DK153399B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK153399B
DK153399B DK462380AA DK462380A DK153399B DK 153399 B DK153399 B DK 153399B DK 462380A A DK462380A A DK 462380AA DK 462380 A DK462380 A DK 462380A DK 153399 B DK153399 B DK 153399B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
formula
acid
reaction
compound
Prior art date
Application number
DK462380AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153399C (da
DK462380A (da
Inventor
Hans-Jurgen Ernst Hess
Jasjit Singh Bindra
Praful Keshav Shah
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK462380A publication Critical patent/DK462380A/da
Publication of DK153399B publication Critical patent/DK153399B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153399C publication Critical patent/DK153399C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 153399B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,4-diaminoquinazolin-forbindel-ser med den i krav l's indledning angivne almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte der-5 af, hvilke forbindelser er nyttige som antihypertensive midler. Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte 4-aminoguinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
I US patentskrifterne nr. 3 511 836, 3 635 979 og 3 663 10 706 omtales 6,7-dimethoxy-2,4-diaminoguinazoliner med formlen: Ψ2 .
CH30— CH3° hvori Z er en nitrogenholdig heterocyclisk gruppe. En af disse forbindelser, 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin er et klinisk nyttigt an-15 tihypertensivt middel og markedsføres under det generiske navn "prazosin". Dens farmakologi er omtalt hos Constantine et al., "Hypertension: Mechanisms and Management", redigeret af Onesti, Kin og Moyer, Grune og Stratton, 1973, siderne 429-444.
20 I US patentskrifterne nr. 3 669 968 og 3 769 268 omtales 6,7,8-trialkoxy-2,4-diaminoquinazolin-forbindelser, hvori 2-aminogruppen er substitueret med visse alkyl- og hydroxy-substituerede alkylgrupper, eller den er en heterocyclisk gruppe, såsom piperidino eller 4-substitueret piperazino.
25 En af disse forbindelser er velkendt under det generiske navn "trimazosin" og har formlen: 2
DK 153399B
- NH2 c-^ ST vN NCOOCii„C CCK_ J„ 1 \ / ' 2| ' 3 2 och3 — oa
Trimazosin er ligeledes et aktivt antihypertensivt middel, se f.eks. Vlachikis et al., Current Therapeutic Research, 17, 564 (1975). Det er imidlertid mindre kraftigt virkende end prazosin. Althuis et al., J. Med. Chem., 20, 5 145 (1977) har vist, at 6-0-demethyl-derivatet er en over vejende metabolit af prazosin med betydeligt lavere blodtrykssænkende virkning. 7-0-demethyl-derivatet er en mindre hyppigt forekommende metabolit.
I US patentskrifterne nr. 3 920 636 og 4 044 135 omtales 10 homopiperazinoguinazolin-forbindelser som værende anti-hypertensive midler.
Der er blevet udstedt flere patenter, som omtaler anti-hypertensive forbindelser med den almene formel: NH0 I 2
CH.O A
(id CE-O— il Å /-\ a
3 \]SK I^JnCOR
I US patentskift nr. 4 001 237 omtales forbindelser, 15 hvori Ra er en oxazol-, isoxazol-, thiazol- eller iso-thiazol-gruppe.
3
DK 153399B
I US patentskrift nr. 4 001 238 omtales sådanne forbin- a delser, hvori R har formlen:
N—N
// \\ ^CT^S-alkyl I US patentskrift nr. 3 780 040 omtales 3,4-dihydro-quinazolin-analoge med den ovenfor anførte formel, 5 hvori Ra er 2-thienyl.
I US patentskrifterne nr. 4 026 894 og 4 112 098 omtales forbindelser, hvori Ra er en 2-tetrahydrofuryl-eller 2-tetrahydropyranyl-del. I US patentskrift nr.
4 060 615 omtales forbindelser, hvori Ra er (C3-Cg)cyc-10 loalkyl og {C^-Cg)-cycloalkenyl. I US patentskrift nr.
4 101 548 omtales 1,2,3-thiadiazolamider med den ovenfor anførte formel, hvori Ra er é h c og R er hydrogen, lavere alkyl, NI^ eller NHCC^R f hvori RC er lavere alkyl.
15 6,7-Dimethoxy-2-(4-thiomorpholin-l-yl)-4-aminoquinazolin- forbindelser og derivater deraf, i hvilke substituenten i 2-stillingen er /""Λ -N S (O), α hvori d er 0, 1 eller 2, er angivet som antihypertensive midler i US patentskrift nr. 4 115 565.
4
DK 153399B
I GB patentskrift nr. 1 530 768 omtales prazosin-analo-ge, hvori 2-aminogruppen har formlen: -l·/ CORe hvori Re er phenyl, substitueret phenyl, furyl, thienyl eller 5-alkylthio-l,3,4-oxadiazol-2-yl.
5 I FR patentskrift nr. 2 321 890 omtales analoge til prazosin, hvori 2-aminosubstituenten er en piperidino-eller piperazino-gruppe, der er substitueret i 3- eller 4-stillingen.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen (I) fremstil-10 les ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav'1's kendetegnende del anførte.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) er særdeles kraftigt virkende antihypertensive midler, og de er på grund af de-15 res vasodilatoriske egenskaber ligeledes nyttige som an-tiglaucoma-midler samt til behandling af hjertesvigt ved kongestion.
Forbindelserne har signifikante fordele i forhold til den kendte teknik. Substituenten i 6-stillingen i de 20 omhandlede forbindelser er chlor, som ikke er udsat for metabolisk angreb. Som følge heraf er de omhandlede forbindelser ikke underkastet en let metabolisk demethyle-ring med deraf følgende tab af aktivitet, således som dette er påvist for prazosin. I overensstemmelse hermed 25 har de omhandlede forbindelser med formlen (I) længere virkningsvarighed end prazosin og andre kendte 6,7-dimethoxy- og 6,7,8-trimethoxyquinazolin-antihyperten-sive midler.
5
DK 153399B
De omhandlede forbindelser har ligeledes signifikant større vandopløselighed end prazosin. Således er der i de efterfølgende eksempler 1 og 2 angivet vandopløselig-hedsdata for nogle foretrukne forbindelser varierende 5 fra 5 mg/ml til 35 mg/ml. Til sammenligning er vandop- løseligheden af prazosinhydrochlorid kun 0,7 mg/ml.
Som resultat af deres forbedrede opløselighed absorberes de ensartet af alle patienter. De kan yderligere indgives i form af præparater med tidsforsinkelse såvel 10 som parenteralt, herunder intravenøst.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser kan anvendes i form af farmaceutiske præparater til oral eller parenteral indgivning til pattedyr og indeholdende en eller flere 15 af disse hidtil ukendte forbindelser og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Foretrukne forbindelser er sådanne med formlen (I), hvori R og Y har den i krav 1 angivne betydning, og 4 4 X er -COR , hvor R er cyclopentyl, cyclohexyl, furyl, 20 thienyl eller 2-tetrahydrofuryl.
Ligeledes foretrukne er forbindelser med formlen (I), hvori R og Y har den tidligere anførte betydning, og X 5 5 er -COOR , hvor R er hydroxysubstitueret alkyl med 2-5 carbonatomer.
25 Særligt foretrukne forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er: 2—C 4 —(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6-chlor-7-meth-oxyguinazolin 2—[4 —(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6-chlor-7,8-di-30 methoxyquinazolin
DK 153399 B
6 2—C 4—(2-hydroxy-2-methylprop-l-yloxycarbonyl)piperazin- l-yl]-4-amino-6-chlor-7-methoxyquinazolin og 2—[4—(2-hydroxy-2-methylprop-l-yloxycarbonyl)piperazin- 1-yl]-4-amino-6-chlor-7,8-dimethoxyquinazolin 5 og disses hydrogenchloridsalte.
Opfindelsen omfatter også 4-aminoquinazolin-forbindel-serne med den i krav 6 angivne formel til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især forbindelserne med formlen: nh2
CL JL
ro'1/^n^c1
Y
10 hvori R og Y har den i krav 1 angivne betydning. Andre hidtil ukendte forbindelser, der er nyttige til brug ved fremstilling af udgangsmaterialerne, har formlerne:
O
cly%Ara ci^^vcn
Xm XX
R0 T g O RO J XNH2
Y Y
hvori R og Y har den i krav 1 angivne betydning.
Udtrykket "farmaceutisk acceptable", der i denne forbin-15 delse anvendes til at beskrive et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (I), betegner sådanne salte, som har anioner stammende fra et udvalg af forholdsvis ikke-toxiske uorganiske eller organiske syrer. Anionen bidrager ikke i målelig grad til saltets toxicitet eller 20 til dets farmakologiske virkning. Eksempler på sådanne salte er salte dannet med eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, gluconsyre, ascor- 7
DK 153399B
binsyre, benzoesyre, kanelsyre, fumarsyre, svovlsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydrogeniodid, sulfaminsyre og sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og dermed beslæg-5 tede syrer. Fremstillingen af additionssalte af mono basiske syrer kan udføres på konventionel måde ved behandling af en opløsning eller en suspension af den frie base i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel med et kemisk ækvivalent af syren eller, dersom 10 man ønsker et additionssalt af en dibasisk syre, med mindst to kemiske ækvivalenter af syren. Konventionelle koncentrerings- og krystallisations-fremgangsmåder anvendes til isolering af saltene.
Det efterfølgende reaktionsskema I belyser fremstil-15 lingen af udgangsforbindelserne og fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I det første reaktionstrin ringsluttes en 4-alkoxyanthranilsyre med formlen (IX), der indeholder de ønskede substituenter R og y som defineret ovenfor, til den tilsvarende 2,4-dioxo-guinazolin med form-20 len (X). Ringslutningen gennemføres ved, at man omsætter forbindelsen (IX) med natrium- eller kaliumcyanat eller urinstof i overensstemmelse med fremgangsmåden anvist af Curd et al., Jour. Chem. Soc., 777 (1947) for de tilsvarende 6,7-dimethoxyquinazolindioner. Som det vil være 25 klart for fagmanden, kan anthranilsyrerne med formlen (IX) i denne omsætning med tilfredsstillende resultater erstattes af de tilsvarende forbindelser, hvori carboxyl-syredelen er udskiftet med en gruppe CONK^, CN eller car-boxylsyreesteren. De ringsluttede forbindelser med form-30 len (X) er hidtil ukendte forbindelser, der er af værdi som mellemprodukter ved fremstillingen af de her omhandlede forbindelser med antihypertensiv virkning. Som fagmanden vil kunne forstå, kan de ligeledes afbildes som de tilsvarende tautomere 2,4-dihydroxyquinazoliner.
8
DK 153399B
REAKTIONSSKEMA I (IX) (X) cirrco-—> cirYi—> E0>T' NH2 Ε0ΛΥΛ'Ν
Y Y H
C1 NH2 / \
cγ-γ\ CYYS
κσγ^-Ν c"i 9io'Y'B^cl
Ϊ Y
(XI) (XII) NH-
cly%A
i 1Γ N
ro-^AhA/~\_x
y VV
(III)
Ved fremstillingen af mellemprodukterne med formlen (X) bringes udgangsmaterialet (IX) i suspension i et polært opløsningsmiddel i nærvær af en syre, fortrinsvis vandeddikesyre, og et 2 - 4 molært overskud af cyanatsaltet, 5 f.eks. kaliumcyanat eller urinstof, tilsættes. Den så ledes fremstillede blanding opvarmes derpå til en temperatur på fra cirka stuetemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, indtil omsætningen er stort set fuldstændig. Typiske reaktionstider er fra 10 ca. 1 til ca. 24 timer. Blandingen afkøles derpå, gøres alkalisk med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, og den alkaliske blanding opvarmes igen til en temperatur på fra cirka 70 til 100 °C igennem 1-5 timer. Det så-- ledes fremstillede natriumsalt af reaktionproduktet (IX) 15 gøres derpå surt og isoleres ved velkendte standardmetoder .
* 9
DK 153399B
Mellemproduktet med formlen (X) omsættes derpå med en blanding af phosphorpentachlorid og phosphoroxychlorid eller de tilsvarende phosphorbromider til fremstilling af de tilsvarende 2,4-dihalogenquinazoliner. Den fore-5 trukne udførelsesform, i hvilken ovennævnte phosphor- chlorider anvendes, er afbildet i reaktionsskema I til fremstilling af mellemprodukter med formlen (XI), hvori R og Y har den ovenfor anførte betydning. Typisk opvarmer man ionen (X) og et 2 - 4 molært overskud af hen-10 holdsvis phosphorpentachlorid og phosphoroxychlorid til tilbagesvaling i 2 - 6 timer, det overskydende phosphoroxychlorid afdampes, og inddampningsresten bringes i opslæmning i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. chloroform eller dichlormethan, og hældes 15 derpå i isvand. Uopløseligt materiale fjernes, og reaktionsproduktet isoleres fra det organiske lag ved afdampning eller udfældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel, f.eks. hexan, til udfældning af di-chlorforbindelsen med formlen (XI).
20 Nøglemellemprodukterne, 2-chlor-4-aminoguinozaliner med formlen (XII), fremstilles ved omsætning af ækvimolære mængder af ammoniak og 2,4-dichlorguinozalin (XI) i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. Eksempler på egnede reaktionsinerte opløsningsmidler er 25 diethylether, tetrahydrofuran, chloroform og benzen.
Tetrahydrofuran er et foretrukkent opløsningsmiddel.
Man vil ved normal praksis fortrinsvis anvende et overskud af ammoniak på 1 - 10 mol for at tvinge reaktionen mod fuldendelsen. Den temperatur, ved hvilken denne om-30 sætning kan udføres, er fra ca. 25 til ca. 200 °C i et tidsrum på 1 - 48 timer. En foretrukken reaktionstemperatur og -tid for denne omsætning vil være fra ca. 25 til ca. 60 °C i ca. 5 timer. Efter afslutning af omsætningen indvindes reaktionsproduktet ved konventionelle 35 midler. Opløsningsmidlet kan for eksempel afdampes, og
DK 153399B
ίο det rå faste reaktionsprodukt kan tritureres med vand eller udfældes fra fortyndet vandig syre i krystallinsk form med påfølgende omkrystallisation fra et hvilket som helst antal organiske opløsningsmidler, såsom 5 methanol, dimethylformamid eller blandinger af disse med vand.
Omdannelse af 2-chlorguinazolin-mellemproduktet med formlen (XII) til den ønskede forbindelse med formlen (III) udføres ved, at mellemproduktet (XII) bringes i 10 kontakt med en ækvimolær mængde af en amin med den angivne formel i nærvær af et vandigt eller et organisk opløsningsmiddel. Man anvender sædvanligvis et lille molært overskud af amin. Foretrukne organiske opløsningsmidler til denne omsætning inkluderer polære op-15 løsningsmidler, såsom tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl-acetamid, dimethylformamid; alkoholer, såsom methanol, ethanol og isoamylalkohol, og ketoner, såsom methyl-ethylketon og methylisobutylketon. Særligt foretrukne opløsningsmidler er isoamylalkohol og methylisobutyl-20 keton. Reaktionsblandingen opvarmes fortrinsvis til en temperatur på fra ca. 60 til ca. 160 °C i 1 - 65 timer. Særligt foretrukne reaktionstemperaturer er fra ca. 100 til ca. 140 °C, og man opnår bekvemt temperaturer i dette område ved at holde reaktionsblandingen ved tilbage-25 svalingstemperaturen for de særligt foretrukne opløsningsmidler. Ved sådanne temperaturer fuldføres omsætningen normalt på fra ca. 2 timer til ca. 2 dage.
De til fremgangsmåden ifølge reaktionsskema I nødvendige udgangsmaterialer med formlen (IX), som tidligere 30 beskrevet, fremstilles ved reaktions-sekvenser, der er vist i de efterfølgende reaktionsskemaer II, III og IV, i det tilfælde, hvor R betyder CH
11
DK 153399B
REAKTIONSSKEMA II
^YCE0 ^yCHO /γΗΟ vanillin-> I JJ -> | -> f | ch3“-V aucco'V^ ho\^*>2 OCH^ J OCH3 0CHi (IV) (V) (VI) s
CHO yvJCOOH ^-s^yCOOH
—> 1 l —* i T —* f i J OCH^ 0CH CCH^ (VII) (VIIIΓ (IXa, R = CH^)
Cl^/v^/ COOK
1. Esterif icerinq ^ JL (l 2. S09C19 CH3^ jf NH2 * ^ OCH,
3. Hydrolyse J
(IXb, R = CH3) I ovennævnte og de efterfølgende reaktionsskemaer anvender man for bekvemmeligheds skyld små bogstaver, a, b og c, efter romertallene for de viste forbindelser til markering af følgende: 5 a. R betyder alkyl med 1-3 carbonatomer, Y = OR, og chlorsubstituenten i 5-stillingen mangler.
b. R har den ovenfor anførte betydning, og Y = OR.
c. R har den ovenfor anførte betydning, og Y = H.
DK 153399 B
12
REAKTIONSSKEMA III
i. hno2 0"! ^ jCT— 00*0' CH30 N02 CH30 N02 CH30 NH2CH30 NH2 (XVIII)· (XIX) (XX) (XIVc,; * i -cv ^ CH-θΧ^ΛϊΚ., V / (IXc, cm 0 3 >rvCOOH ^^-COOH R = CH-)
O
Λ no2 - σ§3ο x^no2 ch3o nh2 (XXIII) (XXI) (XXII)
REAKTIONSSKEMA IV
<^>/Νθ2 XX ØH 9 ^ NH2 r I ___> { u -^ [ I .
CH3°/^l CH 3d^Y CH-0 OCH3 J 6cH3 3 OCH-. 2 (XXV) (XXVI) (XXVIIf
I. HNO- XX^- CN C1^0\/CtT
r r,-> r Y-+ (». r - cs3) ch3o^VXhio2 CH ,0^0^2 ©CH-, 3 QCH, (XXVIII; (XlVb, K = CH3) I ' i (XlVa, a J CiH3) (IXa, R = CK3)
DK 153399 B
13 I reaktionsfølgen vist i reaktionsskema II acetylerer man vanillin med for eksempel eddikesyreanhydrid eller acetylchlorid ved velkendte fremgangsmåder, og det ace-tylerede mellemprodukt nitreres til dannelse af 4-acetoxy-5 3-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (V). Acetylgruppen fjernes ved hydrolyse, f.eks. ved behandling med en stærk base i vandig opløsning, såsom natriumhydroxid, efterfulgt af udsyring til dannelse af 4-hydroxy-3-methoxy-2-nitroben-zaldehyd-mellemproduktet med formlen (VI). Dette mellem-10 produkt alkyleres derpå med et af de velkendte alkylerings-midler, der sædvanligvis anvendes til omdannelse af phenol-grupper til de tilsvarende alkylethere. Eksempler på sådanne alkyleringsmidler er dimethylsulfat, diethylsulfat, methylbromid, n-propyliodid og ethyliodid. I det i reak-15 tionsskema II viste tilfælde anvendes et methyleringsmid- del til dannelse af 3,4-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd (VII). Forbindelser, hvori de to ethergrupper er indbyrdes forskellige, fremstilles ved anvendelse af f.eks. diethylsulfat eller n-propyliodid som alkyleringsmiddel. Når man 20 anvender ethylvanillin eller n-propylvanillin i stedet for vanillin som udgangsmateriale ved denne reaktionsfølge, opnår man på samme måde de tilsvarende forbindelser, hvori de tilsvarende alkoxygrupper er 4,5-diethoxy, 4,5-dipropoxy, 4-ethoxy-5-methoxy, 4-ethoxy-5-n-propoxy, 4-n-propoxy-5-25 methoxy og 4-n-propoxy-5-ethoxy,
Dialkoxy-mellemproduktet med formlen (VII) oxideres derpå f.eks. til den tilsvarende carboxylsyre. Selv om der kendes en lang række forskellige oxidationsmidler og oxidationsbetingelser til gennemførelse af oxidation af aromatiske 30 aldehyder til de tilsvarende carboxylsyrer, er de foretrukne oxidationsbetingelser dem, hvorved der anvendes kalium-permanganat i vandig acetone ved blandingens tilbagesvalingstemperatur . 2-Nitro-4,5-dialkoxybenzoesyre-mellempro-duktet, f.eks. forbindelsen med formlen (VIII), isoleres 35 ved velkendte fremgangsmåder og reduceres til den tilsva- 14
DK 153399B
rende 2-aminosyre, f.eks. forbindelsen med formlen (IXa, R = CH^) ved velkendte midler, f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en ædelmetalhydrogene-ringskatalysator. En foretrukken katalysator er palladium.
5 Mellemprodukterne med formlen (IXa) er nyttige som ud gangsmaterialer for fremstillingen af de tilsvarende 5-chlor-mellemprodukter med formlen (IXb) som vist i reaktionsskema II. Carboxylsyren esterificeres først til dannelse af en alkylester, f.eks. methylesteren eller ethyl-10 esteren, ved velkendte metoder. Esteren chloreres derpå under anvendelse af f.eks. chlor eller sulfurylchlorid, og man foretrækker sidstnævnte reagens på grund af dets effektivitet og bekvemme håndtering. Man tilsætter typisk et lille molært overskud, f.eks. et 20% molært overskud, 15 af sulfurylchlorid til den afkølede opløsning af carboxy-latester-mellemproduktet af syren (IXa) i et chloreret-carbonhydrid-opløsningsmiddel, f.eks. chloroform, methy-lenchlorid eller 1,2-dichlorethan, og den således fremstillede blanding får lov at opvarmes til stuetemperatur, 20 og opvarmes derpå til tilbagesvaling, indtil omsætningen er stort set tilendebragt, f.eks. i 1-24 timer. Den rå 5-chlorester hydrolyseres derpå, f.eks. ved hjælp af natriumhydroxid som beskrevet ovenfor, til dannelse af den tilsvarende 5-chlorsyre med formlen (IXb).
25 De som udgangsmaterialer anvendte 5-chlor-5-alkoxyan- thranilsyrer med formlen (XXc) fremstilles som vist i reaktionsskema III. 4-Methoxy-2-nitroanilin (XVIII) behandles med natriumnitrit i koncentreret saltsyre under for fagmanden velkendte reaktionsbetingelser til dannel-30 sen af et mellemprodukt i form af diazoniumsalt, hvortil der sættes en vandig opløsning indeholdende en ækvimolær mængde cuprocyanid og et molært overskud, typisk et 50% overskud, af kaliumcyanid, medens reaktionsblandingen opvarmes på et dampbad. Reaktionsproduktet 4-cyano-3-ni~ 15
DK 153399B
troanisol (XIX) isoleres derpå, hvorpå det hydrolyseres f.eks. i nærvær af vandig svovlsyre eller saltsyre til dannelse af carboxylsyren med formlen (XXI). Denne hydrogeneres derpå som beskrevet ovenfor i forbindelse med 5 omdannelsen af forbindelsen (VIII) til (IXa) til dannel se af 4-methoxyanthranilsyre (XXII), og denne sidstnævnte chloreres til dannelse af den ønskede forbindelse (IXc, R = CH3), idet man anvender de reaktionsbetingelser, der er omtalt ovenfor ved omdannelsen af forbindelser med 10 formlen (IXa) til 5-chlorforbindelserne (IXb).
Som det er vist i reaktionsskema III, kan man anvende andre synteseveje til fremstilling af det ønskede udgangsmateriale med formlen (IX). Ved en sådan alternativ fremgangsmåde hydrogeneres 4-cyano-3-nitroanisolen (XIX) som tid-15 ligere beskrevet ved omdannelsen af forbindelsen (VIII) til forbindelsen (IXa) til dannelse af aminonitrilen med formlen (XX). Denne chloreres som beskrevet ovenfor ved omdannelsen af forbindelserne (IXa) til (IXb), og den således fremstillede 5-chlornitril (XIVc, R = CH^) hydro-20 lyseres som beskrevet ved fremstilling af forbindelsen (XXI) og nitrilen (XIX) til dannelse af den ønskede forbindelse (IXc, R = CE^).
En anden syntesevej vist i reaktionsskema III omfatter oxidation af udgangsmaterialet 4-methyl-3-nitroanisol 25 med kaliumpermanganat til dannelse af mellemproduktet (XIX), som omdannes til forbindelsen (IXc) som tidligere beskrevet.
Som det vil være klart for fagmanden, vil man, når den methoxygruppe, der er til stede i udgangsmaterialer-30 ne med formlen (XVIII) og (XXIII) anvendt i reaktionsskema III, erstattes med en methoxy- eller n-propoxygrup-pe, opnå de tilsvarende forbindelser med formlen (IXc), hvori R er C2H5 henholdsvis n-C^H^.
16
DK 153399B
På tilsvarende måde fører erstatning af hver enkelt eller begge de methoxygrupper, der er til stede i udgangsmaterialet med formlen (XXV), og som anvendes i reaktionsskema IV, med ethoxy eller n-propoxy til de tilsva-5 rende forbindelser med formlen (IXa) eller (IXb).
Mange af de nødvendige aminer med formlen / \
HN N - X
w hvori X har den tidligere anførte betydning, er velkendte forbindelser, se f.eks. de i forbindelse med den kendte teknik nævnte litteraturreferencer. De, der er hidtil 10 ukendte, fremstilles ved metoder, som let vil forstås af fagmanden.
Den anti-hypertensive virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser påvises gennem deres evne til at sænke blodtrykket hos ved bevidst-15 hed værende, spontant hypertensive rotter og ved bevidsthed værende renalt hypertensive hunde, når forbindelserne indgives oralt i doseringer på op til 30 mg/kg.
Man har for eksempel fundet, at 2-[4-(2-hydroxy-2-methyl-prop-l-yloxycarbonyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6-chlor-7,8-20 dimethoxyquinazolin, der er et typisk og foretrukket eksempel på de omhandlede forbindelser, sænker blodtrykket hos renalt hypertensive hunde i statistisk signifikant udstrækning, f.eks. når den omhandlede forbindelse indgives oralt i doseringer så lave som 0,2 mg/kg, og denne 25 forbindelse udviste en formindskelse på 30 mmHg efter 4 timers forløb uden nogen signifikant ændring i hjertets hastighed og uden andre bivirkninger, på tilsvarende måde frembragte 2-[4-(2-hydroxy-2-methylprop-l-yloxycarbonyl)pi-perazin-l-yl]-4-amino-6-chlor-7-methoxyguinazolin, der er 17
DK 153399B
et særligt foretrukket eksempel på de omhandlede forbindelser, i den samme dosering en reduktion på 40 mmHg efter 1 time, som kun steg.med 20 mmHg 6 timer efter indgivningen; og en anden særlig foretrukken forbindel-5 se, 2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]-4-amino-6-chlor-7- methoxyguinazolin, frembragte en reduktion af blodtrykket på 40 mmHg, der kun forøgedes med 5 mmHg 6 timer efter, at den orale dosis på 0,2 mg/kg var blevet indgivet. Igen i dette tilfælde blev der med de to sidst-10 nævnte forbindelser ikke konstateret nogen signifikant ændring i hjerterytmen eller andre uønskede bivirkninger.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser A, B og C blev sammenlignet med de kendte antihypertensive 15 midler prazosin og trimazosin med hensyn til hypotensiv aktivitet hos ubedøvede renalt hypertensive hunde ved proceduren beskrevet af Prioli og Winbury, J. Applied Physiol, 15, 323 (1960). Forbindelserne blev indgivet som deres hydrochloridsalte ad den orale vej, og blod-20 trykket blev bestemt lige før indgivningen af midlet og ved hyppige intervaller derefter. Der anvendtes mindst to hunde til hvert forsøg. Resultaterne er sammenfattet i den følgende tabel.
18
DK 153399B
Oral- Blodtrykdosis, fald, Varighed,
Forbindelse mg/kg mmHg timer A. Formel i, hvori: R = CH3, Y = OCH3, X = -C02CH(CH3)2 0,2 30 4
OH
B. Formel I, hvori: R = CH3, Y = H, X = -C02CH(CH3)2 0,2 20-40 6
OH
C. Formel I, hvori: R = CH3, Y = H, X = -CO-TjJ 0,2 35-40 6
O
Prazosin 0,625 40 6
Trimazosin 2,5 15-30 6
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser ligeledes, udover deres nyttige anti-hypertensive virkning, virkning ved standardafprøvninger beregnet til at vise vasodilatator-aktivitet, 5 anti-glaucom-aktivitet samt anvendelighed ved behand ling af kongestivt hjertesvigt.
De omhandlede forbindelser kan indgives alene, men de vil normalt blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyntagen til den påtænkte 10 indgivningsvej samt farmaceutisk standardpraksis. De kan for eksempel indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller glucose, eller i kapsler, enten alene eller i blanding med 19
DK 153399B
excipienter, eller i form af elixirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intramusculært, intravenøst eller subcutant. De anvendes til parenteral indgivning bedst 5 i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste bestanddele, f.eks. tilstrækkeligt salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk. Til behandling af glaucora kan de påføres lokalt, eller de kan indgives på en hvilken som helst af de andre indgivnings-10 måder. Til topisk anvendelse sammenblandes en af de omhandlede forbindelser under sterile forhold med et farmaceutisk acceptabelt flydende bærestof eller opløsningsmiddel, såsom vand, en glycol eller blandinger deraf, og reguleringsmidler for toxicitet, konserveringsmidler og 15 buffere tilsættes som nødvendigt. Den således fremstillede opløsning eller dispersion sterilfiltreres derpå og anvendes til påfyldning på sterile flasker.
De omhandlede forbindelser kan indgives til mennesker ved behandling af hypertension eller kongestivt hjerte-20 svigt ad enten den orale eller den parenterale vej, og de kan indgives oralt i doseringsniveauer inden for området fra omkring 1 til omkring 50 mg/dag for en gennemsnitlig voksen patient (70 kg), som kan indgives i en enkelt dosis eller op til tre deldoser. Intravenøse do-25 seringsniveauer forventes at være cirka halvdelen til en tiendedel af den daglige orale dosering. For den gennemsnitlige voksne patient vil individuel oral dosering i tablet- eller kapselform være i området fra omkring 0,5 til omkring 250 mg aktiv bestanddel. Der vil nødven-30 digvis forekomme variationer, afhængigt af den behandlede patients vægt og tilstand og den bestemte indgiv-ningsmetode, der er valgt, som det vil være kendt af fagfolk.
DK 153399 B
20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. De efterfølgende præparationer belyser fremstillingen af udgangsmaterialer.
EKSEMPEL 1 A. 2-[ i[2 ^f ur oyl Igiper az in^l^yl ]-4-amino-6-οΙι1ογ-7α8- 5 dimethoxy3uinazolin,_hydrochlorid (XHIb)
En blanding af 2,6-dichlor-4-amino-7f8-dimethoxyguinazo-lin (1/50 g, 5,47 mmol) og l-(2-furoyl)-piperazin (1,08 g, 5,99 mmol) blev holdt under tilbagesvaling i 40 ml iso-amylalkohol i 2 timer og derpå afkølet natten over. Det 10 således fremstillede faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra methanol/ether, hvilket gav 1,83 g (74%) rent slutprodukt, smeltepunkt 208 -209 °C.
Analyse, procent for C19H2()ClN504,HCl,l/2 H20: 15 Beregnet: C 49,25 - H 4,79 - N 15,17
Fundet : C 49,03 - H 4,61 - N 15,35.
Vandopløselighed: 8 mg/ml.
B · 2-J[4“_(2“furoylJ[pigerazin-l-Yl]_24“ainino-6-ghlor-7-5)§£^2^Y91iii}^2olin_,_hYdrochlorid 20 Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet analogt ved tilbagesvaling af 2,6-dichlor-4-amino-7-methoxyquinazolin og 1-(2-furoyl)piperazin i isoamylalko-hol, smeltepunkt 224 - 231°C, 79% udbytte.
Analyse, procent for C18H^gClNg03,HC1,H20: 25 Beregnet: C 48,88 - H 4,79 - N 15,83
Fundet : C 49,47 - H 4,70 - N 15,62.
Vandopløselighed: 5 mg/ml.
21
DK 153399B
EKSEMPEL 2 A. i^methYl-^-hYdroxYgrogYl-^-J^-amino-e^chlor-T^S-^iS^thoxYguinazolln-g-Yl^gigerazin^l-carboxYlat, hYdrochlorid
En blanding af 2,6-dichlor-4-amino~7,8-dimethoxyquinazo-5 lin (1,50 g, 5,47 mmol) og 2-methyl-2-hydroxypropyl-4- piperazin-l-carboxylat (1,22 g, 6,03 mmol) blev holdt under tilbagesvaling i 30 ml methylisobutylketon i to dage. Det gullige faste stof blev frafiltreret, igen bragt i suspension i 40 ml acetone og omrørt i 15 minut-10 ter. Det frafiltrerede faste stof blev affarvet med trækul og omkrystalliseret to gange fra ethanol/ether til dannelse af 1,47 g (57%) af slutproduktet, smeltepunkt 211 - 213°C.
Analyse, procent for HC1: 15 Beregnet: C 47,90 - H 5,50 - N 14,70
Fundet : C 47,70 - H 5,74 - N 14,36.
Vandopløselighed: 35 mg/ml.
B. 2-ethyl-2-hydroxypr opyl-4-_[ 4-amino-6-chlor-7-methoxy-SliiS^SliSl^-ylJ.piperazin-l-carboxylat^hYdrochlorid 20 Den i overskriften nævnte forbindelse blev på tilsvarende måde fremstillet ved tilbagesvaling af 2,6-dichlor-4-amino- 7-methoxyquinazolin og 2-methyl-2-hydroxypropyl-4-pipe-razin-l-carboxylat i methylisobutylketon igennem 4 dage, smeltepunkt 243 - 245°C, 69% udbytte.
25 Analyse, procent for C18B24C1N5°4'HC1'H20:
Beregnet: C 46,55 - H 5,86 - N 14,08
Fundet : C 46,89 - H 5,67 - N 15,22
Vandopløselighed: 6 mg/ml.
22
DK 153399B
C. 2-4-benzodioxan-2-carbonyl )jDi£erazin-l-^l]_24-amino-6-chlor-7-methoxyquinazolin/r hydrochlorid
Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ved samme fremgangsmåde som angivet under punkt A ved tilbage-5 svaling af 2,6-dichlor-4-amino-7-methoxyquinazolin og N- (1,4-benzodioxan-2~carbonyl)piperazin i methy1isobuty1-keton, smeltepunkt 194 - 196°C.
EKSEMPEL 3 2rIizi2-tetrahydrofuroyl)_2iperazin3l-yl]_-4-ainino-6- 10 Til 35 ml isoamylalkohol blev tilsat 1,50 g (5,47 mmol) 4-amino-2,6-dichlor-7,8-dimethoxyquinazolin og 1,11 g (6,02 mmol) 1-(2-tetrahydrofuroyl)piperazin, og den således dannede blanding blev opvarmet under tilbagesvaling og under en nitrogenatmosfære i 1,5 timer. Blan-15 dingen blev kølet, 2,6 ml ethylether blev tilsat, og den således fremstillede blanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Den blev derpå kølet i is, og det bundfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering. Råmaterialet blev omkrystalliseret en gang fra en blan-20 ding af isopropanol, methanol og ethylether. Det omkrystalliserede materiale blev opløst i vand, der var gjort stærkt alkalisk med natriumhydroxidopløsning, under omrøring, og det udfældede brunligt farvede faste stof blev opsamlet ved filtrering, tørret, affarvet med 25 aktivkul og omkrystalliseret fra isopropanol/ethylether til dannelse af 0,38 g af et gult fast stof, smeltepunkt 192 - 193°C.
Analyse, procent for ci9H24°4N5C1:
Beregnet: C 54,09 - H 5,73 - N 16,60 30 Fundet : C 53,83 - H 5,73 - N 16,58.
Massespektrum toppe (M+/e); 421 (molekylærion), 406, 392, 378, 350, 321, 293, 280 og 266.
23
DK 153399B
PRÆPARATION A
jrgggtoxy-3-methoxybenzaldehyd (IV)
Til en opløsning af vanillin (2,00 kg, 13,15 mol) og eddikesyreanhydrid (2,6 liter, 27,5 mol) i methylenchlo-rid (11,3 liter) blev tilsat dråbe for dråbe triethyl-5 amin (2,8 liter, 20,1 mol), idet man holdt temperaturen under 25°C. Efter tilsætning af 4-dimethylaminopyridin (20 g) blev opløsningen holdt under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev vasket to gange med vand efterfulgt af 20 procentig (vægt/vægt) 10 saltsyre og saltopløsning. Det organiske lag blev tørret over natriumsulfat og koncentreret under vakuum til 8 liter. Hexan U15 liter) blev langsomt tilsat, mens man fjernede tilbageværende methylenchlorid. Efter afkøling blev 2,45 kg (96% udbytte) reaktionsprodukt fra-15 filtreret. Omkrystallisation af en lille prøve ud fra vandfri ether førte til acetatet som fine gule nåle, smeltepunkt 76 - 78°C.
PRÆPARATION B
4-acetoxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (V)
Igennem en periode på 1,5 timer blev 4-acetoxy-3-meth-20 oxybenzaldehyd (1120 g, 5,77 mol) tilsat i små portioner til 4 liter rød rygende salpetersyre, der var kølet til 0°C. Efter at lade stå under omrøring i 1 time under 5°C blev reaktionsblandingen sat til en stor mængde isvand og holdt under omrøring i yderligere 1 time. Det 25 derved fremkomne gule reaktionsprodukt (1130 g, 82% udbytte) blev frafiltreret og vasket tre gange med vand, og det var tilstrækkeligt rent til direkte anvendelse i det næste syntesetrin. Omkrystallisation fra ether/cyclohexan førte til det rene nitroaldehyd, 30 smeltepunkt 84 - 86°C.
24
DK 153399B
PRÆPARATION C
oxY-S^methox^-2-nitrobenzaldehYd (VI) 4-acetxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (1120 g, 4,72 mol) blev tilsat i portioner til en frisk fremstillet 33 pro-centig (vægt/vægt) NaOH-opløsning (4,5 liter). Den så-5 ledes fremstillede opslæmning blev opvarmet på dampbad ved 75°C i 10 minutter, hvorefter den blev fortyndet med 5 liter vand. Reaktionsblandingen blev gjort sur med 6,4 liter 6 N saltsyre under afkøling, og det derved fremkomne produkt (794 g, 85 S udbytte) blev frafiltreret 10 og vasket med vand. Qmkrystallisation fra ether/cyclo-hexan gav det ønskede reaktionsprodukt som et lysegult fast stof, smeltepunkt 136 - 137°C.
PRÆPARATION D
i. 3,4-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd (VII)
Vandfrit natriumcarbonat (956 g, 9,03 mol), toluen (5 15 liter), 4-hydroxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyd (1424 g,
7,22 mol) og dimethylsulfat (810 ml, 8,67 mol) blev holdt under tilbagesvaling i 4 timer. Toluen blev fjernet under vakuum og det tilbageværende faste stof blev opløst i 5 liter ethylacetat og 3 liter vand. Det orga-20 niske lag blev frasepareret, vasket med 2 liter 1 N
NaOH og 6 liter saltvand, affarvet med trækul, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Hexan (7,6 liter) blev langsomt tilsat. Efter afkøling i isbad opnår man 1527 g reaktionsprodukt ved filtrering. Råmaterialet 25 blev omkrystalliseret ud fra ethanol til dannelse af 1187 g (78 %) af den i overskriften nævnte forbindelse som et lysegult fast stof, smeltepunkt 60 - 62°C.
ii. Ved anvendelse af diethylsulfat i stedet for dimethylsulfat i den ovenfor beskrevne fremgangsmåde op 25
DK 153399B
nåede man på tilsvarende måde 4-ethoxy-3-methoxy-2-nitrobenzaldehyd.
iii. Når man anvender n-propylbromid som alkyleringsmiddel, opnår man den tilsvarende 4-n-propyloxy-forbin-5 delse.
PRÆPARATION E
3^4-dimethoxy-2-nitrobenzoesyre (VIII)
En opløsning af 823 g kaliumpermanganat i cirka 8,5 liter H20 blev gradvis tilsat en under tilbagesvaling værende opløsning af 3,4-dimethoxy-2-nitrobenzaldehyd 10 (550 g, 2,60 mol} i 5,6 liter acetone. Reaktionsblan dingen blev holdt under tilbagesvaling i yderligere 4 timer og derpå filtreret gennem diatomerjord, mens den var varm, og filterkagen blev vasket med varmt vand.
Acetonen blev fjernet under vakuum, og en lille mængde 15 ikke-omsat fast stof blev frafiltreret. Den vandige opløsning blev gjort sur med 2 N saltsyre (1,8 liter) til dannelse af 505 g (85 %) af den stort set rene forbindelse, der er beskrevet i overskriften. Omkrystallisation fra vand førte til farveløse krystaller, smeltepunkt 20 200 - 2Q2°C.
PRÆPARATION F
3,4-dlmethoxyanthranllsyre (IXa, R^H^ ]
En opløsning af 3,4-dimethoxy-2-nitrobenzoesyre (1011 g, 4,45 mol) i 14 liter 1,3 N ammoniumhydroxid blev reduceret ved tryk på 60 psi (4 atmosfære) i nærvær af 60 g 25 palladium-på-bariumcarbonat, Optagelse af hydrogen op hørte efter 4 timers forløb. Reaktionsblandingen blev filtreret gennem diatomejord og gjort sur med iseddikesyre (1,2 liter) til dannelse af 685 g (78 %) af anthra-nilsyren, smeltepunkt 183 - 184°C.
26
DK 153399B
PRÆPARATION G (XXII) i. 4-cyano-3-nitroanisol (XIX)
Til en afkølet opløsning af 4-methoxy-2-nitroanilin (68,0 g, 0,404 mol) i 300 ml vand og 94 ml koncentreret 5 saltsyre blev tilsat dråbe for dråbe en mættet opløsning af natriumnitrit (33,5 g, 0,485 mol), idet man holdt temperaturen ved 0°C og pH på 6 ved tilsætning af natri-umcarbonat.
Den kolde opløsning af diazoniumsalt blev forsigtigt 10 tilsat gennem en med kappe forsynet hældetragt til en varm opløsning af cuprocyanid (36,2 g, 0,404 mol) og kaliumcyanid (42,1 g, 0,646 mol) i 500 ml vand under kraftig omrøring og intermitterende opvarmning på et dampbad.
Den under omrøring værende gule suspension blev opvarmet 15 yderligere i 15 minutter. Det faste stof blev frafiltreret, tørret og opløst i ethylacetat, idet man bortkastede de uopløste uorganiske salte. Efter affarvning med trækul førte koncentrering af ethylacetatopløsningen til 95,1 g (71%) af klart gulorange krystaller, smeltepunkt 20 135 - 137°C.
Analyse, procent for CgH^^Og:
Beregnet: C 53,93 - H 3,39 - N 15,73
Fundet : C 53,92 - H 3,47 - N 15,85.
ii. 4-methoxy-2-nltrQfaenzoesyre (XXI) 25 4-cyano-3-nitroanisol (52,3 g, 0,294 mol) blev langsomt sat til en kølet opløsning af 53 ml af hver af eddikesyre, vand og svovlsyre. Opløsningen blev holdt under 27
DK 153399B
tilbagesvaling i 5 timer og derpå fortyndet med 160 ml vand. Efter nedkøling blev det således fremstillede faste stof filtreret og opløst i 10% natriumhydroxidopløsning. Efter affarvning med trækul blev opløsningen 5 gjort sur med. 6 N HC1, kølet og det gule reaktionsprodukt (51,0 g, 88% udbytte) blev frafiltreret. En prøve til analyseformål blev omkrystalliseret ud fra methanol/ vand, smeltepunkt 196 - 197°C.
Analyse, procent for CgH^NO^: 10 Beregnet: C 48,74 - H 3,58 - N 7,11
Fundet : C 48,37 - H 3,57 - N 7,Q3.
iii. 4-methoxyanthranllsyre (XXII)
En opløsning af 4-methoxy-2-nitrobenzoesyre (19,3 g, 97,9 mmol) i 200 ml 1 N NH^OH blev reduceret natten over i nær-15 vær af 5% Pd/BaCOg. Reaktionsblandingen blev filtreret og gjort sur med eddikesyre til dannelse af 15,8 g (96%) af anthranilsyren, smeltepunkt 186 - 188°C.
iv. På tilsvarende måde opnåede man ved at anvende 4-ethoxy-2-nitroanilin eller de tilsvarende 4-n-propoxy- 20 eller 4-isopropoxy-forbindelser som udgangsmateriale ved ovenfor beskrevne fremgangsmåder følgende produkter: cr x1''^-'"^hh2 hvori Y er ethoxy, n-propoxy eller isopropoxy.
PRÆPARATION H
25 i. Methyl-3,4-dlmethoxyanthranflat
Igennem en opløsning af 3,4-dimethoxyanthranilsyre (100 g, 0,51 mol) i 1,5 liter methanol blev hydrogen-chlorid boblet igennem i 40 minutter. Reaktionsbian-
DK 153399 B
28 dingen blev holdt under tilbagesvaling i 4 dage, idet man fra tid til anden tilsatte hydrogenchlorid i gasform. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og det som inddampningsrest tilbageværende hvide faste 5 stof blev opløst i 500 ml vand, nedkølet og gjort ba-sisktil pH 10 med natriumhydroxidopløsning. Efter afkøling i yderligere 1 time blev det flødefarvede råprodukt (87,0 g, 82% udbytte) frafiltreret. Omkrystallisation ud fra methanol førte.til det rene reaktionsprodukt, 10 smeltepunkt 66 - 67°C.
Analyse, procent for cioHl3N04:
Beregnet; C 56,86 - H 6,20 - N 6,63
Fundet ; C 56,56 - H 6,15 - N 6,66.
ii. Methyl-4-methoxyanthranilat 15 Esterificering af 4-methoxyanthranilsyre som ovenfor beskrevet førte til methyl-4-methoxyanthranilat, smeltepunkt 77 - 79°C, med et udbytte på 77%.
PRÆPARATION I
i. 5-chlor-3,4-dimethoxyanthranilsyre (Xlb, R = CH^) 20 Til en afkølet opløsning af methyl-3,4-dimethoxy- anthranilat (42,2 g, 0,20 mol) i 400 ml chloroform ved 0°C blev tilsat dråbe for dråbe sulfurylchlorid (19,3 ml, 0,24 mol). (Det dannede svovldioxid blev udledt gennem en vandfælde). Efter omrøring i 30 minutter ved 25 stuetemperatur blev opløsningen holdt under tilbagesvaling i 2 timer. Den sorte opløsning blev behandlet med trækul, og opløsningsmidlet blev afdampet. NMR-spek-trum for angav, at den sorte, olieagtige inddampningsrest stort set bestod af den ønskede mellempro-30 dukt-ester. Den rå methylester blev forsæbet med 400 ml 5 procentig (vægt/rumfang) natriumhydroxid på et dampbad i 1 time. Efter afkøling blev den basiske suspension gjort sur med eddikesyre til udfældning af et brunt 29
DK 153399B
fast stof, som blev frafiltreret og omkrystalliseret ud fra carbontetrachlorid til dannelse af et lysebrunt krystallinsk reaktionsprodukt (29,0 g, 63,1% udbytte), smeltepunkt 140 - 142°C. [Rapporteret smeltepunkt 142 - 143°C, 5 J. Chem. Soc., 4310-14, 1964].
Analyse, procent for CgH^gClNO^:
Beregnet: C 46,66 - H 4,35 - N 6,05
Fundet : C 46,45 - H 4,45 - N 5,90.
ii. 5-chlor-4-methoxyanthranilsyre (IXc, R=CH3) 10 Behandling af methyl-4-methoxyanthranilat med sulfury1-chlorid som ovenfor beskrevet førte til metyl-4-meth-oxy-5-chloranthranilat, smeltepunkt 197 - 200°C, med et udbytte på 90%.
Forsæbning af methyl-4-methoxy-5-chloranthranilat førte 15 til 5-chlor-4-methoxyanthranilsyre med et udbytte på 64%, smeltepunkt 210 - 213°C,
Analyse, procent for CgHgClNOg:
Beregnet: C 47,66 - H 4,00 - N 6,95
Fundet : C 48,OQ - H 4,11 - N 6,94.
20 På samme måde opnåede man, når man anvendte methyl-4- ethoxyanthranilat eller methyl-4-n-propyloxyanthranilat og førte dem igennem den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, 5-chlor-4-ethoxyanthranilsyre og 5-chlor-4-n-propyloxy-anthranilsyre.
PRÆPARATION J
30
DK 153399B
Niiliiibenzodioxan-2“carbonYl£EiE§£å5i£ l/4-benzodioxan-2-carboxylsyre, der er fremstillet ved oxidation af 2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan med kali-umpermanganat i vandig kaliumhydroxid ved 5 - 15°C, 5 blev omdannet til syrechloridet ved omsætning med thio- nylchlorid på standardmåde.
En suspension af piperazin (11,88 g) og natriumacetat (20,3 g) i en blanding af vand (70 ml) og acetone (95 ml) blev holdt under omrøring ved 10 - 15°C. Derpå blev 10 tilsat koncentreret saltsyre (ca. 35 ml), indtil pH i opløsningen nåede 1,5. Derpå blev tilsat 1,4-benzodioxan- 2-carbonylchlorid (31,0 g) og natriumhydroxid (5 N, cirka 45 ml) i portioner, mens man opretholdt temperaturen ved 10 - 15°C, idet natriumhydroxid fastholdt pH ved 1,7 -15 2,2. Efter at tilsætningen var afsluttet, blev pH ju steret til 2,0 ved tilsætning af natriumhydroxid, suspensionen blev holdt under omrøring i yderligere 30 minutter. Derpå blev tilsat vand, indtil man opnåede en homogen opløsning, acetonen blev fjernet under vakuum, 20 og den vandige fase blev gjort basisk til pH 8 - 9 med natriumhydroxid (5 N), den blev atter ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml), og ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (MgSO^) ogafdampet under vakuum. Inddampningsresten i form af en olie blev opløst i ethyl-25 acetat, behandlet med hydrogenchlorid i ether, afdampet under vakuum, og den faste inddampningsrest blev tritu-reret med ether, efterfulgt af omkrystallisation ud fra methanol til dannelse af N-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin, hydrochlorid (4,85 g), smeltepunkt 265° -30 267°C.
PRÆPARATION K
31
DK 153399 B
A. 6-chlor-7,8-dimethoxyqulnazolin-2x4-dlon (Xb)
Til en under kraftig omrøring værende suspension af 5-chlor-3,4-dimethoxyanthranilsyre (28,9 g, 0,125 mol) i 600 ml vand blev tilsat eddikesyre (10,5 g, 0,175 mol).
5 . Derpå blev gradvis tilsat 506 ml 5 procentig kaliumcya-natopløsning (0,312 mol), og der blev omrørt 1 time ved 40°C. Efter køling af reaktionsblandingen til 20°C blevl75 g (4,37 mol) natriumhydroxid i pelletform tilsat, idet man holdt temperaturen under 40°C. Reaktionsblan-10 dingen blev opvarmet til 90°C i 45 minutter. Ved køling i et isbad udfældede natriumsaltet af reaktionsproduktet, det blev frafiltreret, bragt i suspension igen i 125 ml vand, gjort surt med koncentreret saltsyre, kølet og filtreret til dannelse af 25,8 g (80%) af et farveløst, 15 . rent produkt, smeltepunkt 272 - 273°C.
Analyse, procent for c1qh9cin2o4:
Beregnet: C 46,79 - H 3,53 - N 10,92
Fundet : C 46,87 - H 3,60 - N 10,90.
B. 6zchlor-7-methoxyguina2olin-2x4-dion (Xc) 20 På tilsvarende måde blev 6-chlor-7-methoxyquinazolin-2,4-dion fremstillet ud fra 5-chlor-4-methoxuanthranilsyre med udbytte på 83%, smeltepunkt 356-358°C.
Analyse, procent for CgH^Cl^Og:
Beregnet: C 47,70 - H 3,11 - N 12,36 25 Fundet : C 47,72 - H 3,44 - N 12,27.
PRÆPARATION L
DK 153399B
32 A. 2^4, e-trichlor-^S-dimethoxyguinazolin (Xlb)
En blanding af 6-chlor-7,8-dimethoxyguinazolin-2,4-dion (25,5 g, 0,099 mol), phosphorpentachlorid (41,4 g, 0,199 mol) og 300 ml phosphoroxychlorid blev holdt under til-5 bagesvaling under nitrogenatmosfære i 3 timer. Phosphor oxychlorid blev fjernet under vakuum, og det tilbageværende POClg blev azeotropt afdestilleret med toluen.
Det rødligt orange faste stof blev opløst i 200 ml di-chlormethan, og opløsningen blev langsomt sat til is-10 koldt vand. .Efter omrøring i 10 minutter blev det organiske lag skilt fra, vasket med vand og tørret over natriumsulfat. Filtratet blev koncentreret, og 150 ml hexan blev langsomt tilsat til udfældning af reaktionsproduktet i form af et lysegult fast stof, som blev omkrystallise-15 ret fra toluen/ether til dannelse af 18,0 g (62% udbytte), smeltepunkt 154 - 155 °C.
Analyse, procent for :
Beregnet: C 40,91 - H 2,40 - N 9,55
Fundet : C 41,05 - H 2,48 - N 9,61.
20 B. 2,4,6-trichlor-7-methoxyquinazolin (XIc)
Tilbagesvaling af 6-chlor-7-methoxyquinazolin-2,4-dion med PCl^ i POCI3 som beskrevet ovenfor førte til 2,4,6-trich.lor-7-methoxyquinazolin med 74% udbytte, smeltepunkt 150- 152°C.
25 Analyse, procent for CgHj-Cl^^O:
Beregnet: C 41,02 - H 1,91 - N 10,63
Fundet : C 40,90 - H 2,01 - N 10,54.
PRÆPARATION M
33
DK 153399 B
A. 2^6-dichlor-4-amino--7 , 8-dimethoxyqutnazglln (Xllb)
Igennem en opløsning af 2,4,6-trichlor-7,8-dimethoxyquina-zolin (31,4 g, 0,107 mol) i 650 ml tørt tetrahydrofuran 5 blev boblet ammoniak igennem 1 time ved stuetemperatur.
Efteromrøring i yderligere 1 time blev suspensionen koncentreret under, vakuum og filtreret. Det faste stof blev atter bragt i suspension i vand, filtreret og vasket med vand og methanol. Omkrystallisation fra dimethylformamid/ 10 vand førte til 23,7 g (81%) af det ønskede reaktionsprodukt, smeltepunkt 360°C.
Analyse, procent for C10H9C12N3°2:
Beregnet: C 43,82 - H 3,31 - N 15,33
Fundet : C 43,95 - H 3,53 - N 15,35.
15 B. 2x6-dichlor-4-amino-7-methoxyquinazolin (XIIc)
Omsætning mellem 2,4,6-trichlor-7-methoxyquinazolin og ammoniak som ovenfor beskrevet førte til 2,6-dichlor-4-amino-7-methoxyquinazolin i form af et hvidt fast stof, smeltepunkt 300°C og med et udbytte på 58%.
20 Analyse, procent for CgH7Cl2N30:
Beregnet: C 44,28 - H 2,89 - N 17,22
Fundet : C 44,12 - H 1,36 - N 17,19.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-guinazolin-forbindelser med den almene formel: NH2 X^O- o- RO 1 \_/ Y hvori Y betyder hydrogen eller OR, R betyder alkyl med 3 λ 5 1- 3 carbonatomer, og X betyder R , -COR eller -COOR , 3 5 hvor R betyder alkyl, hydroxyethyl, benzyl eller p-tri- 4 fluormethylphenyl, R betyder hydrogen, cyclopentyl, cyclohexyl, furyl, thienyl, benzodioxanyl, phenyl eller 5 2- tetrahydrofuryl, og R betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-5 carbonatomer, eller 10 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: NH9 ro T L Y hvori L betyder Cl, Br, S-alkyl med 1-4 carbonatomer eller S-benzyl, fortrinsvis Cl, og Y og R har den ovenstående betydning, omsættes med en ækvimolær mængde 15 af en amin med formlen: / \ Ηϊ^_J-X hvori X har den ovenstående betydning, i nærvær af et vandigt eller organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis DK 153399 B isoamylalkohol eller methylisobutylketon, ved en temperatur på 60 - 160 °€, fortrinsvis 100 - 140 °:C, hvorpå, om ønsket, den dannede forbindelse omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er -COOR5.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 5 ved, at R er 2-methyl-2-hydroxypropyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at der fremstilles forbindelsen 2-[4-(2-furoyl)-l- piperazinyl]-4~amino-6-chlor-7-methoxyquinazolin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelsen 2-[4-(2-hydroxy-2-methylprop-l-yloxycarbonyl)-1-piperazinyl]-4-amino-6- 15 chlor-7-methoxyguinazolin.
6. 4-Aminoguinazolin-forbindelser med den almene formel: NH„ XXa RO T L Y hvori R, Y og L har den i krav 1 angivne betydning, til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge kravf 1.
DK462380A 1979-11-01 1980-10-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden DK153399C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9031379A 1979-11-01 1979-11-01
US9031379 1979-11-01
US12683880 1980-03-03
US06/126,838 US4287341A (en) 1979-11-01 1980-03-03 Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK462380A DK462380A (da) 1981-05-02
DK153399B true DK153399B (da) 1988-07-11
DK153399C DK153399C (da) 1988-12-19

Family

ID=26782146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK462380A DK153399C (da) 1979-11-01 1980-10-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4287341A (da)
EP (1) EP0028473B1 (da)
AR (1) AR227650A1 (da)
AU (1) AU520344B2 (da)
CA (1) CA1146546A (da)
DE (1) DE3069944D1 (da)
DK (1) DK153399C (da)
ES (5) ES496442A0 (da)
FI (1) FI77455C (da)
GR (1) GR70728B (da)
IE (1) IE50366B1 (da)
IL (1) IL61375A (da)
PH (3) PH17552A (da)
PT (1) PT72007B (da)
YU (1) YU41745B (da)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4607034A (en) * 1979-10-29 1986-08-19 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof
US4426382A (en) 1980-02-13 1984-01-17 Sankyo Company Limited 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use
US4351832A (en) * 1980-04-18 1982-09-28 American Home Products Corporation 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines
FI70411C (fi) 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
ES515338A0 (es) * 1981-09-09 1983-11-01 Orion Yhtymae Oy "metodo para la preparacion de piperidinilquinazolidinas substituidas".
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
CH651027A5 (de) * 1982-11-12 1985-08-30 Sandoz Ag Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
CS236097B1 (en) * 1983-06-01 1985-05-15 Jan Koenig Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation
US4933460A (en) * 1983-08-22 1990-06-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Piperdine substituted phenyl hydrazones
US4634769A (en) * 1984-09-25 1987-01-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts
FR2582513B1 (fr) * 1985-05-28 1988-08-05 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
US4672116A (en) * 1985-12-20 1987-06-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives
US4668787A (en) * 1985-12-20 1987-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives
IL88507A (en) * 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0360936A1 (de) * 1988-09-29 1990-04-04 Siemens Aktiengesellschaft Österreich Verfahren zur Wandlung des Abtastsignals eines analogen Eingangssignals
EP0367888A1 (en) * 1988-11-08 1990-05-16 ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.A. 2,2-Disubstituted 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
CA2015981A1 (en) * 1989-05-10 1990-11-10 Thomas H. Brown Compounds
EP0556310B1 (en) * 1990-11-06 1995-07-05 Pfizer Inc. Quinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
DE4429978A1 (de) * 1994-08-24 1996-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen
US5747490A (en) * 1995-09-29 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Alpha 1b adrenergic receptor antagonists
AU7692996A (en) * 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
CA2173408C (en) * 1996-04-03 2001-09-04 K.S. Keshava Murthy Process for the manufacture of intermediates suitable to make doxazosin,terazosin, prazosin, tiodazosin and related antihypertensive medicines
IT1286302B1 (it) * 1996-04-10 1998-07-08 Rotta Research Lab Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
DZ3415A1 (fr) * 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
PT1385823E (pt) * 2001-04-09 2007-01-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Compostos de guanidino como agonistas do receptor de melanocortina-4 (r-mc4)
US20070004743A1 (en) * 2002-02-25 2007-01-04 Xiao Linda L Intranasal administration of mc4-r agonists
DE60333937D1 (de) * 2002-05-23 2010-10-07 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte quinazolinone verbindungen
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
ES2312843T3 (es) 2002-09-30 2009-03-01 Bayer Healthcare Ag Derivados de azolpirimidina condensados.
US6608200B1 (en) * 2002-10-07 2003-08-19 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of N-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-carbonyl)piperazine
KR20060018217A (ko) * 2003-05-23 2006-02-28 카이론 코포레이션 Ｍｃ4-ｒ 작용제로서 구아니디노-치환된 퀴나졸리논 화합물
WO2005047244A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Chiron Corporation Inhibition of fgfr3 and treatment of multiple myeloma
WO2005051391A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
MX2007005129A (es) * 2004-10-27 2007-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes.
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US20140080810A1 (en) 2010-11-15 2014-03-20 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
CN113105350B (zh) * 2021-04-06 2023-11-24 利尔化学股份有限公司 制备2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1117130B (de) * 1959-10-14 1961-11-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dihydroxychinazolinen
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
DE2027645A1 (de) * 1970-06-05 1971-12-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fa bnk GmbH, 7750 Konstanz Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
GB1334633A (en) * 1972-04-07 1973-10-24 Parke Davis & Co Quinazoline compounds and methods for their production
JPS536156B2 (da) * 1972-10-30 1978-03-04
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4001238A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole amides
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
US4102885A (en) * 1977-06-20 1978-07-25 Bristol-Myers Company Process for preparing 2,4-dihaloquinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
FI803397L (fi) 1981-05-02
EP0028473B1 (en) 1985-01-09
ES507042A0 (es) 1982-08-16
EP0028473A1 (en) 1981-05-13
ES507041A0 (es) 1983-02-01
YU277580A (en) 1983-06-30
PH20061A (en) 1986-09-18
FI77455B (fi) 1988-11-30
PT72007A (en) 1980-11-01
ES8207520A1 (es) 1982-10-01
PH18321A (en) 1985-05-29
PH17552A (en) 1984-09-20
GR70728B (da) 1983-01-24
AU520344B2 (en) 1982-01-28
AR227650A1 (es) 1982-11-30
IE50366B1 (en) 1986-04-02
DK153399C (da) 1988-12-19
ES507043A0 (es) 1982-10-01
ES8303360A1 (es) 1983-02-01
IE802258L (en) 1981-05-01
AU6389680A (en) 1981-05-07
ES8202334A1 (es) 1982-01-16
IL61375A0 (en) 1980-12-31
IL61375A (en) 1986-09-30
DE3069944D1 (en) 1985-02-21
US4287341A (en) 1981-09-01
FI77455C (fi) 1989-03-10
ES8400415A1 (es) 1983-10-16
CA1146546A (en) 1983-05-17
DK462380A (da) 1981-05-02
ES516286A0 (es) 1983-10-16
ES496442A0 (es) 1982-01-16
ES8206491A1 (es) 1982-08-16
PT72007B (en) 1981-08-31
YU41745B (en) 1987-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153399B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diaminoquinazolin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4-aminoquinazolin-forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
US4374990A (en) Cyclic diamine derivatives
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
PL141830B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of dihydropyridine
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
HU195806B (en) Process for producing new piperazinyl-benzisothiazol- and piperazinyl-benzisoxasol-derivatives
US3772275A (en) Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
FI77456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
RU2695383C2 (ru) Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
JPS6140674B2 (da)
US4377581A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
US3989722A (en) 1-Aminomethyl-2,2-diaryl-cyclopropane carboxamides
FR2650591A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4177272A (en) Disubstituted piperazines
US4229350A (en) Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
US3487085A (en) Dihydrothieno benzothiepene
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US4351940A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
US4579845A (en) Antihypertensive cyanoguanidines
DE69531691T2 (de) Neues amin-derivat, verfahren zur herstellung und dessen verwendung als anti-arrhythmisches mittel
DK146625B (da) 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed