktig på grunn av deres lave giftighet.
De beskrevne resultater viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan anvendes innen human- og veterinær-medisinen,- spesielt ved behandling av. alle former av hypertensjon enten essensiell eller sekundær.
Forbindelsene kan anvendes i forbindelse med alle vanlige tilsetningsmidler egnet for tilførsel, spesielt oral,
endoreetal eller parenteral. Medisinpreparåtene kan likeledes inneholde andre medisinske substanser enn forbindelsene I hvormed de er farmakologisk og terapeutisk forlikelige.
Samlet dose kan utgjore 100 til h00 mg.
1. Tremgangsmåte for kinazolin-derivater tilsvarende formel (I)
hvori
A representerer et aminradikal hvori n er 2, 3 eller *f og R2og "uavhengig av hverandre hver står for et hydrogenatom eller alkyl med 1 til h karbonatomer, og
R står for et fenylradikal som kan bære en eller flere
. substituenter valgt blant alkyl eller alkoksy med
1 til h karbonatomer, metylendioksy, furyl, tienyl
eller 5-alkyltio-1,3,^~-oksodiazol-2~yl, samt
farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat en kinazolin med formel (II)
kondenseres med forbindelsen HA-CO-R (III), hvori A og R har den ovennevnte betydning, og når A er et radikal "^"^^n""^"<R>2<R>^hvori H, R2og"R^har den ovennevnte betydning, omsettes kinazolinet med formel (IV)
hvori N, Rg og R^har den ovennevnte betydning, med et syreklorid RC0C1, hvori R har den ovennevnte betydning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7613681A FR2350101A1 (fr) | 1976-05-07 | 1976-05-07 | Nouvelles guanidines cyclisees |
| FR7625563A FR2362630A1 (fr) | 1976-08-24 | 1976-08-24 | Derives d'alkylenediamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO771610L true NO771610L (no) | 1977-11-08 |
Family
ID=26219434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO771610A NO771610L (no) | 1976-05-07 | 1977-05-06 | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4341893A (no) |
| AU (1) | AU506410B2 (no) |
| CA (1) | CA1056831A (no) |
| CH (1) | CH599193A5 (no) |
| DE (1) | DE2720545C3 (no) |
| DK (1) | DK140695C (no) |
| ES (1) | ES458557A1 (no) |
| FI (1) | FI771447A (no) |
| GB (1) | GB1530768A (no) |
| GR (1) | GR63196B (no) |
| IE (1) | IE45051B1 (no) |
| IL (1) | IL52041A (no) |
| LU (1) | LU77283A1 (no) |
| NL (1) | NL188527C (no) |
| NO (1) | NO771610L (no) |
| NZ (1) | NZ184050A (no) |
| PT (1) | PT66526B (no) |
| SE (1) | SE432250B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2421888A1 (fr) * | 1978-02-06 | 1979-11-02 | Synthelabo | Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique |
| DK159079A (da) * | 1978-05-18 | 1979-11-19 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-amino-2-piperidinoquinazolin eller syreadditionssalte deraf |
| ES515338A0 (es) * | 1981-09-09 | 1983-11-01 | Orion Yhtymae Oy | "metodo para la preparacion de piperidinilquinazolidinas substituidas". |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| CA2015981A1 (en) * | 1989-05-10 | 1990-11-10 | Thomas H. Brown | Compounds |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
| US6706705B1 (en) * | 1994-11-25 | 2004-03-16 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Quinazoline derivatives |
| US8377948B2 (en) * | 2004-06-21 | 2013-02-19 | The Ohio State University Research Foundation | Antitumor agents and methods of their use |
| WO2006023381A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Taigen Biotechnology | Pyrimidinone compounds |
| BR112019012045A2 (pt) * | 2016-12-13 | 2020-08-18 | Beta Therapeutics Pty Ltd | inibidores de heparanase e uso dos mesmos |
| US11787783B2 (en) | 2016-12-13 | 2023-10-17 | Beta Therapeutics Pty Ltd | Heparanase inhibitors and use thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1901519U (de) | 1964-07-09 | 1964-10-01 | W & H Frieling | Ofenrohrknie. |
| US3511836A (en) | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3663706A (en) | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
| US3669968A (en) | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
| US4001238A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole amides |
-
1977
- 1977-05-05 DK DK199277A patent/DK140695C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-05-06 PT PT66526A patent/PT66526B/pt unknown
- 1977-05-06 LU LU77283A patent/LU77283A1/xx unknown
- 1977-05-06 ES ES77458557A patent/ES458557A1/es not_active Expired
- 1977-05-06 CA CA277,884A patent/CA1056831A/en not_active Expired
- 1977-05-06 DE DE2720545A patent/DE2720545C3/de not_active Expired
- 1977-05-06 IL IL52041A patent/IL52041A/xx unknown
- 1977-05-06 FI FI771447A patent/FI771447A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-06 NO NO771610A patent/NO771610L/no unknown
- 1977-05-06 SE SE7705310A patent/SE432250B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-06 AU AU24975/77A patent/AU506410B2/en not_active Expired
- 1977-05-06 GB GB19223/77A patent/GB1530768A/en not_active Expired
- 1977-05-06 CH CH570977A patent/CH599193A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-06 NL NLAANVRAGE7704979,A patent/NL188527C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-06 GR GR53393A patent/GR63196B/el unknown
- 1977-05-06 IE IE921/77A patent/IE45051B1/en unknown
- 1977-05-09 NZ NZ184050A patent/NZ184050A/xx unknown
- 1977-05-09 US US05/795,375 patent/US4341893A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE432250B (sv) | 1984-03-26 |
| ES458557A1 (es) | 1978-04-01 |
| DK199277A (da) | 1977-11-08 |
| AU2497577A (en) | 1978-11-09 |
| CH599193A5 (no) | 1978-05-12 |
| NL7704979A (nl) | 1977-11-09 |
| GB1530768A (en) | 1978-11-01 |
| IL52041A (en) | 1980-07-31 |
| LU77283A1 (no) | 1979-01-18 |
| IL52041A0 (en) | 1977-07-31 |
| IE45051L (en) | 1977-11-07 |
| DE2720545B2 (de) | 1980-01-10 |
| DK140695B (da) | 1979-10-29 |
| DE2720545A1 (de) | 1977-11-10 |
| US4341893A (en) | 1982-07-27 |
| NL188527B (nl) | 1992-02-17 |
| DK140695C (da) | 1980-05-12 |
| NL188527C (nl) | 1992-07-16 |
| FI771447A (no) | 1977-11-08 |
| AU506410B2 (en) | 1980-01-03 |
| IE45051B1 (en) | 1982-06-16 |
| PT66526B (fr) | 1978-10-17 |
| SE7705310L (sv) | 1977-11-08 |
| NZ184050A (en) | 1979-03-16 |
| GR63196B (en) | 1979-10-04 |
| PT66526A (fr) | 1977-06-01 |
| CA1056831A (en) | 1979-06-19 |
| DE2720545C3 (de) | 1980-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1190224A (en) | Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists | |
| US4520025A (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| JP2617546B2 (ja) | ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| DK153399B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| CH522668A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone | |
| NO771610L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av kinazolin-derivater | |
| CA1086740A (en) | Piperidinopropyl derivatives and the preparation thereof | |
| US5571843A (en) | Derivatives of indan-1,3-dione and indan-1,2,3-trione, methods of preparing them and therapeutic use thereof | |
| US4337343A (en) | 4,5 or 6-Alkylaminoalkyl-2-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro benzo[d]thiazoles | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
| PL112154B1 (en) | Method of preparation of novel aminopropanol derivatives | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| KR0139201B1 (ko) | 아미노벤젠술폰산 유도체 | |
| DE2640652A1 (de) | 3-substituierte-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-1,2-benzisoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| JPH0578554B2 (no) | ||
| US4101660A (en) | 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives |