JPH02138181A - 血圧降下活生を有する２，２‐ジ置換２，３‐ジヒドロ‐１，４ベンゾジオキシン誘導体 - Google Patents

血圧降下活生を有する２，２‐ジ置換２，３‐ジヒドロ‐１，４ベンゾジオキシン誘導体

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JPH02138181A
JPH02138181A JP63280550A JP28055088A JPH02138181A JP H02138181 A JPH02138181 A JP H02138181A JP 63280550 A JP63280550 A JP 63280550A JP 28055088 A JP28055088 A JP 28055088A JP H02138181 A JPH02138181 A JP H02138181A
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Elso Manghisi
エルソ　マンギシ
Aldo Salimbeni
アルド　サリムベニ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（１）で表わされる一連の化合物、
その立体異性体及びその光学異性体に関するものである
。
塩基性基のいずれかである； 〔式中、Ｒは水素原子、１個以上のハロゲン原子、１個
以上のメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メト
キシ、ニトロ、アミノ基であり； Ｒ工はＣ１〜Ｃ４の直鎖または枝分かれしたアルキル基
、またはフェニル基（フェニル環上で１個以上のハロゲ
ン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メ
トキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていても良く
、または置換されてなくても良い）、あるいはＣ１〜Ｃ
４の直鎖または枝分かれしたアルコキシ基（適宜ヒドロ
キシ基で置換されていても良い）であり； ｎは０または１であり；ｍは１〜３の整数であり；ｎが
１の時はｍは常に１であり；（Ｒ４は水素または１個以
上のハロゲン原子、または１個以上の低級アルキル基で
あり。
Ｒ１は水素またはＣ工〜Ｃ４のアルキルまたはアルコキ
シアルキル基またはＣ３〜Ｃ４のアルケニル基である）
； （Ｒ，は水素、フェニル基（芳香族環上で１個以上のハ
ロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
、メトキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていても
良く、置換されていなくても良い）、２−ピリジル基、
ベンズヒドリル基（１個以上のハロゲン原子、メチル、
メトキシ基で置換されていても良く、置換されていなく
ても良い）、または４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン−２−イル基またはアセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、２−フロイルなどのアシル基である）；及
び（Ｒ？は水素またはヒドロキシ基であり、Ｒ１はＲ７
に依存し、水素、フェニル、ベンゾイル、ベンズアミド
基で、芳香族環上では適宜１個以上のハロゲン原子また
はメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ
、ニトロ、アミノ基で置換されていても良い）〕本発明
はさらに前記化合物（Ｉ）と、塩化水素酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、リン酸等の薬学的に許容し得る無機酸、
並びに酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の薬学
的に許容し得る有機酸との塩に関するものである。
本発明はさらにまた一般式Ｉの化合物の製造法に関する
ものである。
本発明の化合物は従来のものに比較して化学的及び薬理
学的見地から著しい利点を提供する。
事実、１，４−ベンゾジオキサンの２−位におけるジ置
換体は（例えば、Ｖ、Ｒｏｓｎａｔｉ及びＡ、Ｓａｌｉ
ｍｂｅｎｉ著のｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＪ　１６．４
５４１．１９８６に開示されているような開環が起こる
モノ置換化合物とは違って）、ある化学薬剤に対して複
素環の安定性が高くなる化合物を提供し、薬理学的作用
（スペクトル）を著しく変え、α１受容体（リセプター
）の選択性及び親和性を高め、ある副作用（心拍数及び
ＣＮＳに関する）を除くので治療用に都合の良い製品と
なる。
下記の記載においては、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３゜ｎ、ｍ
は前述の定義と同じである。
式（Ｉ）の化合物の製造法の第１は、式（ＩＩ）（２は
強無機酸または強有機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、Ｐ−１−ルエンスルホン酸等
）でエステル化したヒドロキシ基である）の化合物を、
式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることからなる。
この反応は一般にベンゼン、トルエン、キシレン等の非
極性有機溶媒中で過剰のアミンの存在下で溶媒の沸点温
度で行われる。２が芳香族スルホン酸でエステル化した
ヒドロキシ基である場合、ジメチルスルホキシド、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高沸点非プロトン溶媒中
で、Ｎａ２Ｃｏ、またはに、Ｇｏ、などの炭酸アルカリ
の存在下で、１００〜１２０℃の温度で行なうと都合が
良い。
式（１）の化合物の製造法の第２は、式（ＩＶ）、（ｙ
は１〜２の整数である） の化合物を還元させることからなる。
特に、式（１）においてヒドロキシアルキル基が存在す
る場合（ＩＩ＝１）、還元反応はメタノール溶液中で水
素及びパラジウムまたはＮａＢＨ，を使用して行われ、
式（１）においてヒドロキシアルキル基が存在しない場
合（ＩＩ＝ｏ）、還元反応は触媒的に活性化した水素を
使用するか、あるいはｐ−トルエンスルホニルヒドラジ
ン及びナトリウムシアノボロハイドライドで処理するこ
とによって行うことができる。
式（１）の化合物の製造法の第３は、ヒドロキシアルキ
ルが基が存在する場合（ＩＩ＝１）、式（Ｖ）、 （Ａ及びＢは一緒になった酸素原子であるか、Ａがヒド
ロキシ基でＢは塩素または臭素原子である）の化合物を
、式（ＩＩＩ）のアミンと有機溶媒（たとえばアセトン
、メチルエチルケトン、ジオキサン、エタノール等）中
で溶媒の沸点温度で反応させるか、ジメチルホルムアミ
ドなどの非プロトン高沸点溶媒中で炭酸アルカリの存在
下で、１００〜１２０℃の温度で反応させることからな
る。
中間体■、■及び■は文献上公知ではないが、これらは
下記実施例に見られるように公知の方法によって製造で
きる。中間体（ＩＩ）は例えば、その対応する１、４−
ベンゾジオキサン−２−イル酢酸のメチルエステルまた
はエチルエステルを水素化リチウムアルミニウムでアル
コールに還元し、しかる後、強無機酸または強有機酸Ｈ
２（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で無水の条件でエステ
ル化し、あるいは前記酸の無水物またはハロゲン化物、
たとえば塩化チオニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルでエステル化することによって製造できる。
式（ＴＶ）の中間体、例えば式（■）。
（ＸはＣ，Ｑ、　ＢｒまたはＩであり、ｙは１〜２の整
数である）のハロケトンを、式（ＩＩＩ）の対応するア
ミンと、メタノール中で、トリエチルアミンなどのプロ
トン受容体の存在下で反応させるか、あるいは非極性有
機溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）中で過剰のアミ
ンの存在下で溶媒の沸点温度で反応させることによって
製造できる。
中間体（Ｖ）は、Ａがヒドロキシ基で、Ｂが塩素または
臭素原子の場合、ハロケトン（ＶＩ）（ｙ＝１）をメタ
ノール溶液中でＮａＢＨ４などで還元することによって
製造できる。
最後に、中間体（Ｖ）は、Ａ及びＢが一緒になった酸素
原子である場合１式（■）、の対応するアルケニル誘導
体を、クロロホルム溶媒中で室温で、有機過酸（例えば
、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等）でエポキシ化
するか、あるいは前記式（Ｖ）のハロヒドリン（Ａがヒ
ドロキシ基で、Ｂが塩素または臭素原子の場合）をアル
カリで環化することによって製造できる。
式（Ｉ）、　（ＩＩ）、　（ＩＶ）−（■）の化合物の
幾何学的異性体または光学異性体の混合物が得られた場
合、これらは公知の方法（例えば分留、結晶化及び／又
はクロマトグラフィー等）によって単一の異性体に分離
できる。
（以下余白） 本発明の目的化合物は、Ｐ　、　Ｇ　ｒｅｅｎｇｒａｓ
ｓ及びＲ、Ｂ　ｒｅｍｎｅｒ著のｒ　Ｅｕｒ、　Ｊ　、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　（５５゜３２３、１９７９
）並びにＤ　、　Ｃ、Ｕ　、　Ｐ　ｒｉｃｈａｒｄ著の
ｒＭｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｌ　（１３，４５４，１
９７７）によって報告されているような方法を使用して
それぞれ〔３Ｈ〕−プラゾシン（Ｐ　ｒａｚｏｓｉｎ　
）及び〔３Ｈ〕−クロニジン（ｃ１ｏｎｉｄｉｎｅ）に
ついて測定した場合、生体外でα、受容体（リセプター
）に対する親和性は高いが、α２受容体（リセプター）
に対する作用はさほど顕著でなかった。一方Ｊ、Ｐｆｅ
ｆｆｅｒ等のｒ　Ｊ　、Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｍｅｄ
、　Ｊ　（７８，９５７゜１９７１）に報告されている
ような方法に従って経口投与してＳＨＲラットで測定し
たところ、これらは生体内での毒性が低く、良好な持続
性のある血圧降下活性を有することがわかった。
これらの化合物のいくつかについての生物学的性質を例
としてここに報告する。
化合物、［：１（２−（２，３−ジヒドロ−２−メチル
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロ
キシエチル）−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（例３に記載さ
れているもの）は、α１受容体に対するＩＣ，。が５，
５　Ｘ　１０−”　Ｍで、α２受容体に対するＩ　Ｃｓ
、が１．８　Ｘ　１０−’　Ｍであり、毒性はＬＤ、。
（半至死量）として表わして約１０００ｍｇ／Ｋｇ１０
ｓであり、２０ｍｇ／Ｋｇ１０ｓの投与量で心拍数を実
質的に変えることなり２１％血圧降下する。
化合物、塩Ｍｌ−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキ
ナゾリン−２−イル）−４−（２−（２，３−ジヒドロ
−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
−２−ヒドロキシエチル〕−ピペラジン（例６に記載さ
れているもの）は、α、受容体に対すルＩ　Ｃ，、が３
．６Ｘ１０−’Ｍで、ａ２２受容に対するＩＣ，。カ＞
１０−’　Ｍテアリ、毒性力Ｌ　Ｄ、Ｊ＞２０００ｍｇ
／Ｋｇ１０ｓであり、３０ｍｇ／にｇ／ａｓの投与量で
心拍数を実質的に変えることなく２０％血圧降下する。
従って本発明の目的化合物は心臓血管についての病気、
特に高血圧症の人の治療に有効に使用される。
これらの化合物は、水薬、シロップ、ドロツプ、ゼリー
ビル、錠剤等の適当な薬剤として、非経口または経口の
いずれでも投与できる。
毎日の投与は、選択する投与ルート並びに病気の重症度
に応じて変わる。
いずれにせよ、有効投与量は０．１〜Ｌｏｎｇ／Ｋｇ／
日、好ましくは０．５〜５　ｍｇ／Ｋｇ／日である。
本発明は下記の実施例によってさらに説明されるが１本
発明はこれに限定されるものではない。非点及び融点は
補正されない。物質の同定及び純度は元素分析（ｃ，Ｈ
，Ｎ）並びにＩＲ。
ＵＶ及びＮＭＲ分光分析によって成された。
２個の不斉炭素原子を有する化合物（例えばＲ□＝ＣＨ
３，ｎ＝１の場合の化合物■）に存在する立体異性ラセ
ミ体は記号Ａ及びＢで記された。ＮＭＲスペクトルにお
いて、これらは１゜４−ベンゾジオキサン環の２−位の
位置におけるメチル基の″化学シフト″（δ）が違って
いる。
下記の実施例において、高磁場においてδＣＨ。
を有する化合物（＝１．２ｐｐｍ）は「ラセミ体Ａ」と
定義し、低磁場においてδＣＨ，を有する化合物（＝１
，３ρρｆｆ１）は「ラセミ体Ｂ」と定義する。
例１ ａ）無水エーテル３００ｍ　Ｑ中に酢酸エチル（２，３
−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−
２−イル）　　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３９．１８
０８．１９７４）　１８０ｇを溶解した溶液を、無水エ
ーテル３ａ中にＬｉＡ　Ｑ　Ｈ４２４−２ｇを溶解した
溶液に滴下した。滴下が完了し光ら、混合物を１２時間
還流し、しかる後それに湿潤エーテル及び水を注意深く
加えた。この混合物を濾過し、乾燥し、残留物を蒸留し
た。　１２６−１３０℃／ｌｍｍＨｇで沸騰する留分は
（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）エタノールに対応する。
ｂ）前述のようにして得られたアルコール３６ｇを無水
ピリジン４０ｄ中に入れた溶液をｓｏｃ　ｘ□１５鶴で
冷間処理し、２時間還流し、しかる後冷却し、氷水に注
いだ、この混合物をエチルエーテルで抽出し、ＮａＨＣ
Ｏ，飽和溶液で洗浄し、さらに水洗し、しかる後乾燥し
た。溶媒は真空下で留去した。残留油を蒸留したところ
、１３５−１４０℃１０．２ｍｍＨｇの沸点を有する留
分は２−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１，４−ベンゾジオキシンであった。
ｃ）２−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１，４−ベンゾジオキシン６．５ｇ、４−（
２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン５．
３ｇ、に２Ｃｏ、　６．４ｇ及びＫＩｏ、１ｇのトルエ
ン６０顧中の混合物を５０時間還流した。固形物を濾過
し、その溶液を蒸発乾固させた。残留油をエチルエーテ
ル中に溶解し、その結果得られた溶液をＨＢｒアルコー
ル性溶液で処理した。その結果得られた固形物をメタノ
ール／エチルエーテルから結晶化させた（融点２２６〜
２２８℃）。
同様にして、塩酸１−　Ｃ２−（２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エチ
ル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（融点
１７２〜１７４℃）をエタノールから得た。
例２ ａ）無水ピリジン３０ｍｌ１にｐ−トルエンスルホニル
クロライド５４ｇを溶解した溶液を、無水ピリジン１３
０ｍＩ２中に（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）エタノール（例１で記
載したように調製したもの）５０ｇを溶解した溶液に冷
間添加した。０〜５℃で２４時間保った後、この混合物
を氷水に注いだ。その結果得られた固形物、すなわち２
゜３−ジヒドロ−２−メチル−２−トシルオキシ−エチ
ル−１，４−ベンゾジオキシンを濾過し、メタノールか
ら結晶化させた（融点６８〜７０℃）。
ｂ）　　２．３−ジヒドロ−２−メチル−２−トシルオ
キシ−エチル−１，４−ベンゾジオキシン８．２ｇ、４
−（２−ケト−５−クロロ−１−ベンゾイミダゾリニル
）ピペラジン５ｇ及びＮａ、Ｃｏ３１２ｇの４−メチル
−２−ペンタノン１３０　＋ｄ中の混合物を１０時間還
流し、しかる後濾過し、蒸発乾固させた。
その残留油をエチルエーテル中に溶解し、その結果得ら
れた溶液をＨ（ｌエタノール溶液で処理した。その結果
得られた固形分をクロロホルム−エチルエーテルから結
晶化させた（融点１１８〜１２０℃）。
同様にして、塩酸４−ベンズアミド−１−〔２−（２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）エチルコピペリジン（融点２７０℃）を８
５％エタノールから得た。
また、塩酸４−（４−クロロベンゾイル）−１−（２−
（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）エチルコピペリジン（融点２０５〜
２０７℃）をエタノールから得た。
例３ ａ）（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）カルボン酸（融点１２６〜１２
８℃）を、　ｒ　Ｊ　、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　
Ｃｈｅｗ、　Ｊ（１７，４８９，１９８０）に記載され
ているように、ベンゼンから調製した。
同様にして下記の化合物を調製した。
（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１゜４
−ベンゾジオキン−２−イル）カルボン酸（融点１８２
〜１８５℃、ベンゼンから調製）；（７−クロロ−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１゜４−ベンゾジオキシン
−２−イル）カルボン酸（融点１６０〜１６３℃、ベン
ゼンから調製）；（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル
）カルボン酸（融点１７４〜１７６℃、ベンゼンから調
製）；（２，３−ジヒドロ−２−メチル−６−メドキシ
ー１．４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボン酸（
融点１３６〜１３８℃、ベンゼンからａ製）；（２，３
−ジヒドロ−２−メチル−６，７−シメトキシー１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボン酸（融点１４
６〜１４８℃、トルエンから調製）； （２−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）カルボン酸（融点１２０〜１２１℃
、ベンゼン−ヘキサンから調製）；及び （２−メチル−７−二トロー２．３−ジヒドロ−１゜４
−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボン酸（融点１８
５〜１８７℃、エチルエーテルから調製）。
ｂ）　　ＳＯＣ２２３ｇ−を、無水ベンゼン７００−中
に２．３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）カルボン酸２４．３ｇを溶かした溶
液に、添加した。この混合物を２時間還流し、しかる後
溶媒を真空下で留去した。得られた固形残留物、すなわ
ち（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）カルボン酸クロライドを後の反応
にそのまま直接使用した。
同様にして、（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボン
酸クロライドを調製した。
Ｃ）前述のようにして得られたアシルクロライド１３．
９ｇを無水エーテル１００ｍＱに溶解し、２℃に冷却し
た０、０５５Ｎジアゾメタンエーテル溶液２．５Ｑに加
えた。１８時間後、）］Ｃｆｌガス流を、０℃に冷却し
たその溶液に４時間バブリングさせた。その混合物を氷
に注ぎ、エーテル相を分離し、ＮａＨＣＯｚ飽和溶液及
び水で洗浄し、しかる後、乾燥し、蒸発乾固させた。２
−クロロアセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
゜４−ベンゾジオキシンの残留物をヘキサンから結晶化
させた（融点７６〜７９℃）。
同様にして、６−クロロ−２−クロロアセチル−２，３
−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン（
融点７９〜８０℃）をヘキサンから調製した。
ｄ）　　ＮａＢＨ４１，２５ｇを、−５℃に冷却した２
−クロロアセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
゜４−ベンゾジオキシン溶液１４ｇに回分的に添加した
。添加後、この混合物を１時間撹拌し、しかる後氷酢酸
で中和し、溶媒を真空下で除去した。その残留物を水及
びエチルエーテルに採取した。そのエーテル相を分離し
、乾燥し、蒸発乾固した。その残留油、すなわちα−（
クロロ−メチル）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
，４−ベンゾジオキシン−２−メタノールのラセミ体Ａ
及びＢの混合物を次の反応にそのまま直接使用した。
同様にして、６−クロロ−α−（クロロメチル）−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン
−２−メタノール（ラセミ体Ａ及びＢの混合物）を調製
した。
ヘキサンから結晶化することによって、ラセミ体Ａを得
た（融点１０６〜１０８℃）。
ｅ）　α−（クロロ−メチル）−２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタノール
４．５ｇ、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル
）ピペリジン３．４ｇ、　Ｋ、Ｃｏ、　４．１ｇ及びＫ
ＩＯｏｌｇのトルエン１００ｍｆｌ中の混合物を２８時
間還流した。この固形物を濾過し、蒸発乾固させた。そ
の残留油をエチルエーテルに溶解し。
その結果得られた溶液をＨＣｆｌアルコール溶液で処理
した。その結果得られる固形物をメタノール／エチルエ
ーテルから結晶化させた（融点１４０〜１４３℃、ラセ
ミ体Ａ及びＢの混合物）。
同様にして下記の化合物をＷ８製した。
塩酸５−クロロ−１−［１−（２−（２，３−ジヒドロ
−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
−２−ヒドロキシエチル〕−４−ピペリジニル］−１、
３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（
ラセミ体Ａ及びＢの混合物、融点１７５〜１７７℃、ク
ロロホルム／エーテルから調製）； 酒石酸１−（１−（２−（６−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル
）−２〜ヒドロキシエチル〕−４−ピペリジニル）−１
、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
（ラセミ体Ａ、融点１５６〜１５８℃、クロロホルム／
エーテルから調製）；及び塩酸１−（１−（２−（２−
エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−ピペリジ
ニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン半水和物（ラセミ体Ａ及びＢの混合物、融点
１８５〜１９０℃、エタノール／エーテルから調製）。
例４ ａ）エチルエーテル中の２Ｍ　　ＭｅＬｊ−ＬｉＢｒ溶
液８０ｄを窒素流中で、（７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル
）カルボン酸（例３に記載したように調製したもの）　
１７．７ｇを無水エチルエーテル４２０ｄに溶解した溶
液に滴下した。この反応混合物を１時間還流し、しかる
後ＮＨ４（ｌ飽和溶液２００−に注いだ、その分離した
エーテル相をＮａＨＣＯ，及び水で洗浄し、しかる後乾
燥した。溶媒は真空下で除去した。蒸留後、２−アセチ
ル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，
４−ベンゾジオキシン（沸点１６８〜１７３’Ｃ１０，
６＋ｎｍＨｇ）を得た。
同様にして、下記の化合物を調製した。
２−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４
−ベンゾジオキシン（沸点１２０〜１２５℃１０゜８ｍ
ｍ）Ｉｇ）　； ２−アセチル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキシン（融点５０〜５２℃、
ヘキサンからｉｌＪ製）； ２−アセチル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−
２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン（融点５２〜５
４℃、ヘキサンから調製）；２−アセチル−２，３−ジ
ヒドロー２−メチル−６−メドキシー１，４−ベンゾジ
オキシン（油状物）；及び ２−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−６，７
−シメトキシー１，４−ベンゾジオキシン（融点８７〜
８８℃、イソプロパ〕−ルから調ｍ）。
ｂ）　臭素９．７ｇを、２−アセチル−７−クロロ−２
゜３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシ
ン１３．８ｇの無水エーテル３５０ｍＪ２中の溶液に１
０℃で添加した。添加後、その混合物を２時間撹拌し、
しかる後ＮａＨＣＯａ飽和溶液及び水で洗浄した。乾燥
後、溶媒を真空下で留去した。
残留油、すなわち２−ブロモアセチル−７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシ
ンを蒸留した（沸点１９５〜２００℃／２゜２ｍｍＨｇ
）　ｅ 同様にして下記の化合物を得た。
２−ブロモアセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
１，４−ベンゾジオキシン（融点５８〜５９℃、ヘキサ
ンから調製）； ２−ブロモアセチル−６−クロロ−２，３−ジヒドロー
２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン（融点９０〜９
２℃、ヘキサンからｉ！ｌｊｌ製）；２−ブロモアセチ
ル−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル
−１，４−ベンゾジオキシン（融点７３〜７６℃、ヘキ
サンから調製）；２−ブロモアセチル−２，３−ジヒド
ロ−２−メチル−６−メドキシー１，４−ベンゾジオキ
シン（油状物）；及び、 ２−ブロモアセチル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−
６，７−シメトキシー１，４−ベンゾジオキシン。
ｃ）　　ＮａＢＨ，１，３ｇを、２−ブロモアセチル−
７−クロロ−１，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−
ベンゾジオキシン１５ｇの無水エタノール４００−中の
溶液に冷間に回分的に添加した。その混合物を２時間撹
拌し、しかる後０例３のように処理した。その結果、２
−ブロモ−１−（７−りコロ−２，３−ジヒドロー２−
メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エタノ
ールがラセミ体Ａ及びＢの混合物の形態で得られ、これ
らは直接に使用された。
同様にして下記の化合物が得られた。
２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エタノール〔カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル）を使用し、ベンゼ
ン／ヘキサン（８／２）で溶離させ、ラセミ体Ａ（融点
８０〜８２℃）及びラセミ体Ｂ（融点７４〜７６℃）を
得た〕；２−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）エタノール〔ベンゼンから結晶化してラセミ体Ａ（
融点１３３〜１３５℃）を得た〕；２−ブロモ−１−（
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エタノール〔ベン
セン／ヘキサンから晶出させてラセミ体Ａ　（＠点９２
〜９４℃）を得た〕； ２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−６
−メドキシー１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）エ
タノール〔油状物〕；及び ２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−６
，フーシメトキシー１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）エタノール〔ベンセン／ヘキサンから晶出させ、融
点１０９〜１１０℃のものを得た〕。
ｄ）　　２−ブロモ−１−（７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）エタノール６ｇ、４−（２−ケト−１−ベンズイミ
ダゾリニル）ピペリジン３．４ｇ及びＮａ２Ｃｏ、　６
．３ｇの無水ジメチルホルムアミド１００ｍＱ中の混合
物を１１時間還流し、しかる復水の１．５Ｑに注ぎ、ク
ロロホルムで抽出し、水洗し、乾燥した。溶媒は真空下
で留去し、その残留物はイソプロパ〕−ル中に溶解し、
イソプロパ〕−ルに溶解した等モル量のマレイン酸で処
理した。その結果得られた固形物をイソプロパ〕−ルか
ら晶出させ、マレニートヘミイソプロパル−ト半水和物
の形態でラセミ体Ａを得た（融点１９８〜２００℃）。
同様にして、下記の化合物を得た。
塩酸１−（１−（２−（２，３−ジヒドロ−２−メチル
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−４−ピペリジニル）−１、３−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン〔ラセミ体Ａ、
融点２７７〜２７９℃、メチルエチルケトンから晶出〕
； マレイン酸１−［１−（２−（２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−
ヒドロキシエチル）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オン（０，３３モルの結晶化イソプ
ロパ〕−ル含有）〔ラセミ体Ｂ、融点１２０〜１２２℃
、イソプロパ〕−ルから晶出〕；塩酸５−クロロ−１−
（１−（２−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−１゜３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン半水和物〔ラセミ体Ａ、
融点１９１〜１９３℃、メチルエチルケトンから晶出〕
； 塩酸５−クロロ−１−［１−（２−（７−クロロ−２゜
３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−ピペリジ
ニル）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−ペンズイミダゾ−ル
ー２−オン〔ラセミ体Ａ及びＢの混合物、融点１６０〜
１６５℃、メタノール／エチルエーテルから晶出〕； 塩酸１−［１−（２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−ピペリジニル）
　−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−オン（０，２５モルの結晶化エステル含有）［ラセミ
体Ａ及びＢの混合物、融点１６５〜１７０℃、メタノー
ル／エチルエーテルから晶出〕； クエン酸１−［１−［−２（２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−６−メトキシ１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−ピペリジニル］−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン水和物〔融点１７０〜１７５℃、無水エタノールから
晶出〕； マレイン酸１−　［１−［２−（２，３−ジヒドロ−２
−メチル−６，７−シメトキシー１，４−ベンゾジオキ
シン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］−４−ピペ
リジニルコ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−オン［融点１３０〜１３５℃、イソプロパ〕
−ル／エーテルから晶出コ； 塩＃！１１−［２−ヒドロキシ−［２−（２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イ
ル）エチル）−４，−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン［融点２５２〜２５４℃、無水エタノールから晶出
コ；塩酸４−ベンズアミド−１−［２−ヒドロキシ−２
−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）エチル〕−ピペリジン［融点〉２
７０℃、８５％エタノールから晶出］；マレイン酸１−
　［２−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］
−４−（２−ピリジル）ピペラジン［融点１７０〜１７
３℃、エタノールから晶出］； 塩酸４−［４−フルオロベンゾイル−［１−［２−（２
゜３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルコピベリジン［
融点２６０〜２６２℃、メタノールから晶出］；マレイ
ン酸４−フロイル−１−［１−（２，３−ジヒドロ−２
−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２
−ヒドロキシエチルコピペラジン［融点１７２〜１７４
℃、エタノールから晶出コ；及びジ塩酸４−ベンズヒド
リル−１−［１−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１
，４−ベンゾジオキシン−２イル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−ピペラジン〔融点２２０〜２２２℃、エタノー
ル／エーテルから晶出コ。
例　　５ （ａ）２−ブロモアセチル−２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキシン（例４の工程（ｂ）に
記載されているように製造）６ｇ、４−（２−ケト−１
−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン４．５ｇ、及びト
リエチルアミン２．１ｇの無水エタノール６０ｍｊｌ中
の溶液を１４時間還流した。溶液を真空下で除去し、そ
の残留物を水で処理し、しかる後クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム相を乾燥し、しかる後蒸発乾固した。
その残留物、１−　［１−［（２，３−ジヒドロ−２−
メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−
オキソエチル〕−４−ピペリジニル］　−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンをヘキサン
で処理し、後の工程でそのまま直接使用した。
（ｂ）　ＮａＢＨ，０，１ｇを、−５℃に冷却した１−
［１−［（２，３−ジヒドロ−２−メチル−４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−ピ
ペリジニル］　−１，３−ジヒドロ−２−ベンズイミダ
ゾール−２−オン１．５ｇの無水メタノール３０ｍｕ中
の溶液に回分的に添加した。添加後、その混合物を５時
間撹拌し、しかる後氷酢酸で冷間中和し、蒸発乾固した
。その残留物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。
乾燥後、溶媒を真空下で留去した。その残留物から例３
のように塩酸エステルを調製した。
例　　６ １０−［２−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４
−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−４−ピペリジニル］−１３−ジヒドロ−（ａ）　
２．３−ジヒドロ−２−メチル−２−トシロキシエチル
−１，４−ベンゾジオキシン５９ｇ、４８％ＨＢｒ水溶
液３００ｍｆｌ及びエタノール１２００ｍ１２の混合物
を１６時間還流し、しかる復心さな容積に濃縮し、Ｎａ
２ＣＯ３で中和し、エチルエーテルで抽出した。そのエ
ーテル溶液を、水洗及び乾燥を繰返した後、蒸発乾固し
た。
その残留油、すなわち２−（２−ブロモエチル）−２，
３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン
を蒸留した（沸点１６０〜１７０”Ｃ／　１　ｎｎＨｇ
）。
（ｂ）前記ブロモ誘導体４０　ｇ　、　ＫＯ８１５，５
ｇ　（滴下）及びエタノール３５０ｄの混合物を２時間
還流し、しかる後蒸発乾固した。その残留物を水及びエ
チルエーテルに採取し、そのエーテル相を分離し、乾燥
し、蒸発乾固した。その残留油、すなわち２−エチル−
２，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキ
シンを蒸留した（沸点１０５〜１１０℃／３ｍｍＨｇ）
。
（ｃ）　ｍ−クロ口過安息香＠２．２５ｇの塩化メチレ
ン４０−中の溶液を、塩化メチレン２０ｍ（ｉ中の前記
不飽和化合物１．７ｇの溶液に滴下した。２４時間後、
その混合物を濾過し、メタ二亜硫酸ナトリウム（ナトリ
ウムメタビサルファイト）２．５　ｇを水２５ｍＱに入
れた溶液で洗浄した。有機相は乾燥し、蒸発乾固した。
その残留油、すなわち２，３−ジヒドロ−２−メチル−
２−オキシラニル−１，４−ベンゾジオキシン（ラセミ
体Ａ及びＢの混合物）を後の工程でそのまま使用した。
（ｄ）　２．３−ジヒドロ−２−メチル−２−オキシラ
ニル−１，４−ベンゾジオキシン１．９ｇ及び４−（２
−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン１．８
ｇの無水エタノール２０ｍα中の混合物を１２時間還流
した。溶媒を真空下で除去した。その残留物の塩酸エス
テルは例３に記載したように調製した。
同様にして下記の化合物を調製した。
塩酸１−力ルベトキシ−４−［２−（２，３−ジヒドロ
−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
−２−ヒドロキシエチルコピペラジン（融点１７５〜１
７７℃、酢酸エチルがら晶出）；塩酸１−　［２−（２
，３−ジヒドロ−２−メチル−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルコピペラジン（
融点２５９〜２６１℃、エタノール／エーテルから晶出
）；及び 塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
−２−イル）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒ
ドロキシエチルコピペラジン（融点２１０〜２１５℃、
イソアミルアルコールから晶出）。
例　　６ １．３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オ
ン （ａ）２−アセチル−２−ブロモ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉｍ　。
Ｉｔａｌ、　１０３．７９．１９７３に従って製造）３
．８　ｇのメタノール３８−中の溶液を３０分間還流し
た。溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン
に溶解し、希釈したＮａｔ（ｃＯ，溶液及び水で中性に
なるまで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留油を真
空下で蒸留した（沸点１３０〜１４０℃／　０　、８　
ｍｍ　ＨＥ　）。
同様にして２−アセチル−２−エトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン（ｐ、ｆ、４４〜４５
℃、ヘキサンがら晶出）を調製した。
（ｂ）２−アセチル−２，３−ジヒドロ−２−メトキシ
−１，４−ベンゾジオキシン１．５ｇの無水エーテル４
Ｏｄ中の溶液に、臭素１．１ｇを０〜５℃で滴下した。
添加後、その反応混合物を２時間撹拌し、しかる後Ｎａ
ＨＣＯｉ及び水で洗浄した。乾燥後、溶媒を真空下で留
去した、その残留油、すなわち２−ブロモアセチル−２
，３−ジヒドロ−２−メトキシ−１゜４−ベンゾジオキ
シンは次の反応にそのまま直接使用した。
（ｃ）　ＮａＢ８４１２　ｇを一５℃で、工程（ｂ）に
記載したブロモケトン１．７ｇの無水メタノール６０ｍ
Ｑ中の溶液に添加した。その混合物を１．５時間撹拌し
た０例４の工程（ｃ）に記載したように通常の処理をし
た後、２−（２−ブロモエチル−１−ヒドロキシ）　−
２，３−ジヒドロ−２−メトキシ−１，４−ベンゾジオ
キシン１．６ｇを油状物の形態で調製し、それを後の工
程にそのまま直接に使用した。
（ｄ）前記ブロモヒドリン１．１８　ｇ、４−（２−ケ
ト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン０．７　ｇ
及びＮａ２ｃＯｚ　１．１ｇの無水ＤＭＦ　２１ｄ中の
混合物を８時間還流し、しかる抜水に注ぎ、クロロホル
ムで抽出した。その有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発
乾固した。
その残留物をイソパノールに溶解し、等モル量のマレイ
ン酸で処理した。その結果得られた固形物をメタノール
／エーテルから晶出させた（融点１４３〜１４４℃）。
同様にして塩酸１−　［１−［２−（２−エトキシ−２
，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル
）−２−ヒドロキシエチル〕−４−ピペリジニル］　−
１，３−ジヒドロ−２）１−ベンズイミダゾール−２−
オン（融点１７７〜１７９℃、アセトン−エチルエーテ
ルから晶出）を調製した。
例　　８ ピペラジン ２．３−ジヒドロ−２−メチル−２−トシロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキシン（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ、　１７．４８９．１９８０に従
って製造）及び１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ
キナゾリン−２−イル）ピペラジンから出発して、例２
に従って処理して塩酸エステルの形態で目的化合物を得
た（融点２５５℃、メタノールから晶出）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式（ I ）を有する化合物、その立体異
    性体及び光学異性体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子、１個以上のハロゲン原子、１個
    以上のメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メト
    キシ、ニトロ、アミノ基であり； Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または枝分かれしたアル
    キル基、またはフェニル基（フェニル環上で１個以上の
    ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていて
    も良く、または置換されてなくても良い）、あるいはＣ
    ＿１〜Ｃ＿４の直鎖または枝分かれしたアルコキシ基（
    適宜ヒドロキシ基で置換されていても良い）であり； ｎは０または１であり；ｍは１〜３の整数であり；ｎが
    １の時はｍは常に１であり； ▲数式、化学式、表等があります▼は下記の（ａ）、（
    ｂ）及び（ｃ）で示した塩基性基のいずれかである； ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４は水素または１個以上のハロゲン原子、または
    １個以上の低級アルキル基であり、 Ｒ＿５は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルまたはア
    ルコキシアルキル基またはＣ＿３〜Ｃ＿４のアルケニル
    基である）； ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿６は水素、フェニル基（芳香族環上で１個以上の
    ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシ、ニトロまたはアミノ基で置換されていて
    も良く、置換されていなくても良い）、２−ピリジル基
    、ベンズヒドリル基（１個以上のハロゲン原子、メチル
    、メトキシ基で置換されていても良く、置換されていな
    くても良い）、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ
    キナゾリン−２−イル基またはアセチル、プロピオニル
    、ベンゾイル、２−フロイルなどのアシル基である）；
    及び ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿７は水素またはヒドロキシ基であり、Ｒ＿８はＲ
    ＿７に依存し、水素、フェニル、ベンゾイル、ベンズア
    ミド基で、芳香族環上では適宜１個以上のハロゲン原子
    またはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メト
    キシ、ニトロ、アミノ基で置換されていても良い）〕。 ２、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
    形態の１−［１−〔２−（２，３−ジヒドロ−２−メチ
    ル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−エチル〕
    −４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
    ゾイミダゾール−２−オン。 ３、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
    形態の１−［１−〔２−（２，３−ジヒドロ−２−メチ
    ル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−２−ヒド
    ロキシエチル〕−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒド
    ロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。 ４、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
    形態の塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナ
    ゾリン−２−イル）−４−〔２−（２，３−ジヒドロ−
    ２−メチル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−
    ２−ヒドロキシエチル〕−ピペラジン。 ５、ラセミ体、光学活性体及び薬学的に許容し得る塩の
    形態の１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリ
    ン−２−イル）−４−〔（２，３−ジヒドロ−２−メチ
    ル−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−メチル〕
    −ピペラジン。 ６、活性成分として請求項１〜５のいずれかに記載の化
    合物を遊離の塩基または薬学的に許容し得る塩の形態で
    含有する血圧降下活性を有する薬用組成物。 ７、下記の工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：（ａ）下
    記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化合物
    と縮合させる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１記載
    の定義と同じであり、ｍは１〜３の整数 であり、Ｚは強無機酸または強有機酸（例 えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素 酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で エステル化したヒドロキシ基である）； （ｂ）下記一般式（IV）の化合物を還元する工程、▲数
    式、化学式、表等があります▼（IV） （Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は請求項１記載の定義
    と同じであり、ｙは１〜２の整数であ る）；あるいは （ｃ）下記一般式（Ｖ）の化合物を上記一般式（III）
    の化合物と反応させる工程、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （Ｒ及びＲ＿１は請求項１記載の定義と同じであり、Ａ
    及びＢは一緒になった酸素原子 であるか、あるいはＡはヒドロキシ基で、 Ｂは塩素原子または臭素原子でも良い）； からなる請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の製造
    法。
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