FI77455C - Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77455C FI77455C FI803397A FI803397A FI77455C FI 77455 C FI77455 C FI 77455C FI 803397 A FI803397 A FI 803397A FI 803397 A FI803397 A FI 803397A FI 77455 C FI77455 C FI 77455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- amino
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 77455
Menetelmä verenpainetta alentavien 2,4-diaminokinatsolii-niyhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen uusien 5 2,4-diaminokinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi- Tarkem min sanoen keksintö koskee menetelmää 7-alkoksi-2,4-diami-nokinatsoliinien valmistamiseksi, joissa on edelleen 6-kloo-ri- ja/tai 8-alkoksisubstituentti. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina.
10 US-patenteissa 3 511 836, 3 635 979 ja 3 663 706 kuvataan 6,7-dimetoksi-2,4-diaminokinatsoliineja, joiden kaava on Ψ2 15 ch3o— CH3° 20 jossa Z on typpipitoinen heterosyklinen ryhmä. Eräs näistä yhdisteistä, 2-/^-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli/-4-amino- 6,7-dimetoksikinatsoliini, on kliinisesti käyttökelpoinen verenpainetta alentavana aineena ja sitä markkinoidaan yleisnimellä "pratsosiini", jonka farmakologiaa käsitellään artikke- 25 lissa Constantine ym., "Hypertension: Mechanismus and Management", toimittaneet Onesti, Kin ja Moyer, Grune ja Stratton, 1973, s. 429-444.
US-patenteissa 3-669 968 ja 3 769 286 kuvataan 6,7,8-trialkoksi-2,4-diaminokinatsoliineja, joiden 2-amino- 30 ryhmässä on substituentteina tiettyjä alkyyli- ja hydroksi-substituoituja alkyyliryhmiä tai se on heterosyklinen ryhmä, kuten piperidino tai 4-substituoitu piperatsino. Eräs näistä yhdisteistä tunnetaan yleisnimellä "trimatsosiini" ja sen kaava on 2 77455 nh I 2 CH30^ Γ if ϊ„ ch^o-Λν. A v 5 3 NCOOCH-CfCH^J- 1 \ / 21 3 "2 0 ch3 w OH.
Myös trimatsosiini on aktiivinen verenpainetta alentava 10 aine, katso esim. Vlachikis ym., Current Therapeutic Research, lu, 564 (1975). Se on kuitenkin tehottomampi kuin pratsosiini. Althuis ym., J. Med. Chem., 20, 146 (1977), ovat osoittaneet, että pratsosiinin pääasiallinen aineenvaihduntatuote on 6-0-demetyylijohdannainen, jolla on huomattavasti heikompi veren-15 painetta alentava vaikutus. Vähemmän yleinen aineenvaihdunnan tuote on 7-0-demetyyli-johdannainen.
US-patenteissa 3 920 636 ja 4 044 135 paljastetaan verenpainetta alentavina aineina homopiperatsiinokinatsolii-niyhdisteitä.
20 On julkaistu useita patentteja, joissa paljastetaan verenpainetta alentavia yhdisteitä, joiden yleiskaava on NH~ 25 | 2
CH3°^^V^N
if I ui) CH3° "N_^NCORa 30 US-patentissa nro 4 001 237 vaaditaan suojaa yhdisteet, joissa Ra on oksatsoli-, iso-oksatsoli-, tiatsoli-tai isotiatsoliradikaali.
US-patentissa 4 001 238 kuvataan yhdisteitä, jois-35 sa RÄ on kaavan 3 77455 il *^^0 S-alkyyli 5 mukainen radikaali.
US-patentissa 3 780 040 kuvataan edellä olevan kaavan mukaisia 3,4-dihydrokinatsoliinianalogeja, joissa Ra on 2-tienyyli.
10 US-patenteissa 4 026 894 ja 4 112 097 kuvatuissa yhdisteissä Ra on 2-tetrahydrofuryyli- tai 2-tetrahydropy-ranyyliryhmä. US-patentissa 4 060 615 vaaditaan suojaa yh-disteille, joissa R on sykloalkyyli, jossa on 3-8 hiili-atomia, tai sykloalkenyyli, jossa on 4-8 hiiliatomia. US-15 patentti 4 101 548 koskee edellä olevan kaavan mukaisia a 1,2,3-tiadiatsoliamideja, joissa R on
Rb
Hih le 20 ja Rb on vety, pienalkyyli, NI^ tai NHCC^R0, jossa RC on pienalkyyli.
US-patentissa 4 115 565 on esitetty verenpainetta 25 alentavina aineina 6,7-dimetoksi-2-(4-tiomorfolin-l-yyli)- 4-aminokinatsoliineja ja niiden johdannaisia, joissa 2-substituentti on /"Λ 30 -N S(0), , d on 0, 1 tai 2.
v_y d GB-patentissa 1 530 768 kuvataan pratsosiinianalo-geja, joissa 2-aminoryhmän kaava on 4 77455 /“Λ e -N >—CORe v_y 5 jossa R on fenyyli, substituoitu fenyyli, furyyli, tienyy-li tai 5-alkyylitio-l,3,4-oksadiatsol-2-yyli.
Ranskalaisessa patentissa 2 321 890 kuvataan pratso-siinianalogeja, joissa 2-amino-substituentti on piperidino-tai piperatsinoryhmä, jossa on substituentti 3- tai 4-ase-10 massa.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat erittäin tehokkaita verenpainetta alentavia aineita, joiden vaikutusaika on entistä parempi, koska niiden 6-asema ei ole altis aineenvaihdunnan demetyloivalle vaikutukselle, 15 jonka seurauksena aktiivisuus heikkenee, kuten pratsiinin tapauksessa. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden liukoisuus veteen on parempi kuin pratsosiinin liukoisuus. Niitä voidaan sen vuoksi antaa laskimonsisäisesti, erityisesti kiireellisissä tapauksissa, ja ne absor-20 boituvat tasaisesti kaikkiin potilaisiin.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla 2,4-diaminokinatsoliineilla on siten arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan antaa nisäkkäille suun kautta tai parenteraalisesti farmaseuttisina koostumuksina, 25 jotka sisältävät yhtä tai useampaa mainittua uutta yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, hoidettaessa verenpainetautia, jolloin tällaisen hoidon tarpeessa oleville nisäkkäille annetaan suun kautta tai parenteraalisesti antihypertensiivisesti tehokas määrä keksinnön 30 mukaisesti valmistettua yhdistettä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia niiden verisuonia laajentavien ominaisuuksien takia, viherkaihia torjuvina aineina ja hoidettaessa kongestiivista sydämen toiminnanvajausta.
35 Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat 2,4-diaminokinatsoliiniyhdisteitä, joilla on kaava 5 7 7 4 5 5 NH2 yyS /-λ RO/Si'N^"\ 5 5 R2 <CIVn ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo- loja, jossa kaavassa R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyy-1 2 li, R on vety tai kloori ja R on vety tai OR, jolloin 2 1 1 10 R on OR, kun R on vety, ja vety tai OR, kun R on kloori, X on CHCH2C6H5, NR3, NCOR4 tai NCOOR5, R3 on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, hydroksisubstituoitu 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli tai bentsyyli, 4 15 R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, syklopen-tyyli, fenyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, 2-pyrrolidinyyli, 5 tetrahydro-2-furyyli tai 1,4-bentodioksan-2-yyli, R on 1- 7 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksisubstituoitu 2- 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja n on 2 tai 3 sillä 3
20 edellytyksellä, että n on 2, kun X on CHC^CgH^, kun R
on fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli tai bentsyyli ja 4 kun R on syklopentyyli tai fenyyli.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat: 25 2-/“4-(2-furoyyli) piperatsin-l-yyliJr-4-amino-7,8- dimetoksikinatsoliini, 2-£4-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli7~4-amino-6-kloori- 7-metoksikinatsoliini, 2-^*4- (2-furoyyli)piperatsin-l-yyli7-4-amino-6-kloori-30 7,8-dimetoksikinatsoliini, 2-£"4- (2-hydroksi-2-metyyliprop-l-yylioksikarbonyyli) -piperatsin-l-yyli7-4-amino-7,8-dimetoksikinatsoliini, 2—Z~4— (2-hydroksi-2-metyyliprop-l-yylioksikarbonyyli) -piperatsin-l-yyli_7-4-amino-6-kloori-7-metoksikinatsoliini ja 35 2-/4-(2-hydroksi-2-metyyliprop-l-yylioksikarbonyyli)- piperatsin-l-yyli7-4-amino-6-kloori-7,8-dimetoksikinatsolii-ni ja niiden hydrokloridi-suolat.
6 77455
Kaavan I mukaisia 2,4-diaminokinatsoliiniyhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaan siten, että yhdisteen, jonka kaava on
yvSL
rAA-^v R2 jossa L* on Cl, Br, S-alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia tai 1 2 10 S-bentsyyli, ja R, R ja R ovat edellä määritellyt, annetaan reagoida ekvimolaarisen määrän kanssa amiinia, jonka kaava on / \
Hrif y V(CH2»ay 15 jossa X ja n ovat edellä määritellyt, vesipitoisen tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä 60-160°C, edullisesti 100-140°C, jolloin L1 on edullisesti Cl ja edullisia liuottimia ovat isoamyylialkoholi ja metyy- 20 li-isobutyyliketoni.
Alla oleva kaavio I havainnollistaa keksinnön mukaista menetelmää ja sen lähtöaineen valmistusta tapauksessa, jossa lähtöaineen reagoiva ryhmä on kloori. Ensimmäisessä vaiheessa kaavan (IX) mukainen 4-alkoksiantraniilihappo, 1 2 25 jossa on halutut, edellä määritellyt R - ja R -substituentit, syklisoidaan vastaavaksi kaavan (X) mukaiseksi 2,4-dioksoki-natsoliiniksi. Syklisointi suoritetaan antamalla yhdisteen (IX) reagoida natrium- tai kaliumsyanaatin tai urean kanssa menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Curd ym., Jour.
30 Chem. Soc., 777 (1947) vastaavien 6,7-dimetoksikinatsoliini-dionien valmistamiseksi. Kuten alan asiantuntijalle on ilmeistä, kaavan (IX) mukaiset antraniilihapot voidaan tietenkin korvata tässä reaktiossa tyydyttävin tuloksin vastaavilla yhdisteillä, joissa karboksyylihappo-osa on korvattu ryh- 35 mällä CONH2» CN tai karboksyyliesteri-ryhmällä. Kaavan (X) mukaiset sykliset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Kuten alan asiantuntijan on helppo käsittää, ne ovat esitettävissä myös vastaavina tautomeerisina 2,4-dihydrokinatsoliineina.
7 77455
Kaavio I 5 rS^V C00H r1 v^v^nh
Ai —* lii,—' KO T NH RO x" N °
R2 R H
10 (IX) (X) ci nh2 κ1>τ^γΛ>Ν κΥ*ίΓνΐΓι ^ ^ -Un»A * AAA -k'i> 15 KO 'V » Cl »» Cl
R R
(XI) (XII) NH2 Ιγ^γΑ'Ν 20 RO \ \ R2 NcH2in (I) 25 Valmistettaessa kaavan (X) mukaisia välituotteita, lähtöaine (IX) suspendoidaan polaariseen liuottimeen hapon, lähinnä vesipitoisen etikkahapon, läsnäollessa, ja lisätään 2-4 moolia ylimäärin syanaattisuolaa, esim. kaliumsyanaattia tai ureaa. Saatua seosta lämmitetään sitten huoneen lämpöti- 30 lan ja liuottimen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut pääasiallisesti loppuun. Tyypilliset reaktioajat ovat välillä 1-24 tuntia. Sitten seos jäähdytetään, tehdään alkaliseksi natriumhydroksidillä tai kaliumhydroksidilla ja alkalista seosta lämmitetään hudelleen 35 1-5 tuntia noin 70-100°C:ssa. Saatu tuotteen (X) natriumsuola tehdään sitten happameksi ja eristetään alan tunnetuin normaalein menetelmin.
8 77455
Kaavan (X) mukaisen välituotteen annetaan sitten reagoida fosforipentakloridin ja fosforioksikloridin tai vastaavien fosforibromidien kanssa vastaavien kaavan (XI) mukaisten 2,4-dihalogeenikinatsoliinien valmistamiseksi, jolla 5 saadaan kaavan (XI) mukaisia. Tyypillisenä menetelmänä dio-nia (X) ja fosforipentakloridia ja fosforioksikloridia, joita kumpaakin käytetään 2-4 moolia ylimäärin, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2-6 tuntia, jäljelle jäänyt fosforioksi-kloridi haihdutetaan pois ja jäännös lietetään reaktion suh-10 teen inerttiin orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi kloroformiin tai dikloorimetaaniin, ja kaadetaan jääveteen. Liukenematon aines poistetaan ja tuote eristetään orgaanisesta kerroksesta haihduttamalla tai saostamalla lisäämällä liuot-tamatonta liuotinta, esimerkiksi heksaania, kaavan (XI) mu-15 kaisen diklooriyhdisteen saostamiseksi.
Kaavan (XII) mukaisia keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettäviä 2-kloori-4-aminokinatsolii-neja saadaan antamalla akvivalenttisten moolimäärien ammoniakkia ja 2,4-dikloorikinatsoliinia (XI) reagoida reaktion 20 suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Esimerk kejä sopivista reaktion suhteen inerteistä liuottimista ovat etyylieetteri, tetrahydrofuraani, kloroformi ja bentseeni. Tetrahydrofuraani on ensisijainen liuotin. Tavallisessa käytännön suorituksessa on suotavaa käyttää ammoniakkia yli-25 määrin yhdestä kymmeneen moolia, jotta reaktio saadaan tapahtumaan täydellisemmin. Lämpötila, jossa tämä reaktio voidaan suorittaa, on välillä noin 25-200°C, reaktioajan ollessa 1-48 tuntia. Ensisijaiset reaktiolämpötila ja reaktioaika ovat tämän reaktion osalta noin 25-60°C ja noin viisi 30 tuntia. Reaktion päätyttyä tuote otetaan talteen tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi liuotin voidaan haihduttaa pois ja raakaa kiinteää ainetta voidaan trituroida veden kanssa tai se voidaan saostaa laimeasta vesipitoisesta haposta kiteisessä muodossa ja kiteyttää sitteen uudelleen useista 35 orgaanisista liuottimista, kuten metanolista, dimetyyliform-amidista tai niiden seoksista veden kanssa.
9 r-7 J— - [— ,- / / 4 j o
Kaavan (XII) mukaisen 2-kloorikinatsoliinivälituot-teen muuntaminen halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan saattamalla välituote (XII) kosketuksiin ek-vimoolimäärän kanssa kaavan 5 / \
HN X
λ n mukaista amiinia vesipitoisen tai orgaanisen liuottimen 10 läsnäollessa. Amiinia käytetään yleensä pienin moolimäärin. Edullisia tässä reaktiossa käytettäviä orgaanisia liuottimia ovat polaariset liuottimet, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isoamyylialkoholi ja keto-15 nit, kuten metyylietyyliketoni ja metyyli-isobutyyliketoni. Erityisen edullisia liuottimia ovat isoamyylialkoholi ja metyyli-isobutyyliketoni. Reaktioseosta lämmitetään edullisesti noin 60-160°C:n lämpötilassa 1-65 tuntia. Erityisen edullisia reaktiolämpötiloja ovat välillä noin 100-140°C 20 olevat lämpötilat ja tällä alueella olevat lämpötilat saavutetaan mukavasti pitämällä reaktioseoksen lämpötila erityisen edullisten liuottimien kiehumislämpötilaa vastaavana. Sellaisessa lämpötilassa reaktio tapahtuu tavallisesti loppuun noin kahden tunnin - kahden päivän kuluessa.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytettävien lähtöaineita valmistettaessa voidaan käyttää myös vaihtoehtoisia menetelmiä, joita on kuvattu US-patentissa 3 511 836 pratsosiinin ja sen analogien valmistuksen yhteydessä. Siten esimerkiksi kaavan 30 (X) mukaisen kinatsoliinidionin voidaan antaa reagoida 10 77455 fosforipentasulfidin tai sen kaltaisen reagenssin kanssa, jolloin muodostuu vastaavaa 2,4-kinatsoliiniditionia, jonka vuorostaan annetaan reagoida alkyyli- tai bentsyyliha-loidin kanssa, jolloin muodostuu vastaavaa 2,4-ditioalkyy-5 likinatsoliinia tai 2,4-ditiobentsyylikinatsoliinia. Tämän annetaan sitten reagoida ammoniakin kanssa menetelmässä, jota edellä selostettiin 2,4-dikloorikinatsoliinien (XI) reaktion yhteydessä, jolloin saadaan vastaavaa 4-ami-no-2-tioalkyyli-(tai tiobentsyyli)-kinatsoliinia (XX).
10 Jälkimmäinen yhdiste muunnetaan sitten halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi keksinnön mukaisella menetelmällä olosuhteissa, joita edellä selostettiin kuvattaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistusta kaavan (XII) mukaisista 2-klooriyhdisteistä.
15 NH„ _ 1 2 R\^nAs / ^ V/ hn x I I ] \CH / 20 Λχ. Λ. A. ^ 2;n R0 ητ N S-alkyyli (tai -bentsyyli)-^ (I) R2 (XX) 25 Edellä esitetyn reaktiokaavion I mukaisessa mene telmässä tarvittavia kaavan (IX) mukaisia lähtöaineita saadaan reaktiosarjoin, joita kuvaavat alla olevat reak-tiokaaviot IV, V ja VI, tapauksessa, jolloin R on CH^.
77455
Kaavio IV
r^yCR0 5 Vanilliini->L JJ —-► [ || ^
CHjCOO^r \Jk —► f I
OCH, CH^C0° β0\^»02 <IV> (V) H3 10
yv CHO
_^ flf _► ^yCOOH
' CH,AJL, 15 (VII) Ι«Π)3 (IXa, R - 3η3)
C1\^\n/C00H
1. Esteröinti_^ ι 2. S0oClo ψ JL Ji 3. Hydrolyysi CH3°^0CH NH2 20 , 3 (IXb, R = CH3)
Edellä ja alla olevissa reaktiokaavioissa mukavuussyistä roomalaisia numeroita seuraavia pieniä kirjaimia a, 25 b ja c on käytetty vastaamaan seuraavia merkityksiä: 1 2 a R = H, R = OR, jossa R on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia.
1 2 b R = Cl, R = OR, jossa R on edellä määritelty, c R1 = cl, R* = H.
Kaavio V
i2 77455 1. hno2 |^Y<H2 2."'6x01*' (^jtCN_ 11γ^γΝ CH30/^/AN02 CH30X^/A‘n02 CH30^^^H2CH30'/I<::-^NH2 (XVIII) (XIX) (XX) {XIVc, R = CH,) I 3 01γί^γ000Η + / axc.
CH
0 3 ^\XOOH ^^COOH R = CH) *0 -*»3« no2 Ch3o^^no2 ch-jO^·^ nh2 (XXIII) (XXI) (XXII)
Kaavio VI
13 77455 , YN°2 5 Γ J -► | !
CH 2<y*T CHjöS/ CH,(/V^NO
°=H3 6CH3 3 OCH 2 (XXV) (XXVI) (XXVII) 10
1. HNO, CN C1^^/CN
~CuCN » f T -> T T—^ (IXb' R = CH 3} ÖCH.. " ‘ 3 OCH, ** (XXVIIir (XlVb, K = CH3) 15 ▼ (XlVa, R = CH3) v 20 (IXa, R = CH3)
Reaktiokaavion IV reaktiosarjassa vanilliinia asety-loidaan esimerkiksi etikkahappoanhydridillä tai asetyyli-25 kloridilla hyvin tunnetuin menetelmin ja asetyloitu väliyh-diste nitrataan, jolloin saadaan 4-asetoksi-3-metoksi-2-nitrobentsaldehydiä (V). Asetyyliryhmä poistetaan hydrolysoimalla, esimerkiksi käsittelemällä vahvan emäksen, kuten nat-riumhydroksidin vesiliuoksella, minkä jälkeen seuraa happa-30 meksi tekeminen, jolloin saadaan kaavan (VI) mukaista 4-hydr-oksi-3-metoksi-2-nitrobentsaldehydi välituote. Tämä välituote alkyloidaan sitten jollakin hyvin tunnetuista alky-lointiaineista, joita tavallisesti käytetään fenoliryhmien muuntamiseksi vastaaviksi alkyylieettereiksi. Esimerkkejä 35 sellaisista alkylointiaineista ovat dimetyylisulfaatti, di-etyylisulfaatti, metyylibromidi, n-propyylijodidi ja etyyli-jodidi. Reaktiokaaviossa IV kuvatussa tapauksessa metylointi- n 77455 ainetta käytetään 3,4-dimetoksi-2-nitrobentsaldehydin (VII) saamiseksi. Yhdisteitä, joissa kaksi eetteriryhmää ovat erilaiset, saadaan käyttämällä alkylointiaineena esimerkiksi dietyylisulfaattia tai n-propyylijodidia. Kun lähtöaineena 5 käytetään tässä reaktiosarjassa vanilliinin asemesta etyyli-vanilliinia tai n-propyylivanilliinia, samalla tavalla saadaan vastaavia yhdisteitä, joissa vastaavina alkoksiryhminä ovat 4,5-dietoksi, 4,5-dipropoksi, 4-etoksi-5-metoksi, 4-etok-si-5-n-propoksi, 4-n-propoksi-5-metoksi ja 4-n-propoksi-5-10 etoksi.
Kaavan VII mukainen dialkoksivälituote voidaan sitten hapettaa vastaavaksi karboksyylihapoksi. Vaikkakin alalla tunnetaan hyvin erilaisia hapettavia aineita ja olosuhteita, joita käyttäen aromaattiset aldehydit saadaan ha-15 petetuksi vastaaviksi karboksyylihapoiksi, ensisijaisia ovat hapetusolosuhteet, joissa käytetään kaliumpermanganaattia vesipitoisessa asetonissa seoksen kiehumislämpötilassa. 2-nit-ro-4,5-dialkoksi-bentsoehappovälituote, esim. kaavan (VIII) mukainen yhdiste, eristetään tunnetulla tavalla ja pelkiste-20 tään vastaavaksi 2-aminohapoksi, esimerkiksi kaavan (IXa, R = CH^) mukaiseksi yhdisteeksi, hyvin tunnetulla tavalla, esim. hyd-raamalla katalyyttisesti käyttämällä jalometalli-hydrauskata-lyyttiä. Palladium on ensisijainen katalyytti.
Kaavan (IXa) mukainen välituote on käyttökelpoinen 25 lähtöaineena edellä olevan reaktiokaavion I esittämässä reaktiosar jassa, jolloin saadaan vastaavia kaavan (Ia) mukaisia keksinnön yhdisteitä. Vaihtoehtoisesti, kuten reaktiokaaviossa IV on esitetty, välituotteet- (IXa) toimivat lähtöaineena valmistettaessa vastaavia kaavan (IXb) mu-30 kaisia 5-kloorivälituotteita. Ensin esteröidään karboksyy- lihappo hyvin tunnetuin menetelmin alkyyliesteriksi, esim. metyyli- tai etyyliesteriksi. Esteri kloorataan sitten käyttämällä esimerkiksi klooria tai sulfuryylikloridia ja jälkimmäinen reagenssi on tehokkuuden ja käsittelyn helppouden vuok-35 si ensisijainen. Tyypillisenä menetelmänä sulfuryylikloridia lisätään mooleina hieman ylimäärin, esim. 20 % ylimäärin, jäähdytettyyn liuokseen, jossa on hapon (IXa) karboksylaatti- 15 77455 esterivälituotetta klooratussa hiilivetyliuottimessa, esim. kloroformissa, metyleenikloridissa tai 1,2-dikloorietaanissa, saadun seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sen jälkeen lämmitetään kiehumislämpötilassa, kunnes reaktio on 5 pääasiallisesti tapahtunut loppuun, esim. tunnin - 24 tunnin ajan. Sitten raaka 5-klooriesteri' hydrolysoidaan, esim. nat-riumhydroksidin avulla, kuten edellä on selostettu, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (IXb) mukaista 5-kloorihappoa.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan (IXc) mukaisia 5-kloo-10 ri-5-alkoksiantraniilihappoja saadaan reaktiokaaviossa V esitetyllä tavalla. 4-metoksi-2-nitroaniliinia (XVIII) käsitellään natriumnitriitin kanssa väkevässä suolahapossa alan asiantuntijain hyvin tuntemissa olosuhteissa, jolloin muodostuu diatsoniumsuolavälituotetta, johon lisätään sitten ve-15 siliuosta, jossa on ekvimoolimäärä kuprosyanidia ja mooleina ylimäärin, tyypillisesti 50 % ylimäärin, kaliumsyanidia, lämmittämällä reaktioseosta vesihauteella. Sen jälkeen tuote, 4- syaani-3-nitroanisoli (XIX), eristetään ja hydrolysoidaan sen jälkeen, esim. vesipitoisen rikkihapon tai suolahapon läs- 20 näollessa, jolloin saadaan kaavan (XXI) mukaista karboksyyli-happoa. Tämä vuorostaan hydrataan kuten edellä on selostettu kuvattaessa yhdisteen (VIII) muuntamista yhdisteeksi (IXa), jolloin saadaan 4-metoksiantraniilihappo (XXII) ja tämä kloorataan, jolloin saadaan haluttu yhdiste (IXc, R = 25 CH^) käyttämällä olosuhteita, joita on selostettu edellä kaavan (IXa) mukaisten yhdisteiden muuntamiseksi 5-kloori-yh-disteiksi (IXb).
Kuten reaktiokaaviossa V on esitetty, halutun kaavan (IXc) mukaisen lähtöaineen saamiseksi voidaan käyttää muitakin 30 synteesiteitä. Eräässä sellaisessa vaihtoehtoisessa menetelmässä 4-syaani-3-nitroanisolia hydrataan, kuten edellä on selostettu muunnettaessa kaavan (VIII) mukaista yhdistettä yhdisteeksi (IXa), jolloin saadaan kaavan (XX) mukaista ami-nonitriiliä. Tämä kloorataan, kuten edellä on selostettu yh-35 disteiden (IXa) muuntamiseksi yhdisteiksi (IXb), ja saatu 5- kloorinitriili (XIVc, R = CH^) hydrolysoidaan, kuten on ,, 77455 16 selostettu valmistettaessa yhdistettä (XXI) nitriilistä (XIX), jolloin saadaan haluttua yhdistettä (IXc, R = CH^).
Toiseen reaktiokaaviossa V esitettyyn tiehen sisältyy lähtöaineen 4-metyyli-3-nitroanisolin hapettaminen kaliumper-5 manganaatilla, jolloin saadaan väliyhdistettä (XXI), joka muunnetaan yhdisteeksi (IXc) aikaisemmin selostetulla tavalla.
Kuten alan asiantuntijoille on ilmeisen selvää, korvattaessa reaktiokaaviossa V käytetyissä kaavan (XVIII) ja kaavan (XXIII) mukaisissa lähtöaineissa oleva metoksiryhmä 10 etoksi- tai n-propoksiryhmällä, saadaan vastaavia kaavan (IXc) mukaisia yhdisteitä, joissa R on C2H,- tai vastaavasti n-C3H7’
Samalla tavalla, korvaamalla toinen tai molemmat reaktiokaaviossa VI käytetyssä kaavan (XXV) mukaisessa lähtöai-15 neessa olevat metoksi-ryhmät etoksi- tai n-propoksi-ryhmillä, saadaan vastaavia kaavan (IXa) tai kaavan (IXb) mukaisia yhdisteitä .
Monet tarvittavista kaavan
Sch2)/ mukaisista amiineista, jossa X ja n ovat edellä määritellyt, ovat tunnettuja yhdisteitä; katso esimerkiksi edellä 25 alalla tunnettuina mainittuja viitteitä. Niitä, jotka ovat uusia, valmistetaan menetelmin, jotka ovat ilmeisen selviä alan asiantuntijoille.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan yhteydessä käytetty termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä" 30 viittaa suoloihin, joiden anionilaji on erilaisten suhteellisen myrkyttömien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen anioni. Anioni ei myötävaikuta oleellisesti suolan myrkylli-syyteen tai sen farmakologiseen aktiivisuuteen. Kuvaavia sellaisia suoloja ovat suolat, joita on muodostettu etikka-35 hapon, maitohapon, meripihkahapon, maleiinihapon, viinihapon, sitruunahapon, glukonihapon, askorbiinihapon, bentsoe-
i7 7V45S
hapon, kanelihapon, fumaarihapon, rikkihapon, fosforihapon, kloorivedyn, broraivedyn, jodivedyn, sulfamidihapon, sulfo-nihappojen, kuten metaanisulfonihapon, bentseenisulfoniha-pon, p-tolueenisulfonihapon ja näiden kaltaisten happojen 5 kanssa. Mono-happoadditiosuolojen valmistus voidaan suorittaa tavalliseen tapaan käsittelemällä vapaan emäksen liuosta tai suspensiota reaktion suhteen neutraalissa orgaanisessa liuottimessa yhden kemiallisen ekvivalentin kanssa happoa, tai jos halutaan di-happo-additiosuolaa, ainakin kah-10 den ekvivalentin kanssa happoa. Suoloja eristettäessä käytetään tavallista konsentrointi- ja kiteytystekniikkaa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina, joilla on merkittäviä etuja aikaisempiin aineisiin verrattuna. Näiden yhdis-15 teiden 6-asemassa oleva R^-substituentti on joko vety tai kloori, jotka eivät ole alttiita aineenvaihdunnan vaikutukselle. Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eivät joudu helposti alttiiksi aineenvaihdunnan deme-tyloivalle vaikutukselle, josta olisi seurauksena aktiivi-20 suuden hukka, kuten pratsoniinin osalta on osoitettu tapahtuvan. Tämän mukaisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus säilyy kauemmin kuin pratsosiinin tai muiden alalla tunnettujen, verenpainetta alentavien 6,7-dimetoksi- ja 6,7,8-trimetoksikinatsoliinien vaikutus.
25 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vesi liukoisuus on lisäksi merkittävästi suurempi kuin pratsosiinin liukoisuus, ja paremman liukoisuutensa vuoksi ne absorboituvat tasaisemmin kaikkiin potilaisiin. Edelleen niitä voidaan antaa hidastemuodossa sekä parenteraalisesti, 30 laskimonsisäinen anto mukaan lukien.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus on osoitettu niiden kykynä alentaa verenpainetta tajuissaan olevilla spontaanisesti liikapaineisilla rotilla ja tajuissaan olevilla koirilla, 35 joilla on munuaisperäisesti kohonnut verenpaine, jolloin niille on annettu suun kautta enintään 30 mg/kg:n annoksia.
ie 77455
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden A, B ja C sekä vertailuaineina käytettyjen verenpainetta alentavien pratsosiinin ja trimatsosiinin verenpainetta alentavaa tehoa verrattiin tajuissaan olevilla koirilla, joilla oli mu-5 nuaisperäisesti kohonnut verenpaine, menetelmällä, jonka ovat kuvanneett Prioli ja Winbury £j. Applied Physiol, ljj (1960) s. 3237· Yhdisteitä annettiin hydroklorisuoloinaan oraalisesti ja verenpaine mitattiin juuri ennen yhdisteen antamista ja sen jälkeen pienin väliajoin. Kussakin kokeessa käytettiin 10 vähintään kahta koiraa. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
Yhdiste Oraalinen Verenpaineen Kesto, annos alenema tunteja ________ mg/kg_ _______ A. Kaava I, jossa R = CH_, id 1 - 3 R = Cl, R = OCHg ja 2-ase-man substituentti on .^COjCH (CH3) 2 0,2 30 mmHg 4
N X OH
20 B. Kaava I, jossa R = CH,,
"‘12 J
R = Cl, R = H ja 2-aseman substituentti on 25 N NC02CH(CH3)2 0,2 20-40 mmHg 6
' OH
C. Kaava I, jossa R = CH^,
12 J
R = Cl, R = H ja 2-aseman 3q substituentti on n—Π N NCO-V JJ 0,2 35-40 mmHg 6 \ / 0^
Pratsosiini 0,625 40 mmHg 6 3b Trimatsosiini 2,5 15-30 mmHg 6
Esimerkiksi 2-^4-(2-hydroksi-2-metyyliprop-l-yylioksi-karbonyyli)piperatsin-l-yylijr-4-amino-6-kloori-7,8-dimetoksi-kinatsoliinin, tyypillisen ja edullisen keksinnön mukaisesti 19 77455 valmistetun yhdisteen, on siis todettu alentavan verenpainetta koirilla, joilla on munuaisperäisesti kohonnut verenpaine, tilastollisesti merkittävässä määrässä, esim. kun tätä yhdistettä on annettu suun kautta niinkin pienin annok-5 sin kuin 0,2 mg/kg, se aiheutti 30 mm Hg:n paineen alenemisen neljän tunnin kuluttua aiheuttamatta merkittävää muutosta sydämen lyöntinopeuden tai muita sivuvaikutuksia. Samalla tavalla annoksen ollessa sama 2-£4-(2-hydroksi-2-metyy-liprop-1-yylioksikarbonyyli)piperatsin-l-yyli7-4-amino-β-10 kloori-7-metoksikinatsoliini, erityisen edullinen keksin nön mukaisesti valmistettu yhdiste, aiheutti tunnin kuluttua 40 mm Hg:n paineen alentumisen, joka lisääntyi vain 20 mm HG kuuden tunnin kuluttua annosta; toinen erityisen edullinen yhdiste, 2-£4-(2-furoyyli)-l-piperatsinyyli7-4-amino-15 6-kloori-7-metoksikinatsoliini aiheutti verenpaineen alen tumisen 40 mm Hg, mikä lisääntyi vain 5 mm Hg kuusi tuntia suun kautta tapahtuneen annonksen (0,2 mm/hg) antamisen jälkeen. Nytkään kahden jälkimmäisen yhdisteen yhteydessä ei havaittu mitään merkittävää muutosta sydämen lyöntino-20 peudessa tai muita ei toivottavia sivuvaikutuksia.
Antihypertensiivisen vaikutuksensa lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ilmenee aktiivisuutta myös standardin mukaisissa kokeissa, jotka on suunniteltu osoittamaan verisuonia laajentavaa vaikutusta, viher-25 kaihia ehkäisevää vaikutusta ja käyttökelpoisuutta hoidettaessa verentungosta aihauttavaa sydämen toiminnanvajausta. Näitä yhdisteitä voidaan antaa pelkkinä, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotie ja normaali farma-30 seuttinen käytäntö. Niitä voidaan antaa esimerkiksi suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita, kuten tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleissa joko yksinään tai seoksena täyteaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriainei-35 ta. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi 20 77455 lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista antoa varten niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi niin riittävästi suolaa tai 5 glukoosia, että liuos saadaan isotoniseksi. Viherkaihin hoitamiseksi niitä voidaan antaa paokaillisesti samoin kuin edellä mainituin antotavoinkin. Paikallista aplikointia varten yhdiste sekoitetaan steriileissä olosuhteissa farmaseuttisesti hyväksyttävän nestemäisen kantajan tai liuotti-10 men, kuten veden, glykolin tai niiden seoksien, ja tarvittaessa lisättyjen toksisuutta rajoittavien aineiden, suoja-aineiden ja puskurien kanssa. Saatu liuos tai dispersio suodatetaan sitten steriilisti ja käytetään sitten steriilien pullojen täyttämiseen.
15 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi daan antaa ihmisille verenpainetaudin tai verentungosta aiheuttavan sydämen toiminnanvajauksen hoitamiseksi joko suun kautta tai parenteraalisia teitä, ja niitä voidaan antaa täysi-ikäiselle keskivertopotilaalle (70 kg) annos-20 ten ollessa suunnilleen 1-500 mg/päivä, annettuna yhtenä annoksena tai enintään kolmena jaettuna annoksena. Laskimonsisäisesti annettavien annosten oletetaan olevan noin puolet - kymmenesosa päivittäisen suun kautta annettavan annoksen määrästä. Täten täysikasvuisen keskiarvopotilaan 25 osalta suun kautta tabletin tai kapselin muodossa annetut annokset sisältävät aktiivista yhdistettä noin 0,5-250 mg. Variaatiot ovat luonnollisesti välttämättömiä riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja tietysti valitusta antotiestä, kuten alan asiantuntijain tiedossa on.
2i 77455
Esimerkki 1 7,8-dimetoksikinatsoliini-2, 4-dioni (Xa)
Etikkahappoa (177,4 ml, 3,1 mol) lisättiin voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,4-dimetoksiantranii-5 lihappoa (436,5 g, 2,21 mol) 10 litrassa vettä. Sitten lisättiin vähitellen 2,24 litraa 20-%:ista kaliumsyanaatti (5,53 mol)-liuosta ja seosta sekoitettiin tunnin ajan 40°C:ssa. Kun reaktioseos oli jäähdytetty 20°C:seen, lisättiin 3,54 kg natriumhydroksidi-rakeita pitämällä lämpötila 40°C:n alapuo-10 lella. Reaktioseosta lämmitettiin 90°C:ssa 45 minuuttia ja sitten jäähdytettiin hitaasti jäähauteessa. Tuotteen natrium-suola suodatettiin erilleen, suspendoitiin uudelleen 6 litraan vettä, tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla (370 ml), jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 404 g 15 (82 %) tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidis- ta, saatiin värittömiä kiteitä, sp. 314-316°C.
Analyysi yhdisteelle c^oH10N2°4: laskettu: C 54,05 H 4,54 N 12,61 saatu: C 53,96 N 4,57 N 12,63.
20 Esimerkki 2 2,4-dikloori-7,8-dimetoksikinatsoliini (Xla)
Seosta, jossa oli 7,8-dimetoksikinatsoliini-2,4-dionia (400 g, 1,80 mol), fosforipentakloridia (750 g, 3,60 mol) ja fosforioksikloridia (4 litraa), kiehutettiin typen suojaama-25 na kolme tuntia. Fosforioksikloridi (POCl^) poistettiin vakuu-missa ja jäljelle jäänyt POCl^ poistettiin aseotrooppina to-lueenin kanssa. Kiinteä jäännös lietettiin kahdeksaan litraan dikloorimetaania ja liete lisättiin hitaasti jääkylmään I^Othon. Suspensiota sekoitettiin ja reagoimaton lähtöaine 30 (54,0 g) suodatettiin pois. Orgaaninen kerros erotettiin, kui vattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuos haihdutettiin kuiviin ja sitten lisättiin hitaasti 4 litraan heksaa-nia. Jäähdyttämisen jälkeen vaaleankeltainen tuote (346 g, 80,4 %) koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudel-35 leen tolueeni/eetteri-seoksesta, sp. 153-155°C.
22 7 7 4 5 5
Analyysi yhdisteelle cioH8C^2N2°2: laskettu: C 46,35 H 3,11 N 10,81 saatu: C 46,14 H 3,33 N 10,60.
Esimerkki 3 5 2-kloori-4-amino-7,8-dimetoksikinatsoliini (Xlla)
Ammoniakkia johdettiin viiden tunnin ajan huoneen lämpötilassa olevaan liuokseen, jossa oli 2,4-dikloori-7,8-di-metoksikinatsoliinia (287 g, 1,11 mol) tetrahydrofuraanissa (6 litraa). Kun suspensiota oli sekoitettu vielä tunnin ajan, 10 se konsentroitiin vakuumissa 2 litraksi ja suodatettiin. Kiinteä aine suspendoitiin 2 litraan vettä, suodatettiin, pestiin vedellä ja kylmällä metanolilla. Kiteyttämällä uudelleen di-metyyliformamidi/vesi-seoksesta, saatiin 164 g (62 %) puhdasta tuotetta, sp. 300°C (hajoten).
15 Analyysi yhdisteelle C^qH^qCIN^C^ : laskettu: C 50,11 H 4,21 N 17,53 saatu: C 50,07 H 4,24 N 17,58.
Esimerkki 4 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli/-4-amino-7,8-dimet-2o oksikinatsoliini-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 2-kloori-4-amino-7,8-dimetoksi-kinat-soliinia (3,00 g, 12,5 mmol) ja 1-(2-furoyyli)piperatsiinia (2,71 g, 15,0 mmol), kiehutettiin 80 ml:ssa isoamyylialkoho-lia kaksi tuntia ja sitten jäähdytettiin jäähauteessa. Saatu 25 valkea tuote koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 4,53 g (79 %) puhdasta lopputuotetta, sp. 251°C. Liukoisuuden veteen todettiin olevan 20 mg/ml.
Analyysi yhdisteelle C^H^Nj-O^ *HC1: 30 laskettu: C 54,35 H 5,28 N 16,68 saatu: C 54,14 H 5,21 N 16,42.
Esimerkki 5 A. 6-kloori-7,8-dimetoksikinatsoliini-2,4-dioni (Xb) Etikkahappoa (10,5 g, 0,175 mol) lisättiin voimakkaas-35 ti sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5-kloori-3,4-dimetok-siantraniilihappoa (28,9 g, 0,125 mol) 600 ml:ssa vettä. Sitten lisättiin vähitellen 506 ml 5-%:ista kaliumsyanaattiliuos- 23 7 7 4 5 5 ta (0,312 mol) ja sekoitettiin tunnin ajan 40°C:ssa. Kun reaktioseos oli jäähdytetty 20°C:seen, siihen lisättiin 175 g (4,37 mol) natriumhydroksidi-rakeita pitämällä lämpötila 40°C:n alapuolella. Reaktioseosta lämmitettiin 90°C:ssa 45 5 minuuttia. Jäähdytettäessä jäähauteessa, tuotteen natrium-suola saostui, suodatettiin erilleen, suspendoitiin uudelleen 125 ml:aan vettä, tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyha-polla, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 25,8 g (80 %) väritöntä, puhdasta tuotetta, sp. 272-273°C.
10 Analyysi yhdisteelle C^qH^C1N204: laskettu: C 46,79 H 3,53 N 10,92 saatu: C 46,87 H 3,60 N 10,90.
B. 6-kloori-7-metoksikinatsoliini-2,4-dioni (XVIII) Samalla tavalla valmistettiin 6-kloori-7-metoksikinat-15 soliini-2,4-dionia 5-kloori-4-metoksiantraniilihaposta 83 %:n saannoin, sp. 356-358°C.
Analyysi yhdisteelle CgH^Cli^C^: laskettu: C 47,70 H 3,11 N 12,36 saatu: C 47,74 H 3,44 N 12,27.
20 Esimerkki 6 A. 2,4,6-trikloori-7,8-dimetoksikinatsoliini (Xlb) Seosta, jossa oli 6-kloori-7,8-dimetoksikinatsoliini- 2,4-dionia (25,5 g, 0,099 mol), fosforipentakloridia (41,4 g, 0,199 mol) ja 300 ml fosforioksikloridia, kiehutettiin typen 25 suojaamana kolme tuntia. Fosforioksikloridi poistettiin vakuu-missa ja loput POCl^ tislattiin aseotrooppisesti tolueenin kanssa. Punertava-oranssinvärinen kiinteä aine liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania ja liuos lisättiin hitaasti jääkylmään veteen. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen orgaaninen 30 kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsul-faatilla. Suodos konsentroitiin ja lisättiin hitaasti 150 ml heksaania tuotteen saostamiseksi vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen tolueeni/eetteriseokses-ta, jolloin saatiin 18,0 g (saanto 62 %) tuotetta, sp. 154-35 155°C.
24 77455
Analyysi yhdisteelle C10H7C13N2C>2: laskettu: C 40,91 H 2,40 N 9,55 saatu: C 41,05 H 2,48 N 9,61.
B. 2,4,6-trikloori-7-metoksikinatsoliini (XIX) 5 Kiehuttamalla 6-kloori-7-metoksikinatsoliini-2,4-dionia PCl,.:n kanssa POCl^:ssa edellä selostetulla tavalla, saatiin 2,4,6-trikloori-7-metoksikinatsoliinia 74 %:n saannoin, sp. 150-152°C.
Analyysi yhdisteelle CgHgCl3N20: 10 laskettu: C 41,02 H 1,91 N 10,63 saatu: C 40,90 H 2,01 N 10,54.
Esimerkki 7 A. 2,6-dikloori-4-amino-7,8-dimetoksikinatsoliini (Xllb) 15 Ammoniakkia johdettiin tunnin ajan huoneen lämpötilas sa liuokseen, jossa oli 2,4,6-trikloori-7,8-dimetoksikinatso-liinia (31,4 g, 0,107 mol) 650 ml:ssa kuivaa tetrahydorufuraania. Kun oli sekoitettu vielä tunnin ajan, suspensio konsentroitiin vakuumissa ja suodatettiin. Kiinteä aine suspen-20 doitiin uudelleen veteen, suodatettiin, pestiin vedellä ja metanolilla. Kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidi/vesi-seoksesta, saatiin 23,7 g (81 %) haluttua tuotetta, sp. 360°C. Analyysi yhdisteelle C^QHgCl2N302: laskettu: C 43,82 H 3,31 N 15,33 25 saatu: C 43,95 H 3,53 N 15,35.
B. 2,6-dikloori-4-amino-7-metoksikinatsoliini (XX) 2,4,6-trikloori-7-metoksikinatsoliinin reagoidessa ammoniakin kanssa edellä selostetulla tavalla, saatiin 2,6-di-kloori-4-amino-7-metoksikinatsoliinia valkeana kiinteänä ai-30 neena, sp. 300°C, 58 %:n saannoin.
Analyysi yhdisteelle CgH7Cl2N30: laskettu: C 44,28 H 2,89 N 17,22 saatu: C 44,12 H 3,16 N 17,19.
25 77455
Esimerkki 8 A. 2-/4- (2-furoyyli) piperatsin-l-yyli/-4-amino-6-kloo-ri-7,8-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridi (Xlllb)
Seosta, jossa oli 2,6-dikloori-4-amino-7,8-dimetoksi-5 kinatsoliinia (1,50 g, 5,47 mmol) ja 1-(2-furoyyli)piperatsii-nia (1,08 g, 5,99 mmol), kiehutettiin 40 ml:ssa isoamyylial-koholia kaksi tuntia ja sitten jäähdytettiin yön ajan. Saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,83 g (74 %) puh-10 dasta lopputuotetta, sp. 208-209°C.
Analyysi yhdisteelle ci9H20C^N5°4 ·HCl · 1/2 H20: laskettu: C 49,25 H 4,79 N 15,17 saatu: C 49,03 H 4,61 N 15,35.
Vesiliukoisuus: 8 mg/ml.
15 B. 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-l-yyli/-4-amino-6- kloori-7-metoksikinatsoliini-hydrokloridi
Otsikon yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kiehuttamalla 2,6-dikloori-4-amino-7-metoksikinatsoliinia ja 1-(2-furoyyli)piperatsiinia isoamyylialkoholissa; sp. 229-20 231°C, saanto 79 %.
Analyysi yhdisteelle C^gH^gClN^O^*HC1·Η20: laskettu: C 48,88 H 4,79 N 15,83 saatu: C 49,47 H 4,70 N 15,62.
Vesiliukoisuus: 5 mg/ml.
25 Esimerkki 9 A. 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4-/4-amino-6-kloori- 7,8-dimetoksikinatsolin-2-yyli/piperatsiini-l-karboksylaatti-hydrokloridi
Seosta, jossa oli 2,6-dikloori-4-amino-7,8-dimetoksi-30 kinatsoliinia (1,50 g, 5,47 mmol) ja 2-metyyli-2-hydroksi- propyyli-4-piperatsiini-l-karboksylaattia (1,22 g, 6,03 mmol), kiehutettiin 30 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia kaksi päivää. Kellertävä kiinteä aine suodatettiin erilleen, suspendoitiin uudelleen 40 ml:aan asetonia ja sekoitettiin 15 minuuttia.
35 Erilleen suodatettu kiinteä aine tehtiin värittömäksi puuhiilellä ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,47 g (57 %) lopputuotetta, sp.
211-213°C.
26 77455
Analyysi yhdisteelle C^gi^gClN^O,-*HC1: laskettu: C 47,90 H 5,50 N 14,70 saatu: C 47,70 H 5,74 N 14,36.
Vesiliukoisuus: 35 mg/ml 5 B. 2-etyyli-2-hydroksipropyyli-4-/4-amino-6-kloori-7-
metoksikinatsolin-2-yyli./piperatsiini-l-karboksylaatti-hydro-kloridi /XXI, R1 + R2 = -COOCH2C(OH)(CH3)J
Otsikon yhdistettä valmistettiin samalla tavalla kiehuttamalla 2,6-dikloori-4-amino-7-metoksikinatsoliinia ja 10 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4-piperatsiini-l-karboksylaattia metyyli-isobutyyliketonissa neljä päivää; sp. 243-245°C, saanto 69 %.
Analyysi yhdisteelle ci3H24C1N5°4 -HCl-t^O: laskettu: C 46,55 H 5,86 N 14,08 15 saatu: C 46,89 H 5,67 N 15,22.
Vesiliukoisuus: 6 mg/ral.
C. 2-/4-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsin-l-yyli/-4-amino-6-kloori-7-metoksikinatsoliini-hydrokloridi Otsikon yhdistettä valmistettiin edellä esitetyn osan 20 A menetelmällä kiehuttamalla 2,6-dikloori-4-amino-7-metoksi-kinatsoliinia ja N-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)-piper-atsiinia metyyli-isobutyyliketonissa; sp. 194-196°C.
Esimerkki 10
Kun esimerkin 4 menetelmässä 1-(2-furoyyli)piperatsii-25 nin asemesta käytetään sopivaa N-substituoitua piperatsiinia, saadaan analogisia alla lueteltuja tuotteita hydrokloridi-suoloina, ellei toisin ole mainittu.
27 77455 in !h in o om ΐϊ öm öm öm ?? a> CNOM'S'OMOCOTrOMCncrirj'r'· fc. ·.
Z OToor'-r-r'-ioioioinmioin
^ rM r™4 pH pH (H pH rH (H ,fH pH rH rH
m
OS
O co^ronmvor-^OHTrr-cDOHO
J-j r^r^iHomnvoncocnvot^ 'H II tS «.kKKMHIiKlih »Kis •H ininioiovoiovoioiöiovoio "*« «
O K lOin^mcooo cocDomaooM
u iH invor^ooTroMiniNvor-mco id ------------- - ö CJ ocioorMOMmoH.sr^rmm (¾ <#> ιη^τιηιηιηιηιηιηιηιηιηιη K 0) .. -5 - »e S d ·· ·· M · d H M+) < W (0 ie n) id ω id en m -—--
O
pH pH »H iH pH iH
υ o υ υ u u X K X K 2 s »·»·«·
*3> Ν' O N· H· TT TT
g O O cm Ο O O O
jji m m z m m in in
.H 2 2 2 2 Z Z
Γ! -n on in in r~ σι r-
*r .Π (rt «N (NP) M OM CM OM
λ -h > xx. 2X22 rv, fr! m r~* o co στ o o>
| g ftj rHH.pHrHCNH
J w j* U O O O O U
2^ s:" /~λ ~« E"\ 7 1 \_/ ^ -HrH o o o o o o / — \ x O E n· in -r σ\ -<r ττ / \ ö ,* \ ή V>° 3* \ pr)--—
X
O
° O in O o σ in n· on vo vo on l I I I l 1 * n· co en -τ to cm
S OiTrnnjiNnHrH
jJ X OM OM OM OM iH (N
+J--- (0 £ _ m n n n 2 2X22
^ O O U O
, OH OM n rr — d „ 2 — — — 2
3 S U OM OM (N U
u ‘»on OM 2 X 2 OM
g m 2 X U O CJ X
g OS CJ U ~ ^ ~ O
.H OOOOOOO
M OOOOOOO
w _luo u o u u o_ 28 77455 <n I—( m m Z <T\ cn σ> co
OP ·>*. ·». *S
ID CD O' tj*
#Ή *—I rH »-H
" cd vo σ» "H X n η a in w *> * ► „ ..
yj Is ίο io >1 r—4 <0 β O <Tl Ό r-t 2 U vo en io oo H dP *< ». s *, 'iJ "«r >vr 00 03 |3 in in rr tt 44 .. ..
>—I · d *£ x +> W (¾
(¾ (0 ^ CO
l-J r-(
U U
X X
β <D ΤΓ 'S· β o o o -H in m cm
β 2 Z X
-Η β <Τι· O' •H > <N oi in
Dj (0 X X
Ed o «n o W 44 oi i—i ·
CJ U
CO
β d
M rH
•HE m i
g \ Oi I
44 en
d E
•H
o" S
, o» in
Dj en VO
co ^ -1 m o —-—— 4J Oi d '"L.
O x O oi o r ^ r-ι X m
CJ X
H Oi u
44 ·—- w> X
.: 44 2: oi u O
D ·· X oi
φ m CJ X
E X — CJ
•H O O O
CO O O O
w __ cj u_sj_ 29 7 7 4 5 5 co vo ro (N vo r- «a· m a\
r-HrM CO h <J\ CO 00 CO
*- I l ··*··*», | K. K I k. v _ vovo I l co oo in in i ro m i coco
2 H H r*{ r*4 r-4 r-i H rH rH r-H
•H **
CO
S λ m vo tn vo co o to h λ <so\ ot vo h to tn m ©<vi r-H ^ I I ·»*.·.*» | S *> t ^ v ai x voin i i tn tn m m i mini r*. r- a * ?! Hm in o vo en · or* (mo z, r* o ·& π *r σ\ in <m en h PO ·* ·* I | ». * * * l ·. ·* | is * •h <*> et n l | co o r* ό 1 *? <r i <n ci ed in in <f <ί m m in m co w ti·· - X · ti ΗΑί -P <4 en aj a} ed t-4 CQ___________—-
H H H H
0 o o o ^ κ kk k aj-r mm mm n ΓΓ C OO OOOOO O.m
•h m oi m in ci vo m . m 'S
u 2K 2 Z K 2 2 2 § .Ljtri ίο I I <n O m vo moi r*
? -S* ^ * 1 HfMMin Ci Cl Ci I (N M
·* £ a· KKK. k kk. κ §
Pito o\o m ho <n m o & i S <d H · rH · Cl · rH Ci· <N cö ' W Ai O O O O O O > -n--' ~ ti ti en h •h go r-i iio I in i i
O-**. 1/1 1-llim I rl I I
— Ai M H
<tf ti Θ
O -H
M vJ_____________—----- P —’ "7 O « Q £Ö .
u co oo n ci O vo
_ I I I I I I II
O · r* r* | ci ioi oo rH Pic->r> in o\ in in CQ Ci Ci M H rH rH _ H , -- - - "* ‘ 1 1 ~ ' --- X ** fi ΓΛ _ 5° jn Q s"
a 13 D1 = * ? Q= i_? £ D
rv] · I O I I ill I
w 2 0=0 0=0 0=0 0=0 .0=0 0=0 0=0 0=0 0=0
1 1 I I 1 III I
«« •Ί·
K
o __il_ 77455 30 2 ^rnmrororooiNoo^ OSOVnrfiNWrtii^ orP mconinr^t^rrinoaoo
»Hr—l »H (H (H I—I H ιΗΗιΗ •»S
ω ^rtncnoirscTirocorsvo J E ηηνοο·οοσ\«3Γ'~·ο· O*3 ^_Ι ιΟΙΟνΟνΟνΟΙΟθ·0·νθνθ a}
C
gj »HiHOCOr-Or^p-voro ¢, r-OcOrOr-HvOCV-vrr- PJ CJ - t|_l o*3 COOnnCICJvrOrOTrro gj ο·ηηηηηηηηη 3 M · · H · 3
<< ϋ -P
M aJ
ti aä J en
rH
O
pH pH i-H Ϊ r** υ u u » o III O x Ö Cp
0) ro CN CN CN CN
ö O O O O O O
•n in un uo in in oj U Z ZOZ 2 Zi .H li ro uOCNH es ro • h > rsi rs X rs cn rs in
ft aJ I I I I I
g td vo nrso ro r- o W ,y| »—I «s · rs rs h .
u a a o u to 3
3 H
A3 to g ιηοιηοοο q ή ov o rs uo
χ o bO <—I
e +J Ai Θ HJ 3 •ro *rt — t-q ___ o
- »H
«H co oa. r-^ r- o vo
X O I I · I I I
X on^r-roncon o ov m co h av
φ * CN H U H CN H
e ft ^ •H en in --
H
I rs h x : i i u 0 m vo n
CN x UI
1 vo ro u SUU n i. rs es rs x u I IX O i u
U U U CO I
ro _0C_ 3i 77455
Esimerkki 11 2-/4-(2-furoyyli-homopiperatsin-l-yyli/-4-amino-7,8-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridi A. N- (2-furoyyli)homopiperatsiini 5 Seokseen, joka oli homopiperatsiinia (70,0 g, 0,70 mol) 160 mlrssa vettä, lisättiin 6-norm. suolahappoa pH:n säätämiseksi arvoon 5,5. Lisättiin furoyylikloridia &79,5 g, 0,60 mol) ja samanaikaisesti 25-paino-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta pH:n pitämiseksi välillä 4,5 - 5,5. Sitten lisät-10 tiin vielä natriumhydroksidia seoksen pH:n kohottamiseksi arvoon 9,5. Liuos uutettiin kloroformilla, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja tislattiin, jolloin saatiin 63 g tuotetta, kp. 124-130°C 10 mm:n vakuumissa.
B. 4-amino-2-kloori-7,8-dimetoksikinatsoliinia (1,76 g, 15 7,3 mmol), N-(2-furoyyli)homopiperatsiinia (1,50 g, 7,7 mmol) ja 40 ml isoamyylialkoholia yhdistettiin ja seosta lämmitettiin typen suojaamana kiehuttaen 1,5 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seosta sekoitettiin tunnin ajan, suodatettiin ja saostunut tuote pestiin eetterillä ja kitey-20 tettiin uudelleen metanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,15 g otsikon yhdistettä, sp. 182-183°C.
Analyysi yhdisteelle ·Η01·0,5 H20: laskettu: C 54,23 H 5,69 N 15,81 saatu: C 53,84 H 5,40 N 15,49.
25 Vesiliukoisuus: 30 mg/ml.
Esimerkki 12 2-/4-(2-tetrahydrofuroyyli)homopiperatsin-l-yyli/-4-amino-7,8-dimetoksikinatsoliini-hydrokloridi A. N-(2-tetrahydrofuroyyli)homopiperatsiini 30 N-(2-furoyyli)homopiperatsiinia (33,0 g) hydrattiin 200 ml:ssa etanolia 5-%:isella rodium-hiili-katalyytillä kolmen ilmakehän paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja tuote tislattiin, jolloin saatiin haluttua tuotetta, kp. 135° 1 mm:n vakuumissa.
35 32 7 7 4 5 5 B. 4-amino-2-kloori-7,8-dimetoksikinatsoliinia (2,10 g, 8,75 mmol), N-(2-tetrahydrofuroyyli)homopiperatsiinia (1,9 g, 9,58 mmol) ja 50 ml isoamyylialkoholia sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen typen suojaamana 2,5 tuntia. Liuotin pois-5 tettiin suorittamalla haihdutus vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja suodatettiin seoksen läpi, jossa oli aktiivi-hiiltä ja piimaata. Suodos säädettiin alkaliselle pH-alueel-le lisäämällä natriumvetykarbonaattiliuosta, uutettiin neljä kertaa 50 ml;n etyyliasetaatti-erillä ja uutteet kuivattiin 10 natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kro-matografoitiin 30 g:11a silikageeliä, eluoimalla kloroformi/ etanoli-seoksella. Haluttua tuotetta (vapaata emästä) sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vapaata emästä vaahtomaisena aineena 1,0 g. Vapaa 15 emäs liuotettiin eetteriin, kyllästettiin kloorivedyllä, ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 130°C (hajoten).
Analyysi yhdisteelle C20H27N5°4-HC1 ·0,50 HjO: laskettu: C 53,74 H 6,54 N 15,67 20 saatu: C 53,56 H 6,68 N 15,44.
Vesiliukoisuus: 120 mg/ml.
Esimerkki 13 A. 2-(4-bentsyylipiperidin-l-yyli)-4-amino-7,8-dimet-oksikinatsoliini-hydrokloridi 25 4-amino-2-kloori-7,8-dimetoksikinatsoliinia (2,40 g, 10 mmol), 4-bentsyylipiperidiiniä (1,93 g, 11 mmol) ja 50 ml isoamyylialkoholia lämmitettiin kiehuttaen typen suojaamana kaksi tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin dietyylieetteriä (50 ml) ja seoksen annettiin olla paikoillaan jääkaapissa kaksi päivää. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/di-etyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,50 g (60 %) otsikon yhdistettä, sp. 216-217°C.
Analyysi yhdisteelle C22H26^2N4': laskettu: C 63,68 H 6,56 N 13,50 saatu: C 63,78 H 6,67 N 13,89.
Vesiliukoisuus: 6 mg/ml.
33 7 7 4 5 5
Esimerkki 14 2-/*4- (2-tetrahydrofuroyyli) piperatsin-l-yyli7~4-amino- 6-kloori-7,8-dimetoksikinatsoliini 35 ml:aan isoamyylialkoholia lisättiin 1,50 g (5,47 5- mmol) 4-amino-2,6-dikloori-7,8-dimetoksikinatsoliinia ja 1,11 g (6,02 mmol) 1-(2-tetrahydrofuroyyli)piperatsiinia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen typen suojaamana 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 20 ml etyylieetteriä ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Sitten se 10 jäähdytettiin jäissä ja saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla. Raaka aines kiteytettiin uudelleen kerran isopropanolin, metanolin ja etyylieetterin seoksesta. Uudelleenkiteytetty aine liuotettiin veteen, tehtiin vahvasti alkaliseksi natriumhydroksidiliuoksen kanssa sekoittaen, 15 saostunut ruskehtava kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, kuivattiin, tehtiin värittömäksi aktiivihiilellä ja kiteytettiin uudelleen isopropanoli/etyylieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,38 g keltaista kiinteää ainetta, sp. 192-193°C.
20 Analyysi yhdisteelle C^^H240^N^C1: laskettu: C 54,09 H 5,73 N 16,60 saatu: C 53,83 H 5,73 N 16,58.
Massaspektrihuiput (M+/e): 421 (molekyyli-ioni), 406, 392, 378, 350, 321, 293, 280 ja 266.
7S Valmistus A
4-asetoksi-3-metoksibentsaldehydi (IV)
Trietyyliamiinia (2,8 litraa, 20,1 mol) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli vanilliinia (2,00 kg, 13,15 mol) ja etikkahappoanhydridiä (2,6 1, 27,5 mol) metyleeniklo-30 ridissa (11,3 1) pitämällä lämpötila 25°C:n alapuolella. Kun oli lisätty 4-dimetyyliaminopyridiiniä (20 g) liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos pestiin kahdesti vedellä, sen jälkeen 20-paino-%:isella suolahapolla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa 8 litraksi. Poistettaessa jäljellä oleva metyleenikloridi, lisättiin hitaasti 34 77455 heksaania (15 litraa). Jäähdyttämisen jälkeen tuotetta suodatettiin erilleen 2,45 kg (saanto 96 %). Kiteytettäessä pieni näyte uudelleen kuivasta eetteristä, saatiin asetaattia hienoina keltaisina neulasina, sp, 76-78°C.
5 Valmistus B
4-asetoksi-3-metoksi-2-nitrobentsaldehydi (V) 4-asetoksi-3-metoksi-bentsaldehydiä (1 120 g, 5,77 mol) lisättiin 1,5 tunnin kuluessa pienin erin 4 litraan punaista savuavaa typpihappoa, joka oli jäähdytettynä 0°C:seen. Kun 10 reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan 5°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa, se lisättiin suureen määrään jää-vesi-seosta ja sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan. Muodostunut keltainen tuote (1 130 g, saanto 82 %) suodatettiin erilleen ja pestiin kolme kertaa vedellä ja se oli riittävän 15 puhdasta käytettäväksi sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Kiteyttämällä uudelleen eetteri/sykloheksaani-seoksesta, saatiin puhdasta nitroaldehydiä, sp. 84-86°C.
Valmistus C
4-hydroksi-3-metoksi-2-nitrobentsaldehydi (VI) 20 4-asetoksi-3-metoksi-2-nitrobentsaldehydiä (1 120 g, 4,72 mol) lisättiin annoksittain juuri valmistettuun 33-pai-no-%:iseen NaOH-liuokseen (4,5 1). Saatua lietettä lämmitettiin vesihauteella 75°C:ssa 10 minuuttia, minkä jälkeen se laimennettiin 5 litralla vettä. Reaktioseos tehtiin jäähdyt-25 täen happameksi 6,4 litralla 6-norm. suolahappoa ja saatu tuote &794 g, saanto 85 %) suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Kiteyttämällä uudelleen eetteri/sykloheksaani-seokses-ta, saatiin haluttua tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 136-137°C.
30 Valmistus D
i. 3,4-dimetoksi-2-nitrobentsaldehydi (VII)
Kuivaa natriumkarbonaattia (957 g, 9,03 mol), toluee-nia (5 1), 4-hydroksi-3-metoksi-2-nitrobentsaldehydiä (1 424 g, 7,22 mol) ja dimetyylisulfaattia (810 ml, 8,67 mol) kiehutet- 3- tiin neljä tuntia. Tolueeni poistettiin vakuumissa ja jäljel- 35 7 7 4 5 5 le jäänyt kiinteä aine liuotettiin 5 litraan etyyliasetaattia ja 3 litraan vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin värittömäksi puuhiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Lisättiin hitaasti heksaania (7,6 litraa). Jää-5 hauteessa jäähdyttämisen jälkeen erilleen suodattamalla saatiin 1 527 g tuotetta. Raaka aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1 187 g (78 %) otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 60-62°C.
Valmistus E
m 3,4-dimetoksi-2-nitro-bentsoehappo (VIII)
Liuos, jossa oli 823 g kaliumpermanganaattia noin 8,5 litrassa IVOlta, lisättiin vähitellen kiehuvaan liuokseen, jossa oli 3,4-dimetoksi-2-nitrobentsaldehydiä (550 g, 2,60 mol) 5,6 litrassa asetonia. Reaktioseosta kiehutettiin vielä 15 neljä tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin kuumana piimään läpi ja suodatinkakku pestiin kuumalla vedellä. Asetoni poistettiin vakuumissa ja pieni määrä reagoimatonta kiinteää ainetta suodatettiin pois. Vesiliuos tehtiin happameksi 2-norm. suolahapolla (1,8 1), jolloin saatiin 505 g (85 %) pääasial-20 lisesti puhdasta otsikon yhdistettä. Kiteyttämällä uudelleen vedestä, saatiin värittömiä kiteitä, sp. 200-202°C.
Valmistus F
3,4-dimetoksiantraniilihappo (IXa, R^H^)
Liuosta, jossa oli 3,4-dimetoksi-2-nitro-bentsoehappoa 25 (1 011 g, 4,45 mol) 14 litrassa 1,3-norm. ammoniumhydroksidia, pelkistettiin 60 psi:n paineessa, jolloin läsnä oli 60 g palladiumia bariumkarbonaatilla. Vedyn absorboituminen lakkasi neljän tunnin kuluttua. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja tehtiin happameksi jääetikkahapolla (1,2 1), jolloin saa-30 tiin 685 g (78 %) antraniilihappoa, sp. 183-184°C.
36 7 7 4 5 5
Valmistus G
i. Metyyli-3,4-dimetoksiantranilaatti
Kloorivetyä johdettiin 40 minuutin ajan liuokseen, jossa oli 3,4-dimetoksiantraniilihappoa (100 g, 0,51 mol) 5 1,5 litrassa metanolia. Reaktioseosta kiehutettiin neljä päi vää johtamalla siihen sysäyksittään kloorivetykaasua. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäljelle jäänyt valkea kiinteä aine liuotettiin 500 ml:aan vettä, jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 natriumhydroksidiliuoksella. Vielä 10 tunnin kestäneen jäähdyttämisen jälkeen kermanvärinen tuote suodatettiin erilleen (87,0 g, saanto 82 %). Kiteyttämällä uudelleen metanolista, saatiin puhdasta tuotetta, sp. 66-67°C.
Analyysi yhdisteelle c^oH13N04: 15 laskettu: C 56,86 H 6,20 N 6,63 saatu: C 56,56 H 6,15 N 6,66.
ii. Metyyli-4-metoksiantranilaatti
Esteröimällä 4-metoksi-antraniilihappoa edellä selostetulla tavalla, saatiin metyyli-4-metoksi-antranilaattia, 20 sp. 77-79°C, 77 %:n saannoin.
Valmistus H
i. 5-kloori-3,4-dimetoksiantraniilihappo (IXb, R=CH^)
Sulfuryylikloridia (19,3 ml, 0,24 mol) lisättiin tiputtamalla jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli metyyli-3,4-di-25 metoksiantranilaattia (42,2 g, 0,20 mol) 400 ml:ssa kloroformia 0°C:ssa. (Muodostunut rikkidioksidi ohjattiin vesilu-kon läpi.) Kun liuosta oli sekoitettu 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa, sitä kiehutettiin kaksi tuntia. Mustaa liuosta käsiteltiin puuhiilen kanssa ja liuotin haihdutettiin pois.
30 ^H-NMR-spektri osoitti, että musta, öljymäinen jäännös oli 37 7 7 4 5 5 suurelta osin haluttua väliyhdiste-esteriä. Raakaa metyylies-teriä saippuoitiin 400 ml:11a 5-%:ista (paino/tilavuus) nat-riumhydroksidia vesihauteella tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen emäksinen suspensio tehtiin happameksi etikkahapolla 5 ruskean kiinteän aineen saostamiseksi, joka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin saatiin vaaleanruskeaa kiteistä tuotetta (29,0 g, 63,1 %:n saanto), sp. 140-142°C (Ilmoitettu sp. 142-143°C, J. Chem. Soc., 4310-4, 1964).
10 Analyysi yhdisteelle CgH^gClNO^: laskettu: C 46,66 H 4,35 N 6,05 saatu: C 46,45 H 4,45 N 5,90.
ii. 5-kloori-4-metoksiantraniilihappo (IXc, R=CHg) Käsittelemällä metyyli-4-metoksiantranilaattia sulfu-15 ryylikloridin kanssa edellä selostetulla tavalla, saatiin metyyli-4-metoksi-5-klooriantranilaattia, sp. 197-200°C, 90 %:n saannoin.
Saippuoimalla metyyli-4-metoksi-5~kloori-antranilaat-tia, saatiin 5-kloori-4-metoksiantraniilihappoa 64 %:n 20 saannoin, sp. 210-213°C.
Analyysi yhdisteelle CgHgClNO^: laskettu: C 47,66 H 4,00 N 6,95 saatu: C 48,00 H 4,11 N 6,94.
Valmistus I
25 N-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiini 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo, valmistettu hapettamalla 2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksaania kaliumpermanganaatilla kaliumhydroksidin vesiliuoksessa 5-15°C:ssa, muunnettiin happokloridiksi antamalla sen reagoida tavalli-30 seen tapaan tionyylikloridin kanssa.
Suspensiota, jossa oli piperatsiinia (11,88 g) ja nat-riumasetaattia (20,30 g) veden (70 ml) ja asetonin (95 ml) seoksessa, sekoitettiin 10-15°C:ssa, sitten lisättiin väkevää suolahappoa (noin 35 ml), kunnes liuoksen pH oli 1,5. Sit-35 ten lisättiin annoksittain 1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli- 38 7 7 4 5 5 kloridia (31/0 g) ja natriumhydroksidia (5-norm., noin 45 ml) pitämällä lämpötila 10-15°C:ssa, ja pH natriumhydroksidillä välillä 1,7 - 2,2. Lisäyksen päätyttyä pH säädettiin arvoon 2,0 lisäämällä natriumhydroksidia ja suspensiota sekoitettiin 5 edelleen 30 minuuttia. Sitten lisättiin vettä, kunnes oli saatu homogeeninen liuos, asetoni poistettiin vakuumissa ja vesi-faasi tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 8-9 natriumhydroksidilla (5-norm.), uutettiin uudelleen kloroformilla (3 x 200 ml) ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, käsiteltiin kloorivedyn kanssa, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kiinteää jäännöstä truturoitiin eetterin kanssa, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin N-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)-piper-15 atsiini-hydrokloridia (4,85 g), sp. 265-267°C.
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä verenpainetta alentavien 2,4-diaminokinatsoliini-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 5 kaava NH2 R v L J~~j \
10 RO N V J 2 iCH2Jj; K- ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo- jen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on 1 - 3 hiiliatomia 1 2 15 sisältävä alkyyli, R on vety tai kloori ja R on vety tai 2 1 1 OR, jolloin R on OR, kun R on vety, ja vety tai OR, kun R on kloori, X on CHCH2C6H5, NR3, NCOR4 tai NCOOR5, R3 on vety, 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, hydroksisubstituoitu 2-5 hiiliatomia 20 sisältävä alkyyli, fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli tai 4 bentsyyli, R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, syklopentyyli, fenyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, 2-pyrrolidi-nyyli, tetrahydro-2-furyyli tai 1,4-bentsodioksan-2-yyli, 5 R on 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksisubs-25 tituoitu 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja n on 2 tai 3 sillä edellytyksellä, että n on 2, kun X on CHCI^CgH,., kun R3 on fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli tai bentsyyli 4 ja kun R on syklopentyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että 30 yhdisteen, jonka kaava on NH2 χκ!χ.· R2 40 774 5 5 jossa on Cl, Br, S-alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia 1 2 tai S-bentsyyli, ja R, R ja R ovat edellä määritellyt, annetaan reagoida ekvimolaarisen määrän kanssa amiinia, jonka kaava on 5 /-v HN X ^(ch.) 2 n 10 jossa X ja n ovat edellä määritellyt, vesipitoisen tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa lämpötilan ollessa välillä 60 - 160°C, edullisesti 100 - 140°C, jolloin on edullisesti Cl ja edullisia liuottimia ovat isoamyylialkoholi ja me-tyyli-isobutyyliketoni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-^J^(2-furoyyli)-l-pi-peratsinyyl£7-4-amino-6-kloori-7-metoksikinatsoliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(3~ (2-hydroksi-2-me-20 tyyliprop-1—yylioksikarbonyyli)piperatsin-l-yyl£?4-amino- 6-kloori-7-metoksikinatsoliini. « 77455
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9031379A | 1979-11-01 | 1979-11-01 | |
| US9031379 | 1979-11-01 | ||
| US06/126,838 US4287341A (en) | 1979-11-01 | 1980-03-03 | Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones |
| US12683880 | 1980-03-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803397L FI803397L (fi) | 1981-05-02 |
| FI77455B FI77455B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77455C true FI77455C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=26782146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803397A FI77455C (fi) | 1979-11-01 | 1980-10-30 | Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4287341A (fi) |
| EP (1) | EP0028473B1 (fi) |
| AR (1) | AR227650A1 (fi) |
| AU (1) | AU520344B2 (fi) |
| CA (1) | CA1146546A (fi) |
| DE (1) | DE3069944D1 (fi) |
| DK (1) | DK153399C (fi) |
| ES (5) | ES496442A0 (fi) |
| FI (1) | FI77455C (fi) |
| GR (1) | GR70728B (fi) |
| IE (1) | IE50366B1 (fi) |
| IL (1) | IL61375A (fi) |
| PH (3) | PH17552A (fi) |
| PT (1) | PT72007B (fi) |
| YU (1) | YU41745B (fi) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4607034A (en) * | 1979-10-29 | 1986-08-19 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| GB2068961B (en) | 1980-02-13 | 1983-11-30 | Sankyo Co | Quinazoline derivatives |
| US4351832A (en) * | 1980-04-18 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines |
| FI70411C (fi) | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
| ES515338A0 (es) * | 1981-09-09 | 1983-11-01 | Orion Yhtymae Oy | "metodo para la preparacion de piperidinilquinazolidinas substituidas". |
| US4656174A (en) * | 1982-07-24 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Quinoline therapeutic agents |
| CH651027A5 (de) * | 1982-11-12 | 1985-08-30 | Sandoz Ag | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| CS236097B1 (en) * | 1983-06-01 | 1985-05-15 | Jan Koenig | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation |
| US4933460A (en) * | 1983-08-22 | 1990-06-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Piperdine substituted phenyl hydrazones |
| US4634769A (en) * | 1984-09-25 | 1987-01-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts |
| FR2582513B1 (fr) * | 1985-05-28 | 1988-08-05 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant de l'alfuzosine |
| AT384218B (de) * | 1985-12-04 | 1987-10-12 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten |
| US4668787A (en) * | 1985-12-20 | 1987-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives |
| US4672116A (en) * | 1985-12-20 | 1987-06-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives |
| IL88507A (en) * | 1987-12-03 | 1993-02-21 | Smithkline Beckman Intercredit | 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0360936A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-04 | Siemens Aktiengesellschaft Österreich | Verfahren zur Wandlung des Abtastsignals eines analogen Eingangssignals |
| JPH02138181A (ja) * | 1988-11-08 | 1990-05-28 | Ist Luso Farmaco Italia Spa | 血圧降下活生を有する２，２‐ジ置換２，３‐ジヒドロ‐１，４ベンゾジオキシン誘導体 |
| GB8910722D0 (en) * | 1989-05-10 | 1989-06-28 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| CA2015981A1 (en) * | 1989-05-10 | 1990-11-10 | Thomas H. Brown | Compounds |
| KR930702292A (ko) * | 1990-11-06 | 1993-09-08 | 알렌 제이. 스피겔 | 종양 치료 활성을 증대시키기 위한 퀴나졸린 유도체 |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US5494908A (en) * | 1992-11-23 | 1996-02-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated | Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds |
| IL108630A0 (en) * | 1993-02-18 | 1994-05-30 | Fmc Corp | Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines |
| DE4429978A1 (de) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen |
| US5747490A (en) * | 1995-09-29 | 1998-05-05 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1b adrenergic receptor antagonists |
| WO1997020823A2 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists |
| CA2173408C (en) * | 1996-04-03 | 2001-09-04 | K.S. Keshava Murthy | Process for the manufacture of intermediates suitable to make doxazosin,terazosin, prazosin, tiodazosin and related antihypertensive medicines |
| IT1286302B1 (it) * | 1996-04-10 | 1998-07-08 | Rotta Research Lab | Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso |
| GB9708917D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| DZ3415A1 (fr) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Chiron Corp | Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes. |
| EP1385823B1 (en) * | 2001-04-09 | 2006-12-13 | Chiron Corporation | Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonists |
| US20030229025A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-12-11 | Chiron Corporation | Intranasal administration of MC4-R agonists |
| EP1551834B1 (en) * | 2002-05-23 | 2010-08-25 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Substituted quinazolinone compounds |
| BR0313743A (pt) | 2002-08-23 | 2005-07-05 | Chiron Corp | Benzimidazol quinolinonas e usos destas |
| SI1549652T1 (sl) | 2002-09-30 | 2009-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Kondenzirani azolpirimidinski derivati |
| US6608200B1 (en) * | 2002-10-07 | 2003-08-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-carbonyl)piperazine |
| WO2004112793A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-29 | Chiron Corporation | Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists |
| KR101167573B1 (ko) | 2003-11-07 | 2012-07-30 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염 |
| CA2545601A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Chiron Corporation | Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation |
| NZ555325A (en) * | 2004-10-27 | 2009-07-31 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzene compound having 2 or more substituents |
| US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
| WO2012068096A2 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Exelixis, Inc. | Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture |
| GB202006382D0 (en) | 2020-04-30 | 2020-06-17 | Spermatech As | Use |
| CN113105350B (zh) * | 2021-04-06 | 2023-11-24 | 利尔化学股份有限公司 | 制备2-氨基-3-烷基-5-氯苯甲酸的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1117130B (de) * | 1959-10-14 | 1961-11-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dihydroxychinazolinen |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
| DE2027645A1 (de) * | 1970-06-05 | 1971-12-09 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fa bnk GmbH, 7750 Konstanz | Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| GB1334633A (en) * | 1972-04-07 | 1973-10-24 | Parke Davis & Co | Quinazoline compounds and methods for their production |
| JPS536156B2 (fi) * | 1972-10-30 | 1978-03-04 | ||
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4001238A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | 1,3,4-oxadiazole amides |
| US4060615A (en) * | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| US4101548A (en) * | 1977-02-22 | 1978-07-18 | Bristol-Myers Company | 1,2,3-Thiadiazole amides |
| US4098788A (en) * | 1977-06-20 | 1978-07-04 | Bristol-Myers Company | Process for preparing quinazolines |
| US4102885A (en) * | 1977-06-20 | 1978-07-25 | Bristol-Myers Company | Process for preparing 2,4-dihaloquinazolines |
-
1980
- 1980-03-03 US US06/126,838 patent/US4287341A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-16 EP EP80303658A patent/EP0028473B1/en not_active Expired
- 1980-10-16 DE DE8080303658T patent/DE3069944D1/de not_active Expired
- 1980-10-29 AR AR283044A patent/AR227650A1/es active
- 1980-10-29 PH PH24784A patent/PH17552A/en unknown
- 1980-10-30 GR GR63246A patent/GR70728B/el unknown
- 1980-10-30 FI FI803397A patent/FI77455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 CA CA000363579A patent/CA1146546A/en not_active Expired
- 1980-10-30 IL IL61375A patent/IL61375A/xx unknown
- 1980-10-30 YU YU2775/80A patent/YU41745B/xx unknown
- 1980-10-31 IE IE2258/80A patent/IE50366B1/en unknown
- 1980-10-31 PT PT72007A patent/PT72007B/pt unknown
- 1980-10-31 ES ES80496442A patent/ES496442A0/es active Granted
- 1980-10-31 DK DK462380A patent/DK153399C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-31 AU AU63896/80A patent/AU520344B2/en not_active Ceased
-
1981
- 1981-11-11 ES ES507043A patent/ES8207520A1/es not_active Expired
- 1981-11-11 ES ES507042A patent/ES507042A0/es active Granted
- 1981-11-11 ES ES507041A patent/ES507041A0/es active Granted
-
1982
- 1982-10-06 ES ES516286A patent/ES8400415A1/es not_active Expired
- 1982-10-08 PH PH27964A patent/PH20061A/en unknown
- 1982-10-08 PH PH27963A patent/PH18321A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU41745B (en) | 1987-12-31 |
| EP0028473B1 (en) | 1985-01-09 |
| IL61375A0 (en) | 1980-12-31 |
| ES8206491A1 (es) | 1982-08-16 |
| FI77455B (fi) | 1988-11-30 |
| ES507043A0 (es) | 1982-10-01 |
| ES8303360A1 (es) | 1983-02-01 |
| IE50366B1 (en) | 1986-04-02 |
| PT72007B (en) | 1981-08-31 |
| YU277580A (en) | 1983-06-30 |
| IE802258L (en) | 1981-05-01 |
| IL61375A (en) | 1986-09-30 |
| AU6389680A (en) | 1981-05-07 |
| PH17552A (en) | 1984-09-20 |
| AR227650A1 (es) | 1982-11-30 |
| DE3069944D1 (en) | 1985-02-21 |
| DK462380A (da) | 1981-05-02 |
| EP0028473A1 (en) | 1981-05-13 |
| ES8202334A1 (es) | 1982-01-16 |
| PT72007A (en) | 1980-11-01 |
| DK153399B (da) | 1988-07-11 |
| GR70728B (fi) | 1983-01-24 |
| PH20061A (en) | 1986-09-18 |
| ES516286A0 (es) | 1983-10-16 |
| ES507041A0 (es) | 1983-02-01 |
| ES8207520A1 (es) | 1982-10-01 |
| PH18321A (en) | 1985-05-29 |
| FI803397L (fi) | 1981-05-02 |
| ES8400415A1 (es) | 1983-10-16 |
| ES507042A0 (es) | 1982-08-16 |
| US4287341A (en) | 1981-09-01 |
| AU520344B2 (en) | 1982-01-28 |
| CA1146546A (en) | 1983-05-17 |
| DK153399C (da) | 1988-12-19 |
| ES496442A0 (es) | 1982-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antihypertensiva 2,4-diaminokinazolinfoereningar. | |
| US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| USRE31617E (en) | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| US3966746A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| GB1566307A (en) | Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture | |
| US3829420A (en) | 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof | |
| US4202974A (en) | Process for preparing 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone derivatives | |
| CH626073A5 (fi) | ||
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US4377581A (en) | Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines | |
| US3341528A (en) | Substituted benzoquinolines | |
| NZ229876A (en) | 6-benzofuranyl or benzothienyl substituted 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4007203A (en) | 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide | |
| CH647777A5 (de) | Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine. | |
| US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
| US4826975A (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| US4598086A (en) | α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| US4105670A (en) | Spiro[cyclopropane-1,2'-indolin]-3'-ones | |
| US4351940A (en) | Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines | |
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4152518A (en) | Halogenated thiobenzamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |