DE2640652A1 - 3-substituierte-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-1,2-benzisoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

3-substituierte-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-1,2-benzisoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2640652A1
DE2640652A1 DE19762640652 DE2640652A DE2640652A1 DE 2640652 A1 DE2640652 A1 DE 2640652A1 DE 19762640652 DE19762640652 DE 19762640652 DE 2640652 A DE2640652 A DE 2640652A DE 2640652 A1 DE2640652 A1 DE 2640652A1
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DE
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hydroxy
benzisoxazole
methyl
tert
butylaminopropoxy
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DE19762640652
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Ikuo Adachi
Sadatoshi Kimoto
Osaka Suita
Motohiko Ueda
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description

" 3-substituierte-(2-Hydroxy-3-aminopropoxy)-l,2-benzisoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel *"
Priorität: 9.9.1975, Großbritannien, Nr. 37 132
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,
Der C. N-Alkylrest bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Rest, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe. Vorzugsweise bedeutet der Rest R einen
C. ,-Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe. Der bevorzugte
Rest R ist die Isopropyl- und tert.-Butylgruppe. Die tert.-Butylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die Gruppe OCH2CHCH2NHR kann in der 1J-, 5-, 6- oder 7-Stellung
OH
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des 1,2-Benzisoxazolsystenis stehen. Die bevorzugte Stellung ist die 4- und 7-Stellung, insbesondere die ^-Stellung.
Das 1,2-Benzisoxazolringsystem kann in der 5- oder 7-Stellung durch eine Methyl-, Allyl-, Acetyl-, Acetylamino-, Cyclohexylureido- oder Phenylureidogruppe substituiert sein. Ferner kann der Ring durch zwei gleiche Reste in der 5- und 7-Stellung substituiert sein.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend aufgeführt:
3-Methy1-4~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, • 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-7-acetylamino-1,2rbenzisoxazol,
3,5-Dimethyl-^-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Methyl-'il-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5-allyl-l,2-benzisoxazol,
3,7-Dimethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Methyl-il- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -5,7-dlacetyl-I12-benzisoxazol,
3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Methyl—4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-7-acetylamino-■ 1,2-benzisoxazol,
3-Methyl-il-(2-hydroxy-3-t ert.-butylaminopropoxy )-7-cyclohexylureido-1,2-benzisoxazol,
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3-Methy 1-1I-(2-hydroxy-3-t ert.-butylaminopropoxy)-7-phenylureido-1,2-benzisoxazol, 3-Methyl-1}-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-5-acetyl-l,2-benzlsoxazol, 3-Met hy 1-1I-(2-hydroxy-3-t ert.-butylaminopropoxy )-7-acetyl-l, 2-■benzlsoxazol, 3-Methyl-1l-( 2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -5-allyl-l, 2-benzisoxazol, 3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3,5»7-Trimethy1-1I-(2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Methy 1-1J-Zl? -hy droxy-3- (3 > ^ -dimethoxyphenäthy lamino) -propoxy_7 1,2-benzisoxazol, 3,7-Dlmet hyl-il-Z~2-hydroxy-3- (3, 1J -dimethoxyphenäthylamlno) propoxy_7-l, 2-benzisoxazol, 3-Methy1-4-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-1,2-benz- · Isoxazol, 3-Äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-5-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-Äthyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-7-cyclohexylureido-1,2-benzisoxazol, 3-Äthyl-4-(2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Äthyl-4-{2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-7-acetyl-l,2-benzisoxazol, 3-Äthyl-4-^2-hydroxy-3- (3, ^-dimethoxyphenäthylamino) -propoxy_7-1,2-benzisoxazol, 3-Propyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol,
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.n. 2840652 "*
3-Propyl-4 - (2-hy droxy-3-isopropylaminopropoxy) -7-allyl-l, 2-benzisoxazol, 3-Propyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Propyl-4-/2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino^propoxyV-517-dimethyl-l,2-benzisoxazol, 3-Propyl-4-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Isopropyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2- benzisoxazol, 3-Isopropyl-4-(2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropoxyi-S-acetyl-1,2-benzisoxazol, 3-Butyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Butyl-il-( 2-hydroxy-3-isopropylarainopropoxy) -7-cyclohexylureido-1,2-benzisoxazol, 3-Buty1-k-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-5-methyl-l,2-benzisoxazol, 3-Butyl-4-/C2-hydroxy-3-(3,il-dimethoxyphenäthylainino)-propoxy7-1,2-benzisoxazol, 3-Butyl-4-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Isobutyl-4-(2-hydroxy-3-i sopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Isobutyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Isobutyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-7-acetylamino-1,2-benzisoxazol, 3-Isobutyl-4-/T2-hydroxy-3- (3,4 -dimethoxyphenäthy lamino) -propoxyj-l, 2-benzsioxazol,
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3-Isobutyl-il-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-7-allyl-1,2-benzisoxazol, 3-Phenyl—4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Phenyl-1i-( 2-hy droxy-3-tert« -butylaminopropoxy)-!, 2-benzisoxazol, 3-Phenyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-5,7-diacetyl-1,2-benzisoxazol, 3-Phenyl-4-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Methy1-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Methyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3,7-Dimethyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benz-• isoxazol, 3-Methyl-5-/iL2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-propoxy7-1,2-benzisoxazol, 3-Methy1-5-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Äthy1-5-(2-hydroxy-2-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Äthyl-5-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-!,2-benzisoxazol, 3-Propyl-5- (2-hydroxy-3-tert. -butylaminopropoxy) -1,2-benz.-isoxazol, 3-Isopropyl-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Butyl-5-Z~2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-propoxy7-1,2-benzisoxazol, 3-Phenyl-5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Phenyl-5-(2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropoxy)-l,2-benz-
L isoxazol, _J
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3-Methyl-6-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3,5-Dimethyl-6-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3-Methyl-5-allyl-6-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Methyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Methyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-7-ally1-1,2-benzisoxazol, 3-Methyl-5-acetyl-6-(2-hydroxy-3-tert,-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Methyl-6-Z!2-hydroxy-3- (3, ^ -dimet hoxyphenäthylamino) -propoxy/-1,2-benzisoxazolj 3-Äthy1-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-!,2-benzisoxazol, 3-Propyl-5-acetylamino-6-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Propyl-5-phenylureido-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Isopropyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Butyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3-Phenyl-6-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, 3~Methyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol, 3} S-Diniethyl-T-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1,2-benzisoxazol, 3-Methy1-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol, j
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3-Methyl-7-Z2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-propoxyJ-1,2-benzisoxazol,
3-Methyl-7-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Äthy 1-7 - (2-hydroxy-3-isopropylaininopropoxy) -1,2-benzisoxazol, 3-Äthyl-7-Z2-hydroxy-3-(3,4-dimethoxyphenäthylamino)-propoxy.7-1,2-benzisoxazol,
3-Propyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Propyl-7-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Isopropyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benz-• isoxazol,
3-Buty1-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
3-Isobutyl-7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol und
3-Phenyl-7-(2-hydroxy-3-tert«-butylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol *
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die 3-C1-2J-A1^y 1--2U5, 6 oder 7)-(2-hydroxy-3-substituierten-aminopropoxy)-l,2-benzisoxazole, insbesondere die 3-0.^j.-Alkyl-l\- (oder 7)-(2-hydroxy-3-substituierten-aminopropoxy)-1,2-benzisoxazole. Bevorzugt sind die 3-Methyl-il(oder 7)-(2-hydroxy-3-substituierten-aminopropoxy)-l,2-benzisoxazole, insbesondere die 3^-Met hy 1-4-(2-hy droxy-3-subs tit uierten-arainopropoxy)-l,2-benzisoxazole, speziell das 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropyl(oder L . J
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tert.-butyl)aminopropoxy)-1,2-benzisoxazol,
In der DT-OS 19 15 644 sind einige 1,2-Benzisoxazolderivate beschrieben, die durch eine primäre oder sekundäre Aminoäthoxy- oder Aminopropoxygruppe in der 3-Stellung substituiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
OCH2CII-CH2
N.
[III]
[II]
R2NH
[I]
1 2
hai bedeutet ein Halogenatom, R , R , A und η haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Epihalogenhydrin, wie Epibromhydrin oder Epichlorhydrin, wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriumäthoxid oder Kaliummethoxid, oder eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat, und in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen von Raumtempera-
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tür bis etwa 8O°C umgesetzt. Das erhaltene Epoxid der allgemeinen Formel Il wird sodann mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R NH2, nämlich Isopropylamin, tert.-Butylamin, 3,4-Dimethoxyäthylamin oder Phenoxyäthylamin, und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 bis 1100C umgesetzt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Dimethylformamid.
Einige der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt. Das 3-Methyl-4-hydroxy-l,2-benzisoxazol ist in J. Chem. Soc. (C), 1973, S. 2220, und das 3-Methyl-5-hydroxy-l,2-benzisoxazol in Liebig's Annalen der Chemie, Bd. 456 (1927), S. 284 beschrieben. Das 3-Methyl-6-hydroxy-l,2-benzisoxazol kann durch Hydrolyse des entsprechenden Acetylderivats mit einer Base nach dem in Ind. J. Chem., Bd, 11 (1973), S. 54l beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die 7-Hydroxyverbindung kann nach der vorstehend in Liebig's Annalen der Chemie beschriebenen Methode aus 2,3-Dihydroxyacetophenonacetoxim hergestellt werden. Andere Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können in ähnlicher Weise nach den in den vorstehend angegebenen Druckschriften beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
L . -J
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Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Kohlensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure,'Benzoesäure, Salicylsäure und Phthalsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arznei-
stoffe, die als ß-Rezeptorenblocker eingesetzt werden können. Dies haben folgende Versuche ergeben, deren Ergebnisse in Tabelle I zusammengefaßt sind.
A) Versuchsmethodik
Männliche oder weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von JJOO bis 700 g werden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Ihre rechten Vorhöfe und Luftröhren werden rasch herauspräpariert und von überschüssigem Gewebe befreit,
1, Bestimmung der ß-Rezeptorenblockerwirkung am isolierten rechten Vorhof
Der isolierte rechte Vorhof wird in einem 30 ml fassenden Organbad angeordnet, das mit Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung gefüllt ist. In die 300C warme Lösung wird in konstantem Strom ein Ge-misch von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid eingeleitet. Die spontanen Kontraktionen des Vorhofs werden isometrisch auf einem Polygraphen mittels eines P-D Schreibers aufgezeichnet. Die Zahl der Kontraktionen innerhalb eines Zeitraums von einer Minute wird mit einem Pulsmesser bestimmt.
—10 Nach der wiederholten Verabfolgung von Isoproterenol (5 χ 10 g/
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pShlonogi & Co., Ltd. ■ - -.. ... ;>j
ml) wurden konstant ausgeprägte positive inotrope und chronotrope Reaktionen hervorgerufen. Die hemmende Wirkung der zu untersuchen den Verbindungen auf die Isoproterenolreaktion vmrde mit der von Propranolol verglichen.· Die zu untersuchenden Verbindungen der Erfindung und Propranolol wurden mit dem Vorhof 10 Minuten vor der Verabfolgung von Isoproterenol inkubiert. Die 50 % Hemmkonzentration der zu untersuchenden Verbindungen und des Propranolols gegenüber dem positiven inotropen Effekt von Isoproterenol (ICV0) xvird graphisch- bestimmt.
2» ß-Rezeptorenblockerwirkung an der isolierten Trachea
Die isolierte Trachea wird zu runden Scheiben geschnitten, die aus zwei oder drei .Knorpelringen bestehen. Sodann werden 8 derartige Ringe Seite an Seite mit einem Klebstoff verklebt' und in einem 30 ml fassenden Organbad angeordnet, das mit Krebs-Ringer-Bicarbonatlösung gefüllt ist. In die 37 C warme Lösung wird in konstantem Strom ein Gemisch von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid eingeleitet.
Die isotone Entspannung der Trachealkette nach Verabfolgung von Isoproterenol wird auf einem Kymographenpapier aufgezeichnet. Nach wiederholter Gabe von Isoproterenol (10~ g/ml) wird eine konstante Relaxation induziert. Sodann wird die Hemnmirkung der zu. untersuchenden Verbindungen der Erfindung auf die Isoproterenolreaktion mit der von Propranolol verglichen. Die zu untersuchenden Verbindungen der Erfindung und Propranolol werden mit der Trachealkette während einer Stunde vor der Isoproterenol-
L- 709811/1089
u 2.: L 344 - 12 -
2GA0652
gäbe inkubiert. Die 50prozentige Hemmkonzentration der Verbindungen der Erfindung und von Propranolol auf die Relaxation der Trachealkette durch Isoproterenol (IC50) wird graphisch bestimmt.
3. Akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung bei Mäusen
Für die Versuche werden weibliche DS-Mäuse mit einem Körpergewicht von etwa 20 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös gegeben. Die Lü^-Werte werden nach der
Methode von Brownlee, J. Am. Stat. Ass., Bd. 48 (1953), S. 262 bis 277 bestimmt.
B. Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Verbindung rechter Vor
hof, '■:.-
g/ml		 'Trachea,
g/ml '		 LD50 3
mg/kg, i.v.
3-MGtJbYl-Jt- ( 2-Jaydroxy-
3-tert-butylamino-
propoxy)-1,2-benz-
isoxazol <=		 7,9 χ ίο"9 1,1 x 10"9 41,8
3-Metiiyl~4-( 2-Iiydroxy-
3-isopx-opylafliino-
propoxy) -1,2-benz~
i s ox azo I „.·		 2,5 X ΙΟ""8 - 45,0
Propranolol 1,2 χ 10**S -9
2,8 χ 10		 30f7
Anm. : - kein Versuch
709811/1089 on|Q
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung starke ß-Rezeptorenblocker mit niedriger akuter Toxizität sind. Auch die übrigen Verbindungen der Erfindung sind ß-Rezeptorenblocker. Die Verbindungen der Erfindung können somit zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur vorbeugenden Behandlung von Angina pectoris verwendet werden. Ferner können die Verbindungen zur Behandlung von Hochdruck eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form üblicher Arzneipräparate oral oder parenteral verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung,
Beispiel 1 3-Methyl-4 -(3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol
Ein Gemisch von 4 mMol 3-Methyl-il-(2,3-epoxypropoxy)-l,2-benzisoxazol, 2 ml Isopropylamin und 5 ^l Methanol wird 2 Stunden in einem Bombenrohr auf 70 bis 8O°C erhitzt. Danach werden das Methanol und überschüssiges Isopropylamin abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung in 89,6prozentiger Ausbeute in Form von farblosen Plättchen vom F, 108 bis 109°C erhalten.
UUi: 3300, 2880 und l6l8 cm"1,
max
Die Verbindung wird durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hydrochlorid überführt und mit Diäthylather ausgefüllt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch L -I
709811/5089
von Äthanol und.Diäthyläther schmelzen die farblosen Plättchen bei I83 bis 184°C.
CHN
Cl4H2ON2°3iHC1; ber<: 55»91 7»Oi} 9»31
gef.: 55,79 7,07 9,30
IiIcLX
Das 3-Methyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-l,2-benzisoxazol wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 0,7 g (17 mMol) Natriumhydroxid in 40 ml Methanol wird langsam mit 15 mMol 3-Methyl-4-hydroxy-l,2-benzisoxazol und sodann mit 20 ml Epichlorhydrin versetzt. Das Gemisch wird l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden das Methanol und überschüssiges Epichlorhydrin unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Die Verbindung wird in 95prozentiger Ausbeute in Form von farblosen Prismen vom P. 51 bis 53°C erhalten. IR VÜ^i01: 1611 und 1255 cm"1.
IUcLX
Beispiele 2 bis 8
Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen hergestellt:
L J
70981 1/1089
OCH CHCH MIR
OH
Tabelle II
P.
m
•Η
O) 		a R2 Ausbeu
te,· % 		b
freie' Base		 C Pl
Pr		 D
B		 Vmax 2800
26ΟΟ		 cm" Elementaranalyse
- - » ν ' ber.:
gef.r:		 N
m 4 Ϊ Hydro clil ori d _. N D 272Ο C H. ,HCl
8,90
9,05
2 5 t-Bu 68,2 120-121
232-234		 Pr C 3270
3270		 26ΟΟ I618
1618		 C15H22N2°3'
57,23 7,36
57,29 7,27		 ,HCl
5 i-Pr 108-110 N
Pr		 D
B		 3260 29ΟΟ
268Ο		 1623 Cl4H20N2°3' 9,31
9,42
3 6 t-Bu 77,4 I33-I35 N D 3280 2800 1590 55,91 7,04
56>02 7,03		 ,HCl
8,90
8,85
4 6 i-Pr 73,5 112-114
188-189		 Pr C 3300
336O		 26ΟΟ 1618
162Ο		 C15H22N203
57,23 7,36
56,68 7,3.9		 .HCl
5 7 t-Bu 99,3 II6-II7 N
Pr		 D
B		 3242 2800
26ΟΟ		 1623 Cl4H20N2°3 9,31
9,37
6 7 i-Pr 84,7 172-173 Pr A 336O 2800 I62O 55,91 7,04
56,08 7,13		 .HCl
8,90
9,04
7 t-Bu 110-112
184-186		 Pr B · 3250
3250		 268Ο I62O
I62I		 C15H22N2°3
57,23 7,36
57,42 7,42		 .1ICl
8 82,3 75- 77 Pr
Pr		 D
B		 3250 2790
276Ο		 1607 Cl4H20N203· 9,31
9,35
97,7 227-229 32IO I605 55,91 7,04
56,20 7,07		 .HCl
8,90
9,06
92- 94
213-215		 0· 0
ΙΛ· CO
OJ. CVJ
cn· cn 		I607
I603		 C15H22N2°3
57,23 7,36
57,22 7,47
Arm. :
a: Stellung der Gruppe -OCH2CHCH2NHR'
OH
7 0 9 811/10 8 9
b: Aussehen der Verbindung;
Pl = farblose Plättchenj Pr = farblose Prismen; N = farblose Nadeln.
c: Zur Urakristallisation verwendetes Lösungsmittel A = Di.isopropyläther; B = Äthanol; G = Äthanol/Diäthyläther; D = Benzol/Hexan.
t-Bu: tert.-Butyl i-Pr: Isopropyl
Beispiele 9 bis 13
Ein Gemisch von 308 mg (1,5 mMol) 3-Methyl-4(5, 6 oder 7)-(2,3-epoxypropoxy)-l,2-benzisoxazol, 0,33 g (1,8 mMol) 3,4-Dimethoxyphenäthylamin oder 206 mg (1,5 mMol) ß-Phenoxyäthylamin und 10 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand aus einem Lösungsmittel umkristallisiert. In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
OCH CHCH NHR2 OH
70981 1 /1089
- 17 Tabelle III
Beisp. a R2
!		 Aus
beute
% 		P.,.°C IR vNujo1 cm"1
, max
D C
freie Base		 Elementaranalyse
ber*.:
rgefi:
C H- N
9 4 DMPd 36,4 Oxalat- oder HCl . - C23H28N2°9*
57,94 5,92 5,88
58,24 5,98 5/86
10 5 DMP 29,4 105-106 N D 3250 2900 l6O7 C21H26N2°5-HC1
59,64 6,44 6,62
59-, 58 6,51 6.90
11 6 DMP 67,3 *184-186 Pr B 3290 2700 I6IO C23H27N2°9-HC1
57,97 5,92 5,88
57,64 6,02 5,91
12 7 DMP 83,9 farblos, . _. 3360 2990 1615
viskos . . 1592		 C23H28N2°9*
57,97 5,92 5,8S
57,44 6,01 5,84
L3 4 PhEf 38,9 **155-157 Pr B 3320 2750 1612
1593		 C19H22N2°4'HC1
60,24 6,12 7,39
60,15 6,30 7,31
II6-IIS Pr D 3240 2750 1625
-X-X-
*183-184 Pr E 33IO 265O I623
106-108 Pr D 3280 276O 1625
I607
*155-157 Pr B 3370 2800 1627
I607
107-108 Pr P 33OO 3050 16I8
*l43-l45 Pr G 3320 2500 1616
Anm,: a und b: vgl. Tabelle II c:
dt f:
zur Umkristallisation verwendetes Lösungsmittel
B = Äthanol; D = Benzol/Hexan; E = Methanol;
P = Benzol; G = Methanol/Diäthyläther
DMP = 3,4-Dimethoxyphenäthyl
PhE = Phenoxyäthyl
Oxalat
Hydrochlorid.
Ϋ09811/1089
Beispiele 1 H bis 2 9
Gemäß Beispiel 1 werden die in Tabelle IV aufgeführten Verbindungen hergestellt.
OCH2CHCH NHR' OH
Tabelle IV
Ϊ ■
m ι-
Pl
to
O
CQ		 R1 R2 A a Aus- ι
beute,
% 		'»·'·'°°-b. «VE?*«.-*
frei<ä3ase
14 Bu x-Pr H 4 90,2 Hydrochloride
15 Bu t-Bu H 4 80,7 73- 75 Pr A 3255 3H5 -l6l7
16 L-Bu t-Bu H 4 96,7 134-136 N H 3300 2700 l6l6
17 Ph. t-Bu H - 4 78,5 103-104 .Pr A 3300 3135 1617
18 Me i-Pr 7-Acetyl-
araino-		 4 94,7 145-146 N H 3315 2780 1616
19 Me t-Bu 7-Acetyl-
amino		 4 94,1 79- 80 Pr A 3290 3085 1618
133-134 N J 3320 2720 1605
II6-II7 Pr D 328Ο 3070 I618
210-212 N G 3364 2770 I618
153-154 Pr E 3280 I695
225-227 Pr A 3225 255Ο-279Ο
I663
185-187 Pr E 33ΟΟ l695
224-225 Pr H 3435 3200 2700
I668
70981 1/1089
26AQ652
Belsp. R1 R2 A a Aus
beute
% 		jfreleBase
20 Me t-Bu 7-Cyclo-
hexyl-
ureido		 4 98,8 Hydro chlorid-
21 Me t-Bu 7-Phenyl-
ureido		 4 76,4 209-211 Pr E 33OO 3295 2700
I695
22 Me i-Pr 5-Me 4 61,9 I62-I64 Pr II 33OO 3280 2670
1664
23
24		 Me t-Bu 5-Me 4 94,2 208-210 Pr E 3315 3290 2700
(d) 1710
25 Me t-Bu k7~pi- 4 75,0 230-232 Pr H 34OO 3305 27SO
JL /JLJu
26 Me i-Pr 5-Allyl 4 97,3 81- 82 Pr A 3290 3060 1610
27
28		 Me t-Bu 5-Allyl 4 91,3 153-155 N G' 3330 2500 I609
Me PhE 5-Allyl 4 56,3 -viskos- . 3365 3O8O !60S
Me t-Bu 5-Acety3 4 81,0 211-212 Pr E 3275 2700 l6l2
63- 65 Pr Λ 3280 3080 l6l7
216-218 Pr G 336Ο 2350 I61S
• viskos 3350 3050 l640
I606
121-123 Pr I 3250 2700 l64l
1605
89- 90 Pr A 3270 3050 l64l
16Ο8
I44_l46 Pr I 33ΟΟ 2760 l64O
I605
viskos 3360 3o4o 1(5O3
78- 80 Pr J
viskos -
212-213 Pr E 32IO 2740 1672
1605
70981 1 /1089
Beisp. R1 R2 A a Aus
beute
% 		p ο Nu j ol -1
P., C be IRv-max cm
freie Base
29 Me t~Bu 7-Acety:} 4 84,5 Hydrochiorid
170-171 Pr F 3280 3100 1698
I612
247-248 Pr E 334o 2700 1683
1618
Anm,: Zur Umkristallisation verwendetes Lösungsmittel:
H, I und J = Aceton, Aceton/Diäthyläther bzw. Aceton/Hexan; Me = Methyl; Bu ist Butyl; Ph = Phenyl; (d) = Zersetzung. Die anderen Zeichen und Abkürzungen haben die gleiche Bedeutung wie in Tabelle II und III.
70981 1 /1089

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    ν ir/ 3-substituierte-(2-Hydroxy-3-aminopropoxy)-l,2-benzisoxazole der allgemeinen Formel I
    R,-^5 2
    -OCH9CHCH2NHEr (I)
    OH
    1 2
    in der R ein CL 2i~Alkylrest oder eine Phenylgruppe, R eine Isopropyl-, tert,-Butyl-, 3,^-Dimethoxyphenathyl- oder Phenoxyäthylgruppe und A ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Allyl-, Acetyl-, Acetylamino-, Cyclohexylureido- oder Phenylureidogruppe in der 5- oder 7-Stellung bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in
    der die Gruppe OCH2CHCH2NHR2 in der ^-Stellung steht.
    OH
    3» Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe und A ein Wasserstoffatom bedeutet und
    die Gruppe OCH2CHCH2NHR2 in der 7-Stellung steht.
    OH
    4, Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.
    5t 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol.
    709811/ 1089
    2640852
    6. 3-Methyl-iJ-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol.
    7· 3-Methyl -7-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol,
    8. 3-Methyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l,2-benzisoxazol.
    9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 21,3'-Epoxypropoxy-l,2-benzisoxazol der allgemeinen Formel II
    Q-CH2-CH2 - CH2 (II)
    in der R , A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha-
    2 ben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R -NH2 umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    10, Arzneimittel mit ß-Rezeptorenblocker-Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 8,
    70981 1/1Q89
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029171A1 (de) * 1979-11-17 1981-05-27 Bayer Ag Azolyloxy-carbonsäure-N-oxy-amide, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung, sie enthaltende herbizide Mittel und deren Herstellung
EP0058977A1 (de) * 1981-02-25 1982-09-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1,2-Benzisoxazoloxyäthylamine, Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung als Diuretica

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314943A (en) * 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4673746A (en) * 1978-10-06 1987-06-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2-benzisoxazoloxyacetic acids and related compounds
US4728662A (en) * 1977-11-21 1988-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazoloxyacetic acids and related compounds
US4495352A (en) * 1979-02-13 1985-01-22 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029171A1 (de) * 1979-11-17 1981-05-27 Bayer Ag Azolyloxy-carbonsäure-N-oxy-amide, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung, sie enthaltende herbizide Mittel und deren Herstellung
EP0058977A1 (de) * 1981-02-25 1982-09-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1,2-Benzisoxazoloxyäthylamine, Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung als Diuretica

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