DE2436398A1

DE2436398A1 - Morpholinderivate

Info

Publication number: DE2436398A1
Application number: DE19742436398
Authority: DE
Inventors: Edwin Harry Paterson Young
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1973-08-08
Filing date: 1974-07-29
Publication date: 1975-02-20
Also published as: GB1412546A

Description

Morgholinderivate Priorität: 8.8.73 - Großbritannien

Die Erfindung betrifft Morpholinderivate der Formel

worin R für ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aryloxyradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Morpholinderivate ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, das in der Formel I mit 2 bezeichnet ist. Es ist deshalb klar, daß die racemische Form dieser Verbindung in zwei optisch aktive enantiomere Formen getrennt werden kann. Das Ausmaß, in wel-

509808/1089

chem diese Enantiomere die brauchbaren Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie sie weiter unten definiert werden, können unterschiedlich sein. Es wird deshalb darauf hingewiesen, daß die Erfindung sowohl die racemische Form des Morpholinderivats als auch jede enantiomorphe Form, die solche brauchbaren Eigenschaften zeigt, umfaßt.

Ein spezieller Wert für R ist ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy- oder Phenoxyradikal.

Ein bevorzugter Wert für R ist das Phenoxyradika-1.

Geeignete pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder die Zltrate, Acetate, Oxalate, Methansulfonate, Toluol-p-sulfonate, Tartrate, Maleate, Gluconate oder Resinate.

Die erfindungsgemäßen Morpholinderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind.

Die Erfindung betrifft somit weiterhin Verfahren zur Herstellung der Morpholinderivate der Formel I, in denen R die oben angegebene Bedeutung besitzt, welche dadurch ausgeführt werden, daß man

(a) eine Verbindung der Formel

II

509808/1089

1 2

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylradikal, wie z.B. ein Kt.hoxycarbonyl- oder Phenoxy carbony lradikal, steht, der Hydrolyse unterwirft (Die Hydrolyse kann mit einer Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem Alkohol oder einem wäßrigen Alkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Dime thy lsulf oxid ausgeführt werden. Die Hydrolyse kann durch die Anwendung von Wärme, wie z.B. 100⁰C, oder der Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zu Ende geführt werden); oder

(b) eine Verbindung der Formel

III

SH

R¹ '

oder ein Alkalimetallsalz davon mit einer Verbindung der Formel '

tD

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z für ein Halogenatom, wie.z.B. ein Chlor- oder Bromatom, oder für ein Alkan- oder Arensulfonyloxyradikal, wie z.B. ein Methansulfonyloxyoder Toluol-p-sulfonyloxyradikal, steht, umsetzt (Das Ver-

509808/1089

fahren kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Dimethoxyäthan, durchgeführt und bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. bei einer Temperatur bis zu 150⁰C, ausgeführt werden.), oder

(c) eine Verbindung der Formel

S-CH₂,CHOH.CH₂.NH.CH₂CH₂-Y

R¹

oder ein Säureadditionssalz davon, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y für ein ersetzbares Radikal, wie z.B. ein Halogenatora oder ein Radikal der Formel OSOoOR^ (worin R"^ ein Wasserstoffatom oder ein niedriges Alkyl- oder Arylradikal, wie z.B. das Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder p-Tolylradikal, ist) steht, mit einer Base cyclisiert (Das Verfahren kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, t-Butanol oder Äthylenglycol, oder einem Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dirnethoxyäthan. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Gemisch aus den oben erwähnten Lösungsmitteln durchgeführt werden; es kann bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z.B. bei einer Temperatur zwischen 40 und 10O⁰C, durchgeführt werden. Die Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, sein. )♦

Das Ausgangsmaterial der Formel II, das beim Verfahren (a) verwendet werden kann, kann beispielsweise dadurch hergestellt

509808/1089

werden, daß mart eine Verbindung der Formel III mit 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin umsetzt und hierauf das Produkt mit einem Alkyl- oder Arylchloroformiat, wie z.B. Äthyl- oder Phenylchloroformiat, umsetzt.

Das Ausgangsmaterial der Formel V für die Verwendung beim Verfahren (c) kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel III mit Epichlorhydrin umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel

H₂N-CH₂CH₂-Y
umsetzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kehren eine durch Reserpin induzierte Hypothermie bei Mäusen um. Dieser Test ist.ein Standardtest in der Technik zur Bestimmung der relativen antidepressiven Wirkungen bei einer Reihe von chemisch verwandten Verbindungen.

Der Test, der als RHL-Test bekannt ist, wird wie folgt ausgeführt:

Einer jeden Maus aus mehreren Gruppen von 6 Mäusen wird Reserpin (2 mg Base/kg Körpergewicht als Phosphat) subkutan verabreicht. 17 Stunden später wird die Magentemperatur (T_Q) einer jeden Maus mit Hilfe einer oral eingeführten Sonde gemessen, welche mit einem elektrischen Thermometer verbunden ist, der in ⁰C geeicht ist und auf dem 0,05⁰C abgelesen werden können. Unmittelbar nach der Temperaturmessung erhält die Maus eine orale Dosis der Testverbindung oder einer Kochsalzlösung (Vergleich). Dabei wird einer jeden Maus in der 6er-Gruppe der gleiche Stoff verabreicht. Nach 4 Stunden wird dann erneut die Magentemperatur gemessen (Th). Die Wirkung der Testverbindung wird aus dem mittleren kumulativen Anstieg der

509808/1089

Temperatur nach 4 Stunden errechnet. Der mittlere kumulative Temperaturunterschied (C) ist somit definiert als der Mittelwert, der aus den mit den 6 Mäusen erhaltenen Ergebnissen der SummenT^ - T errechnet wird. Die Wirkung der Testverbindung wird mit der Dosis in Beziehung gesetzt. Unter Verwendung geeigneter Dosen kann eine Dosis der Verbindung definiert werden, welche einen mittleren kumulativen Anstieg der Temperatur von 3°C gegenüber der Vergleichsmaus ergibt. Diese Dosis wird als ED, bezeichnet und in mg/kg Körpergewicht angegeben.

Alle in dieser Beschreibung exemplifizierten Verbindungen sind beim RHL-Test bei einer ED,-Dosis gleich oder weniger als 30 mgAg aktiv, wobei sie keinerlei Anzeichen von Toxizität ergeben.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, welche ein erfindungsgemäßes Morpholinderivat oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die Zusammensetzungen können jede zweckmäßige Form aufweisen, wie z.B. die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Sprays oder Aerosolpräparaten. Sie können durch die herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist eine solche für orale Verabreichung in einer Einheitsdos ierungsform, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, welche zwischen 10 und 100 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten, oder eine solche für intravenöse oder intramuskuläre Injektion, wie z.B. eine sterile wäßrige Lösung, die zwischen 1 und 4 Gew. -% von dem aktiven Bestandteil enthält.

509808/1089

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden normalerweise an den Menschen zur Behandlung oder Prophylaxe von depressiven Erkrankungen in solchen Dosen verabreicht, daß jeder Patient eine gesamte tägliche orale Dosis zwischen I50 bis 400 mg aktiven Bestandteil oder eine gesamte tägliche intravenöse oder intramuskuläre Dosis zwischen 40 und 80 mg erhält, wobei die Zusammensetzung zwei- bis dreimal täglich verabreicht wird. ·

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beisgiel_l

Eine Suspension von 4 g 4-Benzyl-2-(2-n-propoxyphenylthio)-methylmorpholin-oxalat in Wasser wird mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, und die freie Morpholinbase wird dann dreimal in 50 ml Kther extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO^ getrocknet und filtriert, worauf dann der Äther abgedampft wird. Das zurückbleibende öl (3 g) wird in 50 ml Toluol aufgelöst, und das Toluol wird von der Lösung abdestilliert, bis kein Wasser mehr mit übergeht. Dann werden 3 g Phenylchloroformiat zugegeben,. worauf das Gemisch 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt wird, worauf dann das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand von 4-Phenoxycarbonyl-2-(2-n-propoxyphenylthio)-^-methylmorpholon wird.in einem Gemisch aus 30 ml DImethylsulfoxid, 15 ml Wasser und 5 g Kaliumhydroxid 18 Stunden auf 10O⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO^ getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird mit einer ätherischen Salzsäure behandelt. Dabei wird 2-(2-n-Propoxyphenylthio)methylmorpholin-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei I63 bis 166⁰C schmilzt. Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyl-2-(2-n-propoxyphenylthio)-methylmorpholin kann wie folgt erhalten werden:

509808/1089

2,4 g 2-n-Propoxythiophenol werden zu einer Lösung von Natriumäthoxid, die durch Umsetzung von 0,5 g Natrium mit 50 ml Äthanol erhalten worden ist, zugegeben, worauf dann 7,2 g 4-Benzyl-2-toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 18 Stunden auf Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wird dann abgedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird mit Wasser gerührt und zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSOji. getrocknet und filtriert, und das Flltrat wird mit einer ätherischen Lösung von Oxalsäure behandelt, um 4-Benzyl-2-(2-n-propoxyphenylthio)methylmorpholin-oxalat herzustellen, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 110 bis 114⁰C schmilzt.

Beisgiel_2

Eine Lösung von 2,^6 g 2-Äthoxythiophenol in 10 ml Dimethylformamid wird zu einem gerührten Gemisch zugegeben, das aus 0,61 g einer 60 #igen Dispersion von Natriumhydrid in öl sowie 50 ml Dimethylformamid besteht. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf dann eine Lösung von 3,7 g 2-Toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin in 25 ml Dimethylformamid zugegeben wird. Das gesamte Gemisch wird 40 Stunden auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in 400 ml Wasser geschüttet, worauf dann das Gemisch dreimal in je 100 ml Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₂, getrocknet und filtriert, worauf das Filtrat mit einer ätherischen Lösung von Salzsäure behandelt wird, wobei eine Ausfällung von 2-(2.-Äthoxyphenylthio)-methylmorpholinhydrochlorid erhalten wird, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 219 bis 221⁰C schmilzt.

BeisgielJJ

Eine Lösung von 2,02 g 2-Methylthiophenol in 10 ml Äthanol wird zu einer Lösung von Natriumäthoxid, die durch Auflösen

509808/1089

von 0,56 g Natriummetall in 100 ml Äthanol, hergestellt worden ist, zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt, worauf dann eine Lösung von 6,6 g 2-Toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin in 25.ml Äthanol zugegeben wird und das Erhitzen 2 Stunden fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgefallene Natriumtoluol-p-sulfonat wird durch Filtration abgetrennt, und das Plltrat wird eingedampft·. Das zurückbleibende öl wird in 300 ml Äther aufgelöst. Die ätherische Lösung wird über MgSO^ getrocknet, filtriert und mit einer ätherischen Oxalsäurelösung behandelt, wobei 2-(2-Methylphenylthio)methylmorpholin-hydrogenoxalat, Fp 135 bis 137°C, nach Umkristallisation aus Methanol/Äther, erhalten wird.

Beispiel_4

Wenn das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wiederholt wird und wenn eine äquivalente Menge 4-Benzyl-2-(2-n-butoxyphenylthio)methylmorpholin an Stelle von 4-Benzyl-2-(2-n-propoxyphenylthio)methylmorpholin verwendet wird, dann wird 2-(2-n-Butoxyphenylthio)methylmörpholin als öl erhalten. Diese Base wird in Äther aufgelöst, und dann wird eine ätherische Lösung von Oxalsäure zugegeben, um das saure Oxalat auszufällen, das nach Umkristallisation aus" Äthylacetat bei 96 bis 98⁰C schmilzt.

Das Ausgangsmaterial, 4-Benzyl-2-(2-n-lDUtoxyphenylthio)methylmorpholin, kann durch das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren erhalten werden, wobei das 2-n-Propoxythiophenol durch eine äquivalente Menge 2-n-Butoxythiophenol ersetzt wird. Das Hydrogenoxalat schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 122 bis 125⁰C,

Beispiel_5

Eine Lösung von 1,8 g 2-Phenoxythiophenol in 20 ml Äthanol wird zu einer Lösung von Natrlumäthoxid, die durch Auflösen

509808/1089

von 0,3 g Natriummetall in 100 ml Äthanol hergestellt worden ist, zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde auf Rückfluß erhitzt, dann wird eine Lösung von 2,25 g 2-Toluol-p-sulfonyloxymethylmorpholin in 20 ml Äthanol zugegeben, worauf das Erhitzen 48 Stunden fortgesetzt wird. Das Lösungsmittel wird dann abdestüLtert^und das zurückbleibende öl wird mit 100 ml Vasser verdünnt, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO₁, getrocknet und filtriert, worauf der Äther abgedampft wird. Die Base wird mit einer ätherischen Oxalsäurelösung behandelt,-wobei 2-(2_r Phenoxyphenylthio)methylmorpholin-oxalat, Fp 179 bis l8o°C nach Umkristallisation aus Methanol, erhalten wird. Die aus dem gereinigten Oxalat durch Alkalischmachen mittels Natriumhydroxidlösung in Freiheit gesetzte Base besitzt nach Umkristallisation aus Petroläther (Kp 100 bis 120⁰C) einen Fp von 88 bis 89°C.

509808/1089

Claims

Patentansprüche

1. Morpholinderivate der Formel

worin R für ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Aryloxyradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze-davon.

2. Morpholinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy- oder Phenoxyradikal steht.

J5. Morpholinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Phenoxyradikal steht.

4. Morpholinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Saureadditionssalz, nämlich ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat oder ein Zitrat, Acetat, Oxalat, Methansulfonat, Toluol-p-sulfonat, Tartrat, Maleat, Gluconat oder Resinat handelt.

5. Verfahren zur Herstellung der Morpholinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

509808/1089

(a) eine Verbindung der Formel

II

R²

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und

2
R für ein Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylradikal steht, der Hydrolyse unterwirft;

(b) eine Verbindung der Formel

SH III

R¹

oder ein Alkalimetallsalz davon mit einer Verbindung der Formel

Z-CH

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Z für ein Halogenatom oder für ein Alkan- oder Arensulfonyloxyradikal steht, umsetzt, oder

509808/1089

(c) · eine Verbindung der Formel

CHOH.CH₂.NH.CH₂CH₂-Y

oder ein Saureadditionssalz davon, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Y für ein ersetzbares Radikal steht, cyclisiert.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Morpholinderivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem nicht-giftigen· pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen.

509808/1089